Размещено на http://www.allbest.ru/

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий»

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Влияние терапии нейрогормональными модуляторами на клиническое течение и «качество жизни» больных с хронической сердечной недостаточностью

14.00.06. - кардиология

Скворцов Андрей Александрович

Москва 2008

Работа выполнена в Отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий»

Научный консультант - член-корреспондент РАН, академик РАМН Беленков Юрий Никитич

Официальные оппоненты: Член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Кухарчук Валерий Владимирович

д.м.н., профессор Арутюнов Григорий Павлович

д.м.н., профессор Сулимов Виталий Андреевич

Ведущая организация: ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий

Защита состоится «12 » марта 2008г. в 13часов 30минут на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий» по присуждению ученой степени доктора наук (121552, Москва, 3-я Черепковская 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий».

Автореферат разослан 2008г.

Ученый секретарь д.м.н., профессор Синицын Валентин Евгеньевич

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной медицины. Несмотря на достижение значительных успехов в изучении патогенеза, клиники и лечения, данная патология по-прежнему остается широко распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы с неблагоприятным течением и прогнозом. По данным многолетних наблюдений, распространенность ХСН в Европейских странах и США составляет от 2% до 3,3%, и только в США проживает более 5 миллионов больных ХСН, с ежегодной регистрацией около 550 тыс. новых случаев заболевания (AHA 2005).

Согласно результатам российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, основанного на обследовании более чем 17 000 пациентов, распространенность клинически манифестированной сердечной недостаточности в российской популяции составляет 5,5%, что гораздо выше, чем в странах Европы и США (Мареев В.Ю. 2003).

Причем, 1-летняя смертность пациентов с ХСН от момента постановки диагноза составляет 28% для мужчин и 24% для женщин, а 5-летняя - 59% и 45% соответственно (Levy D., 2002). Исследования, проведенные в Отделе сердечной недостаточности ИКК им.А.Л.Мясникова также свидетельствуют о высокой ежегодной смертности больных ХСН, несмотря на ее снижение за последние десятилетия с более чем 40% (середина 80-х годов) до 33% (после 90-х годов) (Беленков Ю.Н. 1997).

Широкая распространенность данной патологии, высокая заболеваемость, плохой прогноз и «качество жизни» определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.

Концепция последних двадцати лет предполагает ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных (НГ) систем в патогенезе и прогрессировании ХСН. Безусловно, ключевое значение наряду с симпато-адреналовой (САС) имеет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (Мареев В.Ю. 1990, Лопатин Ю.М. 1995, Cohn JN 1984, Swedberg K 1990, Francis GS 1990). Блокада активности этой системы оказалась настолько эффективной, что препараты группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) длительное время считались основным средством лечения сердечной декомпенсации. Но, как это часто бывает, в определенный период времени успехи применения ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью были переоценены, и смертность среди пациентов c ХСН все равно оставалась крайне высокой.

С нашей точки зрения, сохранение цифр высокой смертности могло быть обусловлено не только тяжестью синдрома ХСН, но и неспособностью ИАПФ адекватно контролировать активность основных прессорных систем даже в случае их применения в максимальных дозах (Мареев В.Ю. 1990, Staessen J 1981, Borghi С 1993, Dahlstrom U 1992, Farguharson CAJ 2002, Jorde UP 2000).

Исследования, проведенные нами на предварительном этапе подтвердли предположение об отсутствии у ИАПФ способности адекватно контролировать активность основных эффекторов РААС при длительном лечении. Развитие феномена «реактивации» образования ангиотензина II (А II) и «ускользания» блокады синтеза альдостерона из-под контроля ИАПФ наблюдалось соответственно через 3 месяца и 1 год терапии больных ХСН. В то же время, длительная гиперактивация САС и РААС в итоге имеет негативное значение и ухудшает течение заболевания, а концентрации основных эффекторов данных систем - норадреналина (НА), А II и альдостерона (Алд) в различных исследованиях являлись независимыми предикторами выживаемости больных ХСН (Cohn JN 1984, Swedberg K 1990, Francis GS 1990).

В этой связи, важной научно-практической задачей была признана разработка дополнительных и альтернативных путей медикаментозного влияния на эффекты РААС, САС и системы натрийуретических пептидов (НУП) с использованием различных нейрогормональных модуляторов (НГМ) (бета-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II (АРА), конкурентных антагонистов альдостерона) с определением их места и значения в комплексном лечении ХСН и оценкой влияния на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус, течение заболевания и “качество жизни” (КЖ) больных ХСН.

