Роль оксида азота в механизме долговременной потенциации

Рис. 11 Протокол стимуляции в программе усилителя Clampex 9.2

Регистрация ДВП производилась с помощью четырех разных протоколов, отличающихся друг от друга добавлением различных блокаторов (рис. 12):

1. Без добавления блокаторов;

2. Добавление во внеклеточный раствор блокатора синтазы оксида азота L-NAME в концентрации 100 мМ до помещения в среза в камеру;

3. Добавление во внеклеточный раствор антагониста GluR2- несодержащих АМРА-рецепторов PhTx-74 в концентрации 10 мМ на 5- 7 минуте после индукции ДВП;

4. Добавление во внеклеточный раствор L-NAME до помещения среза в камеру и добавление во внеклеточный раствор PhTx-74 на 5-7 минуте после индукции ДВП.

Рис. 12 Схема протоколов записи ДВП

Для регистрации долговременной потенциации принято использовать внутриклеточный раствор с Cs+ в качестве главного катиона, потому что амплитуда потенциация выше и стабильнее (Huan-Xin Chen, Nikolai Otmakhov, John Lisman, 1999). Однако в норме в клетке нет цезия, поэтому данные условия не вполне физиологичны. Так как в регистрации нейронов методом пэтч-клэмп огромное влияние на состояние клетки и ее мембраны имеет внутриклеточный раствор, который содержится в пипетке и после пэтча перемешивается с цитоплазмой клетки, перед основным экспериментом мы решили подобрать оптимальный раствор, записав ДВП с K-gluconate во внутриклеточном растворе и Cs-gluconate, не добавляя никаких блокаторов кроме антагониста ГАМК-рецепторов.



3. Результаты и обсуждение

3.1 Результаты

3.1.1 Подбор внутриклеточного раствора

Всего во время исследования была записана 21 клетка. В первую очередь в целях подбора более удачного внутриклеточного вещества мы записали ДВП, используя K+ и Cs+ в роли главного катиона. Визуально амплитуда потенциации с использованием k-gluconate немного меньше, однако статистически достоверной разницы мы не обнаружили (р=0.552) (рис 13). Чтобы проверить стабильность ответов во время ДВП мы построили график стандартных отклонений по каждому из экспериментальных условий (рис 14).

Рис. 13 Суммарные данные по ДВП, индуцированным с k-gluconate и cs- gluconate во внутриклеточном растворе



Время, мин

Рис. 14 Стандартные отклонения ВПСТ после индукции ДВП

На рис 14 видно, что стандартные отклонения ВПСТ в случае с использованием k-gluconate гораздо выше в первые 5 минут после потенциации. Это означает, что в этот промежуток времени амплитуда ответов была очень нестабильной. Это происходит, потому что Cs+ блокирует калиевые каналы и препятствует выходу калия через них, способствуя тем самым поддержанию правильного потенциала на отростках клеток. Это можно увидеть на рис 15 и 16: во время индукции ДВП у клеток, записанных с использованием k-gluconate, входящий ток гораздо больше. Если калиевые каналы отростков не заблокированы, то, во-первых, наблюдаются более сильные колебания в ответах, во-вторых, неправильный потенциал в отростках может препятствовать потенциал-чувствительному снятию магниевого блока NMDA-рецепторов, тем самым заблокировав NMDA- зависимую долговременную потенциацию.



Рис. 15 Усредненные формы ответов до (А), во время (Б) и после (В) индукции долговременной потенциации. Во время индукции ответ клеток, записанных с k-gluconate гораздо больше, так как вход калия в клетку не заблокирован

Основываясь на полученных данных и литературе (Huan-Xin Chen, Nikolai Otmakhov, John Lisman, 1999), для дальнейших экспериментов мы выбрали Cs+ в роли главного катиона во внутриклеточном растворе.



