Технологические и биофармацевтические основы создания лекарственных форм, содержащих местный анестетик анилокаин
Обоснование составов, технологии и стандартизация мазей анилокаина. Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления. Физико-химические свойства суппозиториев. Композиции биорастворимых лекарственных пленок.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 15.02.2018 |
| Размер файла | 481,7 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
На правах рукописи
Технологические и биофармацевтические основы создания лекарственных форм, содержащих местный анестетик анилокаин
15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук
АЛЕКСЕЕВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА
Пермь - 2007
Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава»
Научные консультанты:
доктор фармацевтических наук, профессор
Чекрышкина Людмила Александровна
доктор фармацевтических наук, профессор
Панцуркин Владимир Иванович
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор
Вдовина Галина Петровна
доктор фармацевтических наук,
профессор,
Гаврилов Андрей Станиславович
доктор фармацевтических наук, профессор
Егорова Светлана Николаевна
Ведущая организация - Самарский государственный медицинский университет
Защита состоится 29 мая 2007 г в 13 час. на заседании Диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.
Автореферат разослан «____»___________ 2007 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета Д 208.068.01
кандидат фармацевтических наук, доцент Метелева Е.В.
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Обеспечение населения России отечественными доступными и эффективными лекарственными средствами является одной из важнейших проблем фармацевтической науки и практики. Сравнительный анализ ассортимента лекарственных средств по основным фармакотерапевтическим группам показывает, что лекарства отечественного производства на фармацевтическом рынке в настоящее время составляют около 31% (Г. Барышникова, 2004, И. Власова, 2004).
Актуальной проблемой современной медицины является лечение раневых и воспалительных процессов. Независимо от этиопатогенеза они характеризуются наличием болевого синдрома, патогенной микрофлоры, гнойного экссудата, избыточной гидратации и т.д. Создание лекарственных форм для наружного применения, сочетающих в своем составе активные субстанции и вспомогательные вещества, направленно действующие на каждый фактор раневого процесса, является актуальной задачей фармакотерапии, в решении которой одно из главных мест занимает лечение с использованием мазей, суппозиториев, пленочных покрытий, аэрозолей и т.д.
Учитывая необходимость снятия болевых ощущений и воспалительных явлений, целесообразно в составе лекарственной формы использовать компоненты, обладающие местноанестезирующим и противовоспалительным действием. С этой точки зрения интерес представляет высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии (В.И. Панцуркин, 1993). Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (рег. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхностноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков. Спектр фармакологического действия анилокаина предопределяет его использование в лекарственных формах наружного применения для медицинской и ветеринарной практики.
Цель и задачи исследования
Цель настоящей работы создать на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективные и стабильные лекарственные формы анилокаина, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы.
Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:
Ю проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием;
Ю провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов;
Ю разработать составы и рациональную технологию лекарственных форм анилокаина, обеспечивающие оптимальные технологические и потребительские характеристики;
Ю установить факторы, влияющие на биодоступность анилокаина из лекарственных форм;
Ю разработать показатели качества и способы контроля создаваемых лекарственных форм;
Ю исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов;
Ю на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина;
Ю провести лабораторно-клинические исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм.
Научная новизна
Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект.
Разработаны составы и технология эффективных мазей для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике - мази Анилкам и Аникол, обладающие при малом компонентном составе и низкой токсичности многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. Биофармацевтическими исследованиями установлено, что добавление диметилсульфоксида в мазь «Аникол» увеличивает биодоступность анилокаина.
На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме.
В процессе доклинических и клинических исследований доказана эффективность действия мазей при лечении послеоперационных, поверхностных ран и воспалительных процессов, сопровождающихся сильными болевыми синдромами.
На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления и для промышленного производства. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (сплав ПЭО); для суппозиториев экстемпорального изготовления - гидрофобная на основе твердого жира. Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе 10 дней.
Обоснован состав пленочной матрицы-носителя и технология биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из пленочной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрия карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности.
На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных.
Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм.
Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа.
Новизна исследования подтверждена тремя патентами РФ на изобретение № 2091070 от 3.07.95 г., № 2139050 от 23.07.96 г. и № 2116786 от 30.04.97 г. Получена приоритетная справка № 2006100951 от 10.01.2006 г. на патент и свидетельство № 7300600015 на интеллектуальный продукт, зарегистрированное ФГУП «ВНТИЦ» 24.01.2006 г.