Цель исследования: определить место и значение различных нейрогормональных модуляторов (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексном лечении ХСН и оценить их влияние на течение заболевания и “качество жизни” больных по данным проспективного наблюдения.

Задачи исследования:

1.Оценить влияние различных вариантов нейрогормональной блокады на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус, течение заболевания и “качество жизни” больных ХСН.

2.Определить эффективность блокады основных компонентов РААС (ангиотензина II и альдостерона) при длительном применении ИАПФ у больных ХСН.

3.Оценить влияние длительной терапии (12 месяцев) кардиоселективным бета-адреноблокатором бисопрололом на клинический, гемодинамический и НГ статус, параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и вариабельность ритма сердца (ВРС) у больных тяжелой ХСН.

4.Установить клиническую эффективность и безопасность, а так же влияние на НГ статус и ВРС, параметры ремоделирования ЛЖ длительной терапии (6 месяцев) неселективным бета-адреноблокатором карведилолом в прямом сопоставлении с ИАПФ эналаприлом и их комбинацией у больных легкой и умеренной ХСН.

5.Изучить влияние различных вариантов длительной терапии (6 месяцев) ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на клиническое и функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем, вариабельность ритма сердца и артериального давления у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК.

6.Оценить безопасность применения и влияние длительной терапии (12 месяцев) спиронолактоном на клинический, функциональный, НГ статус, параметры ремоделирования ЛЖ, суточную ВРС и желудочковые нарушения ритма сердца (НРС) у больных ХСН, находящихся на оптимальной терапии.

7.Провести анализ комбинированного применения различных НГМ (ИАПФ, -адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексной терапии сердечной недостаточности.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые проведена комплексная оценка значимости влияния различных вариантов НГ блокады на клинический, функциональный, гемодинамический и НГ статус, течение заболевания и КЖ больных ХСН. На большом клиническом материале доказана необходимость усиления степени НГ блокады из-за возможного развития феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования А II при длительном применении ингибиторов АПФ у больных ХСН. Впервые обоснована и показана возможность применения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата первой линии терапии больных легкой и умеренной ХСН до назначения ИАПФ. На основании результатов проспективных рандомизированных исследований с различными НГМ и вариантами НГ разгрузки сделаны выводы о том, что сочетанное применение ИАПФ и бета-адреноблокатора имеет очевидные преимущества не только перед монотерапией ИАПФ или бета-адреноблокатором, но и является предпочтительным вариантом лечения больных легкой и умеренной ХСН по сравнению с тройной комбинацией ИАПФ, бета-адреноблокатора и АРА. Доказано, что отрицательный эффект многоуровневой блокады на активность НГ систем (РААС и САС) связан с развитием эпизодов симптомной и бессимптомной гипотонии у больных ХСН при длительном применении комбинации квинаприла, валсартана, и бисопролола. Впервые показано, что блокада эффектов альдостерона на рецепторном уровне оказывает выраженный дополнительный клинический эффект в условиях оптимальной терапии ИАПФ и бета-адреноблокаторами у больных ХСН.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать лечение больных ХСН. Они свидетельствуют о том, что при длительном применении ИАПФ целесообразно добиваться усиления степени НГ блокады и сочетания терапии ИАПФ с другими НГМ из-за вероятности развития феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования А II. Согласно полученным данным, наиболее оптимальным вариантом комбинированной терапии больных ХСН является сочетанное применение ИАПФ с бета-адреноблокатором, независимо от тяжести ФК сердечной недостаточности. Показано, что применение АРА валсартана, несмотря на более эффективный длительный контроль активности РААС, не имеет доказанных преимуществ перед квинаприлом, и его использование в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН является целесообразным в случае непереносимости ИАПФ. В то же время, результаты исследования свидетельствуют о том, что при необходимости бета-адреноблокатор карведилол может быть использован в качестве препарата первой линии терапии больных легкой и умеренной ХСН. Учитывая, что комбинация квинаприла с валсартаном не оказывает очевидного дополнительного влияния на клинико-функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность САС и ВРС при прямом сопоставлении с ИАПФ квинаприлом, ее применение может быть оправдано только в случае непереносимости бета-адреноблокаторов у больных легкой и умеренной ХСН.

