Функциональное состояние эндотелия коронарных и периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнь; медикаментозная коррекция выявленных нарушений
Изучение вазодилатирующей функции эндотелия артерий в сопоставлении с содержанием нейромедиаторов в крови, параметрами окислительного стресса, перфузией миокарда, факторах риска атеросклероза. Определение адекватной стратегии медикаментозного лечения.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 24.01.2018 |
| Размер файла | 365,7 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
«Функциональное состояние эндотелия коронарных и периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнь; медикаментозная коррекция выявленных нарушений»
14.00.06 - кардиология
Соболева Галина Николаевна
Москва 2008
Список сокращений.
5-ОИУК - 5- гидроксииндолуксусная кислота
5-ОТ - серотонин
NO - оксид азота
NO2 - нитриты
NO3 - нитраты,
S (R+V) - площадь дефекта перфузии в нагрузке, соотнесенная к дефекту покоя
АII - ангиотензин II
Адр - адреналин
АЦХ - ацетилхолин
БРА - блокатор рецепторов ангиотензин II
ВЭМ - велоэргометрия
ГБ - гипертоническая болезнь
ГВС - гипервентиляционный синдром
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ГЛП - гиперлипидемия
ГтП - глутатионпероксидаза
ГП - глубина дефекта перфузии
Да - дофамин
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДОФУК - дигидроксифенилуксусная кислота
ДП - двойное произведение
ДфП - дефект перфузии
и/к - интракоронарно
И-АПФ - ингибитор ангиотензинпревращающаго фермента
ИВАД - индекс времени артериального давления,
ИОЗС - ингибитор обратного захвата серотонина
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
КА - коронарные артерии
КАГ - коронарография
ЛКА - левая коронарная артерия
ЛПВП - липопротеины высокой плотности,
ЛПНП - липопротеины низкой плотности,
ЛТ - личностная тревога
МД - малоновый диальдигид,
На - норадреналин
НТГ - нитроглицерин
ОА - огибающая артерия
ОИМ - острый инфаркт миокарда
Окси-ЛПНП - уровень липопероксидов в ЛПНП,
ОХс - общий холестерин
ОЭКТ - однофотонно-эмиссионная компьютерная томография
ПКА - правая коронарная артерия
ПНА - передне-нисходящая артерия
РТ - реактивная тревога
САД - систолическое артериальное давление
СМАД - суточное мониторирование АД
СНС - степень ночного снижения
СИОЗС - селективный ингибитор обратного захватат серотонина
СОД - супероксиддисмутаза
СЦМ - сцинтиграфия миокарда
ХМ-ЭКГ - 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру
ХС - холестерин,
ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилятация
ЭНЗВД - эндотелий-независимая вазодилятация
ЭТ - эндотелин-1
1. Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. ИБС, артериальная гипертония (АГ) и их осложнения остаются в начале ХХI века ведущей причиной смертности и заболеваемости в индустриальных странах (ВОЗ, 2002). Ожидается, что к 2020г. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достигнет во всем мире приблизительно 25 млн. в год, почти половину из них составит смертность от ИБС. В России 40% населения имеет повышенный уровень артериального давления, а ИБС страдает каждый пятый (Шальнова С.А., 2001). Смертельные исходы в этой группе больных обусловлены, как правило, атеротромбозом сосудов.
Понимание механизмов развития поражения сосудистой стенки является важным этапом создания новых эффективных методов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Патогенез ИБС и АГ сложен, полностью не изучен и включает повышение сосудистого тонуса, взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с сосудистой стенкой, пролиферацию, миграцию и образование внеклеточного матрикса сосудистых гладкомышечных клеток (Luscher T., Schluter T.). Эндотелий в силу особенного анатомического расположения и высокой функциональной активности (синтез вазоконстрикторных и вазорелаксирующих веществ, регуляция гемостаза), может играть ключевую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты экспериментальных и клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие, в т.ч. исследования Furchgott R. F. и Zawadski J.V., награжденные Нобелевской премией 1998г. в области биологии и медицины, убедительно продемонстрировали ключевую позицию эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, что побудило интерес исследователей к оценке состояния эндотелия у больных сердечно - сосудистыми заболеваниями с последующим определением оптимальной терапевтической стратегии, влияющей на течение того или иного заболевания и прогноз жизни больного (Verma S., Anderson T.J.).
Большинство исследователей (Celermajer D.S. 1992, Е.И. Чазов 1999) изучали эндотелиальную модуляцию сосудистого тонуса с позиции базального синтеза оксида азота, простациклина, напряжения сдвига на эндотелии. Результаты исследования Brown и Goldstein J.(1979), показавшие, что окисление ЛПНП приводит к формированию пенистых клеток, усилили интерес к проблеме взаимоотношения окислительного стресса и атеросклероза. В связи с особой ролью окислительного стресса, серотонина, эндотелина в дисфункции эндотелия и развитии атеросклероза важной научно-практической задачей была признана комплексная оценка функции эндотелия с учетом указанных факторов и данных о эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных и периферических артерий с последующим обоснованием целесообразности воздействия определенными препаратами на выявленные нарушения в функции эндотелия, клиническое течение заболевания и «качество жизни» больных ИБС и АГ.
Цель исследования. Изучение вазодилатирующей функции эндотелия коронарных и периферических артерий в сопоставлении с биохимическими маркерами функции эндотелия, содержанием нейромедиаторов в крови, параметрами окислительного стресса, перфузией миокарда при ИБС, ГБ, факторах риска атеросклероза, воздействия современных препаратов на выявленные нарушения.
Задачи исследования:
1. Изучить и сравнить эндотелий-зависимую и независимую вазодилатацию (ЭЗВД и ЭНЗВД) коронарных артерий при ИБС, кардиальном синдроме Х (КСХ) в т.ч. в сопоставлении с характером нарушения перфузии миокарда по данным стресс-сцинтиграфии и совмещенной с ацетилхолином сцинтиграфии у больных ИБС.
2. Оценить состояние ЭЗВД плечевой артерии, уровень вазоактивных эндотелиальных факторов в сопоставлении с параметрами окислительного стресса в крови у больных ГБ до и после лечения ингбитором АПФ, антагонистом кальция, диуретиком, блокатором рецепторов 1 типа к ангиотензин II (БРА), -блокатором, статином.
3. Сопоставить ЭЗВД и ЭНЗВД коронарных артерий, ЭЗВД плечевой артерии с гуморальными маркерами вазорегулирующей функции эндотелия (содержанием в венозной крови метаболитов оксида азота, эндотелина-1), активностью нейромедиаторов (адреналина, норадреналина, серотонина) в крови и тромбоцитах, клиническими характеристиками у больных ИБС.
4. Оценить состояние ЭЗВД плечевой артерии, ишемию миокарда, толерантность к физическим нагрузкам, уровень вазоактивных эндотелиальных факторов, нейромедиаторов в крови и тромбоцитах у больных КСХ до и после лечения селективным ингибитором обратного захвата серотонина, симвастатином.
Научная новизна.