Практическая значимость работы
На основании проведенных исследований разработаны:
Ш состав, технология и способы контроля качества мази Анилкам, проведены ее доклинические исследования. Материалы нормативной документации (проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению) подготовлены для представления в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора;
Ш состав, технология и способы контроля качества мази Аникол. Фармакологическим комитетом МЗ РФ на основе проведенных клинических исследований (протокол № 9 от 11.09.97 г.) и представленной НД мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской практике (протокол от 30.01.03 г.). ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкция по применению мази «Аникол» находятся в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20.02.07 г.).
ТУ «Мазь «Аникол» и отчет о производственных испытаниях представлены в Ветфармбиосовет, на основании которых мазь рекомендована для применения в ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства. Разработано и утверждено «Наставление по применению мази Аникол в ветеринарии» (№ 13-5-2/1066 от 28.10.97 г.);
Ш переработана с целью усовершенствования ФС «Эмульсия консистентная вода/вазелин», используемая в качестве основы для мази «Аникол». Материалы находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМР Росздравнадзора (письмо № 679 от 20.02.07 г.);
Ш «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», которые утверждены Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 25.10.2005 г.
Ш составы, технология и методы стандартизации биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) на основе анилокаина: «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и «Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином).
Ш разработана аэрозольная лекарственная форма на основе анилокаина для лечения ран животных, которая апробирована в производственных условиях ООО “ТиЛ” (г. Пермь) (акт апробации от 08.11.2006 г.)
Ш получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13.02.01 г.).
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии очного факультета и факультета дополнительного последипломного образования ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09.10.06 г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.).
Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края.
Получены положительные отзывы о производственных испытаниях мази «Аникол» в ветеринарной практике: кинологического центра МО РФ (г. Дубна, Моск. обл.); школы служебного собаководства Северо-Западного пограничного округа (Респ. Карелия); конезавода № 9 (ст. Ферма, Пермского р-на, Пермского края); свинокомплексов Самарской обл. и «Пермский» (пос. Майский, Краснокамского р-на, Пермского края).
Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми.
Комплексное клинико-функциональное исследование биорастворимых лекарственных пленок проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской фармацевтической академии 1997-2005 гг.; 11-й, 12-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 1999, 2000); I Республиканской научно-практической конференции «Применение лекарственных пленок в практической медицине» (Тюмень, 1999); Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); Российской научно-практической конференции «Патологическая боль» (Новосибирск, 1999); Международной конференции «Проблемы здоровья семьи - 2000» (Хургада (Египет), 1999); научных сессиях ПГМА (Пермь, 2000, 2002, 2006); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); 8-м Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум - 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Х, XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной. 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); 2-м Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005); I Международном Форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005).
Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 59 публикациях, из них 1 монография, 3 патента РФ на изобретения, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 9 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 107 печатных работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).
На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм отечественного местного анестетика анилокаина.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, 6 глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов.
Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, иллюстрирована 77 таблицами, 50 рисунками. Библиографический список включает 275 источников отечественных и зарубежных авторов.
Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы. Перечислены доклады и публикации по теме диссертации.
В обзоре литературы (глава 1) обобщены сведения о местных анестетиках, применяющихся в медицинской практике, приведены данные по строению и краткая характеристика. Рассмотрен вопрос состояния и перспективы применения лекарственных препаратов с поверхностноанестезирующей активностью. Обобщены сведения о вспомогательных веществах, используемых при разработке лекарственных форм наружного применения полифункционального действия.
Во второй главе описаны материалы и методы исследований, охарактеризованы объекты и условия проведения экспериментов, приведены различные методики, использованные при выполнении работы.
В третьей главе изложены результаты экспериментальных исследований по обоснованию состава, технологии и оценки качества мазей анилокаина. Представлены результаты изучения фармакологической эффективности (местноанестезирующей, ранозаживляющей, противовоспалительной и антимикробной).
В четвертой главе представлены экспериментальные данные по разработке составов, технологии и оценки качества суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства.
5 глава отражает биофармацевтические аспекты создания биорастворимых лекарственных пленок анилокаина.
6 глава посвящена разработке аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики.
В Приложение включена нормативная документация - проекты ФС, ФСП, ТУ, Методические указания, акты внедрения и отзывы.