Принимая во внимание тот факт, что тройная комбинация бета-адреноблокатора бисопролола, ИАПФ квинаприла и АРА валсартана не имеет преимуществ перед сочетанной терапией бисопрололом с квинаприлом или валсартаном, но может быть потенциально опасна из-за высокого риска развития гипотонии и последующей активации САС и РААС, ее применение является нецелесообразным у больных легкой и умеренной ХСН. В этом случае, определение в динамике влияния проводимого лечения на индекс времени гипотонии при проведении СМАД может быть как более ранним, так и более чувствительным маркером безопасности проводимой терапии у больных ХСН. Доказано, что в условиях клинически выраженной ХСН наиболее рациональным и эффективным вариантом многоуровневой блокады является комбинация ИАПФ и -адреноблокатора с конкурентным антагонистом альдостерона спиронолактоном.

Практическое внедрение полученных результатов. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Апробация диссертации состоялась 14 июня 2007 года на заседании Ученого Совета Института кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы.

Основные положения работы доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург 2002, Москва 2003), Всероссийской Конференции Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности (Москва 2002, 2003), на Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Heart Failure/ISHR-ES 2003 Meeting (Strasbourg, France, 2003) Heart Failure update meeting 2004 (Wroclaw, Poland, 2004), Heart Failure 2005 (Lisbon, 2005), European Congress of Cardiology 2005 (Stockholm, Sweden, 2005), Heart Failure 2006 (Helsinki, Finland, 2006), World Congress of Cardiology 2006 (Barselona, Spain, 2006) Heart Failure 2007 (Humburg, Germany, 2007).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит источника. Работа содержит таблицы и рисунков.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Всего в рамках проспективного наблюдения было обследовано 262 пациента: 227 мужчин (86,6%) и 35 женщин (13,4%) в возрасте от 21 года до 76 лет, средний возраст составил 52(2,1) года. В исследование были включены пациенты легкой, умеренной и тяжелой ХСН II, III и IV ФК NYHA [99/159/4 (37,8%/60,7%/1,5%)] c систолической дисфункцией ЛЖ и ФВ ЛЖ<40%. Основной этиологической причиной развития ХСН явилась ИБС и ДКМП (соответственно 48,5% и 46,5%). Синусовый ритм был основным ритмом сердца (72,1%) у пациентов в исследовании (Таблица 1).

Исследование состояло из 4-х самостоятельных, проспективных, рандомизированных сравнительных протоколов, выполненных в ОЗМСН в период с 1998 по 2004г.г. (Таблица 2).

Таблица 1. Характеристика обследованных больных

По шкале оценки клинического состояния В.Ю. Мареева оценивались как основные жалобы больного, так и выраженность объективных симптомов ХСН в баллах. Лучший вариант соответствовал 0 баллов, худший - от 1 до 3-х баллов. Окончательный результат формировался на основании суммы всех баллов. спиронолактон нейрогормональный клинический

Толерантность к физической нагрузке оценивалась на основании данных 6-минутного теста ходьбы (6-МТ) и велоэргометрической пробы (ВЭМ), проводившихся по стандартизированной методике.

Динамика качества жизни исследовалась с помощью «Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) (Rector T и Cohn J 1989). Окончательный результат опроса оценивался по сумме всех баллов, снижение баллов свидетельствовало об улучшении КЖ.

Параметры систолической функции левых отделов сердца определялись методом эхокардиографии. Конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого желудочка (ЛЖ), фракцию выброса (ФВ) рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона.

24-часовое мониторирование ЭКГ проводилось с двухканальной записью ЭКГ в отведениях V1 и V5 с использованием системы “Rozin” США. Использовано программное обеспечение АО “Медитек” 1996 Astrocard. При оценке ВРС проводился временной и спектральный анализ. Временной анализ основывался на статистическом анализе изменений длительности последовательных интервалов R-R между синусовыми сокращениями с вычислением различных общепринятых коэффициентов (Task Force of the ESC 1996). Для выявления и количественной характеристики периодических изменений частоты синусового ритма был использован спектральный анализ.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на оборудовании фирмы AND (Япония) у пациентов по стандартной методике (Рогоза А.Н. 1997). Индекс времени гипотонии (ИВГ) определялся как процент измерений, превышающих допустимое снижение уровня АД ниже пороговых значений. В дневное время за пороговые значения принимались 90ммртст и 50ммртст для САД и ДАД соответственно. В ночное время эти значения были ниже и составляли для САД - 80ммртст, и для ДАД - 40ммртст. Дополнительно для более наглядной демонстрации изменений ИВГ был применен бинарный показатель, который отражал: 1)появление и/или 2)увеличение количества эпиозодов гипотонии за время наблюдения расценивалось нами как отрицательный результат (-), в то время как 3)уменьшение и/или 4)исчезновение эпизодов гипотонии, наряду с их 5)отсутствием до и после назначения терапии оценивалось нами как положительный результат (+).

