Влияние терапии нейрогормональными модуляторами на клиническое течение и "качество жизни" больных с хронической сердечной недостаточностью

Полученные нами данные так же не имеют доказательств в пользу применения «многоуровневой» блокады РААС с целью обеспечения более эффективного контроля активности НГ систем у пациентов легкой и умеренной ХСН. Напротив, при длительной терапии больных ХСН тройной комбинацией НГМ, происходило ослабление контроля активности альдостерона с исчезновением значимости снижения его концентрации через 6 месяцев лечения, и наблюдалось значительное увеличение концентрации A II (двукратное, с 11,4пг/мл до 23,5пг/мл), что не могло быть следствием только основного механизма действия АРА (Таблица 11).

Таблица 11. Изменение НГ активности при сочетанном применении Бисопролола с Квинаприлом, Валсатраном и их комбинацией у больных ХСН. Мed(25%;75%)

Примечания: **-р<0,01 - межгрупповые различия

Результаты нашего исследования показывают, что тройная комбинация вызывает значительно более выраженный эффект в отношении снижения концентраций МНУП по сравнению с сочетанным применением бисопролола с квинаприлом или валсартаном, что не зависит от изменения гемодинамики, объемов и сократительной функции ЛЖ. В этом случае, изменение концентрации НУП не может быть использовано в качестве маркера оценки эффективности проводимого лечения больных ХСН (Таблица 11). Проведение дополнительного внутригруппового анализа, в котором мы сравнили пациентов, находившихся на терапии тройной комбинацией с больными, принимавшими только квинаприл + валсартан, показало, что эффект снижения концентраций МНУП в группе пациентов комбинированной терапии БАБ+ИАПФ+АРА статистически значимо превышал таковой у больных, не принимавших бисопролол (Рисунок 15).

Рисунок 15. Изменение концентрации NTпро-МНУП у больных ХСН, находившихся на терапии тройной комбинацией по сравнению с сочетанным применением квинаприла и валсартана

Таким образом, результаты нашего исследования в сопоставлении с прицельным анализом клинического испытания Val-HeFT не позволяют полностью исключить вероятность развития негативного взаимодействия при комбинации трех изученных групп НГМ, что может реализоваться в чрезмерном снижении концентраций МНУП в плазме больных легкой и умеренной стабильной ХСН.

Согласно полученным нами данным, наиболее оптимальным вариантом модулирования активности САС, параметров суточной ВРС и вариабельности АД являлась «классическая» комбинация бета-адреноблокатора бисопролола и ИАПФ квинаприла. Сочетанное применение бисопролола, валсартана и квинаприла не только не имело преимуществ по влиянию на активность САС, но и сопровождалось значимым увеличением медианы концентрации адреналина (с 215пг/мл до 295пг/мл, р=0,024) у пациентов через 6 месяцев лечения (Таблица 11). Таким образом, вместо ожидаемой более эффективной блокады активности прессорных систем, при длительном применении комбинации бета-адреноблокатора, ИАПФ и АРА мы наблюдали прямо противоположный результат - активацию ряда основных компонентов САС и РААС. Очевидно, что такой эффект не может быть связан с механизмом действия использованных групп НГМ, который имеет прямо противоположную направленность.

Для уточнения основной причины повышения активности компонентов прессорного звена системы нейрогормональной регуляции (НГР) к концу периода наблюдения, у 37 больных ХСН с синусовым ритмом был проведен анализ суточного профиля АД при проведении СМАД.

В отличие от I и II группы, тройная комбинация статистически значимо не влияла на СИ и вариабельность систолического АД у больных ХСН. В то же время, у пациентов, находившихся на терапии тройной комбинацией, отмечалось наиболее выраженное снижение уровня систолического АД (САД). Снижение уровня САД происходило как в дневные, так и в ночные часы, соответственно на -5(-12;-1)мм рт.ст. и -15,5(-23;-1) мм рт.ст. Параллельно снижению САД у этих же больных наблюдалось снижение уровня диастолического АД (ДАД), причем максимально также в ночное (-9,5(-16;-5)мм рт.ст.) время суток (Рисунок 14). В итоге, у пациентов происходило существенное снижение уровня пульсового АД (ПАД) в ночную фазу суточного цикла - с 49мм рт.ст. до 42мм рт.ст.

Рисунок. 16 Изменение уровня АД у больных в зависимости от времени суток

С целью более адекватной оценки степени снижения системного АД, нами был проведен анализ влияния различных вариантов комбинированной терапии на индекс времени гипотонии. Принимая во внимание, что определение ИВГ проводилось на относительно небольшой когорте пациентов, при выборе крайне жестких пороговых значений уровня АД, данный параметр нами дополнительно был описан как «бинарный» (см «методы исследования»).