В настоящем исследовании впервые изучены:
- патогенетическая значимость дисфункции эндотелия (состояние ЭЗВД коронарных артерий, активность гуморальных маркеров функции эндотелия) в развитии ишемии миокарда при неизмененных и малоизмененных коронарных артериях;
- роль нарушений в системе серотонина и других нейромедиаторов, окислительного стресса во взаимосвязи с функциональным состоянием эндотелия в развитии КСХ;
- характер нарушений вазорегулирующей функции эндотелия, активность гуморальных маркеров функции эндотелия во взаимосвязи с параметрами окислительного стресса у больных ГБ, ИБС, лиц с факторами риска атеросклероза;
- характер воздействия современных ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, БРА, диуретиков, в-блокатора, статинов на вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ГБ;
- характер воздействия современного селетивного ингибитора обратного захвата серотонина, статинов на вазорегулирующю функцию эндотелия и коронарный резерв у больных ИБС.
Практическая значимость.
Впервые изучено значение комплексной оценки функционального состояния эндотелия в диагностике, подборе адекватной медикаментозной терапии у больных ИБС и ГБ. Выделены гипотензивные препараты, наиболее эффективно воздействующие не только на уровень АД, но и функцию эндотелия, окислительный стресс, что в современном понимании сердечно-сосудистого континуума позволит улучшить прогноз жизни в этой группе больных. Определен рациональный диагностический алгоритм КСХ, позволяющий адекватно оценить генез болевого синдрома в грудной клетке в клиниках с различными диагностическимим возможностями.
Разработана методика проведения теста ЭЗВД коронарных артерий с интракоронарным введением АЦХ в т.ч. совмещенная с синтиграфией миокарда с целью уточнения диагноза ИБС у больных с малоизмененными/интактными коронарными артериями. Разработан новый способ оценки вазодилатирующей функции эндотелия плечевой артерии с расчетом коэффициента чувствительности напряжения сдвига на эндотелии. Выявлены группы больных КСХ с различными патогенетическими механизмами заболевания, для которых полученные в настоящей работе результаты позволяют определить адекватную стратегию медикаментозного лечения.
Внедрение в практику полученных результатов.
Результаты работы были внедрены в практику ФГУ РКНПК Росздрава и были использованы при разработке и внедрении образовательных программ по артериальной гипертонии, атеросклерозу и ИБС, проводимых под эгидой ВНОК в 2001-2007гг.
Апробация диссертации состоялась 6 ноября 2007 года на заседании Ученого Совета Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 58 печатных работ. Основные положения работы доложены на:
УI - XIII конгрессах «Человек и лекарство» ( Москва, 2000-2007); Всероссийских съездах кардиологов (Москва, 2000-2007; Санкт-Петербург, 2002); Съезде общества сердечной недостаточности ( Москва, 2004-2005); региональных научно-практических конференциях по актуальным проблемам кардиологии и школах по атеросклерозу, артериальной гипертонии, проведенных под эгидой ВНОК в г. Благовещенске, Барнауле, Владивостоке, Воронеже, Екатеринбурге, Ижевске, Иркутске, Краснодаре, Кемерово, Красноярске, Липецке, Новосибирске, Нижнем Новгороде, Пензе, Перми, Саратове, Самаре, Томске, Челябинске, Якутске в 1999-2007гг.;X Международном симпозиуме по атеросклерозу (Женева, Швейцария, 1998); Конгрессах Европейского общества по ядерной медицине ( Барселона, Испания, 1999; Париж, Франция, 2000); IX Конгрессе Международного общества сердечно-сосудистой фармакотерапии (Рио-де-Жанейро, Бразилия, 2000); XIУ Конгрессе Международного кардиологического общества (Сидней, Австралия, 2002); ежегодных Международных конференциях Eвропейского общества по гипертонии (1997-2007гг.).
2. Материал и методы исследования
Всего включено в исследование 342 человек, из них 78 больных ГБ ( 46м/ 32ж, ср.возраст 46,0±10,3 лет), 46 больных ГБ+ГХС ( 29м/17ж, ср.возраст 51,6±8,7лет, ср. ОХс 6,9±0,8 ммоль/л), 50 больных ИБС с коронарным атеросклерозом (35м/15ж, ср.возраст 54,2±6,7 лет, ср. ОХс 6,9±1,0 ммоль/л), 124 больных КСХ (33м/91ж, ср. возраст 50,9±10,6 лет, ср. ОХс 6,0±1,1 ммоль/л), 12 больных ГХС ( 8м/4ж, ср.возраст 37,0±3,4 лет, ср. ОХс 8,6±0,5 ммоль/л), 37 здоровых добровольцев в качестве контрольной группы (24м/13ж, ср.возраст 40,1±1,4 лет).
Критерии включения для обследованных групп больных были следующие:
Таблица 1
|
Название группы |
Критерии включения |
|
|
1.Контрольная группа |
Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска атеросклероза. |
|
|
2.Б-ные с кардиальным синдромом Х |
Возраст о т 30 до 65 лет, достоверные признаки ишемии миокарда по холтер-мониторированию ЭКГ или ВЭМ при малоизмененных к.а. |
|
|
3. Б-ные с ИБС и атеросклерозом коронарных артерий |
Возраст от 30 до 65 лет, признаки ишемии по ВЭМ или холтер-ЭКГ, не ранее 3-х мес после ОИМ. |
|
|
4. Б-ные с ГБ |
Доказанная эссенциальная гипертония, часть больных с ГЛЖ (ИММЛЖ > 100 для женщин и 120 г/м2 для мужчин) |
В группе больных ГБ проводились исследования ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов NO плазмы, эндотелин-1 плазмы, параметры окислительного стресса, суточный профиль АД, стандартные клинические исследования. Эта группа включала несколько подгрупп, внутри каждой из которых оценивался эффект на функцию эндотелия и-АПФ, в-блокатора небиволола, антагониста кальция лацидипина, диуретика индапамида, флувастатина и БРА валсартана.
В группе больных ИБС проводились исследования ЗЗВД коронарных артерий (в отсутствие гемодинамически значимых стенозов), ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов NO плазмы, эндотелин-1 плазмы, ОЭКТ сердца, параметров окислительного стресса, проводили нагрузочные тесты и 24-холтеровское мониторирование ЭКГ, стандартные клинические исследования. У больных КСХ с тревожно-депрессивным синдромом дополнительно изучали уровень нейрогормонов плазмы и тромбоцитов, проводили психометрическое тестирование, также эта группа разделена на 2 подгруппы - 1) для лечения СИОЗС пароксетином и 2) контрольную группу. Больные КСХ с гиперлипидемией были рандомизированы к лечению симвастатином. Согласно международным правилам, все больные, включенные в протоколы исследования, были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых препаратов и осложнениях проводимых процедур, и их участие в исследованиях было добровольным, что зафиксировано в соответствующих документах. Схемы исследования и лечения, дозы препаратов, контрольные методы обследования и клиническая характеристика групп больных в анализируемых исследованиях описаны в соответствующих главах собственных результатов.
Методы исследования.
Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методик. Качество жизни оценивали в баллах по шкале Seattle Angina Questionnaires (SAQ).
Протокол исследования ЭЗВД коронарных артерий внутрикоронарным введением ацетилхолина, в т.ч. совмещенное с сцинтиграфией миокарда, был одобрен этическим комитетом Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава. КАГ после проведения всего комплекса неинвазивного обследования выполнялась по методике M. Judkins пациентам с диагностической целью, с отменой за 48 ч до исследования антиангинальных препаратов. После выполнения стандартной КАГ при отсутствии противопоказаний (стенозы основного ствола ЛКА - любой степени - и сужения КА более 50% просвета) выполнялся тест с ацетилхолином. Ацетилхолин вводили последовательно в дозах 0,25 - 2,5 -25мкг в 10 мл физиологического раствора в течение 2 мин через диагностический катетер Judkins Left 7F, установленный в устье ствола ЛКА, каждая инфузия сопровождалась последующей съемкой ЛКА.