Кровь для исследования активности НГ систем брали через пластиковый катетер в стандартных условиях: в утренние часы, натощак, до приема лекарственных препаратов, в покое, спустя 30 минут нахождения в горизонтальном положении. Концентрацию НА и адреналина (А) в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием электрохимического детектора Bio-System (США). Определение концентраций других нейрогормонов проводили радиоиммунологическим и иммунометрическим методами с использованием соответствующих тест-систем.

Оценка функции почек в исследовании проводилось на основании динамики уровня калия, креатинина и мочевины в плазме больных ХСН, а также скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта: СКФ=[(140-возраст) х (масса тела в кг)]/(72 х креатинин в плазме мг/dL) (Cockroft DW 1976).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SAS (SAS Institute, USA). В работе использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка; анализ таблиц сопряженности, анализ повторных измерений Мак-Нимара, анализ Краскела-Уоллиса; ранговый корреляционный анализ. Для параметрического анализа использовались парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа по Манн-Уитни. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, представлены в виде М(sd) или Me(lq;uq), где M - среднее, sd - стандартное отклонение, Me - медиана, (lq; uq)-межквартильный размах. Критические значения уровня значимости принимались равным 5%.

Результаты и их обсуждение

На предварительном этапе исследования нами было показано, что при длительном применении ИАПФ оказываются неспособны эффективно контролировать активность РААС с развитием феноменов «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования А II.

Рисунок 1. Изменение концентрации Ангиотензина II на пике нагрузки у больных ХСН исходно и через 12 недель лечения ИАПФ эналаприлом (14,8мг/сутки).

Рисунок 2 Развитие феномена «ускользания» блокады синтеза Альдостерона у больных ХСН при длительном лечении ИАПФ каптоприлом (75мг/сутки).

В этой связи в нашей работе были изучены возможные варианты усиления НГ блокады в условиях:

I. Замены ИАПФ на один из вариантов блокады эффектов РААС и САС на рецепторном уровне - выбор препарата «первой линии» в лечении больных ХСН:

1. ИАПФ квинаприл против АРА валсартана;

2. ИАПФ эналаприл против бета-адреноблокатора карведилола.

II. В условиях сочетанного применения ингибиторов АПФ с другими НГМ:

1. комбинации ИАПФ эналаприла и бета-адреноблокатора карведилола у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК;

2. сочетанного применения ИАПФ и бета-адреноблокатора бисопролола у больных тяжелой ХСН III-IV ФК;

3. комбинации ИАПФ квинаприла и АРА валсартана у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК.

III. При сопоставлении сочетанного применения ИАПФ, АРА и бета-адреноблокаторов с эффектами многоуровневой блокады НГ систем:

1. сопоставления вариантов «двойной» комбинации (ИАПФ квинаприл или АРА валсартан + бета-адреноблокатор бисопролол) против «тройной» комбинации бисопролол+квинаприл+валсартан у больных ХСН II-III ФК;

2. блокады эффектов альдостерона на рецепторном уровне: оптимальная терапия (ИАПФ+бета-адреноблокатор) + спиронолактон против оптимальной терапии у больных ХСН II-IV ФК.

I. Замена ИАПФ на один из вариантов блокады эффектов РААС и САС на рецепторном уровне - выбор препарата «первой линии» в лечении больных ХСН.

1. Первый вариант замены ИАПФ с оценкой выбора препарата «первой линии» в лечении больных ХСН проводился нами в рамках протокола по прямому сопоставлению влияния длительной терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на клинико-функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем, ВРС и ВАД у больных стабильной легкой и умеренной ХСН.