Содержание работы
Объекты и методы исследования
В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали следующие лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации: анилокаин (ВФС 42-2846-97) (лабораторный образец), димексид (ФС 42-2980-98), диоксидин (ФС 42-2308-97), йодопирон (ФСП 42-0210-6705-05), хлоргексидина биглюконат 20% (ФС 42-2761-98), фурацилин (ФСП 42-0037-0783-01), этоний (ФС 42-1599-94), вазелин медицинский (ФС 42-2456-97), ланолин безводный (фс 42-2520-99), масло какао (ГФ Х, С. 474), парафин твердый (ГОСТ 23683-89), твердый жир (ФС 42-3466-97), витепсол марок Н-15 и W-35 (НД 42-9584-88), масло касторовое (ГФ Х, С. 479), ПЭО-400 (ТУ 2483-167-05757587-2000), ПЭО-1500 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм. 1), ПЭО-4000 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм. 1), натрия альгинат (ФС 42-1680-97), метилцеллюлоза (ТУ 2231-107-05742755-96м), натрий карбоксиметилцеллюлоза (ТУ 2231-034-07507908-01), Бланозе Целлюлозе Гам (Blanose Gum) типов 7MF и 7M8SF (МФ 3-е изд., Т. 4, С. 190), Натросол 250 Фарм (Natrosol 250 Pharm) типов 250 НХ, 250 М, 250 G (МФ 3-е изд., Т. 4, С. 228), желатин (ГОСТ 11293-89), полимер биорастворимый (ВФС-42-439-75), агар-агар (ГФ Х, С. 866), вода очищенная (ФС 42-2619-97), глицерин (ФС 42-2202-99), лимонная кислота (ГОСТ 908-79), эмульгатор твердый - 2 (Т-2) (ТУ 18 07/05-75), эмульгатор № 1 (ФС 42-2121-92), пентол (ТУ 18-16/350-80), спен-80, твин-20, твин-80 (ФС 42-2540-88), моноглицериды дистиллированные твердые (МГД-94) (ТУ 10-1197-95).
Для достижения поставленной цели и решения задач использовали физические, физико-химические, технологические, микробиологические и фармакологические методы.
Для количественного определения действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм, модифицированы известные методики. В количественном анализе анилокаина использовали экстракционно-титриметрический метод, димексида - дихроматометрический метод, диоксидина и хлоргексидина биглюконата - спектрофотометрический метод.
Для определения возможных продуктов разложения или взаимодействия лекарственных веществ в мазях использовали метод тонкослойной хроматографии.
Структурно-механические показатели измеряли на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (тип RV, Германия). Работу осуществляли на экспериментально подобранном устройстве Н.
Определение коллоидной стабильности эмульсионных систем проводили на лабораторной центрифуге типа 310 фирмы “METRONEX” (Польша) по ГОСТ 29188.3-91 «Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсии».
Определение термостабильности при резко меняющихся температурных условиях проводили согласно ОСТ 18-21-81 «Кремы косметические».
Осмотическую активность мазей определяли гравиметрическим методом
Определение потери в массе при высушивании и средней массы БЛП проводили по методикам ГФ ХI изд.
Определение механической прочности БЛП проводили по разработанной на кафедре физиологии ПГФА (С.М. Горбунов, 1979) методике тензиометрическим методом.
Определение средней массы, времени полной деформации, температуры плавления и времени растворения суппозиториев проводили по методикам ГФ ХI изд.
Определение кислотного и йодного числа гидрофобных суппозиторных основ проводили по методикам ГФ XI изд.
Определение перекисного числа проводили согласно ГОСТ 8285-91 «Жиры животные топленые» йодометрическим методом.
Испытание аэрозольной упаковки проводили по методикам ГФ XI изд.
Определение рН водного раствора лекарственных форм проводили потенциометрическим методом на иономере универсальном ЭВ-74 по методике ГФ ХI изд.
Биофармацевтические исследования проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану и кондуктометрическим методом.
Специфическую фармакологическую активность лекарственных форм исследовали на моделях полнослойных кожных ран и термических ожогов у крыс. Местноанестезирующее действие изучали методом Ренье на роговице глаза кролика. Для изучения противовоспалительной активности мазей использовали каррагениновую модель экссудативного асептического воспаления. Острую токсичность мазей изучали при внутрижелудочном пути введения. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар (мази, БЛП) или методом серийных разведений (БЛП, аэрозоль) по методикам ГФ ХI изд. Испытание на микробиологическую чистоту проводили двухслойным методом в соответствии со статьей ГФ ХI изд., раздел Методы микробиологического контроля лекарственных средств и Изменением к ней № 3 от 25.06.2003 года.
