Механизмы возникновения, диагностика и нехирургические методы лечения онкологических заболеваний

4.2 Циторедукция опухолей и ее значение для повышения эффективности биотерапии

Циторедукция (cytoreduction) [греч. kytos ? сосуд, здесь ? клетка и reductio ? возвращение, упрощение] ? удаление опухолевых масс, осуществляемое с помощью химиотерапии, гормонального воздействия или хирургическим путем. Полная циторедукция ? процедура, в ходе которой не остается видимой (макроскопической) остаточной опухоли.

Поскольку невозможно хирургическим путем удалить абсолютно все канцерогенные клетки, после проведения резекции опухоли проводят курсы иммунотерапии, с целью предотвращения опухолевого рецидива. В тоже время, проведение иммунотерапии при обширном опухолевом процессе нецелесообразно. По данным японских ученых, иммунная система может элиминировать примерно 1 см3 опухолевой ткани. Как правило, клетки и антитела плохо проникают в массивные опухоли.

4.3 Побочные эффекты биотерапии и способы их минимизации

При применении иммунотерапевтических препаратов могут наблюдаться гриппоподобные состояния (гипертермия, озноб, ломота в мышцах и суставах), аллергические реакции и гипотензия. У взрослых больных при длительном повышении температуры до 38.5 назначают антипиретики и спазмолитики. При длительных гриппоподобных состояниях также целесообразно назначение электролитных препаратов под контролем кислотно-щелочного состояния крови.

При появлении аллергических реакций, оправданно назначение антигистаминных препаратов. У пациентов, подвергающихся иммунотерапии, необходимо контролировать показатели крови, уровни АД и температуры тела, производить осмотр кожных покровов. В основном побочные эффекты биотерапии обратимы и легко устранимы при назначении симптоматической терапии.



5. Лучевая терапия

5.1 Радиобиологические основы лучевой терапии

Восприимчивость клеток к лучевой терапии обуславливается многими факторами: возрастом и общим состоянием пациента, состоянием тканей, окружающих опухоль, гистологическим типом новообразований, скорость репопуляции (восстановление числа опухолевых клеток за счет деления) клеток опухоли, количеством клеток с малым содержанием кислорода и т.д.

Несмотря на это, среди всех факторов есть два явных доминанта: количество гипоксических клеток и количество непролиферирующих покоящихся клоногенных элементов. Любые опухоли, в том числе и одинаковые по гистологическому строению, всегда содержат, как дифференцированные, так и недефференцированные клетки. Васкуляризация (обеспечение кровеносными сосудами) и, как следствие, оксигенация этих клеток неодинакова. Такие клетки делятся на три типа (Ma X., et al., 2008):

- оксигенированные (нормально снабженные кислородом);

- гипоксические (недостаточно снабженные кислородом);

- аноксические (резко кислородоголодающие).

Клетки здоровой ткани и опухолевые клетки мало различаются по степени радиочувствительности. Однако клетки опухоли с пониженной оксигенацией примерно в 3 раза более устойчивы к облучению. Как итог, радиорезистентность клеток опухоли обуславливается наличием гипоксических клеток и быстрой репопулятивной способностью.

Главная задача противоопухолевой лучевой терапии ? искусственное управление лучевыми реакциями нормальных и опухолевых клеток с целью максимального повреждения опухоли и целенаправленного изменения радиочувствительности опухоли и прилегающих к ней здоровых тканей с помощью различных методов.

Фотонные и корпускулярные излучения вызывают разнообразные повреждения в молекулах ДНК опухолевых клеток: одно ? и двухнитевые разрывы, сшивки ДНК-белок, изменения азотистых оснований, набухание и вакуолизация клеточных ядер, митохондрий, комплекса Гольджи, расслоения и разрывы мембран. Из-за генных мутаций и изменений в хромосомах, вызванных повреждением нуклеопротеидов, опухолевые клетки после ряда делений погибают. Также в опухоли появляется большое количество гигантских клеток, которые потеряли способность к делению, но при этом продолжают расти. В цитоплазме клеток появляются вакуоли, ядра меняют форму, в них начинают скапливаться глыбки хроматина. Опухоль начинает расслаиваться на отдельные фрагменты в следствии разрастания грануляционной ткани, избыточно снабженной капиллярами, а также лимфатических и эпителиоидных клеток, фибробластов и гистиоцитов. Мелкие сосуды становятся непроходимыми, из-за чего нарушается питание тканей. В крупных сосудах возникают эндофлебит и эндартериит, что тоже приводит к нарушению питания тканей опухоли. При правильной дозе облучения гибнут все клетки опухоли, а грануляционная ткань постепенно зарубцовывается.