В протокол было включено 90 пациентов (74 мужчин [82,2%] и 16 женщин [17,8%]) в возрасте от 22-х до 75 лет II-III ФК NYHA и ФВ ЛЖ 40%. Развитие ХСН произошло вследствие ДКМП, ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза) и длительно существующей артериальной гипертонии с формированием декомпенсированного гипертонического сердца (44/42/4 [48.8%/46.6%/4,4%]). В результате рандомизации были сформированы три группы пациентов: I группа - 30-и больным был назначен валсартан в суточной дозе 132 мг; II группа - 30 пациентов принимали квинаприл в суточной дозе 15мг; III группа - 30 больных находились на лечении валсартаном (78мг) и квинаприлом (10 мг).

Общая продолжительность периода наблюдения составляла 6 месяцев.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что блокада эффектов А II на рецепторном уровне при применении АРА валсартана не имеет преимуществ перед ИАПФ квинаприлом по влиянию на клинико-функциональный и НГ статус, ВРС и ремоделирование ЛЖ у больных легкой и умеренной ХСН. В ряде случаев терапия квинаприлом выглядела предпочтительнее применения валсартана, что заключалось в более выраженном улучшении ФК ХСН и приросте величины пройденной дистанции через 3 месяца наблюдения (Таблица 3, Рисунок 1), наиболее оптимальном варианте контроля активности САС (снижение концентраций НА с 630пг/мл до 405пг/мл) и влияния на спектральные и временные индексы суточной ВРС с увеличением SDNN на 26мс (Рисунок 3).

Рисунок 3. Влияние терапии квинаприлом, валсартаном и их комбинацией на клинико-функциональное состояние и КЖ больных ХСН

Значимое преимущество применения валсартана перед квинаприлом заключалось только в улучшении КЖ пациентов (p<0,05 по сравнению с квинаприлом), что отчасти отражает достаточно высокую степень безопасности данного класса НГМ, продемонстрированную в крупных клинических программах при ХСН (ELITE II, Val-HeFT, CHARM). В отличие от квинаприла, терапия валсартаном так же являлась более адекватным вариантом длительного контроля активности альдостерона в исследовании со снижением медианы концентрации нейрогормона с исходных 165пг/мл до 116пг/мл и 126пг/мл соответственно через 3 и 6 месяцев наблюдения (Рисунок 3). В то же время, у 47% пациентов в группе лечения квинаприлом через 6 месяцев терапии было зарегистрировано повышение концентрации альдостерона до исходного уровня и выше, что характерно для развития эффекта «ускользания» блокады синтеза альдостерона в эти сроки при применении ИАПФ у больных ХСН (Мареев В.Ю. 1995, Borghi С 1993, Xiu JC 2002).

Таблица 3. Изменение клинико-функциональных параметров, качества жизни у больных ХСН на фоне терапии ИАПФ Квинаприлом, АРА Валсартаном и их комбинацией в исследовании M(sd); Med (25%;75%)

Примечания: * - р<0,05 - различия между группами.

Рисунок 4. Влияние терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на активность САС и изменение величины SDNN у больных ХСН

Рисунок 5. Изменение концентрации Альдостерона у больных ХСН в исследовании

Концентрации МНУП значимо снижались в обеих группах, но к концу периода наблюдения достоверно только на терапии валсартаном с 350пг/мл до 237пг/мл (р=0.024). У пациентов, принимавших квинаприл, достоверность изменения концентраций МНУП пропадала через 6 месяцев лечения, несмотря на еще более выраженную степень снижения активности нейропептида по сравнению с 3-х месячной точкой. Однако, при проведении дополнительного анализа, и исключении результатов измерения активности нейрогормонов у больных, которым в ходе исследования к терапии был присоединен альдактон, достоверность изменения концентраций МНУП и в этой группе пациентов сохранялась через 6 месяцев наблюдения: с 298пг/мл до 220пг/мл (р=0.037).

Оценивая результаты исследования по влиянию АРА валсартана и ИАПФ квинаприла на параметры ремоделирования и сократительную функцию ЛЖ, было выявлено достоверное уменьшение объемов ЛЖ как у пациентов, находившихся на терапии квинаприлом (КДО - 9%, КСО - 9,7%), так и у больных, принимавших валсартан (КДО - 3,5%, КСО - 11,6%), что сопровождалось увеличением ФВ ЛЖ соответственно на 3% и 4% (абсолютные значения) к концу периода наблюдения (Таблица 4). Причем, результаты нашего исследования согласуются с большинством клинических и экспериментальных работ с ингибиторами АПФ и АРА, свидетельствующих об отсутствии очевидного преобладания одного из отмеченных классов НГМ перед другим, несмотря на различные пути влияния на ремоделирование ЛЖ у больных ХСН (ELITE, RESOLVD, HEAVEN, REPLACE).

