Механизмы развития миелотоксических эффектов в процессе противоопухолевой химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями

Назначение филграстима в перерывах лечения по схеме АТ вызывало достоверное повышение КСА сыворотки крови (во все сроки исследования), являющейся интегративным показателем, характеризующим суммарный эффект всех содержащихся в ней биологически активных веществ, влияющих на грануломоноцитопоэз. Поскольку период полувыведения Г-КСФ при подкожном введении составляет 3-4 часа, на момент нашего исследования экзогенный колониестимулирующий фактор был элиминирован из организма и, соответственно, его вклад в КСА сыворотки крови является несущественным [Переводчикова Н.И., 2005; Сакаева Д.Д., Лазарева Д.Н., 2007].

Изменение уровня КСА сыворотки крови больных в процессе лечения по схеме CAF в комбинации с цитокином было значительно менее выраженным и статистически значимо возрастало лишь на один срок по сравнению с контрольной группой (без стимулятора).

Вскрытое участие секреторных продуктов клеток микроокружения в активации процессов кроветворения под действием Г-КСФ на фоне цитостатического лечения свидетельствует о наличии опосредованного пути реализации гемостимулирующей активности его препарата. Возрастание КСА сыворотки крови под действием рекомбинантного цитокина подтверждает системный характер стимулирующего эффекта филграстима в отношении секреторной активности акцессорных клеток, что особенно полно реализуется на фоне применения режима АТ.

Таким образом, на фоне лечения по схеме АТ наблюдается существенная активация процессов кроветворения под действием препарата Г-КСФ. Данный феномен обусловлен стимуляцией пролиферативной активности кроветворных клеток-предшественников под действием гуморальных факторов, выделяемых клетками микроокружения, а также, в значительной степени, ускорением созревания указанных клеток.

На фоне схемы CAF эффект Г-КСФ менее выражен, видимо, в связи с тем, что возникающие нарушения регуляции не дают филграстиму реализовать способность ускорять дифференцировку кроветворных предшественников. Так, известно, что один из основных компонентов схемы CAF - 5-фторурацил обладает мощным деструктивным действием в отношении структурно-функциональной организации костного мозга, ответственной за нормальное течение процессов созревания кроветворных прекурсоров [Гольдберг Е.Д. и др., 1992, 1999; Дыгай А.М. и др., 1995, 2003; Жданов В.В. и др., 1998; Rojas E. et al., 1993; Ghoshal K., Jacob S.T., 1997; Piazza G.A. et al., 1997; Pritchard D.M. et al., 1997]. В этих условиях компенсация повреждений идет за счет усиления пролиферации гемопоэтических клеток под действием гуморальных факторов. При этом введение экзогенного Г-КСФ приводит в большей степени к накоплению гранулоцитарных предшественников в костном мозге, а не к их последующей дифференцировке в зрелые нейтрофилы периферической крови.

Что касается количества циркулирующих клеток-предшественников гемопоэза, то у больных, леченых филграстимом в процессе химиотерапии по схеме АТ, наблюдался достоверный рост числа КОЕ-ГМ (с максимумом после второго курса в 1,6 раза) и КОЕ-Э (с максимумом после третьего курса в 1,42 раза) на все сроки исследования по сравнению с контрольной группой.

Приведенные факты могут быть обусловлены, наряду с усилением пролиферативной активности коммитированных предшественников в костном мозге, перераспределительными реакциями в системе крови под действием филграстима, поскольку обнаруженные изменения соответствуют картине мобилизации кроветворных прекурсоров из костного мозга в периферическую кровь. Как известно, мобилизирующий эффект препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора достаточно широко используется в клинической практике с целью сбора CD34+ клеток для последующей аутологичной трансплантации [Mohle R. et al., 1993, 1995; Morrison S.J. et al., 1997; Lee S. et al., 2000; Orlic D. et al., 2001; Petit I. et al., 2002; Roberts A.W., 2005; de Jong M.E. et al., 2006; Ford C.D. et al., 2006; Takamiya M. et al., 2006; Takano H. et al., 2006; Winkler I.G., Leґvesque J.P., 2006; Anderlini P., Champlin R.E., 2007; Kang S. et al., 2007; Mйndez-Ferrer S., Frenette P.S., 2007].