Основные процессы при ионизирующем воздействии облучения на вещество приводят к ионизации атомов и молекул в облучаемой субстанции. Этот процесс называется прямым действием радиации (в результате него происходит потеря или приобретение электрона молекулярными мишенями).

В его процессе происходит изменение макромолекул (в данном случае ? ДНК) и образование нескольких высокореакционных продуктов из молекул воды, находящейся в клетке. Продукты радиолиза воды реагируют между собой, а также с органическими компонентами клетки, что приводит к разрушению последних. Такой путь лучевого воздействия на клетку носит название косвенного механизма воздействия излучения (в его результате происходит изменение самих мишеней, под действием продуктов радиолиза, окружающей эти молекулы воды и растворенных в ней низкомолекулярных соединений, а не энергией излучения, поглощенной молекулами, на которые идет воздействие радиации) (Чиссов В.И., Давыдов М.И., 2008).

При радиолизе молекула воды ионизируется, теряя электрон Н2О > Н2О+ + е?, йон-радикал Н2О+ реагирует с нейтральной молекулой воды

Н2О+ + Н2О > Н2О + ОН*

В результате образуется высоко реактивный радикал гидроксила ОН*.

Высвобожденный из молекулы воды электрон взаимодействует с окружающими его молекулами воды, при этом возникает возбужденная молекула Н2О*, диссоциирующая на Н* и ОН*:

Н2О+ + е? > Н2О* > Н* + ОН* (Чиссов В.И., Давыдов М.И., 2008).

Радикалы ОН* ответственны за более 50% радиационных поражений молекул ДНК, так как они способны к диффузии на расстоянии около 1 нм, а радиус двойной спирали ДНК близок к 1 нм.

Площадь, с которой к молекуле ДНК могут подходить радикалы втрое больше, чем площадь сечения молекулы ДНК. Конечно не все радикалы диффундируют в сторону ДНК, и не все участвуют в процессе ее поражения.

В присутствии кислорода образуются и другие продукты радиолиза, которые обладают окислительными свойствами: гидропероксильный радикал ОН*, пероксид водорода Н2О2 и атомарный кислород О*.

Кроме окислительных продуктов в процессе радиолиза воды возникает стабилизирующая форма электрона ? гидратированный электрон, который обладает высокой реакционной способностью, но в качестве восстановителя. Еще один восстановитель, образующийся в результате радиолиза воды ? атомарный водород.

Продукты радиолиза, в первую очередь, свободные радикалы, содержат неспаренные электроны, которые характеризуются очень высокой реакционной способностью. Они либо рекомбинируют друг с другом, либо вступают в реакцию с находящимися поблизости органическими соединениями. Радикал может либо потерять неспаренный электрон, либо наоборот достроиться до полной пары.

Ионизирующие излучения вызывают ионизацию атомов и молекул в облучаемом веществе. Ионизация, это элементарный акт взаимодействия излучения с веществом, при котором происходит поглощение кванта энергии атомом или молекулой, приводящее к высвобождению электрона ? непосредственно ионизации.