При постановке и проведении экспериментов применяли методы математико-статистического планирования эксперимента.
Статистическую обработку результатов проводили по общепринятым методикам ГФ ХI изд. С использованием стандартных компьютерных программ EXCEL.
обоснование составов, технологии и стандартизация мазей анилокаина
При разработке составов и технологии мазей исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, противовоспалительного, ранозаживляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном составе.
С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта, которые показали, что оптимальной является 5% концентрация анестетика.
В связи с тем, что оптимальный носитель для мазей должен обеспечивать легкость, нетравматичность нанесения на поврежденные участки кожи и слизистых оболочек, высокую осмотическую активность в I фазе раневого процесса и создавать благоприятные условия для регенерации раны во II фазе, равномерность распределения и высокую биологическую доступность лекарственных веществ необходимо было провести комплекс исследований с использованием физических, физико-химических, микробиологических и биологических методов анализа. Из анализа литературных данных следует, что максимальное терапевтическое действие местных анестетиков проявляется в мазях, приготовленных на эмульсионных или гидрофильных основах.
В качестве основ, изучено 43 композиции гидрофильного и 20 - эмульсионного характера. Критерием оценки изучаемых составов явились следующие показатели: органолептические, физико-химические (коллоидная, термостабильность, стабильность при замораживании у эмульсионных составов), структурно-механические, биофармацевтическая доступность, осмотическая активность.
На основании отсеивающего эксперимента композиций гидрофильного характера по органолептическим и физико-химическим показателям отобрано 18 гидрофильных составов (табл. 1) и 9 эмульсионных (табл. 2).
Таблица 1
Составы гидрофильных основ для мазей анилокаина
|
№ комп |
“Blanose 7MF” |
“Blanose 7M8SF” |
“Natrosol G” |
“Natrosol HX” |
“Natrosol M” |
Nа КМЦ |
Nа альгинат |
МЦ |
Глицерин |
Вода очищен. |
|
|
1. |
3 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
2. |
4 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
3. |
5 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
4. |
4 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
5. |
4 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
6. |
5 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
7. |
6 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
8. |
3 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
9. |
3 |
0 |
до 100 |
||||||||
|
10. |
3 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
11. |
4 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
12. |
3 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
13. |
4 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
14. |
5 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
15. |
5 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
16. |
6 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
17. |
4 |
10 |
до 100 |
||||||||
|
18. |
5 |
10 |
до 100 |
Таблица 2
Составы эмульсионных основ для мазей
|
№ |
Компоненты основы, г |
||||||||||||
|
комп |
Вазелин |
МГД |
ПЭО 400 |
Гли цер. |
Эм. Т-2 |
Пентол |
Спен 80 |
Лано-лин б/в |
Основа ГХФЗ |
Аэросил |
МЦ |
Вода очищ |
|
|
1. |
60,0 |
10,0 |
30,0 |
||||||||||
|
2. |
60,0 |
10,0 |
30,0 |
||||||||||
|
3. |
10,0 |
30,0 |
60,0 |
||||||||||
|
4. |
47,5 |
2,5 |
50,0 |
||||||||||
|
5. |
60,0 |
15,0 |
10,0 |
15,0 |
|||||||||
|
6. |
38,0 |
15,0 |
2,0 |
45,0 |
|||||||||
|
7. |
1,0 |
89,0 |
10,0 |
||||||||||
|
8. |
70,0 |
10,0 |
8,0 |
0,6 |
11,4 |
||||||||
|
9. |
60,0 |
10,0 |
30,0 |
Структурно-механические характеристики основ оказывают заметное влияние на процессы высвобождения ЛВ из мазей, а также на их потребительские свойства: намазываемость, адгезию, способность выдавливаться из туб. Исследование реологических свойств модельных систем проводились на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (Германия). Используя показания прибора, рассчитывали касательное напряжение сдвига и строили графики зависимости от скорости сдвига. В реологический оптимум вошли составы на гидрофильных основах: №№ 2, 3, 13, 14, 15, 16, 18 и на эмульсионных основах составы: №№ 1, 3, 8.
Для изучения тиксотропных свойств для выбранных составов строили кривые кинетики деформации в координатах: скорость сдвига - напряжение сдвига в области изменения градиентов скорости течения от малых к большим и от больших к малым (рис. 1 и 2). Наличие восходящих и нисходящих кривых указывает на то, что исследуемые мази обладают тиксотропными свойствами, характеризующие хорошую намазываемость мазей и способность выдавливаться из туб.