При анализе полученных данных оказалось, что увеличение ИВГ САД и ДАД у пациентов, находившихся в исследовании на терапии бисопрололом в сочетании с квинаприлом или валсартаном было достаточно умеренным и статистически не значимым. В то же время, в III-й группе больных при использовании тройной комбинации максимальное увеличение ИВГ было отмечено не к 3-м, а к 6-и месяцам лечения, и к концу периода наблюдения регистрировалось прогрессирующее нарастание значений данного индекса. Через 6 месяцев лечения комбинацией ИАПФ+АРА+бета-адреноблокатор ухудшение бинарного ИВГ САД имелось у 80% (р=0,005) и ИВГ ДАД - у 60% (р=0,027) больных. Увеличение данных параметров у пациентов происходило как в дневное, так и в ночное время суток. В итоге, такое выраженное ухудшение ИВГ через 6 месяцев лечения статистически значимо отличало группу больных, принимавших тройную комбинацию от пациентов I и II групп в исследовании, и у 73% больных отмечались эпизоды снижения уровня систолического АД ниже 90мм рт.ст. в дневное и ниже 80мм рт.ст. в ночное время суток (Рисунок 15).

Рисунок 17. % больных, имевших эпизоды систолической гипотензии (снижение уровня АДс < 90мм рт.ст. в дневное и < 80мм рт.ст. в ночное время) в исследовании, в зависимости от варианта комбинированной терапии

Рисунок 18. Изменение активности РААС и корреляции с изменением индекса времени систолической гипотонии у больных ХСН в исследовании

Сопоставление данных НГ исследования с результатами СМАД позволяет нам придти к заключению, что наиболее вероятной причиной активации А II и адреналина у пациентов, находившихся на терапии тройной комбинацией являлось чрезмерное снижение уровня АД с увеличением ИВГ и эпизодов симптоматической гипотонии в этой группе больных. Доказательством данного предположения служат результаты корреляционного анализа, выявившего тесные прямые взаимосвязи (с индексами корреляции от 0,71 до 0,79) между изменением ИВГ САД и изменением основных компонентов РААС (АРП, А II и альдостероном) у пациентов ХСН (Рисунок 18).

Как свидетельствуют результаты нашего исследования, максимальная степень влияния тройной комбинации на снижение уровня САД и ДАД отмечается в ночное время, что маскирует клинические проявления гипотонии и делает ее отчасти бессимптомной. В данном случае, повышение активности и A II, и адреналина, является механизмом компенсации, направленным на поддержание адекватного перфузионного давления в жизненно важных органах. Наличие тесной отрицательной корреляции (r=-0,68) между изменением уровня ПАД в ночное время и изменением концентрации адреналина к концу периода наблюдения, свидетельствовавшей о повышении активности адреналина по мере снижения уровня АД, служит дополнительным подтверждением компенсаторного значения выявленной активации нейрогормонов, позволявшей поддерживать функцию почек на должном уровне у пациентов ХСН в нашем исследовании (Рисунок 19).

Рисунок 19. Изменение концентрации Адреналина и корреляция с изменением уровня пульсового АД в ночное время у больных ХСН в исследовании

В исследовании не было выявлено ухудшения функции почек у больных ХСН. Однако, увеличение СКФ через 6 месяцев наблюдения отмечалось только при применении бисопролола в сочетании с квинаприлом (со 100мл/мин до 117мл/мин (p=0.007), в то время как у больных, принимавших тройную комбинацию отмечалась тенденция к ее снижению к 6-у месяцу лечения (Рисунок 20).

Рисунок 20. Изменение СКФ у больных ХСН в исследовании

Тем не менее, активация РААС и САС является очевидным неблагоприятным фактором прогрессирования заболевания и развития не только сердечной декомпенсации, но и дальнейшего ухудшения функции самих почек. В этой связи, определение в динамике ИВГ при проведении СМАД может быть как более ранним, так и более чувствительным маркером безопасности проводимой терапии у больных ХСН.

В то же время, гораздо чаще развитие симптомной гипотонии (5(29,4%)) так же регистрировалось при применении тройной комбинации, в то время как в группах лечения бисопрололом в сочетании с квинаприлом или валсартаном их было по 3, что составило соответственно16,7% и 15%. Причем, необходимо подчеркнуть, что синергизм в снижении уровня АД при сочетании ИАПФ и АРА более выражен при использовании не максимальных доз данных групп НГМ, и гораздо чаще наблюдается при сопутствующем применении бета-адреноблокаторов (Morgan Т 2002, McMurray JJV 2003).

Таким образом, учитывая отсутствие дополнительного положительного влияния тройной комбинации на клинико-функциональное состояние, КЖ, ремоделирование ЛЖ, ВРС и ВАД, а так же увеличение эпизодов гипотонии и активацию компонентов РААС и САС, сочетанное применение ИАПФ квинаприла и бета-адреноблокатора бисопролола с АРА валсартаном не может быть признано целесообразным для лечения пациентов легкой и умеренной ХСН.