Основной мишенью радиационного поражения клетки является ДНК. В клеточном цикле есть несколько сверочных точек ? так называемых «чекпоинтов», при прохождении которых ферментативные системы проверяют молекулу ДНК на повреждения и, в случае их обнаружения активируют ингибиторы циклинзависимых киназ, что тормозит переход клеточного цикла из одной фазы в другую. При облучении клетки с длительной задержкой прохождения цикла погибают чаще. Помимо этого, одним из следствий поражения клеток является активация процесса клеточной смерти ? апоптоза. После облучения многие клетки погибают как по апоптотическому пути (прежде всего лимфоидного происхождения), так и по некротическому. Но именно путем апоптоза происходит удаление клеток с нарушенным ДНК с помощью цепи специальных реакций, выявляющих нарушения в структуре ДНК и активацией механизмов разрушения дефектной клетки. Таков процесс работы, например, опухолевого супрессора белка р53, воспринимающего информацию о повреждении молекулы ДНК и активирующего каскад ферментативных реакций внутриклеточной трансдукции сигналов апоптоза, активирующих ферменты, которые разрушают определенные клеточные структуры. Нарушение работы гена р53 и подобных ему, повышают вероятность малигнизации (приобретение клетками свойств злокачественной опухоли) клеток.

Различают два варианта гибели клеток:

- интерфазная ? гибель в процессе интерфазы, до ее вступления в первый постлучевой митоз (связывают с особенно высокой радиочувствительностью клетки);

- репродуктивная ? происходит в момент деления.

В настоящее время установлено, что в основном, гибель клеток происходит в интерфазе, но не только после первого деления, но и после последующих. На данный момент термин «интерфазная гибель клеток» означает гибель клеток в первые часы после облучения.

Кислород является одним из сильнейших модификаторов радиочувствительности. В радиобиологии существует термин ? «кислородный эффект», который представляет собой зависимость тяжести лучевого поражения клеток от содержания в них кислорода.

Радиомодифицирующее поведение кислорода связано с его электрон- акцепторными свойствами, благодаря которым он присоединяется радикалам ДНК в месте разрыва нити, образовавшегося после облучения. Эта модификация молекулы ДНК приводит к вставке неправильного аминокислотного остатка при синтезе белка. Антагонистами кислорода в клетке выступают эндогенные доноры электрона. Так, как во время присоединения электрона молекула теряет свою активность и уже не может взаимодействовать с кислородом (Cassileth B., 2009).

5.2 Эффективность лучевого воздействия

Такая эффективность может быть повышена путем усиления радиопоражаемости опухоли и путем ослабления лучевых реакций нормальной ткани. Для этого используют «радиомодифицирующих агентов»

– определенные физические и химические факторы. Для повышения радиопоражаемости опухоли используют химические соединения с электрон- акцепторными свойствами (пример, тронидазол, мизонидазол). К сожалению эти вещества обладают высокой токсичностью. Но не только эти препараты способны повысить радиочувствительность клеток. Ряд препаратов обладают другими радиомодифицирующими свойствами, например, снижающими уровень клеточных сульфгидрильных групп. С той же целью применяется нагрев опухоли (обычно в течении часа) до 41,0-43,5°С, которая сама по себе уже вызывает гибель части опухолевых клеток, а в сочетании с облучением, резко усиливает их лучевое поражение. Оптимальный нагрев может быть достигнут при условии, когда энергия внешнего источника, поглощаясь тканями, превращается в тепло непосредственно в них. (Кисличко А. Г. и др., 2012).

В следствие плохой снабженности опухолевой ткани кровеносными сосудами, при нагреве температура опухоли на 1,0-1,5°С выше температуры близлежащих здоровых тканей, ввиду чего наблюдается преимущественное поражение именно опухолевых тканей. С помощью исследований доказано, что тепловое воздействие, в первую очередь, влияет на опухолевые клетки, находящиеся в процессе синтеза ДНК и в состоянии нехватки кислорода, оно блокирует синтез нуклеиновых кислот и белков, дестабилизирует мембраны лизосом и клеток.

В целях преодоления пациентами неблагоприятного воздействия опухолевой гипоксии, разработан метод гипоксирадиотерапии, при котором избирательная защита нормальных тканей достигается путем перевода пациентов на дыхание смесями, которые содержат 8-10% кислорода и 90- 92% азота. При данном способе радиорезистентность здоровых тканей повышается в большей мере, чем опухолевых. Дальнейшее исследование использования газовых смесей с содержанием кислорода 8-9%, в том числе в сочетании с другими радиомодификаторами, позволят разработать эффективную программу лечения больных с неоперабельными новообразованиями, требующих для излечения доз лучевой терапии, превышающих порог терпимости нормальной ткани, без риска повышения уровня лучевых повреждений (Хворостенко М. И., 2005).

