Механизмы возникновения, диагностика и нехирургические методы лечения онкологических заболеваний

Принципиальная возможность метастазирования появляется уже в начальной стадии ангиогенеза в опухоли. Клетки опухоли могут попадать в кровоток уже после 8-го удвоения, т.е., когда опухоль достигнет размера 200 клеток. Несмотря на это, основным принципом онкологии является минимальная травматизация опухоли при резекции. Так, как грубые манипуляции с иссекаемой опухолью, в разы увеличивают количество поступающих в кровь зараженных клеток, что ведет к резкому повышению риска метастазирования.

Так же на возникновение метастазов огромное влияние оказывают стрессовые ситуации, в которые попадает организм больного. При стрессе в организме начинается активная выработка аденокортикотропного гармона и глюкокортикоидов. В ответ на это тимико-лимфотическая инволюзия, а, поскольку, вилочковая железа и лимфоидная ткань являются «органами иммунитета», то их гипоплазия может дать сигнал к началу метастазирования. Для возможности образования большое значение имеет так же и состояние тканей органа, в который попал опухолевый эмбол. Так, к примеру, в поврежденной печеночной ткани (гепатит, цирроз и т.д.) метастазирование происходит гораздо чаще, чем в здоровой.

2.4 Классификация опухолей

В настоящее время существует огромное многообразие морфологических и клинических проявлений опухолей, нашедших отражение в разнообразных классификациях.

Практически все названия опухолей заканчиваются суффиксом «ома» ? от древнегреческого слова «онкома» ? опухоль. Некоторые названия остались неизменными с исторических времен. Например, злокачественное неэпителиальное новообразование издревле называется «саркома», в переводе с греческого означающее «рыбье мясо», так как в разрезе такие опухоли напоминают рыбье мясо.

Классификация по характеру роста

По этому признаку опухоли делятся на злокачественные и доброкачественные. В отличие от злокачественных, доброкачественные опухоли обладают клеточной дифференцировкой и практически всегда можно определить из какой ткани они произошли (гомологичные опухоли). Для таких опухолей характерен медленный рост и тканевый атипизм. Метастазирование им практически не присуще. Но из-за особенностей локализации некоторых, например, в головном мозге, они могут представлять опасность. Общего влияния на организм доброкачественные опухоли практически не оказывают. В некоторых случаях доброкачественные опухоли могут переродиться в злокачественные. В добавок к этому выделяют еще и пограничные состояния: десмоид и базалиому. Эти опухоли практически никогда не метастазируют, но при этом склонны к рецидивам и инвазии.

Гистологическая классификация

Такая классификация отражает тканевую принадлежность опухолей. В этой классификации особо распространенными являются эпителиальные. К доброкачественным эпителиальным новообразованиям относят папиллому и аденому.

К злокачественным эпителиальным опухолям относят:

- плоскоклеточный рак (эпидермальный) с ороговением и без него;

- аденокарцинома (ацинарная, тубулярная, папиллярная);

- слизистый (коллоидный рак);

- недифференцированный рак.

Помимо этого, выделяют медуллярный (слабо развитая строма и разрастание полиморфных незрелых клеток), солидный (строма и паренхима развиты в виде сплошных клеточных скоплений, в равной степени) и скирр (резкое преобладание стромы над паренхимой).

Соединительнотканные опухоли являют собой разнообразную обширную группу новообразований, производных мезенхимы. К этой группе относятся опухоли из неоформленной и оформленной соединительной ткани, лимфатических и кровеносных сосудов, а также из мышечной ткани. Как правило название опухоли дается по ткани, ее образовавшей, с привлечением суффикса «ома». Пример: фиброма, остеома, липосаркома, хондросаркома и другие.

Кроме перечисленных выделяют опухоли системы крови (лейкозы, лимфомы) и опухоли нейроэктодермального происхождения ? опухоли нервной системы и меланоцитарные новообразования.

Клиническая классификация по распространенности процесса заболевания

Выделяют 4 стадии опухолевого процесса. Определение стадии зависят от локализации опухоли и ряда прогностических факторов:

- размер опухоли и степень поражения окружающей ткани;

- состояние регионарных лимфатических узлов;

- наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Таким образом под стадией понимают видимое распространение опухолевого процесса, которое выявляется при клиническом обследовании пациента.

В общемировой практике для обозначения стадий опухолевого процесса принята классификация TNM. Т (tumor ? опухоль) ? распространение первичной опухоли, где «Т» варьируется в зависимости от размера опухоли обозначается как Т1, Т2, Т3, Т4; N (nodulus ? узел) указывает на состояние регионарных лимфатических узлов: N0 ? метастазы отсутствуют, N1,2,3 ? метастазы обнаружены; М (metastasis ? перемещение) указывает на наличие или отсутствие отдаленных метастазов:

М0 ? метастазы не обнаружены; М1 ? метастазы обнаружены;

Мх ? метастазы не обнаружены, но есть подозрение на их наличие.

После иссечения опухоли часто ставится стадия pTNM, которая основывается на результатах патоморфологического исследование.



2.5 Псевдоопухолевые процессы

Под термином «псевдоопухолевый процесс» понимают различные объемные образования, внешне схожие с опухолями, но не являющиеся ими по сути. К таким процессам относят.

1. Дисгормональные гиперплазии в виде узловатых, ограниченных разрастаний в различных органах, которые вызываются гормональными расстройствами в гормональной сфере: фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) молочных желез, миома матки, эндометриозы, аденома простаты, гиперплазия эндометрия.

2. Разнообразные нарушения развития:

- хористии (добавочные органы или их части, появляющиеся в следствии зародышевого смещения тканей);

- гамартии (патологии, наступающие в результате зародышевых отклонений в соотношении тканей);

- опухолеобразные пороки развития, без прогрессивного роста (тератомы).

Тератомы бывают гистоидными ? состоят из какой-либо одной ткани, органоидными ? состоят из нескольких тканей, по строению напоминают какой-нибудь орган, а также организмоидные ? включают в себя зачатки нескольких органов.

3. Гипертрофированная регенерация с образованием одиночных, либо множественных узлов.

4. Извращенная регенерация ? дискератозы.