Рис. 16 График изменения тока во время регистрации нейрона с двумя типами внутриклеточных растворов

3.1.2 Основной эксперимент

Приступив к основной части нашего исследования, сначала мы записали долговременную потенциацию с добавлением L-NAME в перфузионный раствор, чередуя эти эксперименты с записью контрольных клеток без добавления каких-либо блокаторов кроме Picrotxin. Было записано 5 клеток с добавлением L-NAME и 4 контрольных клетки. На рис. 6 отображены суммарные данные по ДВП у контрольных клеток вместе с записью непотенциированных входов. Разница в амплитуде ВПСТ в первые 10 минут потенциации оказалась статистически достоверной (р<0.001)



Время, мин

Рис. 17 Суммарные данные по ДВП у контрольных клеток вместе с непотенциированными входами



Рис. 18 Процент потенциации (первые 10 минут после индукции) потенциированного и непотенциированного входов у контрольных клеток, p<0.001

На рисунке 8 построены графики потенциаций контрольных клеток и с добавлением L-NAME.



Время, мин

Рис. 19 Суммарные данные по контрольным и ДВП с добавлением L- NAME в перфузионный раствор

Как видно на графике, процент потенциации и контрольных клеток, и клеток, записанных с добавлением L-NAME составил ~250%. Кривая ДВП с добавлением L-NAME несколько отличается от контрольной, однако нас интересовал только промежуток с 35-й по 50-й минуты после индукции потенциации. Статистически достоверных различий на этом промежутке обнаружено не было (р=0.226).



Рис. 20 Последние 15 минут потенциации у контрольных клеток и с добавлением L-NAME, р=0.226

Убедившись в том, что блокада работа синтазы оксида азота почти не влияет на долговременную потенциацию, мы решили проверить как скажется на амплитуде ВПСТ блокада АМРА рецепторов, не содержащих GluR2- субъединицу. Для этого после индукции потенциации мы добавили в перфузионный раствор на 5-7 минуте специфический блокатор этого вида каналов PhTx-74. Время аппликации вещества было выбрано согласно литературным данным (Plant et al, 2006). Под описанными условиями мы записали 4 пирамидных нейрона, результаты отображены на рисунке 21.



Время, мин

Рис. 21 Суммарные данные по контрольным клеткам и клеткам с добавлением PhTx-74

На графике отчетливо видно, что после добавления блокатора амплитуда ВПСТ опускается вплоть до базового уровня, статистический анализ последних 15 минут показал достоверные различия (p=0.016). Полученные данные соответствуют литературным данным и тому факту, что встраивание в постсинаптическую мембрану АМРА-рецепторов, не имеющих в своем составе GluR2-субъединицу, необходимо для поддержания долговременной потенциации.



Рис. 22 Последние 15 мин потенциации у контрольных клеток и с добавлением PhTx-74, р=0.016

Убедившись в том, что блокада АМРА-каналов, не содержащих GluR2- субъединицу, действительно снижает амплитуду долговременной потенциации, мы проверили что произойдет с ДВП, если мы заблокируем и синтез NO, и GluR2-не содержащие АМРА-рецепторы. Получившиеся кривые можно увидеть на рисунке 23.



Время, мин

Рис. 23 Суммарные данные по контрольной ДВП, вызванной с добавлением L-NAME и L-NAME+PhTx-74



Рис. 24 Последние 15 мин ДВП с добавлением PhTx-74 и L-NAME+PhTx-74, p=0.016

К нашему удивлению при одновременной блокаде АМРА-каналов и оксида азота амплитуда потенциации не снизилась. Каким-то образом отсутствие NO в клетке положительно повлияло на долговременную потенциацию и восстановило ее. На графике 23 видно, что амплитуда ВПСТ клеток, записанных с добавлением обоих блокаторов держится примерно на уровне амплитуд ВПСТ контрольных клеток.



Рис. 25 Последние 15 минут ДВП по всем четырем протоколам

Кроме того, было записано 2 дополнительные клетки: одна с добавлением в перфузионный раствор до помещения среза в камеру другого ингибитора нейрональной NO-синтазы 3-bromo-7-nitroindazole в концентрации 100 µМ, другая - с добавлением 3-bromo-7-nitroindazole и PhTx- 74 на 5-7 минуте после индукции ДВП. Результаты отображены на рис 8.