2. На заключительном этапе нашего исследования мы оценивали возможность и эффективность усиления степени НГ блокады при присоединении к оптимальной терапии (включавшей ИАПФ и бета-адреноблокатор) конкурентного антагониста альдостерона спиронолактона.

В протокол было введено 49 пациентов [44 мужчины (89,8%) и 5 женщин (10,2%)] в возрасте от 28 до 75 лет, симптомами ХСН II-IV ФК NYHA, ФВ ЛЖ 35%, уровнем креатинина плазмы ? 150мкмоль/л и калия плазмы ? 5,0ммоль/л. Основной причиной развития у пациентов ХСН явилась ДКМП, ИБС (постинфарктный кардиосклероз) и декомпенсированное гипертоническое сердце [25/20/4 (51%/40,8%/8,2%)].

Длительность исследования с момента рандомизации до его окончания составляла 12 месяцев. В результате процедуры рандомизации были сформированы 2 группы наблюдения: I группа - 19 больных (38,8%) находились на приеме спиронолактона в суточной дозе 25-75 мг (производство фирмы Gedeon Richter, Венгрия); II группа - 30 пациентов (62,2%) составили группу контроля без терапии спиронолактоном.

Целевой дозой спиронолактона в исследовании являлась доза 75мг/сутки.

Данные нашего исследования свидетельствуют, что присоединение спироно-лактона к оптимальной терапии, сопровождается улучшением клинико-функциональных параметров больных ХСН, и через 12 месяцев лечения 5 (38,5%) средний ФК составил 2,62 против 2,9 исходных (Таблица 12).

Таблица 12. Влияние терапии спиронолактоном на клинико-функциональные, гемодинамические и лабораторные показатели у б-ных ХСН. M±sd; Med(25%;75%).

Умеренному улучшению клинического состояния больных, находившихся в группе спиронолактона, соответствовал статистически не значимый рост величины пройденной дистанции при проведении 6-МТ ходьбы. В контрольной группе изменения средней величины пройденной дистанции практически не отмечалось.

Согласно результатам нашего исследования, терапия спиронолактоном приводила к уменьшению объемов ЛЖ и увеличению сократительной функции ЛЖ уже через 6 месяцев лечения (Таблица 13), что согласуется с данными других клинических испытаний (Tsutamoto 2001, Сicoira 2002, Macdonald 2004).

Таблица 13. Влияние терапии спиронолактоном на объемы и ФВ ЛЖ у больных умеренной и тяжелой ХСН за период наблюдения.(M±sd)

Причем, эффект сохранялся и подгруппе пациентов, принимавших тройную комбинацию, особенно в отношении уменьшения КСО ЛЖ [ -53(-108;-4)мл (р=0,038)] (Рисунок 21).

Рисунок 21. Изменение объемов ЛЖ при длительном применении спиронолактона у больных ХСН, находящихся на терапии ИАПФ и бета-адреноблокатором

Таким образом, блокада альдостерона на рецепторном уровне приводила к улучшению сократимости и уменьшению объемов ЛЖ у больных ХСН, несмотря на исходную терапию ИАПФ и бета-адреноблокатором.

Нейрогормональным маркером положительного влияния спиронолактона на параметры ремоделирования ЛЖ явилось значимое снижение медианы концентрации ПНУП [-51,9(-87;-43,9)пг/мл] в плазме больных ХСН, что находится в соответствии с данными исследований Tsutamoto (2001) и Rousseau (2002).

В то же время, изменение профиля НГ активности в исследовании имело специфический характер, что было обусловлено основным механизмом действия спиронолактона, связанным с блокадой рецепторов к альдостерону. В итоге, маркером эффективности блокады рецепторов явилось развитие у больных гиперальдостеронизма и реактивной гиперренинемии, что является характерным для альдостероновой блокады (RALES 1996, Barr 1995, Yee 2001) (Рисунок 22).

Рисунок 22. Изменение концентрации Альдостерона и Ангиотензина II у больных ХСН на терапии спиронолактоном

Несмотря на рост АРП и активности альдостерона, концентрация А II в плазме обследованных больных менялась не существенно: на 1,27(-6,95;11,0)пг/мл и 0,78(-1,84;2,66)пг/мл соответственно через 6 и 12 месяцев терапии.

Так же нами не было зафиксировано достоверного влияния терапии спиронолактоном на концентрацию НА. В группе спиронолактона концентрация НА увеличивалась на 22,5(-78;81)пг/мл и 4(-86;346)пг/мл, а в группе контроля на 7(-142;187)пг/мл и 58(36;272)пг/мл соответственно через 6 и 12 месяцев лечения.

Несмотря на отсутствие значимости в изменении активности САС и А II, длительная терапия спиронолактоном приводила к улучшению параметров ВРС у больных ХСН, что отражало эффективность блокады Алд на рецепторном уровне.