Во время теста регистрировалась ЭКГ в 12 стандартных отведениях на аппарате "Cathcor" (фирма "Siemens-Elema", Германия-Швеция), контролировались самочувствие больного и АД в аорте до и после каждой инфузии. При появлении ишемических изменений на ЭКГ, снижении АД, брадикардии менее 50 в минуту, возникновении дискомфорта за грудиной или типичного болевого приступа инфузия прекращалась и выполнялась съемка КА. После проведения пробы с ацетилхолином через тот же коронарный катетер в ствол ЛКА вводился нитроглицерин в дозе 250 мкг в 5 мл физиологического раствора в течение 5 с и через 30 с производилась съемка КА. Реакции КА на АЦХ и НТГ оценивались с помощью программы количественного коронарного анализа ANCOR на персональном компьютере "Siemens-Nixdorf" (Германия).
С целью подтверждения причинно-следственной связи между дисфункцией эндотелия и ишемией миокарда ангиографию с итракоронарным введением АЦХ совмещали с проведением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда (ОЭКТ), которую проводили на гамма-камере (фирма CGR, Франция) в покое и после АЦХ. Томосцинтиграфию миокарда в покое проводили через 2 ч после внутривенного введения 185 - 370 мБк технетрила (99mTc-метоксиизо-бутилизонитрила - МИБИ); при проведении пробы с АЦХ 99mTc-МИБИ вводили внутривенно одномоментно с последней дозой АЦХ либо при наличии клинических или электрокардиографических признаков ишемии. Через 1 ч после введения радиофармакологического препарата проводили СЦМ и ОЭКТ миокарда. Также для изучения перфузии миокарда проводили ОЭКТ, в покое и сочетании с ВЭМ пробой, на двухдетекторной ротационной гамма-камере “E.CAM” (SIEMENS, Германия). Нагрузочную пробу проводили на велоэргометре МАС 1200 ST (“General Electric”, Medical Systems, Германия) по методике ВОЗ. При достижении критериев прекращения нагрузки по данным ВЭМ пробы, внутривенно вводили РФП, после чего пациент выполнял нагрузку в течение 1 минуты.
Исследования ЭЗВД плечевой артерии проводили по методу Celermajer D.S. с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acuson 128хР10 (США) или Philips SD-800 в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот). Вызванную потоком крови ЭЗВД плечевой артерии определяли во время реактивной гиперемии (РГ), вызванной пятиминутной окклюзией плечевой артерии с помощью пневмоманжеты; ЭНЗВД оценивали по реакции сосуда на сублингвальный прием нитроглицерина 500мкг (НТГ). Реакцию эндотелия плечевой артерии оценивали как разницу между диаметром в покое и гиперемии, соотнесенную к диаметру в покое (%).
Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, мы внесли унифицированный показатель - « чувствительность плечевой артерии к изменению стимула - напряжению сдвига на эндотелии», методика расчета которого приведена ниже.
Поскольку напряжение сдвига пропорционально произведению расхода жидкости на ее вязкость, повышение скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, вызывать расширение артерий.
Напряжение сдвига на эндотелии () вычисляется по формуле:
= 4V/D,
где - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), V - максимальная скорость кровотока, D - диаметр артерии. По этой формуле мы можем вычислить исходное напряжение сдвига на эндотелии (о) и напряжение сдвига на эндотелии при РГ (1): 0 = 4V0/D0, где V0 и D0 - исходная скорость кровотока и исходный диаметр плечевой артерии; 1 = 4V1/D1, где V1 и D1- скорость кровотока и диаметр плечевой артерии в первые секунды РГ. Зная изменение стимула - напряжения сдвига (d) и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (dD), можно вычислить чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации (К): К = (dD/D0)/(d/0).
Опираясь на экспериментальные исследования Хаютина В.М. и соавт. (1986)., А.М. Мелькумянц с соавторами (1992) мы, введя понятие чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии, получили возможность оценивать изменение ЭЗВД, зависящее как от скорости кровотока, так и от изменения диаметра и обнаружили нарушение чувствительности к напряжению сдвига у больных с ГБ и с ГХС.
Венозную кровь для определения NO, эндотелин-1, параметров окислительного стресса, нейрогормонов крови брали у больных утром, натощак, до приема лекарственных препаратов. Кровь для исследования нейрогормонов брали через пластиковый катетер спустя 30 минут нахождения больного в положении лежа после ввода канюли в вену. Определение нитратов и нитритов (NO2/NO3) как продуктов метаболизма NO проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu (Япония). Активность ЭТ определяли радиоиммунным методом в тех же образцах плазмы, в которых анализировали NO2/NO3. Определение липогидропероксидов в ЛПНП, вторичных продуктов свободнорадикального окисления (МДА), активности антиоксидантных ферментов (ГтП, СОД) проводили специальными биохимическими методами. Содержание норадреналина (На), адреналина (Адр), дофамина (Да), дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), 5-ОТ,5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в плазме крови (пл) и тромбоцитах(тр) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.
Психическое состояние пациентов оценивали с использованием психометрических тестов Спилберга (уровень тревоги), Бэка (уровень депрессии), тест MMPI, модифицированный Ф.Б.Березиным (особенности личности), Плутчека (способы психологической защиты).
24-часовое мониторирование АД осуществляли портативной системой Spacelab 90207(США) по стандартной методике (Рогоза А.Н.1997).
Уровень ОХс, Тг, Хс-ЛПВП в сыворотке крови определяли на биохимическом автоанализаторе модели 912 фирмы Хофман ля Рош (Швейцария); уровень Хс-ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwald.
Статистическая анализ данных проводили с помощью пакета Statistica 6.0.Достоверность межгрупповых отличий анализировали по критерию Манн-Уитни, изменения показателей в процессе лечения - по критерию Уилкоксона, сопоставление частоты наблюдения различных признаков по точному критерию Фишера.
3. Результаты и их обсуждение
I. Неинвазивное и инвазивное исследование ЭЗВД плечевой и коронарных артерий.
Вазомоторная функция эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией изучена у 124 больных ГБ 1-2 степени, из них 78 - без ГЛП, 46 больных в сочетании с ГЛП (ОХс плазмы более 6 ммоль/л, ЛПНП более 3,0 ммоль/л). Также этот показатель изучался в группах больных ИБС (с атеросклерозом КА, n=50), КСХ (n=124), у части из них выявлена ГЛП (КСХ+ГЛП), тревожно-депрессивный синдром (КСХ+ТДС). Достоверное снижение ЭЗВД ПА выявлено в группе ГБ+ГХС (7,8±0,5, p < 0.05), КСХ+ТДС(7,0±0,9, p< 0,01), ГХС (4,9±1,3, p< 0,001) по сравнению с группой контроля, где средние значения этого показатели составили 10,0±0,6мм. Сопоставление результатов (M±SE) представлено на рис. 1.
Рис. 1. Показатели ЭЗВД в пробе с РГ у здоровых добровольцев, ГБ, ИБС и их сочетанием.