Несмотря на то, что такие процессы не являются опухолями, они должны быть под контролем онкологов, так как могут служить основой для злокачественных новообразований. К примеру, на основе тератомы может развиться тератобластома, либо на фоне ФКБ может развиться рак молочной железы, что происходит в несколько раз чаще, чем в изначально нормальной молочной железе.

2.6 Паранеопластические синдромы

Термином «паранеопластический синдром» обозначают наблюдаемые иногда у онкологических больных клинико-лабораторные проявления, не связанные с локальным ростом первичной или метастатической опухоли, а неспецифическими реакциями со стороны различных органов и систем, либо продукцией опухолью биологически активных веществ, продукция которых ей не свойственна.

Существуют несколько общих признаков и закономерностей, свойственных проявлениям ПНС:

- развитие исключительно при злокачественных новообразованиях;

- патогенетические механизмы;

- неспецифичность клинико-лабораторных проявлений;

- отсутствие соотношения с местными симптомами опухоли;

- возможное возникновение до развития локальных симптомов опухоли;

- невосприимчивость к проводимой терапии;

- исчезновение, после радикального лечения опухоли и повторное появление, в случае рецидива.

На данный момент выявляют следующие факторы и патогенетические механизмы ПНС:

- воздействие секретируемых опухолью биологически активных полипептидов и протеинов, цитокинов, эмбриональных протеинов, энзимов и др.;

- аутоиммунный ответ (появление иммунных и аутоиммунных комплексов);

- появление неспецифических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов биологически неактивными гормонами, секретированными опухолью;

- «запрещенный контакт», при котором высвобождаются энзимы либо другие продукты, в норме не циркулирующие в кровеносном русле, но которые присутствуют в условиях разрушения базальных мембран, способствующих развитию патологических антигенных реакций;

- прочие процессы, например, генетическая предрасположенность к аутоиммунным реакциям.

Также можно наблюдать некоторую закономерность появления отдельных ПНС при определенных опухолях. Лихорадка при раке почки, черный анактоз при раке желудка, опсоклонус при нейробластоме, некролиточеская мигрирующая эритема при глюкагономе и др. Несмотря на это, строгой корреляции клинико-лабораторных проявлений ПНС не существует. Стоит также отметить, что появления многих признаков, свойственных ПНС, могут встречаться при неопухолевых заболеваниях, а также, как самостоятельные заболевания и синдромы.

Временной интервал возникновения ПНС к проявлению локальной симптоматики опухолевого процесса может широко разниться. ПНС может появляться раньше появления местных симптомов опухоли, может одновременно с ними, а может проявиться и после подтверждения опухолевого процесса.

Больше всего проблем появляется в случае опережающего появления ПНС ? в этом случае они, зачастую, трактуются как самостоятельные заболевания, что ведет за собой соответствующее лечение. В большинстве случаев ПНС невосприимчивы к такому лечению, но могут исчезать, после проведения эффективной противоопухолевой терапии. В то же время, они способны на рецидив, в случае такового у опухолевого заболевания. Также возможно сочетание нескольких ПНС, что дополнительно усложняет и без того запутанную клинико-диагностическую картину.

Различают следующие типы ПНС: кожные, суставно-костно-мышечные, эндокринные, гематологические, неврологические, нефрологические, метаболические.

Кожные ПНС

В составе кожных наибольшее значение имеют: черный акантоз, центробежная кольцевидная эритема Дарье, герпетиформный дерматит Дюринга, почесуха взрослых, кожный зуд, узловая эритема, панникулит и др.).

Классическим примером ПНС кожного типа является черный акантоз, по-другому пигментная и сосочковая дистрофия кожи. Это поражение локализуется в местах, богатых потовыми железами (подмышечные впадины, паховая область, шея, внутренняя поверхность бедер и др.) и характеризуется появлением бородавчатых, ороговевающих пятен черно-аспидного цвета, с подчеркнутым рисунком кожи. Черный акантоз наиболее характерен при раке ЖКТ, особенно при раке желудка. Если же он появляется у больных раком легкого или молочной железы, значит, имеются метастазы в брюшной полости. Особенно кричащим симптомом черный акантоз может служить у людей старше 40-50 лет, так, как в этом возрасте появление данного симптома в 60-100% случаев указывает на наличие злокачественного опухолевого процесса в ЖКТ. Иногда этот симптом обнаруживается до выявления злокачественного новообразования, но чаще их появление сочетается.

Герпетиформный дерматит Дюринга характеризуется полиморфными высыпаниями в виде узелков, волдырей, пузырьков, пятен, которые локализуются преимущественно на сгибательных поверхностях конечностей, группируясь в очаги, порой весьма необычных форм. Данный синдром характеризуется сильным зудом. Может наблюдаться при многих злокачественных опухолях различных по локализации.

Клиническая картина центробежной кольцевой эритемыа Дарье характеризуется появлением нешелушащихся желтовато-розовых от?чных пятен, за счет эксцентрического роста быстро превращающихся в приподнятые плотные кольцевидные элементы, при пальпации которых создается ощущение залегающего в коже шнурка. Центральная часть их разрешается и слегка пигментируется. Элементы быстро увеличиваются до 4 5 см в диаметре (в день на несколько миллиметров, в связи с чем эритема названа центробежной); в результате разрывов колец образуются дуги и фестончатые элементы диаметром 3-10 см. В центральной части старых очагов иногда возникают новые высыпания. Чаще локализуется на коже туловища, проксимальных отделов конечностей. Субъективные ощущения чаще отсутствуют, однако может отмечаться небольшой зуд или жжение. Чаще встречается при раке молочной железы и ЖКТ.

Почесуха (пруриго) проявляется множественными небольшими по размеру плотными узелками, на поверхности которых образуется плотный пузырек с серозным содержимым. Из-за сильного зуда может покрываться серозно-кровяными корочками. В случае появления кожного зуда без специфических высыпаний, требует исключения опухолевого процесса, так, как может являться проявлением ПНС задолго до других проявлений злокачественной опухоли.

Для узловой эритемы характерны появления на коже голеней ярко- красных плотных, болезненных узлов. Возможно повышение температуры, болезненность в суставах. Однако длительность симптоматики не большая, обычно через 2-3 недели узлы бесследно исчезают, однако, возможны рецидивы. Помимо опухолевых заболеваний, эритема может возникать при инфекционных заболеваниях, вызванных стрептококком, реже, при других инфекциях, туберкулезе, саркоидозе.