В отношении механизмов миграции кроветворных предшественников в литературе нет единого мнения. Скорее всего, для этого необходимы как активация самих клеток (реализация первичного сигнала Г-КСФ), так и клеточных и гуморальных факторов микроокружения (реализация вторичного сигнала цитокина). Предполагается, что в реализации последнего принимают участие IL-8 и нейтрофилы с их способностью высвобождать протеазы с последующей деградацией внеклеточного матрикса и нарушением барьеров, препятствующих выходу КОЕ в сосудистое русло [Liu F. et al., 2000; Roberts A.W., 2005; Winkler I.G., Leґvesque J.P., 2006; Anderlini P., Champlin R.E., 2007; Mйndez-Ferrer S., Frenette P.S., 2007]. Вполне вероятно, что эффекты Г-КСФ на дифференцировку нейтрофилов и миграцию клеток-предшественников реализуются через рецепторы различными сигнальными путями [Козлов В.А., Сенников С.В., 2004; Semerad C.L. et al., 1999; Winkler I.G., Leґvesque J.P., 2006]. Прямой стимулирующий эффект Г-КСФ на миграцию КОЕ также подтвержден в работах ряда авторов, зарегистрировавших увеличение спонтанной и SDF-1 индуцированной миграции CD34+ в условиях культуры клеток периферической крови доноров in vitro [Franzke A. et al., 2003].

В то же время введение отдельных цитостатиков, например циклофосфамида, может выступать в роли фактора, усиливающего мобилизирующий эффект Г-КСФ [Winkler I.G., Leґvesque J.P., 2006].

Интересен тот факт, что назначение Г-КСФ на фоне химиотерапевтического режима CAF совершенно не изменяло количество кроветворных прекурсоров в периферической крови по сравнению с «чистой» схемой, что говорит об отсутствии мобилизирующего эффекта нейпогена у данной группы пациентов. Подобные ситуации имеют большое практическое значение, так как могут приводить к негативным результатам при сборе клеток для последующей трансплантации, а значит, всегда необходимо учитывать данные о невозможности развития мобилизующего эффекта цитокина при использовании некоторых цитостатических комбинаций [Winkler I.G., Leґvesque J.P., 2006].

При сравнительном анализе реакции на преднизолон костномозгового пула нейтрофильных гранулоцитов больных обеих исследуемых групп нами было выявлено, что выраженность ее значительно возрастает (как перед вторым курсом химиотерапии, так и перед третьим) при использовании схем CAF и АТ в комбинации с филграстимом по сравнению не только с "чистыми" схемами, но и с аналогичными показателями у нелеченых пациентов.

Так, при включении филграстима в схему лечения CAF, пик выброса гранулоцитов перед вторым курсом химиотерапии приходился на 4-х часовую точку пробы, а перед третьим - на 5-ти часовую, составив 196% и 155,5% от уровня, наблюдавшегося до введения преднизолона соответственно. Достоверно выше перед вторым (в 1,88 раза) и перед третьим (в 2,18 раза) курсами лечения по схеме CAF в комбинации с цитокином оказалась и величина максимального выброса нейтрофилов в ответ на фармакологическую стимуляцию по сравнению с аналогичным показателем у больных, леченых по схеме CAF без включения препарата-стимулятора.

При сравнительном анализе реакции на преднизолон костномозгового пула нейтрофильных гранулоцитов на фоне лечения по схеме АТ в комбинации с филграстимом нами было выявлено, что перед вторым курсом специального лечения пик выброса нейтрофилов (составивший уже 287,1% от исходного уровня) приходился на 2-й час пробы, а перед третьим - на 3-й час после введения преднизолона, достигая 254,6% от соответствующей величины до начала проведения гормональной пробы.