Время, мин

Рис. 26 Амплитуды ВПСТ клеток, записанных с добавлением 3-bromo- 7-nitroindazole и 3-bromo-7-nitroindazole+PhTx-74

3.2 Обсуждение результатов

Оксид азота - газообразная молекула, участвующая во многих клеточных механизмах. Исключение не составляет механизм долговременной потенциации. Ранее оксиду азоту приписывалась в основном роль ретроградного мессенджера (Hawkins RD, Zhuo M, Arancio O., 1994) в этом процессе. Позже начали появляться данные об ее участии в перестройке субъединиц АМРА-рецепторов: посредством S-нитрозилирования NSF NO способствует встраиванию субъединицы GluR2 в постсинаптическую мембрану (Phillips et al., 2008; Sossa et al, 2007; Huang Y, Man HY, Sekine- Aizawa Y, Han Y, Juluri K, Luo H, Cheah J, Lowenstein C, Huganir RL, Snyder SH, 2005). Также есть данные, свидетельствующие об ее участии в регуляции встраивания субъединицы GluR1 (Zhang P, Fu WY, Fu AK, Ip NY, 2015; Ziff et al, 2007). Однако во всех этих исследованиях практически не были использованы электрофизиологические методики, которые, как считается, являются самым достоверным и прямым методом исследования механизмов синаптической передачи и, в особенности, синаптической пластичности. По сути, в исследованиях, где использовали молекулярные и биохимические методы, были изучены механизмы регуляции отдельных субъединиц, что дает возможность делать только косвенные выводы о транспорте АМРА- рецепторов, так как сами каналы могут состоять из разных субъединиц и могут являться как гомо-, так и гетеромерами. Иначе говоря, данные о регуляции оксидом азота встраивания в мембрану субъединицы GluR1 могут касаться и кальций-проницаемых, и кальций-непроницаемых каналов. Таким образом, роль оксида азота в механизме транспорта АМРА-рецепторов остается неясной.

Оксид азота уже давно является одной из самой противоречивых молекул, т.е. у разных исследователей получаются разные результаты касательно ее функционирования. Поэтому нас заинтересовал вопрос ее участия в регуляции перестройки GluR1 и GluR2-субъединиц АМРА- рецепторов во время долговременной потенциации. Для того, чтобы с помощью метода пэтч-клэмп исследовать это, есть два возможных пути: заблокировать интересующие нас молекулы или, наоборот, увеличить концентрацию их содержания в клетке. Мы пошли по первому пути и сначала решили “убрать” из клетки оксид азота, заблокировав его синтез с помощью антагониста NO-синтазы L-NAME. В своих рассуждениях и предсказаниях мы отталкивались от существующих данных, свидетельствующих о том, что оксид азота регулирует встраивание в мембрану постсинаптического нейрона GluR2 субъединицы. АМРА-рецепторы, имеющие в своем составе эту субъединицу, согласно литературным данным (Plant et al, 2006), встраиваются в постсинапс только спустя 15-20 минут после индукции долговременной потенциации. Соответственно, отсутствие оксида азота в нейроне должно предотвратить процесс инкорпорации GluR2-содержащих АМРА-каналов в мембрану, что в результате, вероятно, должно снизить амплитуду долговременной потенциации спустя 15-20 минут после ее индукции. А с учетом того, что оксид азота влияет и на пре-, и на постсинапс, блокада его синтеза должна была практически полностью заблокировать ДВП. Однако еще более 20 лет назад было показано, что это зависит от температуры регистрации (J. H. Williams, Y.-G. Li, A. Nayak, M., Errington, K. P. S. J. Murphy, and T. V. P. Bliss, 1993): ДВП блокируется при комнатной температуре, мы же регистрировали клетки при температуре 34С. Несмотря на это, в полученных нами результатах не было обнаружено статистически достоверной разницы в амплитуде ВПСТ по сравнению с контрольными клетками. Согласно данным литературы, снижение потенциации при блокаде NO-синтазы зависит от различных условий регистрации, например, протокола потенциации или типа синапса как in vitro (Victoria P.A. Johnstone and Clarke R. Raymond, 2011; M D Lange, M Doengi, J Lesting, H C Pape and K Jьngling, 2012), так и in vivo (D. M. Bannerman, P. F. Chapman, P. A. T. Kelly,3 S. P. Butcher, and R. G. M. Morris, 1994).