Оказалось, что максимальный эффект на ВРС спиронолактон оказывал в дневные часы c увеличением SDNN на 24,5мс. Помимо этого, так же было выявлено увеличение SDANN, общей мощности спектра и мощности в спектре сверхнизких частот (Ulf) (Рисунок 23).

Рисунок 23. Изменение индексов ВРС в дневное время у больных ХСН на терапии спиронолактоном

Ранее не было описано подобных изменений параметров суточной ВРС при длительной терапии спиронолактоном больных ХСН. Значения этих параметров снижены у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, но увеличение Ulf и SDANN в динамике может отражать повышение уровня физической активности, а значит и функциональных возможностей пациентов с ХСН (Roach 2004).

Улучшение ВРС сопровождалось значимым уменьшением количества и тяжести желудочковых НРС у больных ХСН, независимо от сопутствующей терапии, включавшей бета-адреноблокаторы. Исходно, при проведении суточного мониторирования ЭКГ наличие пробежек ЖТ отмечалось у 50% пациентов в обеих группах сравнения. К концу периода наблюдения, в группе лечения спиронолактоном у 82% больных ЖТ не было зафиксировано, но в группе контроля подобные эпизоды оставались у 58,3% пациентов (Рисунок 24).

Рисунок 24. Изменение % больных, имевших эпизоды ЖТ на терапии спиронолактоном через 12 месяцев наблюдения

Длительное применение спиронолактона в качестве тройной комбинации с ИАПФ и бисопрололом сопровождалось дополнительным уменьшением количества желудочковых НРС у больных ХСН. Медиана ЖЭ с исходных 75(39;477) снижалась до 12(0;15) через 12 месяцев лечения, что было так же статистически значимым (Рисунок 25).

Рисунок 25. Влияние длительного применения спиронолактона на ЖЭ у больных ХСН, находящихся на терапии ИАПФ и бета-адреноблокатором

Основываясь на результатах проведенного исследования, невозможно выделить один механизм, ответственный за уменьшение желудочковых НРС у пациентов в нашей работе. Вероятнее всего, он имеет комплексный характер и связан с положительным влиянием спиронолактона на процессы фиброза миокарда и ремоделирование ЛЖ, улучшением ВРС и нормализацией электролитного баланса у больных ХСН.

Безопасность применения спиронолактона в исследовании оценивалась на основании появления побочных эффектов у больных ХСН. Специальное внимание было уделено изменению уровня АД, концентрации калия крови и функции почек, развитию болевого синдрома в области грудных желез и симптомов гинекомастии.

Изменения уровня АД у больных в исследовании не было зафиксировано ни в одной из групп лечения. Медиана изменения уровня САД и ДАД равнялась 0, как в группе лечения спиронолактоном так и в группе контроля.

Нарушение функции почек и/или развитие гиперкалиемии является одним из основных известных нежелательных эффектов применения антагонистов альдостерона (RALES 1996, Pitt В 1999, 2003). Терапия спиронолактоном в комбинации с ИАПФ не оказывала негативного влияния на функцию почек у больных ХСН в нашем исследовании, и за время наблюдения не было зарегистрировано повышения средней концентрации креатинина в плазме. Увеличение концентрации калия крови так же было умеренным и составило 0,20ммоль/л в группе спиронолактона против 0,0ммоль/л в группе контроля, что находится в примерном соответствии с известными клиническими испытаниями RALES 004 и EPHESUS. За 12 месяцев наблюдения у 4-х больных (21%), принимавших спиронолактон в дозе 75мг/сутки, регистрировалось повышение уровня калия выше 5,5ммоль/л, требовавшее снижения дозы исследуемого препарата. Необходимо отметить, что, несмотря на достаточно высокую среднюю суточную дозу спиронолактона в исследовании не было зарегистрировано ни одного случая тяжелой гиперкалиемии (>6,0ммоль/л), послужившей причиной прекращения лечения.

Развитие гинекомастии или болей в области грудных желез в нашем исследовании являлось одним из основных известных нежелательных эффектов длительного применения спиронолактона у больных ХСН. Данные симптомы регистрировались у 26,3% больных, преимущественно через 12 месяцев терапии. В качестве наиболее вероятной причины количества эпизодов гиперкалиемии и гинекомастии следует рассматривать целевую дозу спиронолактона (75мг/сутки), выбранную в нашем исследовании для лечения больных ХСН.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что блокада альдостерона на рецепторном уровне приводит к улучшению клинического состояния, увеличению сократительной функции и снижению объемов ЛЖ, улучшению ВРС и уменьшению желудочковых НРС у больных ХСН, несмотря на исходную терапию ИАПФ и бета-адреноблокаторами. Тем не менее, сочетанное применение спиронолактона с ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами требует тщательного мониторирования возможных побочных эффектов ввиду повышенного риска их развития.