Прогресс в развитии современной радиационной онкологии определяется постоянным углублением знаний о биологии возникновения и развития злокачественных новообразований, о клиническом протекании заболевания, о реакции как пораженных, так и здоровых тканей организма на разнообразные виды терапевтического воздействия. Разработка новых технологий контактных и интраоперационных методов облучения позволит оптимизировать распределение дозы излучения в опухоли с целью повышения эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей.

В настоящее время акцент в лечении онкологических заболеваний делается на возможную комбинаторику нескольких видов терапевтического и хирургического воздействия. Как самостоятельный вид терапии, лучевая имеет ряд серьезных ограничений. Однако проведение лучевой терапии в самостоятельном варианте возможно при раке кожи, слизистой оболочки полости рта, опухолях глотки, гортани, носоглотки, гипофиза, пищевода, молочной железы, тела и шейки матки, мочевого пузыря, лимфоме Ходжкина.

К противопоказаниям для лучевой терапии относятся:

- интеркуррентные заболевания ? болезни сопровождения, т.е. болезни, возникающие в довесок к основному заболеванию (туберкулез легких, диабет, сердечная недостаточность);

- генерализация процесса ? распространение патологического процесса по организму (или органу) из первоначально ограниченного очага поражения, например, по лимфатическим и кровеносным сосудам, по пищеварительному тракту, дыхательным, моче- и желчевыводящим путям и т.д.;

- опухолевая кахексия (греч. kakos ? плохой и hesis ? состояние) ? крайняя степень истощения организма, характеризующаяся резким похуданием, общей слабостью, снижением активности физиологических процессов, изменениями психики.

Однако это правило касается интеркуррентных заболеваний, находящихся в активной фазе, если же эти заболевания компенсированы, то они не являются помехой для лучевой терапии, при условии проявления осторожности и постоянного мониторинга состояния пациента (Кононенко И.Б и др., 2014).

5.3 Основные принципы подготовки к лучевой терапии

1. Морфологическая верификация злокачественности процесса, определение степени дифференцировки опухоли и ее биологических характеристик. Определение морфологического варианта опухоли позволяет точно и правильно подобрать дозиметрическое и прочие параметры планируемого облучения.

При морфологическом исследовании опухолевой ткани наиболее часто используется выявление двух кардинальных белков, продуктов супрессорного онкогена р53 и онкогена Her, 2/ncu, ген кодирующий гликопротеины поверхности клетки.

В качестве прогностического фактора при исследовании опухоли используется понятие «плоидности», которое выражается в числе хромосом и указывает на кратность набора хромосом (диплоидный набор, триплоидный, тетраплоидный). На данный момент доказано наиболее благоприятное протекание лечения злокачественных опухолей с диплоидным набором хромосом.

Клиническая оценка общего состояния больного перед началом лучевой терапии

Оценка включает в себя общий осмотр, определение уровня распространенности процесса, определение, согласно «шкале Карновского» (врачебная оценка общего статуса больного с определением статуса его активности в %) исходного состояния пациента и прогресса, достигнутого в процессе лучевой терапии (табл. 6).



Таблица 6

Врачебная оценка общего статуса больного с определением статуса его активности в %

Оценка, %	Функциональная активность
Первая группа
100	Нормальная; жалоб и симптомов заболевания нет
90	Способен к нормальной деятельности; незначительные симптомы заболевания
80	Нормальная деятельность с усилием; присутствуют те или иные симптомы заболевания
Вторая группа
70	Способен к самообслуживанию; способность к нормальной деятельности утрачена
60	Самообслуживание возможно, иногда требуется посторонняя помощь
Третья группа
50	Способность к самообслуживанию утрачена, требуется медицинская помощь
40	Инвалид; нуждается в специализированной помощи и уходе
30	Тяжелая инвалидность; нуждается в госпитализации
20	Состояние крайне тяжелое; нуждается в госпитализации и интенсивной терапии
10	Терминальное состояние
0	Смерть

Соответственно, характер лучевой терапии и прогноз для пациентов из второй группы будет существенно отличаться от такового для пациентов из первой группы. Для пациентов из третьей группы проведение лучевой терапии вообще не представляется целесообразным.