Следующим нашим шагом было проверить, действительно ли АМРА-рецепторы, не содержащие GluR2, так уж необходимы для поддержания ДВП. Для этого спустя 5-7 минут после индукции ДВП мы добавили специфический антагонист АМРА-рецепторов, не содержащих GluR2, PhTx-74 в перфузионный раствор. И действительно, спустя 40 минут потенциации амплитуда ВПСТ упала до базового уровня. Полученные результаты соответствуют литературным данным (Plant et al, 2006) и означают, что, вероятно, наличие в мембране постсинаптического нейрона функционирующих кальций-проводящих АМРА-рецепторов необходимо для долговременной потенциации.

Если оксид азота ответственен за встраивание в мембрану GluR2- содержащих АМРА-рецепторов и начинает функционировать именно на этом этапе ДВП (спустя 10-15-20 минут потенциации), то его блокада одновременно с блокадой кальций-проницаемых АМРА-каналов снизит амплитуду ВПСТ как в случае с просто блокадой рецепторов. Это произойдет, потому что NO в таком случае не должен повлиять на механизм ДВП до встраивания в мембрану GluR2-содержащих рецепторов. Именно эту мысль мы взяли в качестве гипотезы. Чтобы проверить это, мы добавили в перфузионный раствор L-NAME и PhTx-74 и с удивлением обнаружили, что оказались неправы: блокада NO-синтазы каким-то образом реабилитировала ДВП. Этому феномену может быть несколько объяснений:

1. Самое простое из них - это возможность того, что действие L- NAME каким-то образом нивелирует действие PhTx-74. Чтобы проверить это, необходимо индуцировать ДВП при таких же условиях, но с использованием другого блокатора NOS. Следующим нашим шагом было именно это и на данный момент мы регистрируем клетки с использованием блокатора нейрональной NO-синтазы 3-brom-7-nitroindazole. Пока что было записано всего 2 клетки, по амплитуде которых предварительно можно судить о том, что амплитуда ДВП с одновременным добавлением PhTx-74 и 3-brom-7- nitroindazole не опускается до базового уровня, как это происходит при добавлении только PhTx-74. Конечно, ни о какой статистике и выводах не может идти и речи, необходимы нормальные выборки, но на момент написания данной работы мы успели записать только 2 клетки.

2. Оксид азота ответственен за встраивание кальций-проницаемых AMPAR. При отсутствии NO в клетке кальций-проницаемые AMPAR не встроились в постсинаптическую мембрану, тем самым, возможно, спровоцировав запуск какого-то компенсаторного механизма. Если оксид азота ответственен за встраивание обоих типов рецепторов, то этот компенсаторный механизм не может заключаться в поддержании потенциации за счет GluR2-содержащих АМРА-рецепторов, так как при отсутствии интересующей нас молекулы в клетке GluR2-субъединица просто не появилась бы на мембране постсинаптического нейрона.