Выводы

1. Длительная терапия ингибиторами АПФ не обеспечивает адекватного контроля активности РААС у больных ХСН. Потеря значимости снижения концентраций ангиотензина II и развитие феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона происходит уже через 6 месяцев лечения пациентов ХСН. В этом случае, повышение концентрации альдостерона до исходного уровня и выше регистрируется у 47% больных ХСН.

2. Монотерапия АРА валсартаном так же как и сочетанное применение квинаприла и валсартана не оказывает дополнительного влияния на клинико-функциональный статус, вариабельность ритма сердца и ремоделирование ЛЖ по сравнению с ингибитором АПФ квинаприлом у больных легкой и умеренной ХСН, несмотря на более оптимальный контроль активности альдостерона. Комбинация квинаприла и валсартана не имеет очевидных преимуществ перед монотерапией ингибитором АПФ и АРА в лечении ХСН.

3. При прямом сравнении бета-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла показано, что по своей эффективности и безопасности (влиянию на ФК, ВН, КЖ, ФВ ЛЖ, активность нейрогормонов, количество декомпенсаций больных ХСН) карведилол не уступает эналаприлу, а по влиянию на ВРС оказывается предпочтительнее ингибитора АПФ. Однако, для монотерапии карведилолом в качестве препарата первой линии характерно отставание по времени в улучшении ФК по сравнению с эналаприлом и комбинацией карведилола и эналаприла.

4. Применение карведилола в качестве монотерапии или в сочетании с эналаприлом у больных легкой и умеренной ХСН сопровождается улучшением индексов суточной ВРС и снижением активности не только САС, но и основных компонентов РААС. Комбинация бета-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла оказывает наиболее выраженный эффект в отношении торможения процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, увеличения толерантности к физической нагрузке и снижения ФК сердечной недостаточности, что обосновывает необходимость комбинированного применения ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора независимо от начала терапии (эналаприл или карведилол) в условиях ХСН.

5. В основе клинического и функционального улучшения больных тяжелой ХСН при длительной терапии бета-дреноблокатором бисопрололом дополнительно к ингибитору АПФ лежит усиление контроля активности САС и РААС, улучшение гемодинамических параметров, индексов суточной ВРС, а так же блокада патологического ремоделирования и увеличение сократительной функции ЛЖ. Однако, улучшение клинического состояния, гемодинамики и объемов ЛЖ может не сопровождаться снижением активности натрийуретических пептидов, что ставит под сомнение целесообразность использования данного маркера для оценки эффективности проводимого лечения при присоединении бета-адреноблокатора к комплексной терапии ХСН.

6. «Классическая» комбинация ингибитора АПФ квинаприла и бета-адреноблокатора бисопролола является предпочтительным вариантом влияния на активность симпато-адреналовой системы, параметры суточной вариабельности ритма сердца и вариабельность АД по сравнению с сочетанным применением бисопролола и валсартана, а так же тройной комбинации (ИАПФ+АРА+бета-адреноблокатор) у больных легкой и умеренной ХСН. В то же время, применение АРА валсартана в комбинации с бета-адреноблокатором бисопрололом наиболее эффективно улучшает качество жизни и восстанавливает суточный индекс АД у пациентов ХСН, что позволяет использовать оба варианта комбинированной терапии (бета-адреноблокатор в сочетании с ИАПФ или АРА) в лечении ХСН.

7. Тройная комбинация ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор + АРА не имеет дополнительного влияния на клинико-функциональное состояние, качество жизни, ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ, вариабельность ритма сердца и артериального давления, провоцирует увеличение эпизодов гипотонии с компенсаторной активацией компонентов РААС и САС, что может быть потенциально опасным в отношении прогрессирования заболевания и свидетельствует о нецелесообразности усиления степени нейрогормональной блокады на уровне ангиотензина II, в случае, если пациенты со стабильной легкой и умеренной ХСН находятся на терапии бета-адреноблокатором в сочетании с ингибитором АПФ или АРА.

8. Длительная терапия спиронолактоном улучшает параметры вариабельности ритма сердца в дневное время суток и сопровождается значимым уменьшением количества и тяжести желудочковых нарушений ритма сердца у больных ХСН вне зависимости от изменения активности САС, ангиотензина II и сопутствующей терапии, включая бета-адреноблокаторы. Нейрогормональными маркерами применения спиронолактона у больных ХСН в комбинации с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором является снижение активности ПНУП наряду со значительным повышением концентрации альдостерона без активации ангиотензина II.

9. Присоединение к оптимальной терапии (ИАПФ+бета-адреноблокатор) конкурентного антагониста альдостерона спиронолактона реализуется в уменьшении объемов и увеличении сократительной функции ЛЖ, начиная с 6 месяцев лечения, что отражает регресс процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, и позволяет считать тройную комбинацию ИАПФ+бета-адреноблокатор+спиронолактон наиболее рациональной для лечения выраженной ХСН. Развитие гиперкалиемии (в 21%) и гинекомастии (в 26%) на протяжении одного года наблюдения является основной причиной, ограничивающей длительное применение спиронолактона в дозе 75мг/сутки в комбинации с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором у больных ХСН.