При этом достоверно выше (в 1,5 раза перед вторым и в 1,3 раза - перед третьим курсами химиотерапии в комбинации с филграстимом) оказалась и величина максимального выброса нейтрофилов в ответ на введение преднизолона по сравнению с аналогичными показателями у больных, леченых по схеме АТ без включения препарата-корректора. Несколько менее выраженный подъем максимального выброса нейтрофилов при проведении гормональной пробы под влиянием филграстима на фоне лечения по схеме АТ по сравнению с режимом CAF объясняется, вероятно, уже имевшим место значительным ростом данного показателя на фоне «чистой» схемы АТ, в то время как режим CAF без Г-КСФ вызывал выраженное падение величины максимального выброса нейтрофилов как в абсолютных, так и в относительных значениях.

Обсуждая возможные механизмы данного феномена, следует иметь в виду, что одним из факторов, влияющих на выраженность лейкоцитарных реакций на преднизолон, является уровень нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови больных перед проведением проб [Осадчая Т.И., 1978]. Полученные нами результаты показали возрастание общего количества лейкоцитов и их отдельных морфологических форм под действием нейпогена в процессе цитостатической терапии (в большей степени в случае выбора режима АТ). Полноценность ответа на преднизолон зависит, кроме того, от объема костномозгового пула нейтрофильных гранулоцитов [Грибова И.А., Свинкина Н.В., 1968; Кулагина И.В., 1990]. Именно при применении схемы АТ в комбинации с цитокином, нами был отмечен достоверно более высокий уровень зрелых нейтрофильных гранулоцитов, способных выходить в кровоток в ответ на гормональную стимуляцию.

Особенности процесса мобилизации нейтрофилов в кровь определяются также состоянием комплекса нейтрофилвысвобождающих факторов, природа которых остается малоизученной. Высказывается мнение, что в мобилизации костномозговых нейтрофилов участвует комплемент - один из важнейших источников нейтрофильных хематтрактантов [Алмазов В.А., 1981]. Выход клеток в кровоток зависит и от состояния стенок синусов костного мозга, свойств самих гранулоцитарных клеток - наличия в них комплекса протеолитических ферментов, обеспечивающих разжижение белкового желатинообразного вещества, окружающего очаги гранулоцитопоэза [Маянский А.Н., 1989; Winkler I.G., Leґvesque J.P., 2006]. Кроме того, Г-КСФ стимулирует выработку ряда протеаз ферментативными системами нейтрофилов, ослабляющих связь клеток с внеклеточным матриксом с одной стороны, а с другой - способствует наработке ростовых факторов, увеличивающих проницаемость эндотелия кровеносных сосудов костного мозга [Козлов В.А., Сенников С.В., 2004; Semerad C.L. et al., 1999; Liu F. et al., 2000; Winkler I.G., Leґvesque J.P., 2006].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение филграстима на фоне схемы АТ в гораздо большей степени активирует механизмы, обеспечивающие мобилизацию костномозговых нейтрофилов в периферическую кровь. Возможно, в данной ситуации необходимо учитывать и потенцирующее действие дексаметазона - обязательного компонента премедикации в случае применения препаратов из группы таксанов [Манзюк Л.В., Артамонова Е.В., 2006; Nabholtz J.M., Gligorov J., 2005], в отношении мобилизующего эффекта преднизолона.

Таким образом, стимуляция грануломоноцитопоэза под действием препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора выражена в большей степени при лечении больных РМЖ с использованием схемы АТ по сравнению с химиотерапевтическим режимом CAF. Обнаруженная разница проявляется на всех уровнях организации миелоидного ростка кроветворения (от центральных до периферических отделов). И обусловлена она в первую очередь различным влиянием цитостатических препаратов, входящих в схемы CAF и АТ, на структуры, контролирующие гемопоэз, в особенности на клетки гемопоэзиндуцирующего микроокружения. Существенное нарушение функционирования элементов ГИМ, возникающее под действием препаратов схемы CAF, затрудняет нормальное течение процессов созревания гранулоцитарных предшественников, что преимущественно и обуславливает наблюдаемые различия (рис. 3, 4).