В зависимости от целей лучевой терапии, ее можно разделить на:

- радикальную ? дифференцированное по дозам и объемам облучение клинических и субклинических зон опухолевого роста;

- паллиативную ? при данном виде радиотерапии целью является продление жизни пациента и задержка роста и распространения злокачественного новообразования;

- симптоматическая ? назначается для снятия наиболее тяжелых проявлений болезни: болей при метастазах в кости, сдавлении опухолью органов и тканей, а также крупных сосудов, что ведет за собой нарушение кровотока, отек и боли.

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации радиологов и онкологов в практику радиационных онкологов входят следующие понятия:

- определяемый объем опухоли ? gross target volume (GTR) ? объемно- ощутимое или визуально идентифицируемое место роста злокачественного новообразования;

- клинический объем опухоли ? clinical target volume (CTV) подразумевает под собой GTV + региональные лимфатические коллекторы, которые требуют включения в зону облучения;

- планируемый объем опухоли (PTV) = СТV + возможные допуски по контурам воздействия облучения, которые являются гарантами получения CTV полной дозы облучения;

- лечимый объем опухоли (treated volume) ? объем, который получает дозу облучения, считающуюся достаточной для излечения или планового эффекта;

- облученный объем опухоли (irradiated volume) ? объем, получающий дозу облучения, считающуюся важной для толерантности здоровых тканей.

В подготовке к радиотерапии важнейшим этапом можно назвать обозначение анатомии облучаемой области и структуры тканей с помощью рентгенодиагностического аппарата, либо КТ или МРТ и постоянное отслеживание границ опухоли.

Длительность радиотерапии зависит от специфики опухоли. Так, например, для быстро пролиферирующих опухолей необходим коротких курс, для опухолей со средним уровнем времени пролиферации в 5-6 дней (рак языка, рак легкого) длительность курса составляет в среднем 2,5-4 недели. Медленно пролиферирующие опухоли должны подвергаться более длительному курсу облучения.

Лучевая терапия также разделяется в зависимости от способа подведения дозы на контактную и дистанционную. К контактным методам относятся внутриполостной, внутритканевый, аппликационный, а также метод избирательного накопления изотопов в тканях и близкофокусную рентгенотерапию.

5.3 Последствия и побочные явления при лучевой терапии

При проведении радиотерапии наблюдается проявление, как местных, так и общих реакций. Чем больше зона облучения, тем ярче проявляется общая реакция. Реакция усиливается, если в зону облучения попадают органы и ткани грудной и брюшной области, органы малого таза. Значительно слабее реакция при облучении конечностей. Общая реакция организма связана не только с ионизирующим эффектом радиации, но и с выделением продуктов распада опухоли и тканей. Под общей реакцией понимают системные нарушения организма, такие, как: снижение тонуса, отсутствие аппетита, раздражительность, вялость, тошнота, нарушения сна, нарушения деятельности сердечнососудистой системы (одышка, тахикардия, аритмия, понижение АД). Также происходит уменьшение количества лейкоцитов к периферической крови, что необходимо отслеживать еженедельно.

Профилактика лучевых реакций состоит в своевременном проведении санации полости рта, проведении антибиотикотерапии на основании бактериологических исследований. Необходима коррекция водно-солевого баланса, тщательный сбор анамнеза в отношении аллергических реакций, хронических воспалительных процессов и т.д.

Местные лучевые реакции делятся на ранние и поздние. К ранним можно отнести повреждения, которые развиваются в процессе терапии и в течении трех месяцев по ее окончании. К поздним ? появляющиеся позже трех месяцев с окончания терапии.



Заключение

Несмотря на то, что злокачественные опухоли известны с древних времен, онкология, как наук возникла в начале XX века. Основные ее задачи: выяснение причин новообразований, разработка методов профилактики, способов раннего распознавания и успешного лечения.