Таблица 4. Изменение объемов и ФВ ЛЖ у больных ХСН на фоне терапии Квинаприлом, Валсартаном и их комбинацией. M(sd); Med (25%;75%).

Таким образом, учитывая отсутствие доказанных преимуществ блокады эффектов А II на рецепторном уровне при применении АРА валсартана, перед сбалансированным влиянием на активность РААС и систему брадикинина, несмотря на возможность более оптимального длительного контроля активности альдостерона и влияния на КЖ, ИАПФ квинаприл остается препаратом выбора «первой линии» лечения больных ХСН. В то же время применение АРА валсартана является оправданным вариантом начала терапии больных ХСН, наряду с ИАПФ.

2. Тестирование второго возможного варианта замены ИАПФ с оценкой выбора препарата «первой линии» в лечении больных ХСН, проводилось нами в рамках протокола по прямому сопоставлению влияния длительной терапии ИАПФ эналаприлом, бета-адреноблокатором карведилолом и их комбинацией на клинико-функциональное состояние, КЖ, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем и ВРС у больных II-III ФК ХСН.

В исследование было включено 60 мужчин (87%) и 9 женщин (13%) в возрасте от 20 до 75 лет, II-III ФК ХСН NYHA, ФВ ЛЖ ? 40%. У 32-х (46%) больных причиной ХСН явилась ДКМП, и у 37-и (54%) развитие сердечной недостаточности произошло вследствие ИБС и перенесенного инфаркта миокарда. В результате процедуры рандомизации было сформировано 3 группы наблюдения: пациенты I группы (n=29) принимали эналаприл (10.73.4мг); больные II группы (n=20) получали карведилол (250мг); пациенты III группы (n=20) находились на лечении комбинацией эналаприла (9.71.8мг) и карведилола ( 29.913.6мг).

Из 69 больных исследование завершили 50 пациентов (72%) (Таблица 5). Наибольший процент выбытия наблюдался среди пациентов, находившихся на лечении эналаприлом (38%), тогда как в группе «монотерапии» карведилолом и комбинации он был существенно ниже и составил соответственно 25% и 15%.

Таблица 5. Основные причины выбытия больных из исследования

Согласно результатам нашего исследования, не было выявлено значимых отличий в стратегии назначения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата «первой линии» по сравнению с ИАПФ эналаприлом у больных ХСН. Было показано, что применение карведилола и эналаприла сопровождается снижением активности не только САС, но и основных компонентов РААС через 3 месяца лечения, что отчасти могло быть обусловлено стабилизацией клинического состояния и гемодинамических параметров пациентов с ХСН.

Оба варианта терапии улучшали клинико-функциональное состояние и КЖ больных ХСН. В итоге, через 6 месяцев лечения соответственно у 47% и 30% пациентов в группе лечения карведилолом и эналаприлом наблюдалось снижение ФК сердечной недостаточности (Таблица 6).

Таблица 6. Изменение ФК ХСН, времени нагрузки и КЖ у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией. М(sd)

Однако, для применения карведилола в качестве монотерапии характерно отставание улучшения ФК больных ХСН по сравнению с эналаприлом, что выражается в отсутствии изменения данного показателя через 3 месяца от начала лечения бета-адреноблокатором (Рисунок 4).

Рисунок 6. Изменение ФК ХСН у больных в исследовании.

Такой характер изменения ФК в различных группах лечения (быстрый, при назначении ИАПФ, и замедленный, при применении бета-адреноблокатора) вероятнее всего связан с известным отрицательным инотропным эффектом бета-адреноблокаторов при их назначении в первые недели и месяцы у больных ХСН.

Изменение ФК ХСН сопровождалось сопоставимым увеличением времени и мощности нагрузки в этих группах больных. В то же время, КЖ было несколько лучше у пациентов на фоне лечения карведилолом (-39%) по сравнению с эналаприлом (-27,5%) к концу периода наблюдения (Таблица 6).

Анализ результатов эхокардиографического исследования не выявил преимуществ бета-адреноблокатора перед ИАПФ, и эналаприл оказывал сопоставимое с карведилолом влияние на объемы и сократительную функцию ЛЖ при длительном применении у больных ХСН (Таблица 7).