Практические рекомендации

1. В связи с развитием феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования ангиотензина II при длительной терапии ингибиторами АПФ, рекомендовано сочетанное применение нейрогормональных модуляторов для лечения больных ХСН.

2. Комбинация ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора является наиболее оптимальным сочетанием нейрогормональных модуляторов в лечении больных ХСН. Комбинированное назначение ингибитора АПФ с АРА может быть рекомендовано только в случае непереносимости больным ХСН бета-адреноблокатора.

3. Применение тройной комбинации ингибитора АПФ квинаприла, бета-адреноблокатора бисопролола и АРА валсартана не может быть рекомендовано у больных легкой и умеренной ХСН.

4. При сочетанном применении нескольких нейрогормональных модуляторов в условиях ХСН, наиболее рациональной является комбинация ингибитора АПФ, бета-адреноблокатора и конкурентного антагониста альдостерона спиронолактона. На сегодняшний день, присоединение спиронолактона к лечению может быть рекомендовано при сохранении у больных симптомов сердечной недостаточности, несмотря на терапию ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами.

5. Длительное лечение спиронолактоном в сочетании с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором целесообразно в дозах ниже 75мг в сутки ввиду повышенного риска развития нежелательных эффектов комбинированной терапии. Для минимизации побочных эффектов при присоединении спиронолактона к проводимой терапии необходим тщательный контроль функции почек, электролитов крови и явлений гинекомастии.

6. При назначении нескольких нейрогормональных модуляторов больным ХСН, для комплексного контроля безопасности проводимого лечения рекомендовано проведение суточного мониторирования АД с оценкой влияния проводимого лечения на индекс времени гипотонии.

7. При необходимости бета-адреноблокатор карведилол может быть назначен в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН до подключения к проводимой терапии ингибитора АПФ. Однако, всегда необходимо стремиться к сочетанному применению ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора, независимо от использованного варианта начала терапии больного ХСН.

8. Применение АРА валсартана в качестве препарата первой линии терапии больных ХСН целесообразно в случае непереносимости ингибиторов АПФ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (механизм действия, первые клинические результаты). Кардиология, 1998;№38:36-50.

2. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М., Балтаева Р.У., Беленков Ю.Н. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? Кардиология, 1999;№2:27-34.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Агеев Ф.Т., Пожарская Н.И. Бакланова Н.А., Литонова Г.Н. Эналаприл против карведилола. Сравнительное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостатиочностью (ЭКСТАЗ). Сердечная недостаточность 2001, Том 2, №2, стр.84-91.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Пожарская Н.И., Насонова С.Н., Литонова Г.Н. Влияние -блокатора карведилола на клинический, нейрогормональный и гемодинамический статус больных с хронической сердечной недостаточностью. Сравнительное рандомизированное исследование с ингибитором АПФ эналаприлом и комбинацией карведилола и эналаприла. Тезисы: Российский Национальный Конгресс кардиологов, 8-11 октября 2002, Санкт-Петербург, стр.25.

5. Мареев В.Ю., Скворцов А.А.,Челмакина С.Н., Насонова С.Н., Литонова Г.Н., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Эффективность и безопасность терапии высокими дозами спиронолактона больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы: Российский Национальный Конгресс кардиологов, 8-11 октября 2002, Санкт-Петербург, стр.25.

6. СкворцовА.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Нарусов О.Ю., Балтаева Р.У., Масенко В.П., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Изменение активности нейрогормональных систем в покое и на высоте нагрузки у больных со стабильной хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Тезисы: Российский Национальный Конгресс кардиологов, 8-11 октября 2002, Санкт-Петербург, стр.26.

7. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Литонова Г.Н., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Влияние бета-адреноблокатора бисопролола на клинико-гемодинамический статус и ремоделирование левого желудочка у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы: Ежегодная Всероссийская Конференция ОССН «Сердечная Недостаточность 2002», Москва, 9-11 декабря 2002, стр.97.

8. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Орлова Я.А., Литонова Г.Н., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Влияние бета-блокатора бисопролола на клинический нейрогормональный статус и параметры вариабельности ритма сердца у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2002», Москва, 9-11 декабря 2002, стр.97.

9. Ю.Н. Беленков, А.А. Скворцов, В.Ю. Мареев, С.Н. Насонова, А.В. Сычев, О.Ю. Нарусов, Н.А. Бакланова, В.П. Масенко. Клинико-гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2003,10:11- 22.