Рис. 1. Реограммы течения мазей анилокаина на гидрофильных основах
Рис. 2. Реограммы течения мазей анилокаина на эмульсионных основах
Проведено определение механической стабильности и коэффициентов динамического разжижения, характеризующих структурно-механические свойства мазей (табл. 3).
Таблица 3
Показатели механической стабильности и коэффициентов динамического разжижения мазей анилокаина
|
Составы |
Реологический параметр, % |
|||
|
мазей |
МС |
Кд1 |
Кд2 |
|
|
2 |
1,28 |
36,49 |
74,90 |
|
|
3 |
1,23 |
20,43 |
71,82 |
|
|
13 |
1,06 |
23,47 |
47,51 |
|
|
14 |
1,06 |
30,74 |
60,24 |
|
|
15 |
1,16 |
20,86 |
72,41 |
|
|
16 |
1,17 |
36,49 |
69,75 |
|
|
18 |
1,13 |
40,58 |
76,30 |
|
|
1эм. |
1,44 |
40,74 |
76,85 |
|
|
3эм. |
1,19 |
29,24 |
68,16 |
|
|
8эм. |
1,41 |
9,96 |
65,28 |
Небольшие значения показателей МС свидетельствуют о незначительной степени разрушения структурного каркаса систем и позволяют предположить наличие в мазях коагуляционных связей, которые после разрушения системы могут восстанавливаться. Эта способность к восстановлению структуры имеет важное значение в производстве мазей. Она свидетельствует о возможности выдерживать механические воздействия в процессе гомогенизации, а также позволяет прогнозировать стабильность при длительном хранении. Коэффициенты динамического разжижения мазей составов №№ 2, 16, 18, 1эм., 3эм. превышают аналогичные коэффициенты мазей составов № 3, 13, 14, 15 и № 8эм., что свидетельствует о возможности более качественного нанесения последних при механическом растирании и характеризует лучшее разжижение в режиме перемешивания, более качественное диспергирование внесенных в основы ЛВ и облегчает заполнение туб или банок.
Результаты проведенных реологических исследований позволяют сделать вывод о том, что указанные мази являются дисперсными системами с коагуляционным типом структуры, для которых характерны упруго-вязко-пластичные свойства.
Рис. 3. Зависимость высвобождения анилокаина от времени из мазей на гидрофильных основах
Важным показателем мазей является способность биологически активного вещества высвобождаться из ЛФ, о чем можно судить по результатам исследования его диффузии через полупроницаемую мембрану. Анилокаин в диализате определяли методом экстракционного титрования 0,005 М раствором натрия лаурилсульфата. Результаты исследований показали, что основы оказывают значительное влияние на степень высвобождения анилокаина из мази. Более полное высвобождение анилокаина из гидрофильных основ наблюдается из составов: № 3 на основе 5% Бланозе 7МF, № 14 на основе 5% Na КМЦ, № 16 на основе 6% Nа альгината и № 18 на основе 5% МЦ (рис. 3), а из эмульсионных - из основы № 1 - консистентной эмульсии вода/вазелин (рис. 4).
Рис. 4. Зависимость высвобождения анилокаина от времени из мазей на эмульсионных основах
Рис. 5. Кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на основах натрия альгината и МЦ
Рис. 6. Кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на основах натрий карбоксиметилцеллюлозы и Бланозе 7MF
С целью изучения кинетики высвобождения анилокаина из мазей на гидрофильных основах использовали кондуктометрический метод анализа. По экспериментальным данным построены кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на различных основах, что показано на рис. 5 и 6.
Установлено, при равных условиях проведения эксперимента с увеличением времени значение удельной электропроводимости возрастает для всех четырех основ, т. е. количество высвобождаемых ионов в воде увеличивается.
На основании данных зависимости удельной электропроводимости от времени построены графики скорости растворения мазей (рис. 7). Как следует из рисунка, их значения проходят через максимумы. Резкое увеличение скорости наблюдается в начальный момент времени, снижение со временем может быть объяснено уменьшением количества ЛВ в поверхностных слоях матриц-носителей. С большей скоростью в начальный момент времени высвобождение анилокаина происходит из мази на основе 5% Na КМЦ
Рис. 7. Зависимости скорости растворения от времени для различных основ
Таким образом, в результате определения скорости высвобождения анилокаина химическим и физико-химическим методами, изучения кинетических закономерностей высвобождения выбрана мазевая композиция на основе 5% Na КМЦ.