Таблица 7. Изменение объемов и ФВ ЛЖ у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией за период наблюдения. М(sd), M(25%;75%)

Необходимо подчеркнуть, что через 3 месяца лечения карведилолом у пациентов не было выявлено уменьшения ни КДО ЛЖ [-0,7(-2,6;5,2)мл], ни КСО ЛЖ [-0,1(-4,5;8,0мл], и только через 6 месяцев терапии в этой группе у больных появлялась тенденция к снижению объемов ЛЖ. Увеличение ФВ ЛЖ на 2,7(5,4)% (р=0,08) так же было отмечено только к концу периода наблюдения.

У больных в группе лечения эналаприлом, несмотря на незначительное изменение объемов ЛЖ было выявлено умеренное, но статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ на 1,8(3,0)% и 2,4(4,6)% соответственно через 3 и 6 месяцев наблюдения.

В то же время, терапия бета-адреноблокатором карведилолом в отличие от ИАПФ эналаприла обладает более выраженным влиянием на ЧСС [-11,27,3уд/мин (13,1%) против -4,87,6уд/мин (5,9%)], и ВРС с удлинением интервалов R-R, увеличением спектральных переменных и стандартного отклонения от средней длительности всех синусовых интервалов R-R (SDNN) более чем на 40%, с исходных 98.2539.1мс до 11223.4мс и 119.251.6мс (р=0,04) соответственно через 3 и 6 месяцев лечения.

Таким образом, исходя из результатов прямого сопоставления карведилола и эналаприла можно утверждать, что по своей эффективности и безопасности (влиянию на ФК, ВН, КЖ, ФВ ЛЖ, активность нейрогормонов, ВРС, количество выбытий, декомпенсаций больных ХСН) карведилол не только не уступает, но в ряде случаев оказывается предпочтительнее ИАПФ. В этой связи, если того требует клиническая ситуация, карведилол может быть выбран в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН до назначения ИАПФ.

II.Результаты применения ИАПФ в комбинации с бета-адреноблокаторами и АРА.

1. В то же время, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что усиление степени НГ блокады при сочетании ИАПФ эналаприла и бета-адреноблокатора карведилола сопровождалось более выраженным улучшением ФК ХСН (68% против 47% больных в группе карведилола и 30% больных на терапии зналаприлом) и дополнительным увеличением толерантности к физической нагрузке (Таблица 6, Рисунок 7).

Рисунок 7. Изменение толерантности к физической нагрузке у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией.

В то же время, улучшение КЖ (-20%) было менее значимым, чем у больных в группах «монотерапии» карведилолом или эналаприлом. С нашей точки зрения данный факт вполне закономерен, т.к. известно, что изменение КЖ часто не имеет тесной взаимосвязи с изменением ФК и функциональных возможностей пациентов ХСН (Агеев Ф.Т. 1997, Packer M 1996, Houghton AR 2002).

Так же установлено, что комбинация карведилола и эналаприла наиболее оптимально влияет на ремоделирование ЛЖ по сравнению с «монотерапией» каждым из терапевтических агентов (Таблица 7). Эффект от проводимого лечения становится очевидным начиная с 3-х месяцев лечения со снижением КДО и КСО ЛЖ соответственно на -17,2(-41;-3,0)мл и -19,1(-25;-3)мл (р=0,002) у больных ХСН. В этом отношении результаты нашего протокола полностью согласуются с данными исследования CARMEN, имевшего аналогичный дизайн, и посвященного изучению эффектов проводимого лечения на параметры ремоделирования ЛЖ.

Тем не менее, улучшение сократительной способности миокарда в этой группе пациентов так же было умеренным и увеличение ФВ ЛЖ составило 3,3(3,0)% и 2,9(6,0)% соответственно через 3 и 6 месяцев лечения (Таблица 7, Рисунок 8).

Рисунок 8. Изменение ФВ ЛЖ у больных ХСН в исследовании

2. Результаты изучения эффектов применения бета-адреноблокатора карведилола и ИАПФ эналаприла у пациентов легкой и умеренной ХСН, нашли свое дальнейшее подтверждение и развитие при анализе результатов присоединения к исходной терапии ИАПФ бета-адреноблокатора бисопролола у больных тяжелой ХСН III-IVФК.