Проанализировав данные пробы с РГ в совокупности с показателями скорости кровотока нами было отмечено, что не смотря на увеличение скорости потока в фазу РГ более чем в полтора раза у больных ГБ, реакция диаметра была сопоставима с таковой у здоровых людей. В специальной выборке больных - у больных с ГБ (n=12), лиц с ГХС (n=10), контрольной группе (n=10) был рассчитан коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии. В ответ на повышение скорости кровотока в контрольной группе на 130,814,8% диаметр плечевой артерии увеличился на 9,01,3%, у больных ГБ скорость кровотока повысилась достоверно выше - на 198,214,1% (р=0,004), а диаметр артерии увеличился на 8,91,3%. Таким образом, при увеличении стимула - скорости кровотока - в полтора раза, у больных ГБ не происходило соразмерного возрастания ЭЗВД, она оставалась на уровне контрольной группы. В группе ГХС не обнаружено достоверных различий в изменении скорости кровотока во время РГ по сравнению с контрольной группой, однако диаметр артерии увеличился достоверно меньше - на 4,31,4%, р=0,02. Но по средним параметрам показателя К было выявлено достоверное снижение вазомоторной функции эндотелия как в группе больных ГХС, так и ГБ (таб. 2).
Таблица 2. Показатели чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига у больных ГБ, ГХС и группе контроля.
|
Группа ГБ (n=12) |
Группа ГХС (n=10) |
Группа контроля (n=10) |
||
|
0, см2Пз/сек |
0,360,02 |
0,440,04 |
0,410,02 |
|
|
1, см2Пз/сек |
1,050,07 |
1,040,07 |
0,890,07 |
|
|
d, см2Пз/сек |
0,680,05* |
0,590,05 |
0,480,06 |
|
|
dD, см |
0,0340,004 |
0,0190,005 |
0,0350,005 |
|
|
К |
4,10,08* |
3,61,2* |
7,91,2 |
* - p < 0,05
Нарушение функционального состояния эндотелия КА может приводить к снижению коронарного резерва. Внутрикоронарное введение АЦХ и НТГ с изучением ЭЗВД и ЭНЗВД КА проводили у больных с ангиографически неизмененными КА или с гемодинамически незначимыми их сужениями (до 50% диаметра). В исследование вошло 43 больных (19 мужчин и 24 женщины, ср.возраст 45,99,7лет). Критерии включения - болевой синдром в грудной клетке, один или несколько факторов риска развития ИБС (возраст старше 40 лет у мужчин, менопауза у женщин, повышение АД более 140/80 мм рт. ст., курение на момент обследования или в анамнезе, уровень ОХс более 6,2 ммоль/л, уровень триглицеридов более 2,3 ммоль/л, уровень ХС ЛПВП менее 0,9 ммоль/л). Критерии исключения - ГЛЖ, заболевания клапанов, васкулиты, эндокринная патология, сердечная, почечная или печеночная недостаточность, сахарный диабет. При проведении пробы с АЦХ у 10 больных наблюдалась кратковременная брадикардия длительностью до 5 сек с ЧСС в среднем 42 уд в мин, в основном на введение максимальной концентрации АЦХ. У 15 больных отмечался дискомфорт за грудиной, у 10 - депрессия сегмента ST в стандартных и грудных отведениях до 1-2 мм. При проведении пробы с НТГ у 16 больных отмечалось снижение САД на 2812 мм рт ст, ДАД на 179 мм рт ст. Больные, включенные в исследование, были разделены на 3 группы
1. Лица с болевым синдромом в грудной клетке (7 чел).
2. Мужчины с ИБС (12 чел).
3. Женщины с ИБС в менопаузе (24 чел).
Диагноз ИБС был верифицирован ишемическими изменениями либо на ЭКГ, либо холтер-ЭКГ, либо во время тредмил-теста или стресс-ЭХОКГ. ЭЗВД коронарных артерий оценивали как Д(ацх) - Д(исх) х100% , где Д(исх) - диаметр исходный, Д (ацх) - диаметр после введения ацетилхолина. Т.о. чем меньше значение ЭЗВД КА, тем выраженнее спазм КА и чем больше значение ЭНЗВД, тем лучше артерии расширяются на НТГ. Диффузный спазм КА в ответ на внутрикоронарное введение АЦХ представлен на рисунке 2. Клиническая характеристика обследованных больных и результаты теста с АЦХ представлены в таблице 3.
А Б
Рисунок 2. Диффузный спазм левой коронарной артерии на введение ацетилхолина в дозе 0,25 мкг (А - исходно, Б - после введения ацетилхолина).
Таблица 3. Клиническая характеристика больных и результаты КАГ с АЦХ и НТГ, функции эндотелия плечевой артерии по данным УЗИ.
|
Мужчины с ИБСИ ИБС(n=12) |
Женщины с ИБС(n=24) |
р |
||
|
Ср. возраст (лет) |
44,82,3 |
51,82,4 |
=0,11 |
|
|
Ср. ОХс плазмы (ммоль/л) |
6,50,3 |
6,2 0,2 |
=0,56 |
|
|
ЭЗВД КА (%) |
1,023,8 |
-7,72,5 |
=0,01 |
|
|
ЭНЗВД КА (%) |
12,84,8 |
6,15,8 |
=0,05 |
|
|
ЭТ(пкг/мл) |
25,43,3 |
38,910,1 |
=0,05 |
|
|
NO2 (мкмоль/лl) |
2,10,2 |
3,21,4 |
=0,1 |
|
|
NO3 (мкмоль/л) |
32,35,2 |
41,210,6 |
=0,1 |
|
|
ЭЗВД плечевой артерии (%) |
9,51,1 |
10,75,4 |
NS |
|
|
ЭНЗВД плечевой артерии (%) |
11,51,2 |
12,54,2 |
NS |
Т.о. при сопоставимых средних показателях возраста, ОХс, ЛПНП, женщины с ИБС в менопаузе с малоизмененными КА отличались более выраженным нарушением ЭЗВД КА (спазмом на АЦХ), ЭНЗВД КА (меньшим расширением КА на НТГ), повышенным уровнем ЭТ плазмы. Корреляционный анализ изученных параметров в целом по 3 группам показал, что существует зависимость между активностью средним уровнем ХС и ЭЗВД КА (r = - 0,5, р=0,06), ЛПНП и ЭНЗВД КА (r =-1,9, р=0,08). В группе мужчин с ИБС выявлена зависимость между метаболитами NO и толщиной интимы-медии сонных артерий (r= - 1,0), в группе мужчин с болевым синдромом без ИБС существует зависимость между Хс и ЭЗВД КА (r=- 0,8), ЭТ и ЭНЗВД КА (r =-0,9). В группе женщин с ИБС выявлена зависимость между ХС, ЛПНП и ЭЗВД плечевой артерии (r=-0,8), ЛПВП и ЭНЗВД КА (r=0,7), ЭТ и ЭНЗВД КА, ЭЗВД плечевой артерии, NO и дефектами перфузии на АЦХ (r=-1,0), ЭЗВД КА и ЭЗВД плечевой артерии. С целью уточнения значения дисфункции эндотелия в генезе ишемии миокарда 23 больным с болевым синдромом в грудной клетке проводили тестирование с внутрикоронарным введением АЦХ и радиофармпрепарата. Средний возраст больных составил 44,7±2,1 лет, мужчин - 17, женщин - 6, у 61% выявлена типичная стенокардия, 17% - атипичная стенокардия напряжения, 21% - кардиалгии, у всех больных отмечалось от 2 и более факторов риска атеросклероза. При проведении ВЭМ - теста с СМ у 39% выявлены ишемические изменения на ЭКГ и ДП на СМ, ПДП без изменений на ЭКГ - в 35% случаев (рисунок 3).