Из других кожных паранеопластических проявлений можно отметить буллезные сыпи типа, опоясывающего лишая, приобретенный ихтиоз кожи и т.д. Рак внутренних органов может сочетаться с базалиомой кожи, выступающей, как паранеоплазия.

Паранеопластические синдромы костно-суставного и мышечно- связочного аппаратов

К данным синдромам относятся: гипертрофическая остеоартропатия, артриты (ревматоидоподобный синдром), ревматическая полимиалгия, синдром пальмарного фасциита, мигрирующий тендовагинит, полимиозит (дерматомиозит), псевдосклеродермический синдром, синдром Шегрена.

Гипертрофическая остеоартропатия (ГОА) является наиболее типичным и часто встречающимся проявлением ПНС этой группы. Для него характерно утолщение концевых фаланг пальцев рук и ног, на подобии «барабанных палочек» и видоизменение ногтей по типу «часовых стекол». В основе этого синдрома лежат явления периостита и новообразования костных структур.

При ГОА отмечаются сильные жгучие боли в костях рук и ног, отек и малоподвижность суставов пальцев, мышечная слабость, цилиндрические расширения дистальной трети конечностей, которое идет вслед за повышением температуры, развитием плотного отека тканей с местным покраснением, усиленным потоотделением на пораженных участках. Одной из причин этих симптомов можно назвать роль остеобластирующих агентов и некоторый других факторов, продуцируемых опухолью. ГОА, чаще встречается при бронхогенном раке (10-20%) и мезотелиоме (50-60%).

Характерные для этого типа ПНС, артриты обычно характеризуются острым началом, асимметричным поражением суставов конечностей. Достаточно часто клиническая картина напоминает таковую при ревматоидном артрите, с тем изменением, что не образуются характерные для самостоятельного ревматоидного артрита, ревматоидные узелки и ревматоидный фактор в крови. Этот ПНС наиболее часто проявляется у больных преклонного возраста, хотя известны случаи появления этого синдрома и в детском возрасте. Противовоспалительная терапия при паранеопластических артритах малоэффективна.

В дополнение к суставным синдромам у больных раком могут наблюдаться поражения мягких тканей, находящихся в околосуставной области. Мышечная симптоматика в виде миалгий, миозитов, миастении может быть предвестником появления локальных симптомов самой опухоли.

Частота опухолевого полимиозита у взрослых людей может составить 15-20%, у пожилых ? до 50%. Чаще всего такие проявления возникают при

раке легкого, матки, ЖКТ. Среди особенностей течения можно отметить отсутствие кожных поражений, чаще острое и подострое течение, невосприимчивость к обычной при таких симптомах терапии. Ввиду этого при обнаружении случаев полимиозита необходимо исключать онкологический подтекст.

Эндокринные паранеопластические синдромы

Что касается эндокринных паранеопластических синдромов, то их насчитывается очень большое количество. Например, гиперкортицизм (избыточная секреция гормонов коры надпочечников) при раке легкого.

Встречаются синдром гиперсекреции антидиуретического гормона, гиперсекреция паратиреоидного гормона (нередко этот синдром ошибочно расценивают как проявление метастазирования в головной мозг). Зачастую эти синдромы преобладают над симптоматикой самой опухоли. Чаще всего эндокринологические паранеоплазии проявляются при раке легкого.

ПНС кроветворной ткани и систем гемостаза

При данном типе ПНС у больных чаще обычного встречаются следующие: анемии, тромбоцитопении, тромбоцитоз, эритроцитоз, эозинофилия, гиперкоагуляционный синдром (ДВС-синдром), гиперлейкоцитоз, плазмоцитоз костного мозга, лимфоаденопатия.

Анемии при злокачественных новообразованиях обуславливаются различными патогенетическими механизмами. Например, при опухолях ЖКТ, в следствии хронической кровопотери, развивается железодефицитная анемия.

Среди паранеопластических анемий чаще всего можно встретить гемолитические, в частности аутоиммунные и микроангиопатические, обусловленные механическим разрушением эритроцитов непосредственно в ткани опухоли, либо нитями фибрина в микрососудах при развитии ДВС- синдрома (синдром дессименированного внутрисосудистого свертывания крови) - это нарушение свертывания крови, при котором в мелких сосудах: артериолах, капиллярах и венулах образуются тромбы.

При опухолях определенной локации (почки, печень, яичники, мозжечок) диагностируется эритроцитоз с повышением уровня гемоглобина. Это происходит из-за того, что опухолевыми клетками идет продукция эритропоэтина.

Тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов в крови) и тромбоцитоз (повышение уровня тромбоцитов в крови), также могут появляться при злокачественных новообразованиях. Тромбоцитопении имеют, как правило, аутоиммунный генез, либо происходят в следствии потребления тромбоцитов при ДВС-синдроме на фоне опухолей.

Однако более типичным гематологическим ПНС является тромбоцитоз. Он обнаруживается у 48% больных мезотелиомой, 24% больных бронхогенным раком, также тромбоцитоз встречается при опухолях ЖКТ. Несмотря на тромбоцитоз, у онкологических больных могут развиваться геморрагические (кровоизлияние ? скопление крови, излившейся из кровеносных сосудов или полостей сердца в полости тела или окружающие ткани) осложнения, ввиду функциональной неполноценности тромбоцитов.

Эозинофилия (эозинофильные гранулоциты или эозинофилы, сегментоядерные эозинофилы, эозинофильные лейкоциты ? подвид

гранулоцитарных лейкоцитов) встречается примерно у трети больных бронхогенным раком, в то же время могут встречаться при другой опухолевой локализации.

Плазмоцитоз костного мозга наблюдается примерно у 20% больных злокачественными опухолями.

Одним из ПНС при раке является нарушение гомеостаза со склонностью к гиперкоагуляции и высокой вероятностью развития тромботических осложнений. Наиболее частым проявлением таких реакций при онкологических заболеваниях, являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей.

Паранеопластические флеботромбозы характеризуются мигрирующим характером, склонны к рецидивам, устойчивы к специфической антикоагулянтной терапии, зачастую сопровождаются легочной эмболией.