ВЫВОДЫ

1. Различия в динамике подавления и восстановления кроветворения у онкологических больных в процессе противоопухолевой химиотерапии с использованием различных комбинаций цитостатических препаратов во многом обусловлены особенностями их влияния на функциональное состояние регуляторных систем, контролирующих процессы гемопоэза.

2. При использовании схемы ТР в химиотерапии больных раком легкого III-IV стадии кроветворная ткань страдает в меньшей степени, нежели при применении схемы CVC, несмотря на более выраженное угнетение отдельных параметров периферической крови (снижение содержания тромбоцитов и моноцитов).

3. Активное восстановление костномозгового эритро- и гранулоцитопоэза у больных раком легкого в условиях применения схемы ТР обусловлено ее менее выраженным (по сравнению с CVC) токсическим эффектом в отношении пролиферирующих миелокариоцитов, костномозгового пула зрелых нейтрофилов, а также возрастанием числа костномозговых клеток-предшественников гемопоэза в условиях ускорения их созревания.

4. Анемия, лейкопения и тромбоцитопения в случае применения химиотерапевтического режима АТ у больных раком молочной железы III-IV стадии характеризуются меньшей степенью выраженности по сравнению со схемой CAF. При этом в костном мозге пациентов данной группы отмечается значительное увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов и грануломоноцитарных прекурсоров.

5. В основе интенсивной регенерации гемопоэза при использовании схемы АТ у больных раком молочной железы лежит феномен активации как дифференцировки, так и пролиферации гемопоэтических прекурсоров на фоне возрастания функциональной активности адгезирующих и неадгезирующих клеток гемопоэзиндуцирующего микроокружения.

6. Развитие более выраженной депрессии кроветворения у больных раком молочной железы, леченых по схеме CAF, включающей цитостатический препарат из группы фторпиримидиновых антиметаболитов, связано с торможением созревания и выраженным угнетением пролиферации гемопоэтических предшественников, что обусловлено депрессией продукции гуморальных активностей как адгезирующими, так и неадгезирующими элементами гемопоэзиндуцирующего микроокружения.

7. Выраженное угнетение центральных и периферических звеньев системы крови имеет место в случае применения химиотерапевтического режима цисплатин/капецитабин у больных раком желудка IV стадии. Токсический эффект платиносодержащего препарата усугубляется длительным приемом препарата группы фторпиримидиновых антиметаболитов, что приводит к выраженному угнетению темпа созревания гемопоэтических предшественников и обусловливает падение числа костномозговых и циркулирующих прекурсоров, снижение общей численности клеток гранулоцитарного ряда и резкое уменьшение костномозгового резерва нейтрофильных гранулоцитов.

8. При назначении препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора больным раком молочной железы III-IV стадии в условиях цитостатических гемодепрессий его гемостимулирующий эффект на фоне лечения по схеме CAF выражен в меньшей степени по сравнению с таковым при терапии по схеме АТ.

9. Восстановление кроветворения у больных раком молочной железы на фоне цитостатической терапии по схеме АТ с включением препарата Г-КСФ ускоряется благодаря повышению пролиферативной активности и в значительной мере - интенсивности созревания гранулоцитомакрофагальных клеток-предшественников. Это связано во многом с повышением уровней колониестимулирующей и эритропоэтической активностей в сыворотке крови, а также с усилением продукции соответствующих веществ клетками гемопоэзиндуцирующего микроокружения.

10. Нарушения гемопоэзиндуцирующего микроокружения, возникающие в условиях применения схемы CAF, не позволяют препарату Г-КСФ реализовать свою способность вызывать мобилизацию гемопоэтических предшественников в периферическую кровь, в полной мере проявляющуюся на фоне режима АТ.

11. Применение гемопоэтина в условиях химиотерапии по схеме АТ в отличие от режима CAF приводит к увеличению костномозгового резерва зрелых нейтрофильных гранулоцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Методические документы МЗ РФ

Методические указания по изучению гемостимулирующей активности фармакологических веществ // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. - 2002. - № 1. - С. 29-32 (соавт. А.М. Дыгай, В.В. Жданов, В.Е. Гольдберг и др.).