Причин возникновения рака множество, поэтому существует несколько десятков научных точек зрения. Выделяют три основных фактора, способствующих развитию злокачественной опухоли: физические, химические и биологические. Данные факторы приводят к патологии структуры ДНК, результатом которой, как правило, становится активация онкогена и обретение клетками пролонгированной жизни. В результате клетки не отмирают в положенный срок, а начинают с огромной скоростью размножаться, образуя опухоль.

В последние годы достижения онкоиммунологии, онкогенетики (иначе говоря - биотерапии рака), выводят онкологию, как науку, на новый уровень, и внушают новые надежды на победу над этим недугом. Разрабатываются новые вакцины, новые методы генной терапии рака.

Выводы

1. Выделяют три основных внешних фактора, способствующих развитию онкозаболеваний:

1) физические факторы (радиация, ультрафиолетовые лучи);

2) химические факторы (канцерогенные вещества);

3) биологические факторы (некоторые вирусы).

Помимо внешних факторов, существуют внутренние причины ? наследственная предрасположенность, в основном связанная с работой системы репарации клеток.

2. Основными предпосылками к перерождению нормальной клетки в опухолевую является влияние онкогенов, либо нарушение действия антионкогенов. В настоящее время известно около 100 онкогенов и около 30 опухолевых супрессоров.

3. На данный момент химиотерапия ? основной метод лекарственного лечения злокачественных новообразований. Направление действия лекарственной терапии ? необратимое повреждение опухолевых клеток (цитостатика, цитотоксия), либо торможение их пролиферации. Главной задачей химиотерапии является достижение максимального эффекта терапии при минимальной токсичности действующего вещества.

4. Биотерапия ? наиболее перспективный метод лечения онкозаболеваний, направленный на активацию иммунного ответа и изменение генных векторов, влияющих на повреждение и отторжение опухоли из организма. Иммунотерапия ? один из основных методов биотерапии злокачественных новообразований.

5. Клетки здоровой ткани и опухолевые клетки мало различаются по степени радиочувствительности, однако клетки опухоли с пониженной оксигенацией примерно в 3 раза более устойчивы к облучению.



Список литературы

1. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров // Онкоурология. 2006. № 2. C. 45-50.

2. Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака// Биоорг. химия. 2000. Т. 26. № 6. C. 59-63.

3. Блохин Д. Ю. Причины ограниченной эффективности противоопухолевой терапии с позиций клеточной биологии // Российский биотерапевтический журнал. 2005. № 3, С.19-20.

4. Болезни предстательной железы/ под ред. Ю.Г. Аляева. «ГЭОТАР-Медиа». 2009. С. 10.

5. Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. Сорососовский образовательный журнал. 1997. № 5. С. 20-25.

6. Гарин А.М. Эволюция и революционные события в онкологической науке в конце ХХ века и первом десятилетии ХХI века. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. Т.67. № 3. С. 32-36.

7. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., Давыдов М.И. Рецепторы семейства c- erbB как мишени молекулярно-направленной противоопухолевой терапии: достижения, проблемы, перспективы. Молекулярная медицина 2010. Т.4. №5. С.10-16.

8. Гребенникова О.П., Германов А.В., Жордания К.И., Иванова Л.Ф. Онкология для практикующих врачей. 2009. Авторская академия. С.17-19.

9. Гущина Л. Н. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2006. С. 57-59.

10. Дюкалова М.Б. Противоопухолевые вакцины на основе опухолевых клеток и их производных // Российский биотерапевтический журнал. 2012. C. 93-99.

11. Киселев С. М., Аклеев А. В., Козлов A. М. Российский биотерапевтический журнал. Т.5. №2. 2006. С. 67.

12. Кисличко А. Г., Кисличко С. А., Поздеев Н. М. Лечебный эффект гипертермии в комбинированном лечении при немелкоклеточном раке легкого (обзор литературы) // Вятский медицинский вестник. 2012. № 1. С. 1-3.

13. Кононенко И.Б., Ларионова В.Б., Манзюк Л.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). Под ред. В.М. Моисеенко. М.: Общество онкологов- химиотерапевтов. 2014. С. 399-402.

14. Копнин Б.П. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика Т. 5. 2012. Вып. 3. C. 165-169.