В случае своевременного иссечения опухоли возможно стойкое излечение от рецидивирующих тромбозов.

Неврологические ПНС

Неврологические ПНС появляются редко, лишь около 1% онкологических заболеваний сопровождаются ими. Появление таких ПНС объясняется преимущественно иммунологическим ответом. Известны неврологические ПНС с поражением спинного, головного мозга, периферической и вегетативной нервных систем, разнообразными нервно- мышечными расстройствами.

2.7 Клинические группы

«Клиническая группа» ? термин, используемый в онкологической практике. Он подразумевает под собой группу пациентов, находящихся на учете у онколога. Всех наблюдаемых больных можно разделить на 4 группы.

Первая группа разделяется на 1а (у больных этой группы имеются признаки, позволяющие предположить у них злокачественные новообразования) и 1б (больные с предопухолевыми заболеваниями).

Пациенты, находящиеся в группе 1а, по мере уточнения диагноза, либо снимаются с диспансерного онкологического учета, либо переходят в другую группу. Пациенты группы 1а в большинстве случаев, выявляются врачами неонкологической направленности ? участковыми терапевтами, гинекологами, хирургами поликлиник и пр.

Во вторую клиническую группу попадают пациенты, с подтвержденным онкологическим диагнозом, злокачественная опухоль которых может быть радикально излечена, либо есть возможность достижения длительной устойчивой ремиссии.

Третью клиническую группу составляют практически здоровые, с онкологической точки зрения, люди. Это пациенты, прошедшие через радикальное лечение, и на момент наблюдения, не имеющие рецидивов и метастазов.

Четвертая клиническая группа состоит из пациентов, у которых опухолевый процесс приобрел разветвленную форму и радикальное лечение уже невозможно. Несмотря на это, таким больным зачастую можно оказать посильную помощь, провести различные виды паллиативного и симптоматического лечения, позволяющие увеличить продолжительность и улучшить качество их жизни.

При грамотном подходе к лечению и наличии всех необходимых материально-технических средств, зачастую можно в значительной степени облегчить существование даже самой тяжелой категории онкологических больных.



3. Лекарственная терапия в онкологии

3.1 Лекарственная терапия

Лекарственная терапия является на данный момент наиболее динамично развивающимся направлением в лечении онкологии. Понятие «лекарственное лечение» подразумевает под собой все направления воздействия фармакологических средств на опухоль: иммунотерапия (биотерапия), гормонотерапия, химиотерапия. Направление действия лекарственной терапии ? необратимое повреждение опухолевых клеток (цитостатика, цитотоксия), либо торможение их пролиферации.

История применения определенных таких веществ, как серебро, цинк, мышьяк, висмут, ртуть и другие достоверно известна с времен средневековья. Изредка применение подобных веществ достигало положительного эффекта при местном воздействии.

В 1915 году германская армия применила в районе боевых действий горчичный газ, иприт, S(CH2CH2Cl)2. Позже была установлена способность иприта вызывать аплазию костного мозга.

После ряда испытаний в 1931 году иприт был впервые опробован в клинических условиях, в результате чего был достигнут некоторый положительный эффект при раке молочной железы. Однако высокая токсичность иприта накладывала определенные ограничения на его использование в клинических целях и дальнейшее изучение его влияния на опухоли.

В 1942 году атом серы в молекуле иприта был заменен на атом азота и получен эмбихин ? первый цитостатик, применяемый в клинике на широкой основе. Его создание ознаменовало собой новую эру в лечении онкологических заболеваний. В СССР первый цитостатик был создан в 1950 году под руководством основоположника отечественной химиотерапии академика Л.Ф. Ларионова. Этот препарат получил название «новэмбихим».

Во второй половине 20-го века противоопухолевая химиотерапия переживала период бурного роста. В это время она стала полноценной научной дисциплиной, со своей методологией, экспериментальной и клинической базой. В клиническую практику введено более 100 противоопухолевых препаратов.

На данный момент химиотерапия ? основной метод лекарственного лечения злокачественных новообразований. Стоит обратить внимание на то, что спектр действия химиопрепаратов ограничивается одной или несколькими видами опухолей.

Опухоль, состоящая из чувствительных к химиотерапевтическим средствам клеток, может оказаться рефрактерной к лечению по упомянутым выше причинам; состоящая из резистентных клеток опухоль не может быть чувствительна к терапевтическому лечению ни при каких условиях (Блохин Д.Ю., 2005).

Главной задачей химиотерапии является достижение максимального эффекта терапии при минимальной токсичности действующего вещества. В основе химиотерапевтического лечения лежат несколько понятий: дозировка препарата, режим применения, характер опухолевого процесса, предшествующее лечение, способы применения.

Для достижения максимальной эффективности очень тщательно и индивидуально подбирают лечебные препараты, часто на основе гистологических исследований. Важно адекватно подбирать дозу, разрабатывать оптимальный режим введения препарата (системный, регионарный, локальный) (Немцова Е.Р., 2006).

Эффективность химиотерапии зависит и от характера опухолевого процесса. Так, опухоли, проходящие фазу активного роста, более чувствительны к традиционным цитостатикам. Также эффективность коррелируется в зависимости от того, первичная опухоль, или метастазировавшая. И в целом она обычно обратно пропорциональна числу опухолевых клеток, при котором начинается процесс лечения. В тоже время эффективность коррелируется в зависимости от того, первичная опухоль, или метастазировавшая.

Предшествующее лечение тоже в большой степени влияет на восприимчивость опухоли. Так, к примеру, предшествующая химио- или лучевая терапии, могут заметно снизить восприимчивость опухоли к новому лечению.

Химиотерапия подразделяется на монохимиотерапию (терапия с использованием какого-то одного цитостатика) и полихимиотерапию (лечение комбинированным составом препаратов различных групп, отличающихся различным механизмом воздействием на пораженные клетки).

При создании химиотерапевтических комбинаций следуют некоторым правилам (Переводчикова Н.И., 2011):

- каждый из скомбинированных цитостатиков должен быть активен при опухолях данного типа;

- механизмы действия препаратов должны быть различны;

- все комбинированные препараты должны иметь различный профиль токсичности, во избежание суммирования токсического воздействия.