Патенты РФ на изобретение

Патент на изобретение № 2182007 «Средство, стимулирующее гранулоцитопоэз при гипопластических состояниях кроветворения» от 10.05.2002 г. по заявке № 2001100123 с приоритетом от 03.01.2001 г. (соавторы Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов и др.).

Патент на изобретение № 2270022 «Способ получения кондиционной среды, обладающей колониестимулирующей активностью» от 20.02.2006 г. по заявке № 2003116260 с приоритетом от 02.06.2003 (соавторы Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов и др.).

Патент на изобретение № 2270706 «Способ комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии» от 27.02.2006 г. по заявке № 2004110335 с приоритетом от 05.04.2004 (соавторы С.А. Тузиков, В.Е. Гольдберг, С.В. Миллер и др.).

Патент на изобретение № 2332667 «Способ оценки гранулоцитопоэзстимулирующей активности фармакологических веществ» от 27.08.2008 г. по заявке № 2006139437 с приоритетом от 07.11.2006 (соавторы Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков и др.).

Публикации

Влияние рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и пантогематогена на гемопоэз в условиях цитостатической миелосупрессии // Актуальные вопросы экспериментальной морфологии. - Томск, 1999. - С. 10 - 12 (соавт. Е.Д Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов и др.).

Новые препараты - стимуляторы грануломоноцитопоэза // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины (Материалы молодежной научной конференции СО РАМН). - Новосибирск, 2000. - С. 35-36 (соавторы Л.А. Гурьянцева, Н.С. Поженько).

Новые препараты - стимуляторы грануломоноцитопоэза // Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности (Материалы международной научной конференции). - Томск, 2000. - С. 148-150 (соавторы В.В.Жданов, Е.В. Симанина, Н.С. Поженько и др.).

Новые подходы в создании гемостимуляторов для клинической практики // Тез. докл. VII Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. - Москва, 2000. - С. 494 (соавторы А.М. Дыгай, Е.Д. Гольдберг, В.В. Жданов и др.).

Влияние пантогематогена на гемопоэз у больных раком молочной железы в условиях химиотерапии // Проблемы эксперим. и клин. фармакологии (Сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2000. - С. 50-51.

Гемостимулирующие свойства пантогематогена в условиях цитостатической миелосупрессии // Проблемы эксперим. и клин. фармакологии (Сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2000. - С. 15-16.

Новые препараты - стимуляторы грануломоноцитопоэза // Бюллетень СО РАМН. - 2000. - № 2. - С. 53-58 (соавторы Л.А. Гурьянцева, Н.С. Поженько).

Механизмы стимуляции миелопоэза при цитостатических миелодепрессиях пантогематогеном и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2000. - Т. 130. - № 11. - С. 512-515 (соавторы Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов и др.).

Механизмы компенсации при повреждении гранулоцитарного ростка у больных раком легкого в условиях противоопухолевой химиотерапии // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2001. - Т. 131. - № 6. - С. 669-672 (соавторы В.Е. Гольдберг, В.В. Жданов, М.Г. Матяш и др.).

Механизмы гемостимулирующего действия пантогематогена в условиях цитостатической миелосупрессии у онкологических больных // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (Сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2001. - С. 169-170.

Сравнительная оценка функциональной активности нейтрофилов периферической крови при использовании режимов противоопухолевой химиотерапии CVC и САМ у больных раком легкого // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (Сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2001. - С. 101-103 (соавторы М.Г. Матяш, Е.И. Симолина, В.В. Высоцкая и др.).

Резервные возможности гранулоцитопоэза у больных раком легкого в условиях противоопухолевой химиотерапии CVC и CAM // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (Сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2001. - С. 136-138 (соавторы Е.И. Симолина, В.В. Высоцкая, В.В. Жданов и др.).