В исследование было включено 54 пациента (49 мужчин /90,7%/ и 5 женщин /9,3%/) в возрасте от 27 до 75 лет с тяжелой ХСН III-IY ФК NYHA и ФВ ЛЖ 35%. Развитие ХСН произошло вследствие ДКМП, ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза) и декомпенсированного гипертонического сердца (26/23/5; 48.1%/42.6%/9.3%). Длительность исследования с момента рандомизации до его окончания составляла 12 месяцев. В результате процедуры рандомизации было сформировано 2 группы наблюдения: I-й группе пациентов (n=30) дополнительно к проводимой терапии назначался бисопролол (5.83.4мг); II группа (n=24) больных являлась контрольной без терапии бета-адреноблокатором.

Согласно результатам нашего исследования, длительная терапия бета-адреноблокатором бисопрололом сопровождалась не только улучшением клинико-функционального состояния с переходом больных в более высокий ФК СН (Таблица 8), но и нормализацией гемодинамических параметров, что выражалось в снижении ЧСС максимально на 13,6уд/мин (16,4%) (р=0,0014) и повышении уровня систолического АД на 7.212.3мм рт.ст. (р<0,01) (Рисунок 9).

Рисунок 9. Изменение ЧСС и уровня систолического АД у больных тяжелой ХСН на терапии бисопрололом.

Таблица 8. Изменение клинико-функциональных, гемодинамических и лабораторных показателей у больных с тяжелой ХСН за период наблюдения.

Примечания: данные приведены в М(sd) ; * -p<0.05; **-р<0.01; ***-р<0.001 по сравнению с исходными значениями.

Необходимо подчеркнуть, что полученный результат соответствует степени адренергической блокады, достигнутой в большинстве известных клинических испытаний с бета-адреноблокаторами, имевших положительный эффект в отношении влияния на смертность больных ХСН (СIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS). Улучшение гемодинамики находило свое отражение в нормализации функции почек и снижении исходно повышенных средних концентраций креатинина плазмы (на 11,6%, p<0.05) у больных ХСН (Таблица 10).

Было показано, что длительная терапия бисопрололом больных тяжелой ХСН приводит к торможению и регрессу процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ со снижением КДО и КСО ЛЖ соответственно на -27,6% и -32,5% (p<0.001) и увеличением ФВ ЛЖ на 5,7% (p<0.01) через 12 месяцев наблюдения. Следует отметить, что и в группе контроля отмечалось уменьшение КДО ЛЖ, особенно к концу периода наблюдения (-32.537.7мл, p<0.01). Однако, у больных, принимавших бисопролол, данные изменения были выражены в гораздо большей степени, что было статистически значимо при сопоставлении с пациентами контрольной группы (p=0.022) (Рисунок 8).

Рисунок 10. Изменение объемов ЛЖ у больных тяжелой ХСН на терапии бисопрололом.

Рисунок 11. Изменение концентрации Ангиотензина II и Альдостерона в плазме у больных ХСН на терапии бисопрололом.

Согласно данным нашего исследования, присоединение бисопролола к терапии ИАПФ обеспечивает более жесткий контроль не только активности САС, но и основных компонентов РААС в плазме больных ХСН. Через полгода терапии бисопрололом уменьшалась АРП (с 1.2нг/мл/ч до 0.42нг/мл/ч), снижались концентрации А-II [-1,71(-9,1;3,1)пг/мл] и АЛД [-68,5(-173;15,5)пг/мл, р=0.05] в плазме (Рисунок 9).

В итоге, снижение ЧСС, активности НГ систем наряду с нормализацией гемодинамических показателей сопровождалось улучшением спектральных и временных индексов суточной ВРС, и увеличением SDNN на 13,7 мс (25%) к концу периода наблюдения, что являлось отражением восстановления нарушенного баланса автономной нервной системы у больных ХСН (Таблица 9).

Таблица 9. Влияние терапии бисопрололом на основные параметры суточной вариабельности ритма сердца больных тяжелой ХСН за период наблюдения.(Msd)

Примечания: * -p<0.05; ***-р<0.001 по сравнению с исходными значениями.

Однако, несмотря на улучшение клинико-функционального состояния, гемодинамики, уменьшение объемов ЛЖ нами не было отмечено снижения концентраций ПНУП в условиях длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных тяжелой ХСН (Рисунок 10). В этом случае, такой характер изменения активности НУП отдельными авторами признается в качестве одного из вероятных благоприятных механизмов действия бета-адреноблокаторов у больных ХСН (Luchner A 1998, Persson H 2002).

Рисунок 12. Влияние терапии бисопрололом на активность ПНУП у больных ХСН

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что сочетанное применение ИАПФ и бета-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола) не только усиливает контроль активности основных прессорны...