3.2 Оценка лечебного действия цитостатиков Критерии эффективности лечения опухолей

С 1978 года для обозначения эффективности лечения опухолей использовалась шкала ВОЗ (табл. 1).

Таблица 1

Критерий объективной эффективности лечения солидных опухолей (ВОЗ, 1978 г.)

Степень процесса	Характерные признаки
Полная рецессия	Исчезновение всех поражений
Частичная рецессия	Большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов
Прогрессирование	Большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых поражений

С 2000 года начала применяться новая методика оценки эффективности лечения солидных опухолей по шкале RECIST (Rensponse Evaluation Criteria in Solid Tumors). Опухоли делятся на измеряемые - 20 мм и более при стандартном исследовании, 10 мм при использовании КТ. Определяется наибольший диаметр всех контрольных очагов поражения (до 5 в одном органе или до 10 в разных). Сумма диаметров до лечения сравнивается с таковой после оного (табл. 2) (Корнеева И.А. и др. 2012).

Таблица 2

Критерий эффективности по шкале RECIST (Корнеева И.А. и др. 2012)

Степень процесса	Характерные признаки
Полный эффект*	Исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4-х недель
Частичный	Уменьшение измеряемых очагов на 30% и более
эффект
Прогрессирование	Увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения или образование новых очагов
Стабилизация	Нет уменьшения, расцениваемого, как частичный эффект, или нет уменьшения, расцениваемого, как прогрессирование

*Продолжительность регрессий, как полной, так и частичной, отсчитывается с того момента, когда регрессия впервые зарегистрирована, вплоть до даты начала прогресса болезни. Минимальным считается 4-х недельный период регрессии.

Общее состояние больного оценивается по 5-степенной шкале, Статус больного оценивается до начала лечения, в его процессе и после лечения (Корнеева И.А. и др., 2012):

0 ? пациент полностью активен, может выполнять прежнюю работу без ограничений;

1 ? пациент испытывает трудности при выполнении сложной и физической работы, способен выполнять легкую и сидячую;

2 ? полностью обслуживает себя, но работать не способен, большую часть дневного времени проводит вне кровати;

3 ? самообслуживание с ограничениями, большую часть дня проводит в лежачем положении;

4 ? полная инвалидность. Не способен обслуживать себя, прикован к постели.

Адъювантная химиотерапия

Адъювантная химиотерапия ? вспомогательная лекарственная терапия, используемая для дополнения хирургического или лучевого лечения. Ее цель - эрадиация или длительное подавление метастазов после иссечения или лучевого излечения первичной опухоли.

Существует прямая зависимость между дозировкой адъювантных цитостатиков и эффективностью этой терапии ? чем больше доза, тем эффективнее лечение (Petrella T., et al., 2009).

Неадъювантная химиотерапия

Неадъювантная химиотерапия появилась в 80-е годы ХХ века.

Назначается до хирургического или лучевого лечения. Цели:

- уменьшение массы опухоли;

- снижение стадии;

- уменьшение объема хирургического вмешательства или лучевой терапии;

- оценка чувствительности опухоли к лечению конкретными цитостатиками.

После иссечения опухоли проводится паталогоанатомическая экспертиза с оценкой степени повреждения опухоли химическими препаратами. Различают несколько стадий параморфоза:

- незначительный параморфоз (1-2 степень);

- значительный параморфоз (3 степень);

- полный параморфоз (4 степень) ? при этой степени активных и жизнеспособных клеток опухоли не обнаруживается.

При полном или значительном параморфозе адъювантную терапию проводят теми же препаратами, при незначительном ? назначают другие цитостатики.

Характеристика противоопухолевых средств

1. Алкилирующие препараты. С помощью реакции алкилирования алкильная группа присоединяются ко многим органическим соединениям (РНК, ДНК, белки) (табл. 3).

Алкирирование ДНК ведет к нарушению транскрипции и репликации, в результате возникающей мутации происходит гибель клетки. Все алкилаты являются общими ядами и не обладают фазово-специфическим действием. Комплексные соединения платины нарушают синтез ДНК путем внутри- и межнитевых сшивок ДНК и путем связывания с клеточными мембранами.

2. Антиметаболиты. Являются структурными аналогами натуральных метаболитов нуклеиновых кислот и действуют, блокируя их обмен. Место действия антиметаболитов ? синтез РНК и ДНК. Они являются фазово-специфическими препаратами и действуют в s-фазу. Наибольшую активность проявляют в быстрорастущих клетках (табл. 3).

3. Противоопухолевые антибиотики ? продукты жизнедеятельности грибов. Подавляют синтез нуклеиновых кислот на уровне ДНК-матрицы (табл. 3).

4. Препараты растительного происхождения. Представители данного класса различаются по механизму воздействия: некоторые воздействуют на микротрубочки, вызывая разрушение тубулина или нарушая сборку микротрубочек, нарушая этим митоз, так же могут блокировать клетки в G2- фазе, тормозя вступление клетки в митоз (табл. 3) (Чиссов В.И., Давыдов М.И., 2008).



Таблица 3

Классификация противоопухолевых средств

Алкилирующие агенты (образуют ковалентные связи с ДНК)	Антиметаболиты	Противоопухолевые антибиотики	Препараты растительного происхождения	Ферментные препараты
Хлорэтиламины;	Антагонисты	Актиномицины, антрациклины, флеомицины, производные ауреоловой кислоты, прочие антибиотики 56	Ингибиторы митоза,	Аспарагиназа (L-
этиленимины;	фолиевой кислоты;		ингибиторы	аспарагиназа)
	ингибиторы		топоизомераз ДНК
эфиры	тимидилатсинтетазы;
дисульфоновых	антагонисты
кислот;	пиримидина:
производные	фторпиримидины и
нитрозомочевины;	аналоги цитидина;
комплексные	антагонисты пуринов;
соединения платины;	ингибиторы
триазины	рибонуклеозидредукта
	зы

По своим клинико-морфологическим свойствам большинство препаратов химиотерапии являются цитостатиками, ибо они нарушают способность клеток делиться. Недостатком этих препаратов является их неизбирательность воздействия, т.е. они действуют угнетающе не только на пролиферирующие раковые клетки, но и на активно-растущие клетки костного мозга, слизистую оболочку ЖКТ и т.д. Из-за этого воздействия терапевтическая широта (разность между терапевтической и токсической дозами) цитостатиков мала, что создает базу для развития множественных осложнений при применении цитостатической противоопухолевой химиотерапии (Mondick J.T., et al., 2008).