Влияние пантогематогена на гемопоэз у больных раком молочной железы в условиях химиотерапии // Науки о человеке (сборник статей молодых ученых и специалистов). - Томск, 2001. - С. 156-157.

Гемостимулирующие свойства кропанола при цитостатической миелосупрессии // Эксперим. и клин. фармакология. - 2002. - Т. 65. - № 6. - С. 37-40 (соавторы В.В. Жданов, В.Е. Гольдберг, М.Г. Матяш и др.).

Механизмы гемостимулирующего эффекта кропанола при цитостатических миелосупрессиях // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2002. - Приложение № 1. - С. 78-81 (соавторы В.В.Жданов, В.Е. Гольдберг, Л.А. Гурьянцева и др.).

Пантогематоген - стимулятор грануломоноцитопоэза // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2002. - Т.2. - С. 55-56.

Роль гуморальных факторов в регуляции эритропоэза при цитостатической миелосупрессии // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2003. - Т. 135. - № 6. - С. 642-646 (соавторы А.М. Дыгай, В.В.Жданов, Е.В. Симанина и др.).

Поэтам модулирует эритропоэтическую активность сыворотки крови // Тез. докл. Х Российского национального конгресса “Человек и лекарство”, Москва, 2003. - С. 605 (соавторы Ю.Л. Дугина, В.В. Жданов, Е.В. Симанина и др.).

Механизмы эритропоэзстимулирующего действия препарата поэтам // Тез. докл. Х Российского национального конгресса “Человек и лекарство”, Москва, 2003. - С. 607 (соавторы В.В. Жданов, Е.В. Симанина, Л.А. Гурьянцева и др.).

Механизмы гемостимулирующего действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора // Актуальные проблемы фармакологии (Тез. докл. научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета). - Барнаул, 2003. - С. 12 (соавторы Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов и др.).

Экспериментальное исследование поэтама - нового препарата для лечения анемий // Материалы третьей международной конференции “Клинические исследования лекарственных средств”. - Москва, 2003. - С. 131-133 (соавторы Ю.Л. Дугина, В.В. Жданов, Е.В. Симанина и др.).

Гемопоэтическая активность сверхмалых доз антител к эритропоэтину // Актуальные проблемы фармакологии (Материалы конференции). - Томск: Изд-во ТГУ, 2004. - С. 58-60 (соавторы В.В. Жданов, Е.В. Удут, Л.А. Гурьянцева и др.).

Влияние Г-КСФ на кинетику гемопоэтических предшественников регенерирующего костного мозга // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2005. - № 1. - С. 56-59 (соавторы Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. и др.).

Функционирование стволовых кроветворных клеток в условиях цитостатической миелосупрессии и при применении гемостимуляторов// Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2005. - № 4. - С. 230-233 (соавторы Жданов В.В., Гурьянцева Л.А., Удут Е.В. и др.).

Механизмы влияния гранулоцитарного КСФ на восстановление поврежденной ткани при хроническом повреждении печени ССL4 // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2005. - № 4. - С. 243-246 (соавторы Сотникова Н.В., Ставрова Л.А., Гурьянцева Л.А. и др.).

Механизмы гематологической токсичности цисплатина и кселоды в условиях комбинированной терапии больных диссеминированным раком желудка // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 4. - С. 64-69 (соавторы В.Е. Гольдберг, В.В. Жданов, Д.Н. Попов и др.).

Состояние центрального и периферического пулов кроветворных клеток-предшественников у больных злокачественными новообразованиями в процессе химиотерапии // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2005. - № 4. - С. 234-239 (соавторы Гольдберг В.Е., Матяш М.Г., Высоцкая В.В. и др.).

Механизмы действия стимуляторов гранулоцитопоэза в условиях цитостатической миелосупрессии // Эксперим. и клин. фармакология. - 2006. - Т. 69. - № 2. - С. 44-47 (соавторы Л.А. Гурьянцева, В.В. Жданов, Е.В. Удут и др.).