Рисунок 3. Частота ДП в нагрузочном тесте у больных с болевым синдромом с МКА/ИКА.
Интактные ПНА и ОА выявлены у 52% больных, малоизмененные КА - 48% больных. Результаты нагрузочных тестов не различались достоверно по мощности пороговой нагрузки между больными с ИКА и МКА. У 86% больных в ответ на интракоронарное введение АЦХ развивался приступ стенокардии, сопровождавшийся ишемической динамикой на ЭКГ. Распределение по типу реакции КА на АЦХ представлено на рисунке 4.
Рисунок 4.Тип реакций КА на АЦХ у больных с болевым синдромом в грудной клетке и МКА/ИКА.
Результаты СМ в двух провоцирующих тестах (ВЭМ и введение АЦХ) совпали в 70% случаев. Чувствительность нагрузочной сцинтиграммы в оценке эндотелиальной дисфункции КА по результатам пробы с АЦХ составила 83,3%. У больных с ИБС нарушения ЭЗВД КА выявлены в 93% (в т.ч. у всех выявлены ПДП в ответ на АЦХ).
II. Влияние ингибитора АПФ рамиприла на вазомоторную функцию эндотелия, параметры окислительного стресса, метаболизма NO, суточного АД у больных ГБ.
Спустя 7 дней после отмены предыдущей гипотензивной терапии 18 больных (16м/2ж, ср. возраст 46,69,9 лет, ср. уровень ОХс плазмы 6,31,3 ммоль/л) с верифицированным диагнозом ГБ были включены в исследование с назначением рамиприла в дозе 2,5-5 мг/сут в течение 3 месяцев, с изучением до и в конце периода лечения ЭЗВД ПА, активности ЭТ плазмы и антиоксидантных ферментов СОД, ГтП, параметров суточного профиля АД. Расчет показателей СМАД показал достоверное снижение дневного ДАД (с 1013,04 до 96,23,82 мм.рт.ст., р0,05). Результаты исследования представлены в таблице 4. В покое средний диаметр плечевой артерии на фоне лечения достоверно (р0,05) увеличился . По-видимому, в связи с этим прирост дилатации на гиперемии, рассчитанный по методике, изложенной выше, на лечении уменьшился (с 8,361,5 до 5,660,67%). Отмечалось достоверное увеличение диаметра сосуда и прироста диаметра по отношению к исходному на 5-ой мин после приема нитроглицерина (р 0,05). Коэффициент чувствительности плечевой артерии к вазодилатации достоверно не изменился на лечении.
Таблица 4. Параметры вазодилатирующей функции эндотелия до и после лечения рамиприлом.
|
Параметры |
До лечения |
После лечения |
|
|
Исходный диаметр (мм) |
4,310,16 |
4,480,17* |
|
|
Диаметр РГ |
4,660,16 |
4,730,18 |
|
|
Диаметр НТГ |
4,980,15 |
5,160,17* |
|
|
ЭЗВД (%) |
8,361,5 |
5,660,67* |
|
|
ЭНЗВД (%) |
14,031,2 |
14,411,42* |
|
|
K |
0,0360,007 |
0,0330,006 |
Была выявлена зависимость с достоверным коэффициентом корреляции между динамикой ИВАДд и К - коэффициентом чувствительности к вазодилатации (r=0,75, p<0,05). Т.е. у пациентов с исходной более низкой чувствительностью к вазодилатации имеет место более выраженный гипотензивный эффект на рамиприл. До лечения активность СОД составила 3692623 ед.акт/мг белка, ГтП 5,970,6 ед.акт/мг белка, ЭТ 45,983,91 пкг/мл, после лечения эти значения составили соответственно : 2917,2272,7; 6,370,52; 39,72,4 (р0,05).
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о усилении синтеза NO и ЭЗВД в результате воздействия и - АПФ, что обусловлено не только блокадой синтеза АП, но и предотвращением распада брадикинина, являющегося мощным стимулятором высвобождения NО из эндотелиоцитов. Свой выбор на рамиприле мы остановили в связи с высоким сродством препарата к тканевой РААС, способностью рамиприла вызывать регрессию структурно-функциональных изменений в сосудах и сердце даже в дозах, не оказывающих существенного влияния на АД. Ранее отмечалось, что нормализация АД у включенных в исследование больных не была целью, так как предполагалось определить независимость влияния рамиприла на ЭЗВД от уровня АД. Вместе с тем расчет параметров СМАД позволил выявить гипотензивный эффект рамиприла при однократном его приеме у 57% пациентов. Возможно, что ожидаемой позитивной динамики ЭЗВД на фоне лечения рамиприлом в нашем исследовании не было обнаружено из-за недостаточного контроля за АД, короткого периода лечения или недостаточной точности выбранного метода контроля.
Ш. Влияние ингибитора АПФ эналаприла на вазомоторную функцию эндотелия, метаболизма NO, суточного АД у больных ГБ.
В качестве фрагмента исследования L.I.V.E. после 2-недельного плацебо-периода двойным-слепым методом рандомизировано в группу лечения индпамидом- SR (гр. 1) и эналаприлом (гр. 2) 25 больных 1 и 2 степени ГБ. Эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут однократно, индапамид-SR 1,5 мг/сут однократно на протяжении года. Средняя длительность артериальной гипертонии, средний возраст, половые различия были статистически сопоставимы между группами больных, завершивших годичное лечение и составили, соответственно, (гр. 1 в сравнении с гр.2): 13,21,9 vs 10,31,2 (NS) лет, 51,42,3 vs 48,32,4 (NS) лет, 4м/5ж vs 7м/5ж, n=10 vs n=12. Измерение АД, уровень метаболитов NO, ультразвуковое исследование функции эндотелия и определение массы миокарда проводили в конце плацебо-периода (Д1) и спустя год после лечения (Д365), через 24 часа после приема препарата.
Несмотря на то, что отмечалась только тенденция к повышению активности метаболитов NO без достоверного изменения этих показателей в обеих группах больных, нами выявлена достоверная корреляционная зависимость между снижением параметров и АД и повышением активности метаболитов NO независимо от вида терапии.