Токсичность

Основная проблема противоопухолевых препаратов ? их токсичность. Именно ею обусловлено появление побочных реакций при химиотерапии. Токсичность подразделяется на местную и системную. К проявлениям местной относят флебиты, флеботромбозы, некрозы тканей, токсические дерматиты и т.п.

К наиболее частым проявлениям системных осложнений можно отнести угнетение гемопоэза (процесс образования, развития и созревания клеток крови). Наиболее опасным осложнением является гранулоцитопения, сопровождаемая повышением температуры. Среди побочных эффектов химиотерапии также можно назвать анорексию, тошноту, рвоту, стоматиты, диареи, эзофагиты и т.д.

Противоопухолевые антибиотики способны вызывать кардиодистрофию. Производные платины обладают нефротоксическим действием (Трещалин И. Д. и др.. 2002).

Для характеристики побочных эффектов (ПЭ) используются различные шкалы, основанные на шкале ВОЗ.

0 степень ? ПЭ отсутствуют;

1 степень ? ПЭ незначительны; 2 степень - умеренные ПЭ;

3 степень - тяжелые ПЭ;

4 степень - ПЭ, угрожающие жизни.

Помимо этого, ПЭ разделяются по временной шкале (Хричкова Т.Ю. и др. 2008; Мориков Д.Д. и др., 2010):

- острые (немедленные) - возникают в ближайшие часы и минуты (тошнота, рвота, гипертермия, гипотония, анафилаксия);

- подострые (ближайшие) - проявляются во время курса лечения при достижении определенной концентрации цитостатиков (диарея, нефротоксичность, миелосупрессия, мукозиты);

- отсроченные - их развитие происходит в течении нескольких недель после прохождения курса химиотерапии (нефротоксичность, пульмониты (пневмонии), кардиотоксичность);

- отдаленные - проявляются позже 6-8 недель после лечения, иногда спустя годы (канцерогенное действие - вторичные опухоли) (табл. 4).



Таблица 4

Лечение различных видов опухолей посредством химиотерапии (Хричкова Т.Ю. и др. 2008; Мориков Д.Д. и др., 2010)

Излечение с	Излечение менее	Регрессия у 25-	Малая
помощью	10%,	50%, возможно	чувствительность
лекарственной	высокий процент	продление жизни	к лекарственной
терапии возможно	регрессии		терапии
	опухоли,
	продление жизни
Хорионкарцинома матки	Саркома Юинга	Рак желудка	Рак печени
Злокачественные герминогенные опухоли (яичка, яичников, внегонадные)	Рак предстательной железы	Рак пищевода	Рак поджелудочной железы
Анальный рак	Рак яичка	Колоректальный рак	Рак щитовидной железы
Острый лимфобластный лейкоз у детей	Мелкоклеточный рак легкого	Немелкоклеточны й рак легкого	Рак почки
Болезнь Ходжкина	Рак мочевого пузыря	Нейробластома у детей	Рак шейки матки
Опухоль Беркитта	Рак гортани, опухоль Вильмса, эмбриональная рабдомиосаркома у детей, ретинобластома, острые лейкозы,	Меланома, рак молочной железы, рак тела матки, плоскоклеточный рак головы и шеи, саркомы мягких	Рак влагалища
	миеломная	тканей,
	болезнь,	остеосаркома,
	эритремия,	глиобластома
	гастроинтестинал	кортикостерома
	ьные
	стормальные
	опухоли

3.3 Гормонотерапия при злокачественных новообразованиях

В 1936 году впервые проведена хирургическая (посредством иссечения яичников) блокада синтеза эстрогенов с целью предотвращения рецидивов рака молочной железы. С 1941 года начинается использование эстрогенов для лечения рака предстательной железы.

Среди многообразия опухолей есть такие, которые зависят от действия эндогенных гормонов ? гормонозависимые опухоли: рак молочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки.

Гормональная терапия имеет смысл, если опухолевая клетка обладает рецепторами, восприимчивыми к гормонам. Т.е. клетки, способные реагировать на прямое или опосредованное гормональное воздействие и являются целью гормональной терапии.

Среди типов гормонального воздействия на злокачественные новообразования можно выделить:

- аддитивное - характеризуется введением дополнительных доз гормона, в том числе и гормонов противоположного пола, в дозировках, превышающих физиологические;

- аблативное - подавление гормональной секреции (достигается путем хирургического иссечения, либо наружного облучения);

- антагонистическое - блокировка действия гормона на уровне опухолевой клетки (подразумевает применение фармакологических средств, негормонального происхождения, блокирующих гормональные рецепторы в опухолевых клетках, вступая в конкуренцию с соответствующими гормонами).

Разделение эффектов гормональной терапии по В.М. Дильману:

- центральный (подавляет продукцию гипофизарных гормонов);

- периферический (снижение гормональной секреции в периферических эндокринных железах);

- клеточный (влияние на клеточные рецепторы гормонов, с помощью конкурентного связывания с ними или изменения уровня рецепторов).

Перспективные направления противоопухолевой терапии

В свете достижений современной молекулярной биологии проясняются многие механизмы системы контроля клеточного деления и апоптоза (клеточная смерть), поддержания генетической стабильности, путей передачи сигналов от рецепторов к ядру и т.д.

На основе фундаментальных исследований создаются препараты узконаправленного действия, которые оказывают влияние на определенные молекулярные и генетические мишени опухолевого роста. В результате чего возник новый вид противоопухолевой терапии ? таргетная (Lee L.K., Roth C.M., 2003).

Таблица 5

Основные группы таргетных препаратов (Lee L.K., Roth C.M., 2003)

Ингибиторы передачи клеточных сигналов	Антиангиогенные препараты	Моноклональные антитела
Иресса (гефитиниб)	Авастин	Мабтера (ритуксимаб)
Тарцева (эрлотиниб)	(бевацизумаб)	Панорекс (эдреколомаб)
Гливек (иматиниб)	Эндостатин	Герцептин (трастузумаб)
	Интерлейкин-12
	Талидомид

Главными современными тенденциями в развитии лекарственного лечения онкологических заболеваний являются (Gottesman M.M., et al., 2002; Ambudkar S.V., et al., 2003):

- появление и увеличение числа новых противоопухолевых препаратов молекулярной и генетической направленности (таргеты);

- значительное расширение классов противоопухолевых средств;

- введение в лечебный процесс средств биологической терапии: иммунотерапия, моноклональные антитела и т.д.