3. Однако, если NO не участвует в инкорпорации GluR2-содержащих AMPAR, а наоборот, способствует удерживанию этой субъединицы под мембраной, то полученные нами результаты обретают логическое объяснение. Если мы просто блокируем GluR2-несодержащие АМРА-рецепторы, то потенциация не поддерживается, ни этими каналами, ни вторым их типом, так как GluR2 остается под мембраной и в результате амплитуда потенциации должна упасть, что у нас и получилось. Когда NO заблокирован, GluR2 ничто не удерживает в постсинаптическом уплотнении и GluR2-содержащие АМРАR встраиваются в постсинапс, поддерживая потенциацию даже с учетом заблокированных кальций-проницаемых рецепторов. Такое предположение противоречит некоторым исследованиям, в которых показано, что NO, наоборот, способствует высвобождению этой субъединицы из постсинаптического уплотнения, но таких работ всего одна (Sossa et al, 2007) и в ней использовали не блокаду NO-синтазы, а добавление донора NO, что сопряжено с определенными рисками и трудностями. Но в таком случае возникает вопрос: за счет чего держится потенциация в нормальных условиях без добавления блокаторов? Возможно, нормальная работа GluR2-несодержащих AMPAR запускает какой-то механизм, провоцирующий высвобождение GluR2-субъединицы из-под постсинаптической мембраны.

Таким образом, полученные нами данные требуют обязательного дальнейшего изучения различными методами. Возможные дальнейшие эксперименты:

1. Запись ДВП с использованием других блокаторов NO-синтаз или скавенджерами оксида азота;

2. Оценить встраивание субъединиц с помощью I/R индекса вместо использования PhTx-74;

3. Запись ДВП с использованием ингибиторов NO-синтаз на трансгенных мышах GluR1-/-;

4. Исследование динамики флюоресценции рН-чувствительного белка, конъюгированного с субъединицами GluR1/2 (таким образом мы можем визуально оценить встраивание рецепторов).

Выводы

1. Амплитуда долговременной потенциации на фоне блокады синтазы оксида азота достоверно не снижается;

2. При добавлении в перфузионный раствор блокатора кальций- проводящих АМРА-рецепторов на 5-7 минуте после индукции долговременной потенциации амплитуда ВПСТ достоверно снижается до базового уровня;

3. Пи одновременной блокаде NО-синтазы и кальций-проводящих АМРА- рецепторов амплитуда долговременной потенциации достоверно не отличается от амплитуды контрольных записей.



Заключение

В нашем исследовании мы показали, что при данных условиях регистрации методом пэтч-клэмп блокада синтеза оксида азота не снижает амплитуду долговременной потенциации. Также мы показали, что наличие на мембране постсинапса функционирующих GluR2-несодержащих АМРА- рецепторов необходимо для поддержания ДВП. Основной и самый неожиданный результат заключался в том, что при отсутствии в клетке оксида азота блокада этих рецепторов не вызывает падения ДВП, что несколько противоречит предположениям, касающихся роли оксида азота в транспорте АМРА-рецепторов, выдвинутыми другими исследователями. Другими словами, в большинстве исследований, направленных на этот вопрос, было обнаружено, что NO ответственен за встраивание в мембрану GluR2- субъединицы АМРА-рецептора, а наши результаты поддаются объяснению только при условии того, что NO, наоборот, способствует ее удержанию под мембраной постсинапса. Таким образом, мы еще раз показали то, насколько противоречива роль оксида азота в жизнедеятельности клетки и, в частности, в перестройке субъединиц АМРА-каналов, а также то, что эту роль необходимо изучать и далее. Тем более, что и оксид азота, и субъединицы АМРА-рецепторов являются ключевыми фигурами во многих распространенных патологиях головного мозга.



Список литературы

1. Александров Ю.И., Анохин К.В. Нейрон. Обработка сигналов. Пластичность. Моделирование. Фундаментальное руководство. / Александров Ю.И., Анохин К.В. Тюмень: Издательство Тюменского Государственного Университета, 2008.

2. Альберт А. Избирательная токсичность. В 2-х тт. / Альберт А. М.: Медицина, 1989.

3. Виноградова О. С. Гиппокамп и память. / Виноградова О. С. // Библиография М., 1975.

4. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. / Граник В.Г., Григорьев Н.Б. М.: «Вузовская книга», 2004.

5. Каменская М. А, Каменский А. А. Основы нейробиологии. / Каменская М. А, Каменский А. А.- М.: Дрофа, 2014. 365 с.

6. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Биохимия. / 2000. Т. 65. №4. С. 485.