Таблица 5. Динамика параметров САД, ДАД, метаболитов NO у больных после года лечения индапамидом-SR 1,5мг/сут и эналаприлом 20 мг/сут.
|
САД (мм рт. ст.) |
ДАД (мм рт. ст.) |
NO2 (мкмоль/л) |
NO3 (мкмоль/л) |
NO2+ NO3 (мкмоль/л) |
|||
|
Гр.1 |
Д 1 |
174,92,1 |
107,61,0 |
4,50,6 |
30,03,0 |
34,23,2 |
|
|
Гр.1 |
Д 365 n=10 |
156,24,9** |
98,92,0 ** |
5,40,7 |
32,73,2 |
38,13,2 |
|
|
Гр.2 |
Д 1 |
171,91,2 |
106,70,9 |
8,52,8 |
44,26,2 |
52,86,8 |
|
|
Гр.2 |
Д 365 n=12 |
155,13,3*** |
98,61,9*** |
4,70,4 |
33,82,4 |
38,52,8 |
** - p0,01,*** - p0,001
Так, в группе больных, леченных индапамидом-SR, NO2 коррелировала с САД (r= -0,53 p= 0,1), NO3 с САД и ДАД (r=-0,44 и r=-0,48, p=0,1). В группе больных, леченных эналаприлом, NO коррелировала с ДАД, САД ( r= -0,48 и r=-0,41, p= 0,1) NO3 c ДАД ( r=-0,48, р=0,1), NO2 с САД (r =-0,56, р=0,1). У всех больных отмечалась зависимость между динамикой К и ДАД ( r = - 0,50, р 0,05), т.е. по мере снижения ДАД независимо от вида терапии, возрастала чувствительность артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Вместе с тем улучшение ЭЗВД ( не зависящей от скорости кровотока) зависело от степени снижения ДАД на лечении эналаприлом (r =-0,59, р 0,05), рисунок 6.
Рис. 6.Зависимость между динамикой ДАД и ЭЗВД плечевой артерии на терапии эналаприлом (20мг/сут)
IУ. Влияние диуретика индапамида на вазомоторную функцию эндотелия, метаболизм NO, суточный профиль АД у больных ГБ.
Результаты описанного исследования представлены в таблице 5. Несмотря на отсутствие достоверной динамики среднегрупповых показателей вазомоторной функции эндотелия на обоих видах терапии, выявлена обратная зависимость с достоверным коэффициентом корреляции между динамикой К и ДАД ( r =-0,50, р0,05)т.е. по мере снижения ДАД возрастала чувствительность артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Выявлена обратная зависимость между динамикой показателей ДАД и метаболитов NO с достоверным коэффициентом корреляции (r=-0,44, p<0,05). Механизмы дисфункции эндотелия будут отличаться при различных типах ГБ. По-видимому, этим можно объяснить тот факт, что в нашем исследовании ответ эндотелия у каждого больного был индивидуален и не достигнута положительная динамика средних показателей NO и его метаболитов в обеих группах. Тем не менее, статистический анализ, проведенный нами в двух независимых выборках больных показал, что наиболее очевидным механизмом эндотелиальной протекции является снижение артериального давления, так как независимо от вида гипотензивной терапии (эналаприл/индапамид) повышение уровня NO достигалось по мере снижения АД.
Результаты нашего исследования показали, что ЭЗВД находится под сильным влиянием ингибитора АПФ эналаприла, так как на терапии эналаприлом возросла чувствительность эндотелия к напряжению сдвига - коэффициент К повысился от 3,6 до 5,3; обнаружена зависимость между степенью снижения АД и вазодилатирующей функцией эндотелия на терапии эналаприлом.
Этот эффект объясняется сложным механизмом дисфункции эндотелия в условиях повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): активированная РААС может быть триггером эндотелиальной дисфункции, а инг-АПФ могут блокировать продукцию супероксид-анионов и тем самым предотвратить инактивацию NO; и-АПФ повышают экспрессию NO-синтетазы, предотвращают распад брадикинина, явлющегося мощным стимулятором NO.
У. Влияние антагониста кальция лацидипина на вазомоторную функцию эндотелия, метаболизм NO, суточный профиль АД у больных ГБ.
В открытое проспективное исследование спустя 7 дней после отмены предыдущей антигипертензивной терапии включались амбулаторные больные с ГБ в возрасте от 18 до 60 лет, с уровнем систолического АД (САД ) в день включения от 140 до 200 мм рт ст и диастолического АД (ДАД) от 90 до 110 мм рт. ст. с индексом массы миокарда левого желудочка ( ИММЛЖ) более 120 г/м2 у мужчин и более 110г/м2 у женщин.
Все больные получали лацидипин в течение 6 месяцев, визиты в клинику совершали за 7 дней до отмены предыдущей гипотензивной терапии (Д-7), в первый день приема лацидипина (Д0), через месяц (Д30), два месяца (Д60) и 6 месяцев (Д180) от начала приема лацидипина 4 мг однократно в сутки. До (Д0) и после лечения (Д180) оценивали параметры СМАД, ЭЗВД ПА, окислительного стресса, уровень ЭТ и продуктов распада NO в плазме. Динамика показателей СМАД представлена в таблице 6.
Таблица 6. Динамика показателей СМАД на терапии лацидипином (6 мес, 4мг/сут).
|
24чСАД мм ртст |
24чДАД мм ртст |
ВСАДдн мм ртст |
ВДАДдн мм ртст |
ИВДАД Дн,% |
САДн мм ртcт |
ДАДн мм ртст |
||
|
Д1 |
152,6 2,1 |
98,51,7 |
15,40,9 |
10,30,8 |
76,66,4 |
1404,9 |
86,83,6 |
|
|
Д 180 |
142,11,8 р0,05 |
92,21,6 р0,05 |
14,51,0 NS |
11,70,6 NS |
62,95,8 р0,02 |
1324,9 р0,1 |
822,7 р0,1 |
В среднем, по группе, уровень метаболитов NO возросла на 29% ( с 42,79,5 до 54,37,4 мкмоль/л, р 0,05) уровень ЭТ снизился с 40,620,1до 27,13,1пкг/мл (р0,05), уровень окси-ЛПНП снизился с 29,46,3 до 26,712,2 мкмоль/л (p< 0,05), средние параметры МД,ЭЗВД и ЭНЗВД достоверно не изменились по сравнению с исходным уровнем на терапии лацидипином (Рисунок 7).
Рисунок 7. Динамика средних значений СМАД, NO, ЭТ, ЭЗВД, окси-ЛПНП на терапии лацидипином ( 4мг/сут, 6 месяцев) у больных ГБ.
Снижение активности ЭТ достоверно коррелировало с ночного САД (r= 0,83, р 0,001) , с ночного ДАД( r= 0,68, р 0,001), СНС ДАД (r= 0,9, р 0,001).Уровень ЭТ с обратной зависимостью коррелировал с показателями ЭЗВД (r =-0,73, р0,001). Выявлена зависимость с высоким коэффициентом корреляции между снижением ДАД и повышением NO (r=0,73, p=0,04), повышением уровня NO и возрастанием показателей ЭЗВД (r= 0,85, р 0,05 ).
Динамика показателей ()окси-ЛПНП и МД коррелировали с АДсдн и АДддн (r=0,75, p0,01), вариабельностью АДсдн, степенью ночного снижения (СНС) АДс (r=0,67, p0,05), окси-ЛПНП с NO (r=-0,68, p0,05). Эндотелин вызывает значительное и длительное сокращение гладкомышечных клеток Са++-зависимым механизмом посредством активации ЭТА- рецепторов этих клеток. Kiowski W. и соавт. (1991) выявили способность антагонистов кальция устранять вазоконстрикцию, вызанную инфузией ЭТ. Впервые выявленное нами свойство лацидипина уменьшать активность ЭТ у больных ГБ объясняется, по-видимому, способностью лацидипина подавлять экспрессию гена эндотелин-1 у экспериментальных животных. Способность антагонистов кальция блокировать спазм, вызванный эндотелином, объясняется не только Са++- зависимым механизмом этого спазма, но и возможным участием NO- зависимых механизмов. Это подтверждается обнаруженными нами впервые фактами повышения активности NO, коррелирующей со снижением ДАД на терапии лацидипином. В экспериментальной модели АГ, вызванная блокадой NO-синтазы, благополучно разрешалась после применения блокатора ЕТА/В рецепторов бозентана , т.е. блокадой синтеза NO реализовалась эндотелин-зависимая вазоконстрикция (Richard V.).