15. Копнин Б. П., Копнин П. Б., Хромова Н. В., Агапова Л. С. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей // Клиническая онкогематология 2008. Т. 1. № 1. С. 47-55.

16. Копнин Б. П. Современные представления о механизмах злокачественного роста: сходства и различия солидных опухолей и лейкозов // Клиническая онкогематология. 2012. №3. С. 34-41.

17. Корнеева И. А., Новикова Е. Г., Рубцова Н. А., Московская Е. Ю., Пузаков К. Б. Современные подходы к оценке эффективности лечения опухолей репродуктивной системы с использованием критериев RECIST, GCIG //Российский онкологический журнал. 2012. № 3. С. 55-56.

18. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Овчинникова Л.К., Дигаева М.А. Молекулярные маркеры опухолей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. Т. 148. № 8. С. 199-208.

19. Майборода А.А. Молекулярно-генетические основы онкогенеза. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2013. Т. 116. № 1. С. 134-138.

20. Мантров Д. А. Электронная книга Энциклопедия клинической онкологии. С. 24-26.

21. Михайлова И.Н., Демидов Л.В., Барышников А.Ю. и др. Клинические испытания аутологичной вакцины на основе опухолевых клеток, модифицированных геном tag-7 // Сибирский онкологический журнал. 2005. Т. 1. С. 23-27.

22. Моисеенко В.М. Практич. онкол. 2001. № 4. С. 58-64.

23. Мориков Д. Д., Горбачев В. И., Дворниченко В. В., Современные методы лечения миелодепрессии при полихимиотерапии // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2010. № 1. С.15-18.

24. Немцова Е.Р. Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксидантных средств для онкологической клиники: Дис. д- ра биол. наук. М. 2006. С. 62.

25. Орел Н.Ф., Маркович А.А. Возможности таргетной терапии при лечении нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы // Современная онкология. 2010. № 3. С.57-61.

26. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М. Практическая медицина. 2011. С. 25-26.

27.Симоненко В. Б., Дулин П. А., Маканин М. А. Возможности таргетной терапии нейроэндокринных опухолей // Клиническая медицина. 2014. № 8. С. 33-37.

28. Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 г. Распоряжение Правительства РФ от 28.12.2012 № 2580- р.

29. Трещалин И. Д., Бодягин Д. А., Переверзева Э. Р. и др, Модификация токсичности циклофосфамида и ряда комплексных соединений платины с помощью нового препарата витама // Рос. биотерап. журн. 2002. Т. 1. № 2. С. 146.

30. Федянин М.Ю., Хмелькова Д.Н., Серебрийская Т.С., Никольская Т.А., Тюляндин С.А. Рецепторы факторов роста фибробластов при злокачественных опухолях // Злокачественные опухоли. 2014. № 4. С..19- 34.

31. Хворостенко М. И. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка с использованием предоперационной гипоксирадиотерапии // Мед. радиол. 2005. Т. 40. № 4. С. 48-49.

32. Хричкова Т.Ю, Гольдберг В.Е., Матяш М.Г., Симолина Е.И. Механизмы угнетения и восстановления кроветворения у онкологических больных в условиях полихимиотерапии // Проблемы онкофармакологии: материалы науч.-практ. конф. Томск: изд-во ТГУ. 2008. С. 48-52.

33. Чиссов В.И., Давыдов М.И. Онкология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. 223 с.

34. Шабад Л. М., Эндогенные бластомогенные вещества М.: Медицина. 1969, С. 94-96.

35. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Под ред. Тица Н. У., М.: Лабинформ, М.: 1997. С. 672.

36. Юнусова Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Тропина Т.В., Мунтян А.Б. Экспрессия белков, ассоциированных с клеточной подвижностью, в злокачественных новообразованиях яичника // Сибирский онкологический журнал. 2012. В. 1. С. 54-55.

37. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene. 2007. V. 26. P. 1324-1337.

38. Alford D., Papadimitriou J. Cell adhesion molecules in the normal and cancerous mammary gland // Mammary Gland Biol Neoplasia. 1996. V. 1. № 2. P. 207-218.