10. Насонова С.Н., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Сычев А.В., Масенко В.П., Беленков Ю.Н.. Влияние длительной терапии АРА валсартаном, ингибитором АПФ квинаприлом и их комбинации на клинический и функциональный статус, параметры ремоделирования левого желудочка у больных ХСН. Тезисы выступления на Российском национальном конгрессе кардиологов. Москва, 7-9 октября 2003 г., стр.91.

11. Скворцов А.А., Насонова С.Н., Сычев А.В, Сторожилова А.Н., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.. Нейрогуморальные эффекты длительной комбинированной терапии -адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном у больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.90.

12. Насонова С.Н, Арболишвили Г.Н., Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов терапии ингибитором АПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на параметры вариабельности артериального давления у больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.88.

13. Насонова С.Н, Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эффективность и безопасность длительной комбинированной терапии -адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.89.

14. Скворцов А.А., Насонова С.Н, Арболишвили Г.Н., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов комбинированной терапии -адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном на параметры суточной вариабельности ритма сердца у больных ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.90-91.

15. Насонова С.Н, Скворцов А.А.,Сычев А.В., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Комбинированное применение ингибитора АПФ квинаприла и АРА валсартана не имеет дополнительного влияния на параметры ремоделирования левого желудочка по сравнению с монотерапией квинаприлом и валсартаном у больных умеренной и тяжелой ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва., стр.91.

16. Арболишвили Г.Н., Насонова С.Н, Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Длительное комбинированное лечение ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном не имеет преимуществ перед монотерапией квинаприлом и валсартаном по влиянию на основные параметры суточной вариабельности ритма сердца у больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.91.

17. Насонова С.Н, Скворцов А.А., Сычев А.В., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов терапии: ингибитором АПФ квинаприлом, антагонистом рецепторов к ангиотензину II валсартаном и их комбинацией на клинический, функциональный статус и качество жизни больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.92.

18. Насонова С.Н, Скворцов А.А., Сычев А.В., Сторожилова А.Н., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Изменение активности основных нейрогуморальных систем при длительной терапии ингибитором АПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией у больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.92.

19. Скворцов А.А., Насонова С.Н, Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.. Влияние длительной комбинированной терапии -адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном на клинико-функциональный статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, с.90.

20. Насонова С.Н, Арболишвили Г.Н., Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов комбинированной терапии -адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном на параметры вариабельности артериального давления у больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.89.

21. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Система натрийуретических пептидов. Патофизиологическое и клиническое значение при хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2003; 8:83-93.

22. A.Skvortsov, V. Mareyev, S. Chelmakina, N. Baklanova,Yu. Belenkov. Clinical, hemodynamic, antiarrythmic and neurohumoral effects of high everyday spironolactone doses in treatment severe congestive heart failure patients. Heart Failure/ISHR-ES 2003 Meeting, 21-24 June 2003, Strasbourg, France. European Journal of Heart Failure Supplements 2003; Vol. 2(1):173.

23. V.Mareyev, A.Skvortsov, F.Ageev, Y.Orlova, N.Podgarskaya, G.Litonova, N.Baklanova, Yu.Belenkov. Comparative randomized study of beta-blocker carvedilol versus angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril in congestive heart failure patients. Heart Failure/ISHR-ES 2003 Meeting, 21-24 June 2003, Strasbourg, France. European Journal of Heart Failure Supplements 2003; Vol. 2(1):173.

24. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Челмакина С.М., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Влияние длительной терапии спиронолактоном на клинико-гемодинамический и нейрогормональный статус, желудочковые нарушения ритма сердца у больных тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы выступления на Конгрессе кардиологов стран СНГ, 18-20 сентября 2003 года, Санкт- Петербург, стр.7.

25. Arbolishvilli G.N., Nasonova S.N., Skvortsov A.A., Baklanova N.A., Mareev V.Yu, Belenkov Yu.N. Therapy with ACE-I quinapril, ARB valsartan, and their combination improves blood pressure variability in CHF patients. Heart Failure update meeting 2004, Wroclaw, Poland,12-15 June 2004, European J of Heart Falure Supplements 2004;3 (1):33.

26. А.А.Скворцов, С.Н.Насонова, А.В.Сычев, Г.Н.Арболишвили, Н.А.Бакланова, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков. Комбинированное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла и блокатора рецепторов 1-го типа к ангиотензину II валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: возможно ли повышение степени нейрогормональной блокады и улучшение параметров суточной вариабельности ритма сердца по сравнению с действием монотерапии (по результатам исследования САДКО-ХСН). Терапевтический архив, № 8, 2005, с. 34-43

27. S.Nasonova, А.Skvortsov, G.Arbolishvili, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov. An influence of different treatment regimen with beta-blocker bisoprolol, ACE inhibitir quinapril and angiotensin receptor blocker valsartan on blood pressure variability in stable CHF patients». Abstract. Heart Failure 2005, Lisbon, Portugal 11- 14 June 2005. European J of Heart Falure Supplements 2005, vol 4 (1), p. 95

28. A.Skvortsov, S.Nasonova, G.Arbolishvili, А.Sychov, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov «Effects of long-term therapy with different treatment regimens of beta-blocker bisoprolol, ACE inhibitor quinapril and ARB valsartan on neurohumoral profile and heart rate variability in CHF patients». Eur Heart J 2005;27(Abstract Supll):p.75.