- поиск новых методов испытания и оценки эффективности противоопухолевых препаратов;

- увеличение исследовательской работы по адъювантной и неоадъювантной терапии;

- комбинированное применение как биологических, так и цитостатических методов лечения.



4. Биологические методы лечения злокачественных новообразований

Тезис о роли иммунитета в развитии опухолей был выдвинут в 1909 году Паулем Эрлихом, а позже значительно расширен другими исследователями. Но ввиду тщетности попыток иммунизации организма против опухолей, интерес к иммунотерапии снизился. И, лишь, во второй половине ХХ века, благодаря успехам в области иммунологии, молекулярной биологии и генетики, биотерапия рака была возвращена к жизни.

То, что противоопухолевый иммунитет существует, доказывается несколькими свидетельствами:

- феномен спонтанной регрессии первичной опухоли и ее метастазов (полная регрессия первичной меланомы у 1-2% пациентов, частичная - у 30%, уменьшение метастазирования при раке почки, после выполнения паллиативной нефрэктомии (иссечение почки, для поддержания больного и улучшение его уровня жизни);

- инфильтрация опухоли иммунокомпетентными клетками (макрофаги, лимфоциты, дендритные клетки);

- СПИД-ассоциированные опухоли на фоне иммунодефицита (саркома Капоши, лимфогранулематоз, В-клеточная лимфома);

- опухоли, возникающие после имплантационных операций, в следствии действия иммуносупрессоров;

- повышение риска появления злокачественных новообразований, после удаления вилочковой железы, ответственной за созревание, дифференцировку и иммунологическое «обучение» Т-клеток иммунной системы;

- иммунный контроль за постоянством клеточного состава органов и тканей выполняется за счет двух механизмов: специфического и неспецифического.

Цитотоксический удар по опухолевым клеткам происходит с помощью активированных неспецифических Т-лимфоцитов. Рост опухоли зачастую идет вопреки иммунному ответу на нее. Происходить это может по нескольким причинам:

- низкая иммуногенность опухолеассоциированных антигенов;

- отсутствие или низкая экспрессия главного комплекса гистосовместимости на поверхности опухолевых клеток;

- отсутствие высокоспецифичных опухолевых антигенов;

- способность опухолей вызывать местную или системную иммунную супрессию со снижением активности Т-лимфоцитов;

- не происходит презентация опухолевого антигена Т-лимфоцитам.

4.2 Биотерапия: классификация и виды

Биотерапия, как отдельное направление в онкологии, образовалась недавно. Методы биотерапии направлены на активацию иммунного ответа и направление генных векторов, влияющих на повреждение и отторжение опухоли из организма. Иммунотерапия ? один из основных методов биотерапии злокачественных новообразований.

Методы биотерапии опухолей

1 группа ? методы активной иммунотерапии:

- неспицифическая биотерапия ? направлена на усиление существующего иммунного ответа;

- специфическая биотерапия ? иммунизация опухолевыми антигенами (вакцинотерапия).

2 группа ? методы пассивной иммунотерапии:

- антитела;

- адоптивная иммунотерапия.

3 группа ? таргетная (целенаправленная):

- удаление или блокирование факторов роста или ангиогенеза;

- генные методы (вирусные векторы, несущие исправленные гены).

Свойства биомодификаторов иммунного ответа, которые используются в биотерапии опухолей:

1. повышают уровень узнавания опухолевых клеток иммунной системой;

2. повышают цитотоксичность активных клеток иммунной системы по отношению к клеткам опухоли;

3. блокируют процесс размножения опухолевых клеток;

4. улучшают процесс восстановления иммуноцитов после химио ? и лучевой терапии;

5. понижают риск возникновения метастазов.

Цитокинотерапия

Прямая неспецифическая иммунотерапия, обеспечиваемая интерферонами ? первые цитокины (группа гормоноподобных белков и пептидов ? синтезируются и секретируются клетками иммунной системы и другими типами клеток), которые получили лабораторным путем, для применения в качестве биологических модификаторов иммунного ответа.

Применение интерферонов приводит к положительному эффекту при метастатических вариантах следующих опухолей:

- рак почки;

- меланома кожи;

- гемобластозы;

- саркомы мягких тканей;

- гепатоцеллюлярный рак, который возникает на фоне вирусного гепатита.

На данный момент, лечение с помощью интерферонотерапии находится в процессе опробации и проходит ряд клинических исследований. Пока не наблюдается клинических различий в применении высоких и низких доз интерферона, но высокие дозы способны вызывать определенные побочные эффекты. У больных метастатическим почечно-клеточным раком в результате применения б-интерферона и интерлейкина общая эффективность лечения составляет порядка 10-20%, с продолжительностью иммунного ответа от нескольких месяцев до нескольких лет.

При проведении рандомизированных исследований в Европе, начиная с 1984 года, адъювантная интерферонотерапия не дала положительного прироста общей выживаемости при меланоме кожи. Ввиду этого, на сегодняшний день, адъювантного лечения меланомы кожи не существует.

Большое значение в цитокинотерапии принадлежит интерлейкинам обладающими определенными общими свойствами:

- синтезируются в процессе активации естественного или специфического иммунитета;

- активны при очень низких концентрациях и являются медиаторами иммунной и воспалительной реакций;

- обладают ауто- пара- и эндокринной активностью;

- действуют, как факторы роста, факторы дифференцировки клеток (вызывая, при этом, преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков);

- образуют регуляторную сеть, которая содержит отдельные элементы, обладающие синергическим или антагонистическим действием;

- обладают полифункциональной активностью.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела (МКАТ) наиболее интересны с той точки зрения, что теоретически способны к избирательным действиям на клетки злокачественных новообразований. Антитела к каждому антигену синтезируются лишь одним клоном лимфоцитов, являющихся потомками клеток памяти, синтезированных при первичном попадании антигена в организм.