39. Ambudkar S.V., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z.E., P-glycoprotein from genomics to mechanism // Oncogene. 2003. V. 22. № 47. P. 7468-7485.

40. Bouck N., Stellmach V., Hsu S.C. How tumors become angiogenic// Adv. Cancer Res. 1996. V. 69: Р. 135-174.

41. Cassidi J., Bissett D., Spence R.A.J., Payne M. Oxford handbook of oncology. 2010 Oxford: Oxford University Press. Р. 77-81.

42. Cassileth B. Oxygenotherapy // Oncology. 2009. V. 23. P. 1182-1186.

43. Coyle V.M., Allen VL., Jilthesh P.V., Johnston P.G. Basic genomics for practicing oncologists. In: The bethesda handbook of clinical oncology / eds. J. Abraham, J.L. Gulley, Allegra C.J. Wolters Kluwer. 2010. 548 p.

44. Edelman G. M. Cell adhesion molecules and their role during embriogenesis // Sci. American. 1984. V. 250. № 4. P. 34-39.

45. Edelman G. M., Cell adhesion molecules in the regulation of animal form and tissure pattern // Ann. Rev. Cell Biol. 1986. V. 2. P. 81-116.

46. Edelman G. M. Topobiology // Sci. American. 1989. V. 7. P. 24-32.

47. Gottesman M.M., Fojo T., Bates S.E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters // Nat. Rev. Cancer. 2002. V. 2. № 1. P. 48-58.

48. Herbst R.S. Review of epidermal growth factor receptor biology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004. V. 59. Р. 21-26.

49. Kato Y., Hirano T., Yoshida K. et al., Frequent loss of E-cadherin and/or catenins in intrabronchial lesions during carcinogenesis of the bronchial epithelium // Lung Cancer. 2005. V. 48. № 3. P. 323-330.

50. Kimura K., Endo Y., Yonemura Y. et al. Clinical significance of S100A4 and E- cadherin-related adhesion molecules in non-small cell lung cancer // Int. J. Oncol. 2000. V. 16. № 6. P. 1125-1131.

51. Lascombe I., Clairotte A., Fauconnet S. et al. Ncadherin as a novel prognostic marker of progression in superficial urothelial tumors // Clin Cancer Res. 2006. V. 12. № 9. P. 2780-2787.

52. Lee L.K., Roth C.M. Antisense technology in molecular and cellular bioengineereng// Curr. Opin. Biotechnol. 2003. V. 14. № 5. P. 505-511.

53. Ma X., Samir A.E., Holalkere N.-S., Sahani D.V. Optimal arterial phase imaging for detection of hypervascular hepatocellular carcinoma determined by continuous image capture on 16-MDCT // Am. J. Roentgenol. 2008. V. 191. № 3. P. 772-777.

54. Margulis A., Zhang W., Alt-Holland A. et al. Ecadherin suppression accelerates squamous progression in threedimensional, human tissue constructs // Cancer. Res. 2005. V. 65. № 5. P. 1783-1791.

55. Mondick J.T., Gibiansky L., Gastonguay M.R. et al. Population pharmacokinetic investigation of actinomycin-D in children and young adults// J Clin Oncol. 2008. V. 48. № 1. Р. 35-42.

56. Petrella T., Verma S., Spithoff K., Quirt I., McCready D. // Evidence-based Series. 2009. № 8. P. 127-129.

57. Rothschild B.M., Tanke D.H., Helbling M. 2nd, Martin L.D. Epidemiologic study of tumors in dinosaurs // Naturwissenschaften. 2003. V. 90. № 11. P. 495- 500.

58. Santibanez J.F. // ISRN Dermatol. 2013. V. 2013. P. 597927.

59. Spano D., Heck C., De Antonellis P., Christofori G., Zollo M. // Semin. Cancer Biol. 2012. V. 22. № 3. P. 234-249.

60. Thiery J. P., Duband J. L., Rutishauser U., Edelman G. M., Cell adhesion molecules in early chicken embryogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. V. 79. P. 6737-6741.

61. van Zijl F., Krupitza G., Mikulits W. Mutat Res. 2011. V. 728. № 1-2. P. 23-34.

Размещено на Allbest.ru

...