29. Скворцов А.А., Насонова С.Н., Сычев А.В., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. «Влияние длительной терапии ингибитором АПФ квинаприлом, блокатором рецепторов I типа к ангиотензину II валсартаном и их комбинацией на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью». Сердечная недостаточность, № 6, 2005. с, 245-251.

30. А.А.Скворцов, С.Н.Насонова, А.В.Сычев, Г.Н.Арболишвили, Н.А.Бакланова, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков. Комбинированное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла и блокатора рецепторов 1-го типа к ангиотензину II валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: возможно ли повышение степени нейрогормональной блокады и улучшение параметров суточной вариабельности ритма сердца по сравнению с действием монотерапии (по результатам исследования САДКО-ХСН). Терапевтический архив, № 8, 2005.

31. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А. Тройная комбинация не имеет преимуществ перед -адреноблокатором бисопрололом в сочетании с ингибитором АПФ квинаприлом или болокатором рецепторов ангиотензина II валсартаном по влиянию на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью. Кардиологический вестник, Т.I(XIII), №1, 2006, 23-28.

32. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А., Масенко В.П. Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью? (по результатам исследования САДКО-ХСН). Тер. архив, 2006, Т. 78, №9, 61-71.

33. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А., Масенко В.П. Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью? Тер. архив, 2006, Т. 78, №8, 14-19.

34. A.Skvortsov, V.Mareev, N.Podzarskaya, G.Litonova, N.Baklanova, Y.Belenkov. Effect of long term therapy with beta-blocker carvedilol on renin-angiotensin-aldosterone system activity: comparative study with angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril in congestive heart failure. European Journal of Heart Failure Supplements 2006; Vol. 5(1): 120

35. A.Skvortsov, S.Nasonova, A.Sychov, Y.Orlova, G.Litonova, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov Long-term bisoprolol therapy effectively controls RAAS activity and improves heart rate variability in severe congestive heart failure patients. European Journal of Heart Failure Supplements 2006; Vol. 5(1):120.

36. A.Skvortsov, S.Nasonovа, G.Arbolishvili, A.Sychev, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov. Long-term combined therapy of ACE inhibitor quinapril and ARB valsartan have not additional beneficial effect on HRV parameters compared to monotherapy with either quinapril or valsartan in CHF. European Journal of Heart Failure Supplements 2006; Vol. 5(1):121.

37. A.А.Скворцов, С.Н.Насонова, А.В.Сычев, Я.А.Орлова, Н.А.Бакланова, В.П.Масенко, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков. Эффекты длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов к ангиотензину II валсартаном и комбинацией квинаприла и валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: основные результаты исследования САДКО-ХСН. Кардиология 2006;7:34-52.

38. A.Skvortsov, S.Nasonova, Y.Orlova, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov. Long term combined therapy with beta-blocker bisoprolol, ACE-I quinapril and ARB valsartan has the greatest hypotensive effect but minimally improves blood pressure profile in patients with CHF. Eur Heart J 2006;27(Abstract Supll):340.

39. A.А.Скворцов, В.Ю.Мареев, С.М.Челмакина, Н.А.Бакланова, Ю.Н.Беленков. Эффективность и безопасность длительного применения спиронолактона у больных с умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью, получающих оптимальную терапию. Кардиология 2007;10:12-23.

40. A.Skvortsov, V.Mareev, J.Orlova, S.Chelmakina, N.Baklanova, Y.Belenkov. Long term Spironolactone treatment improves daytime HRV indices in CHF patients, already received optimal therapy. European Journal of Heart Failure Supplements 2007;6(1):119.

41. A.Skvortsov, V.Mareev, S.Nasonovа, G.Arbolishvili, G.Litonova, N.Baklanova, Y.Belenkov. Triple combination may provoke hypotension which is associated with RAAS and SAS reactivation in CHF patients. European Journal of Heart Failure Supplements 2007;6(1):123.

42. A.А.Скворцов, В.Ю.Мареев, Я.А.Орлова, С.М.Челмакина, Н.А.Бакланова, Ю.Н.Беленков. Влияние длительной терапии спиронолактоном на параметры суточной вариабельности ритма сердца и желудочковые аритмии у больных умеренной и тяжелой ХСН, находящихся на оптимальной терапии. Кардиология 2008;2:62-74.

Размещено на Allbest.ru