Противоопухолевые препараты на основе МКАТ имеют ряд преимуществ перед цитостатиками, одним из которых является отсутствие токсичности. Несмотря на это, широкому применению таких препаратов мешает рад факторов:

- неабсолютная специфичность антигенов опухолевых клеток;

- отсутствие антигенов во многих типах канцерогенной ткани;

- плохая проникаемость МКАТ в массивы солидных опухолей;

- в ряде случаев отсутствует цитотоксический эффект;

Такие препараты способны вызывать аллергические реакции.

Далеко не всегда связывание МКАТ с антигенами опухоли приводит к гибели опухолевых клеток.

Адоптивная (пассивная) иммунотерапия

Центральным звеном такой терапии являются лимфокинактивированные киллеры (ЛАК). Они представляют собой крупные лимфоциты типа иммунобластов, характеризующиеся повышенной NК-подобной активностью. NK-клетки и NK-подобные клетки являются важными иммунными факторами в механизме противовирусной защиты, в организме постоянно поддерживается пул этих клеток в легких, и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта ? основных воротах для вирусной инвазии, а также в печени и селезенке ? потенциальном депо проникших в организм вирусов. ЛАК получают из мононуклеарных клеток, источники которых могут быть разными: кровь, лимфа, экссудаты, селезенка, лимфоузлы и т.д.

Как показали исследования, МНК обладают естественной противоопухолевой активностью по отношению к аутологичным опухолевым клеткам. Несмотря на это, их естественной цитотоксичности недостаточно для эффективного противостояния опухолевым клеткам. Однако ЛАК, полученные из МНК, обладают гораздо большей активностью.

Опираясь на результаты морфоиммуннологических исследований, популяция ЛАК представляет собой лимфоидные клетки с укрупненным ядром и большим количеством цитоплазмы типа пролимфоцитов и иммунобластов с экспрессией активационных молекул и высокой цитотоксической противоопухолевой активностью. Пик ЛАК-активности приходится на 48-72 часа после их продукции.

Вакцинотерапия

Этот метод заключается в формировании иммунного ответа на опухоль при помощи антигена или комплекса антигенов. На данный момент существуют убедительные доказательства эффективности такого метода. К таким доказательствам, прежде всего, относятся экспериментальные:

- возможности разрушения Т-лимфоцитами in vitro аутологичных опухолевых клеток;

- возможности продуцирования Т-лимфоцитами цитокинов в ответ на появление аутологичных опухолевых клеток;

- возможности предупреждения приживления сингенной (сингенная трансплантация (изотрансплантация) ? разновидность аллогенной

трансплантации (аллотрансплантации), при которой донор (однояйцевый близнец) генетически идентичен реципиенту) опухоли после предварительной иммунизации против нее;

- возможность получить в лабораторных условиях активных против опухоли Т-лимфоцитов, которая реализуется после введения их в организм.

Для изготовления вакцин могут быть использованы различные антигены. Противоопухолевые вакцины делятся на:

- аутологичные (autologous cells) ? клетки, взятые от определенного конкретного организма, культивированные, возможно, генетически модифицированные и вновь введенные в организм-донор (Михайлова И.Н. и др.. 2005);

- аллогенные (allogenic cells) ? клетки, чужеродные для организма реципиента, которые могут отторгаться организмом после трансплантации, так как распознаются как чужие защитными системами организма;

- рекомбинантные);

- синтетические.

В целях повышения КПД вакцин путем стимуляции специфического Т- клеточного ответа дополнительно применяют следующие методы:

- используют неспецифические адъюванты, которые вызывают местную воспалительную реакцию, активирующую «профессиональные» антигенпрезентирующие клетки, цитокины, Т- и В-лимфоциты, т.е. происходит ксеногенизация опухоли, путем введения чужеродного антигена;

- генное изменение опухолевых клеток как in vivo, так и ex vivo;

- трансфекция цитокинов в опухолевые клетки;

- применение профессиональных антигенпрезентирующих клеток, укомплектованных опухолевыми антигенами.

Помимо прочего, в результате экспериментальных и клинических исследований были выработаны некоторые, необходимые для повышения эффективности вакцинотерапии, мероприятия:

- как можно большее уменьшение объема опухоли, с помощью циторедуктивной операции (циторедуктивная или паллиативная операция ?

если радикальное иссечение злокачественных новообразований не представляется возможным по ряду причин, применяется этот метод хирургического вмешательства при котором удаляется не вся опухоль, а максимально-возможная ее часть);

- достаточная иммунокомпетентность организма, носителя опухоли;

- одновременная активная неспецифическая иммунотерапия.

Противоопухолевая вакцинотерапия должна использоваться с адъювантной целью. Чувствительность опухолей к иммунотерапии не зависит от локализации (Гулько Л.Б. и др., 2000).

Противоопухолевая вакцинотерапия особенно эффективна при использовании на здоровых людях с повышенным риском возникновения онкологических заболеваний (генетическая предрасположенность и др.). Так же положительный эффект от ее использования достигается у онкологических больных со слабой чувствительностью или невосприимчивостью к химиолучевому лечению, а также для больных в качестве адъювантной терапии. Предполагается, что вакцинотерапия будет эффективна у больных с отсутствием, либо с минимальным количеством опухолевой массы. Уже сейчас идет массированное внедрение активной специфической иммунотерапии в клиническую практику (Моисеенко В.М., 2002).

Таргетная терапия

Таргетная терапия, в настоящее время, это область биотерапии опухолей, переживающая стремительное развитие. Одним из самых перспективных направлений этого раздела биотерапии можно назвать подавление пролиферации опухолевых клеток с помощью ингибирования рецепторов тирозинкиназ (внутриклеточные ферменты).

К таргетным видам противоопухолевой терапии также относится генотерапия, в задачи которой входит замена поврежденного участка опухолевой клетки на нормальный. При условии адресной доставки препарата, данный вид терапии приводит к торможению канцерогенеза. Для этих целей используется антисмысловая терапия и различные векторные конструкции (пример: непатогенные вирусы со встроенным в них участком правильного гена). При антисмысловой терапии используется антисенсолинуклеотид, который связывается с определенным участком мРНК и препятствует синтезу конкретного белка в опухолевой клетке.

...