УI. Влияние Я-адреноблокатора небиволола на суточный профиль АД, функциональное состояние эндотелия, окислительный стресс у больных гипертонической болезнью.
В открытое проспективное исследование спустя 7 дней после отмены предыдущей антигипертензивной терапии включались амбулаторные больные с 1-2 степенью ГБ с индексом массы миокарда левого желудочка более 120 г/м2 у мужчин и более 110г/м2 у женщин. Все больные получали небиволол в дозе 5мг/сут однократно в течение 6 месяцев, визиты совершали за 7 дней до отмены предыдущей гипотензивной терапии, в первый день приема небиволола (Д0), через месяц и 6 месяцев (Д180) от начала приема препарата.
Клиническая характеристика завершивших исследование больных: 9 мужчин/ 6 женщин, в возрасте от 40 до 68 лет, средний возраст 51,3 2,3 лет, средняя длительность АГ 7,91,2 лет, средний ИМТ составил 27,30,3 кг/м2, средний уровень ОХс плазмы - 6,30,3 ммоль/л, уровень Тг - 1,50,2 ммоль/л, ИММЛЖ у мужчин в среднем составил 137,37,1 г/м2 , у женщин - 127,217,0 г/м2. На терапии достигнуто достоверное снижение всех показателей СМАД, в т.ч. - 24чСАД (от 144,9 3,7до131,6 2,7мм рт.ст., р0,001), 24чДАД (от 90,62,5 до 83,02,4 мм рт. с., р0,05).
Рисунок 9. Динамика показателей СМАД, окси-ЛПНП, ЭЗВД, ЭТ и метаболитов NO на терапии небивололом ( 5 мг/сут, 6 мес).
На терапии небивололом выявлено достоверное увеличение средних параметров ЭЗВД (с 7,72,1 до 14,93,4, p<0,05), уровень МД снизился с 5,50,5 до 4,20,4 нмоль/мл (p<0,05), показатели NO2+NO3, ЭТ и окси-ЛПНП до и после лечения небивололом достоверно не изменились и составили соответственно: 48,34,4 и 57,110,1мкмоль/л; 54,86,8 и 44,75,4 пкг/мл; 7,74,2 и 2,90,2мкмоль/л (рисунок 9). Достоверные корреляционные зависимости не были выявлены между динамикой (NO2+NO3), окси-ЛПНП, МДА, ET-1 и параметрами суточного профиля АД.
УII. Влияние моно- и комбинированной терапии БРА валсартаном и флувастатином на функциональное состояние эндотелия, АД, окислительный стресс у больных гипертонической болезнью.
Активированная РААС и ГЛП являются известными факторами риска ИБС, вместе с тем около 40% больных ГБ страдают ГЛП, и ГБ является фактором риска у больных ГЛП (Kannel W., 1995). Фармакологическое воздействие на эти факторы риска с помощью статинов и БРА уменьшают повреждение органов-мишеней и сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость благодаря повышению биодоступности NO, снижение окислительного стресса и содержания окси-ЛПНП. После 2-недельного вводного «отмывочного» периода пациентов приглашали на визит 2 (Нед. 0), на котором проводили физикальный осмотр, регистрацию АД, измерение ЧСС, определение показателей ЭЗВД и забор крови для биохимического анализа. Эти же исследования проводили на визитах 4 и 5 (8 и 16 недели лечения). На визите 2 происходила рандомизация в 2 группы: пациентам группы 1 назначали флувастатин XL (Ф) в дозе 80 мг 1 раз в сутки, пациентам группы 2 - валсартан в начальной дозе 80 мг 1 раз в сутки. Через 2 недели лечения, независимо от гипотензивного эффекта, всем пациентам дозу валсартана увеличивали до 160 мг 1 раз в сутки. На 8 неделе лечения всех больных переводили в режим комбинированной терапии (валсартан 160 мг/сут + флувастатин XL 80 мг/сут). Исследование завершили 29 больных, среди них 16 женщин и 13 мужчин, курильщиков 28%, средняя длительность артериальной гипертонии 7,12,4 лет, средний возраст больных составил 54,57,8 лет.
Таблица 7 Динамика показателей АД, липидов крови и функции эндотелия на фоне моно- и комбинированной терапии флувастатином XL (80 мг/сут) и валсартаном 160 мг/сут (M±SE).
|
Группа 1 |
Группа 2 |
||||||
|
Исходно |
Нед. 8 |
Нед. 16 |
Исходно |
Нед. 8 |
Нед. 16 |
||
|
САД (мм рт.ст.) |
150,21,5 |
151,92,0 |
143,22,7* |
152,02,9 |
142,62,9* |
138,93,8* |
|
|
ДАД (мм рт.ст.) |
91,81,4 |
94,51,1 |
90,31,3 |
94,61,3 |
89,91,4* |
86,92,1** |
|
|
ОХс (ммоль/л) |
5,30,3 |
4,50,3* |
4,40,3* |
5,30,3 |
5,60,3 |
4,70,4 (p=0,12) |
|
|
ЛПНП ммоль/л |
3,00,2 |
2,60,3 (р=0,17) |
2,60,3 (р=0,16) |
3,20,2 |
3,20,2 |
2,50,4 (p=0,09) |
|
|
NO3, (мкМоль/л) |
40,76,0 |
43,17,1 |
36,83,9 |
33,62,8 |
32,94,2 |
37,75,1 |
|
|
ЭЗВД ( %) |
6,30,6 |
7,21,1 |
8,71,0* |
4,80,8 |
6,10,9 |
7,91,2* |
|
|
Dmax ( мм) |
0,350,04 |
0,370,5 |
0,430,04 (р=0,17) |
0,290,04 |
0,340,04 |
0,450,04* |
*р<0,05; **p<0,01 по сравнению с исходным.
В нашем исследовании было показано, что монотерапия как валсартаном (160 мг/сут), так и флувастатином XL (80 мг/сут) в течение 8 недель улучшает ЭЗВД; этот эффект возрастает на комбинированной терапии. Кроме того, добавление флувастатина XL усиливает гипотензивную эффективность валсартана. Влияние терапии на показатели окислительного стресса в сопоставлении с данными функции эндотелия представлены в таблице 8.