Злокачественные опухоли, продуцирующие гранулоцитарный колониестимулирующий фактор // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Т. 18. - № 2. - С. 68-71 (соавторы М.Г. Матяш, В.А. Шаталова, В.Е. Гольдберг).

Роль родоначальных кроветворных клеток в восстановлении грануломоноцитопоэза у больных злокачественными новообразованиями в условиях химиотерапии // Вестник уральской медицинской академической науки. - Екатеринбург, 2006. - № 3-2 (15). - С. 45-46.

Создание экспериментальных моделей и изучение на их основе регенераторных возможностей стволовых клеток // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Приложение № 1. - С. 5-13 (соавторы Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. и др.).

Механизмы регуляции кроветворения при моделировании цитостатической миелосупрессии карбоплатином // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - № 5. - С. 515-518 (соавторы Дыгай А.М., В.В. Жданов, Г.Н. Зюзьков и др.).

Механизмы изменений гранулоцитопоэза у больных раком молочной железы при сочетанном применении адриабластина с таксотером // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии (Сборник научных работ молодых ученых). - Томск, 2007. - С. 96-99 (соавторы В.А. Шаталова, В.В. Высоцкая).

Фармакологическая стимуляция регенераторных возможностей стволовых клеток // Создание новых лекарственных препаратов (Материалы конференции). - Томск: Изд-во ТГУ, 2007. - С. 5-7 (соавторы Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов и др.).

Механизмы миелотоксичности адриабластина и таксотера при их сочетанном применении у больных раком молочной железы // Создание новых лекарственных препаратов (Материалы конференции). - Томск: Изд-во ТГУ, 2007. - С. 47-49 (соавторы М.Г. Матяш, В.А. Шаталова, В.В. Высоцкая и др.).

Влияние кропанола на гранулоцитопоэз у больных раком молочной железы в условиях химиотерапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6. - № 1. - С. 40 (соавторы В.Е. Гольдберг, В.В. Жданов, М.Г. Матяш).

Влияние химиотерапии с использованием классического режима CAF, либо комбинации таксотера с адриамицином на костномозговой резерв нейтрофилов у больных раком молочной железы // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях (Материалы конференции). - Барнаул, 2007. - С. 133-134 (соавторы В.Е. Гольдберг, М.Г. Матяш, Е.И. Симолина и др.).

Эффекты различных режимов цитостатической терапии в отношении костномозгового резерва нейтрофилов у больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - Приложение № 2. - С. 121-122 (соавторы В.А. Шаталова).

Гематологическая токсичность адриабластина и таксотера при их сочетанном применении у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7. - № 1. - С. 54 (соавторы В.Е. Гольдберг, М.Г. Матяш, В.А. Шаталова).

Механизмы угнетения и восстановления кроветворения у онкологических больных в условиях полихимиотерапии // Проблемы онкофармакологии (Материалы конференции). - Томск: Изд-во ТГУ, 2008. - С. 48-52 (соавторы В.Е. Гольдберг, М.Г. Матяш, Е.И. Симолина и др.).

Эффективность и безопасность герцептина в лечении метастатического her2/neu-гиперэкспрессирующего рака молочной железы // Проблемы онкофармакологии (Материалы конференции). - Томск: Изд-во ТГУ, 2008. - С. 48-52 (соавторы В.В. Высоцкая, Н.О. Попова, В.А. Шаталова и др.).

Эффективность филграстима в лечении цитостатических миелосупрессий у больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т. 25. - № 1. - С. 5-11 (соавторы В.Е. Гольдберг, В.В. Жданов, М.Г. Матяш и др.).

Состояние гранулоцитопоэза у больных раком молочной железы в условиях химиотерапии // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 1. - С. 41-44 (соавторы В.Е. Гольдберг, В.В. Жданов, М.Г. Матяш и др.).

Механизмы стимуляции гранулоцитопоэза под действием нейпогена в условиях химиотерапии у больных раком молочной железы // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2008. - Т.145. - № 4. - С. 449-453 (соавторы В.Е. Гольдберг, В.В. Жданов, М.Г. Матяш и др.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Размещено на Allbest.ru