7. Реутов Е.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. / М.: Наука, 1998.

8. Шульговский В. В. Основы нейрофизиологии: Учебное пособие./ Шульговский В. В. М.: Аспект Пресс, 2002. с. 277.

9. Ayalon G. / Two regions in the Nterminal domain of ionotropic glutamate receptor 3 form the subunit oligomerization interfaces that control subtype-specific receptor assembly. //. J Biol Chem. 2005. 280 (15): 15053-60.

10. Balaban PM1, Roshchin M, Timoshenko AK, Gainutdinov KL, Bogodvid TK, Muranova LN, Zuzina AB, Korshunova TA./ Nitric oxide is necessary for labilization of a consolidated context memory during reconsolidation in terrestrial snails. / Eur J Neurosci. 2014 Sep.40(6):2963-70.

11. Bartus, K., Pigott, B., and Garthwaite, J. /Cellular targets of nitric oxide in the hippocampus. // PLoS ONE - 2013 - 8:e57292.

12. Bekkers J mans Stevens CF. / Presynaptic mechanism of LTP in the hippocampus. // Nature. 1990. 346: 724-729.

13. Bohme, G. A., Bon, C., Stutzmann, J. M., Doble, A., and Blanchard, J. C. / Possible involvement of nitric oxide in long-term potentiation. // Eur. J. Pharmacol. 1991. 199, 379-381.

14. Collingridge Gl, Kehl SJ and McClennan H. / Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus. // J. Physiol. 1983. 334:33-46.

15. D. Johnston, W. F. Hopkins, R. Gray, Landfield and S. A. Deadwyler / in Long-Term Potentiation: From Biophysics to Behavior. // Eds. Liss, New York. 1988, p.355

16. D. M. Bannerman, P. F. Chapman, P. A. T. Kelly, S. P. Butcher, and R. G. M. Morris. / Inhibition of Nitric Oxide Synthase Does Not Prevent the Induction of Long-Term Potentiation in vivо // The Journal of Neuroscience - December 1994. 74(12): 7415-7425.

17. Ed. R.J. Gryglewsky, P. / Nitric Oxide. Basic research and clinical application. // Minuz. Amsterdam. Berlin. Oxford. Tokyo. Washington. IOS Press, DC, 2001.

18. Eric R. Kandel /The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes and Synapses // Science 02 Nov 2001: Vol. 294, Issue 5544, pp. 1030-1038.

19. Feelish M. / On the mechanism of NO release from sydnonimines. // J. Cardiovascular. Pharm., 1991. Vol. 17 (Suppl 3). P. 25.

20. Feil, R., and Kleppisch, T. / NO/cGMP-dependent modulation of synaptic transmission. // Handb. Exp. Pharmacol. 2008. 184, 529-560.

21. Garthwaite, J. / New insight into the functioning of nitric oxide-receptive guanylyl cyclase: physiological and pharmacological implications. // Mol. Cell Biochem. 2010. 334, 221-232.

22. Gerald A. Rameau, David S. Tukey, Elsa D. Garcin-Hosfield, Roseann F. Titcombe, Charu Misra, Latika Khatri, Elizabeth D. Getzoff, and Edward B. Ziff / Biphasic Coupling of Neuronal Nitric Oxide Synthase Phosphorylation to the NMDA Receptor Regulates AMPA Receptor Trafficking and Neuronal Cell Death // The Journal of Neuroscience, March 28, 2007 * 27(13):3445-3455.

23. Han XJ, Shi ZS, Xia LX, Zhu LH, Zeng L, Nie JH, Xu ZC, Ruan YW / Changes in synaptic plasticity and expression of glutamate receptor subunits in the CA1 and CA3 areas of the hippocampus after transient global ischemia. // Neuroscience. 2016 Jul 7.327:64-78.

24. Harris E, Cotman C / Long-term potentiation of guinea pig mossy fiber responses is not blocked by N-methyl D-aspartate antagonists // Neurosci Lett - 1986 - 70 (1): 132-7.