Таблица 8. Динамика показателей окислительного стресса и функции эндотелия на фоне моно- и комбинированной терапии Ф (80 мг/сут) и В 160 мг/сут (M±SE).
|
МДА, Нмоль/мл |
Окси-ЛПНП, мкмоль/л |
СОД, ед/мг/Hb |
ГП, ед/мг/Hb |
NO3, мкмоль/л |
ЭЗВД, % |
D, мм |
||
|
Нед.0 |
8,41,4 |
23,42,9 |
7,50,5 |
2,70,3 |
39,85,5 |
6,80,8 |
0,310,03 |
|
|
Ф/Нед.8 |
10,61,6 |
23,32,1 |
7,70,6 |
2,90,3 |
41,66,5 |
7,61,2 |
0,350,05 |
|
|
Ф+В / Нед.16 |
11,42,0 |
23,32,8 |
8,21,0 |
2,70,3 |
35,83,8 |
8,90,9 |
0,410,04* |
|
|
Нед.0 |
5,30,6 |
31,03,1 |
9,21,2 |
3,90,3 |
33,52,5 |
5,61,0 |
0,260,04 |
|
|
В/Нед.8 |
5,30,8 |
27,83,3* |
10,50,5 |
4,20,3 |
32,93,7 |
6,60,9 |
0,310,04 |
|
|
В+Ф// Нед.16 |
4,20,4 |
23,32,5* |
8,70,6 |
3,90,4 |
36,44,7 |
8,11,1* |
0,380,05* |
*р<0,05 vs Нед.0.
В группе 2 не только достоверное снижение окси-ЛПНП отмечалось к концу монотерапии валсартаном, но и достоверные корреляционные зависимости были выявлены между NO и ГтП (r=0,56, p=0,03), окси - ЛПНП и Д (r=-0,65, p=0,008), окси-ЛПНП и ЭЗВД ( r=-0,67,p=0,001) на комбинированной терапии, т.е. при более длительной терапии валсартаном.
Полученные нами данные о потенцировании статином гипотензивного эффекта антигипертензивной терапии совпали с результатами как крупномасштабных (ASCOT-LLA, ALLHAT), так и небольших исследований ( Klingbeil A.U., 2003). Таким образом, антиоксидантная защита в дополнение к блокаде АТ1 рецепторов явилась, по-видимому, тем фундаментом, который обеспечил позитивный эффект терапии валсартаном, дополненной флувастатином, на АД и состояние эндотелиальной функции у больных ГБ.
УII. Кардиальный синдром Х и система серотонина: влияние на перфузию миокарда, функцию эндотелия, клинические параметры, коррекция нарушений СИОЗС парокситеном.
Изменение диаметра эпикардиальных коронарных артерий на введение серотонина является следствием двух комбинированных разнонаправленных эффектов серотонина на стенку сосуда: расширение сосуда происходит посредством активации серотониновых рецепторов (возможно, 5НТ1) эндотелия, с последующей стимуляцией эндотелиальной секреции NO; cпазм сосудов вызывается действием на 5НТ2 рецепторы гладкомышечных клеток. Спазм коронарных артерий чаще наблюдается при эндотелиальной дисфункции, чем при патологии гладких мышц сосудов (Egashira K., 1996). Таким образом, в случае дисфункции системы серотонина можно предполагать нарушения регуляции сосудистого тонуса и коронарного резерва. В связи с высоким распространением тревожно-депрессивных расстройств среди больных КСХ и участием системы серотонина в регуляции сосудистого тонуса, мы провели исследование психовегетативного состояния, нейрохимического состава крови у больных с КСХ и сопоставили эти результаты с состоянием перфузии миокарда по данным радиоизотопного метода. В исследование было включено 41 больной (35 женщин, 6 мужчин), в возрасте от 38 до 71 года (средний возраст 52,5±1,7 лет). Болевой синдром в грудной клетке отмечался у всех больных, из них типичная стенокардия была у 31 больного, в т.ч. у восьми - I ФК, у семнадцати - II ФК, у двоих - III ФК, у четырёх IV ФК. Средний уровень АД в обследованной группе составил 127/82 мм рт ст, средний уровень ОХс - 5,8±0,2 ммоль/л, триглицеридов - 1,4±0,1 мМоль/л. В исследуемой группе пациентов отмечен высокий уровень личностной (ЛТ, 52,5±0,9 балла) и реактивной тревожности (РТ, 45±1,5 баллов). Высокий уровень РТ отмечен у 93 % пациентов (46±1,4 баллов), низкий уровень - у 7% пациентов (29,3±0,4 баллов). По тесту БЭКа лёгкая и умеренная степень депрессии отмечена у 57% больных (n=24, уровень депрессии 11,8±0,8 баллов), выраженная - у 43% больных (n=18, уровень депрессии 25,9±1,3 баллов). Результаты исследования нейромедиаторов плазмы и тромбоцитов больных КСХ и здоровых лиц представлены в таблице 9.
Таблица 9. Средние значения нейромедиаторов плазмы и тромбоцитов у больных КСХ и здоровых добровольцев.
|
Нейромедиатор |
Группа КСХ (M ± m), n =42 |
Группа контроля (M ± m), n= 19 |
|
|
НА пл. (пкг/мл) |
629,7 ± 190 a |
811±110 |
|
|
Адр пл. (пкг/мл) |
251,6 ± 46,5 |
256,5±88,5 |
|
|
Да пл.( пкг/мл) |
46,2 ± 8,2 b |
174,3±38 |
|
|
ДОФУК пл.( пкг/мл) |
1890±356 |
1660,4±219,7 |
|
|
ДОФУК/ Да пл. |
824,7±475,7 c |
16,5±3 |
|
|
5-ОТ пл.( нмоль/л) |
61,1 ± 15,2 d |
10,7±1,3 |
|
|
5-ОИУК пл.( нмоль/л) |
57,3 ± 8,2 e |
32,9±8,8 |
|
|
5-ОИУК/5-ОТ пл. |
5,9±2,2 |
4,5±1,3 |
|
|
5-ОТ тр.(нмоль/л) |
1639,3 ± 236 f |
768,4±45,7 |
|
|
5-ОИУК тр.( нмоль/л) |
28,3 ± 6,3 g |
5,5±0,6 |
|
|
5-ОИУК/ 5-ОТ тр. |
0,02±0,003 h |
0,008±0,001 |
Достоверность различий - a- р0,0006; b- р0,00001; c- р0,04; d- р0,007; e- р0,05; f- р0,08; g- р0,01; h- р0,03
У больных КСХ уровень 5-ОТпл и его метаболита, 5-ОТтр и его метаболита был достоверно выше (p < 0,05), чем у лиц контрольной группы. У больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами средние параметры ЭЗВД были достоверно ниже по сравнению с таковыми у здоровых людей и составили 7,05±0,93 и 10,02±0,6% (p<0,05) соответственно (рисунок 10).
По данным ОЭКТ миокарда у 31 из 42 больных выявлялись области нарушенной перфузии (ДП) различной локализации. Клиническая характеристика больных КСХ с нарушенной и нормальной перфузией миокарда представлена в таблице 10.
Рисунок 10. Показатели ЭЗВД у больных КСХ и здоровых людей.
Таблица 10. Клиническая характеристика больных КСХ с нарушенной и нормальной перфузией миокарда.
|
Больные с нормальной перфузией (n=11) |
Больные с нарушением перфузии(n=31) |
||
|
Возраст |
52,3±7,2 |
51,4±12,3 |
|
|
Уровень Хс плазмы (ммоль/л) |
6,93±1,2 |
5,7±1,0 |
|
|
Триглицериды плазмы (ммоль/л) |
1,7±0,7 |
1,4±0,7 |
|
|
Адс/АДд (мм ртст) |
128,6±17,6/83,6±9,2 |
127,2±13,5/81,3±9,3 |
|
|
ЭЗВД (%) |
8,2±2,9 |
6,2±4,3 |
|
|
Д D макс (мм) |
0,3±0,1 |
0,5±0,9* |
|