25. Hawkins RD, Zhuo M, Arancio O. / Nitric oxide and carbon monoxide as possible retrograde messengers in hippocampal long-term potentiation. // J Neurobiol. 1994 Jun. 25(6):652-65.

26. Huang Y, Man HY, Sekine-Aizawa Y, Han Y, Juluri K, Luo H, Cheah J, Lowenstein C, Huganir RL, Snyder SH. / S-nitrosylation of N-ethylmaleimide sensitive factor mediates surface expression of AMPA receptors. // Neuron. 2005 May 19.46(4):533- 40.

27. Huan-Xin Chen, Nikolai Otmakhov, John Lisman / Requirements for LTP Induction by Pairing in Hippocampal CA1 Pyramidal Cells // J. of Neurophysiology 1999 Vol. 82 no. 2, 526-532.

28. H. Williams, Y.-G. Li, A. Nayak, M., Errington, K. P. S. J. Murphy, and T. V. P. Bliss / The Suppression of Long-Term Potentiation in Rat Hippocampus by Inhibitors of Nitric Oxide Synthase Is Temperature and Age Dependent // Neuron, Vol. 11, 877- 884, November, 1993, Copyright 0 1993 by Cell Press

29. Kawaguchi, Y., Aosaki, T., and Kubota, Y. / Cholinergic and GABAergic interneurons in the striatum. // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 1997. 17, 87-90.

30. Kim KS. Yan D, Tomita S. / Assembly and stoichiometry of the AMPA receptor and transmembrane AMPA receptor regulatory protein complex. // J Neurosci. - 2010 - 30 (3): 1064--72.

31. Korshunova TA, Balaban PM. / Nitric oxide is necessary for long-term facilitation of synaptic responses and for development of context memory in terrestrial snails. // Neuroscience. 2014 Apr 25.266:127-35.

32. Lee H-K, Huganir RL. / AMPA receptor regulation and the reversal of synaptic plasticity -- LTP, LTD, depotentiation, and depression. // In: Sweatt JD, editor. Learning and memory: A comprehensive reference. Elsevier Press. 2008.

33. Lee HK. / Synaptic plasticity and phosphorylation. // Pharmacol Ther. 2006.112:810- 32.

34. Li, D. P., Chen, S. R., and Pan, H. L. / Nitric oxide inhibits spinally projecting paraventricular neurons through potentiation of presynaptic GABA release. // J. Neurophysiol. - 2002 - 88, 2664-2674.

35. Lu et al / Subunit composition of synaptic AMPA receptors revealed by a single-cell genetic approach // Neuron. 2009 April 30. 62(2): 254-268.

36. M D Lange, M Doengi, J Lesting, H C Pape and K Jьngling, // Heterosynaptic long- term potentiation at interneuron-principal neuron synapses in the amygdala requires nitric oxide signaling // J Physiol. 2012 Jan 1. 590(Pt 1): 131-143.

37. Malkin SL, Amakhin DV, Veniaminova E2, Kim KKh, Zubareva OE, Magazanik LG4, Zaitsev AV. / Changes of AMPA receptor properties in the neocortex and hippocampus following pilocarpine-induced status epilepticus in rats.// Neuroscience. 2016 Jul 7.327:146-55.

38. Martin, E., Berka, V., Bogatenkova, E., Murad, F., and Tsai, A. L. / Ligand selectivity of soluble guanylyl cyclase: effect of the hydrogen-bonding tyrosine in the distal heme pocket on binding of oxygen, nitric oxide, and carbon monoxide. // J. Biol. Chem.- 2006 - 281, 27836-27845.

39. Medina JH, Izquierdo I / Retrograde messengers, long-term potentiation and memory // Brain Res Brain Res Rev. 1995 Sep.21(2):185-94.

40. Meffert, M. K., Calakos, N. C., Scheller, R. H., and Schulman, H. / Nitric oxide modulates synaptic vesicle docking fusion reactions.// Neuron - 1996 -16, 1229- 1236.

41. orris RG, Schenk F, Tweedie F, and Jarrard LE. / Ibotenate lesions of hippocampus.

42. Nakagawa T. / The biochemistry, ultrastructure, and subunit assembly mechanism of AMPA receptors // Mol Neurobiol. 42: 161--84. 2001.

43. Nowak L et al./ Magnesium gate glutamate-activated channels in mouse central neurons.// Nature - 1984 -307: 463-465.

44. O'Dell, T. J., Hawkins, R. D., Kandel, E. R., and Arancio, O./ Tests of the roles of two diffusible substances in long-term potentiation: evidence for nitric oxide as a possible early retrograde messenger. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1991 - 8, 11285-11289.

45. Phillips et al / Action Potentials are required for nitric oxide dependent LTP in CA1 neurons of adult GluR1 knockout and Wild-type mice // J Neurosci. 2008 December 24. 28(52): 14031-14041.

46. Plant et l /Transient incorporation of native GluR2-lacking AMPA receptors during hippocampal long-term potentiation // Nat Neurosci. 2006 May.9(5):602-4. Epub 2006 Apr 2.

47. R. J. Racine, N. W. Milgram, S. Hafner, Brain Res. 260, 217 (1983).

48. Ratnayaka, A., Marra, V., Bush, D., Burden, J. J., Branco, T., and Staras, K./ Recruitment of resting vesicles into recycling pools supports NMDA receptor- dependent synaptic potentiation in cultured hippocampal neurons.// J. Physiol. - 2012 - 590, 1585-1597.

49. Reid CA and Clements JD./ Postsynaptic expression of LTP in the rat dentate gyrus demonstrated by variance - mean alanysis. // J. Physiol. - 1990 -518(Pt. 1): 121-130.

50. Roy, B., Halvey, E. J., and Garthwaite,J. / An enzyme-linked receptor mechanism for nitri oxide-activated guanylyl cyclase. // J. Biol. Chem. - 2008 - 283, 18841-18851.

51. Scoville RM and Milner B. / Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions.// J Neurol Neurosurg Psychiatry 20: 11-21, 1957.

52. Sossa et al / Regulated AMPAR exocytosis through NO modulation of PICK1 // Neuropharmacology. 2007 July . 53(1): 92-100.

53. Squire LR, Amaral DG, and Press GA. / Magnetic resonance imaging of the.

54. Squire LR. / Memory and the hippocampus: a synthesis from findings with rats, monkeys, and humans. // Psychol Rev 99: 195-231, 1992.

55. T. H. Brown, V. C. Chang, A. H. Ganong, C. L. Keenan, S. R. Kelso / Neural Models of Plasticity: Experimental and Theoretical Approaches. // Eds. (Liss, New York, 1988), p. 197.

56. Terje Lшmo / The discovery of long-term potentiation.// Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci - 2003 - 358 (1432): 617-20.

57. Victoria P.A. Johnstone and Clarke R. Raymond / A protein synthesis and nitric oxide-dependent presynaptic enhancement in persistent forms of long-term potentiation // Learn Mem. 2011 Sep 20.18(10):625-33.

58. Wang, H. G., Lu, F. M., Jin, I., Udo, H., Kandel, E. R., De Vente, J., et al. (2005). / Presynaptic and postsynaptic roles of NO, cGK, and RhoA in long-lasting potentiation and aggregation of synaptic proteins. // Neuron 45, 389-403.

59. Yeckel MF, Kapur A, Johnston D. 1999. / Multiple forms of LTP in hippocampal CA3 neurons use a common postsynaptic mechanism. // Nature Neurosci. 2: 525-633.

60. Zhang P, Fu WY, Fu AK, Ip NY/ S-nitrosylation-dependent proteasomal degradation restrains Cdk5 activity to regulate hippocampal synaptic strength // Nat Commun. 2015 Oct 27.

61. Ziff et al /A GluR1-cGKII interaction regulates AMPA receptor trafficking // Neuron. 2007 Nov 21.56(4):670-88.

Размещено на Allbest.ru

...