Рис. 8. Степень высвобождения анилокаина из эмульсионной основы в зависимости от концентрации димексида
Следующим этапом работы явилось изучение возможности повышения степени высвобождения анилокаина из эмульсионной основы путем добавления в нее димексида - общепринятого стимулятора чрезкожного всасывания. Зависимость между высвобождением анилокаина из мази и содержанием в ней димексида исследовали по методике равновесного диализа. Результаты исследования приведены на рис. 8.
Из рисунка следует, что увеличение количества анилокаина в диализате наблюдается при повышении концентрации димексида в мази до 20%. Дальнейшее повышение его концентрации не оказывает существенного влияния на диффузию анилокаина.
Критерием, определяющим дегидратирующую способность основ, является осмотическая активность. Результаты исследований, представленные в табл. 4 показали, что изучаемые гидрофильные составы обладают высокой и продолжительной осмотической активностью по сравнению с контролем, необходимой для раневого процесса с обильной экссудацией, а эмульсионная композиция обеспечивает “мягкое” по силе и менее длительное дегидратирующее действие, способствующее очищению раны от образующегося секрета и не оказывает повреждающего действия на процессы репарации.
Таблица 4
Осмотическая активность мазей анилокаина
|
Лекарственный препарат |
Абсорбировано физиол. р-ра, % |
Время абсорбции, час. |
|
|
Контроль (10% раствор натрия хлорида) |
22,1 2,4 |
2 |
|
|
Композиция на эмульс. основе (без димексида): анилокаин - 5,0; эмульсия консистентная вода/вазелин до 100,0 |
55,8 2,0 |
8 |
|
|
Композиция на эмульс. основе (с ДМСО): анилокаин - 5,0; димексид - 20,0 эмульсия консистентная вода/вазелин до 100,0 |
70,6 4,2 |
8 |
|
|
Композиция на основе 5% Nа КМЦ: анилокаин - 5,0 Na КМЦ - 5,0 глицерин - 10,0 воды очищенной до 100,0 |
155 2 |
14 |
Наличие патогенной микрофлоры в I фазе раневого процесса требует введения антимикробного компонента. На первом этапе исследований осуществлен скрининг антисептиков, проявляющих максимальный антимикробный эффект: фурацилина, этония, диоксидина и хлоргексидина биглюконата в различных концентрациях. Анализ полученных данных показал, что высокую антимикробную активность в отношении бактерий золотистого стафилококка и кишечной палочки проявили: ХГБ в концентрациях от 0,7% до 2%, диоксидин в концентрациях от 0,2% до 2%.
Окончательный выбор антисептика осуществляли вышеназванным методом по отношению к 4 видам микроорганизмов на мазях изучаемого состава, содержащих анилокаин (рис. 9).
Рис. 9. Антимикробная активность мазей анилокаина с различными антисептиками
При выборе антисептика ориентировались на концентрацию, при которой проявляется высокая антимикробная активность. Такому условию отвечает диоксидин в концентрации 2%, обладающий широким спектром антибактериального действия и эффективный в отношении основных возбудителей раневой инфекции.
Таким образом, в результате проведенных физико-химических, технологических и микробиологических исследований по разработке оптимальных составов мазей анилокаина для лечения раневого процесса на различных стадиях предложены следующие составы, названные условно:
|
«Анилкам» Анилокаин - 5,0 Диоксидин - 2,0 Na КМЦ - 5,0 Глицерин - 10,0 Воды очищенной до 100,0 |
«Аникол» (синоним «Аниксид») Анилокаин - 5,0 ДМСО - 20,0 Консистентной эмульсионной основы до 100,0 |
Мазь «Аникол» имеет второе название «Аниксид» ввиду того, что одно из внедрений ее в ветеринарную практику при лечении маститов проходило совместно с Всероссийским научно-исследовательским институтом ветеринарной санитарии, гигиены и экологии (г. Москва).
Технологический процесс приготовления мазей осуществляли в соответствии с общепринятыми правилами приготовления мазей с учетом природы и физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ.
Стандартизацию мазей Аникол и Анилкам проводили в соответствии с требованиями ГФ ХI изд. по органолептическим, физико-химическим показателям (рН), подлинности, количественному содержанию действующих веществ, микробиологической чистоте и наличию посторонних примесей. Полученные результаты использованы для составления проектов ФСП “Мазь Аникол“ и “Мазь Анилкам“.
По внешнему виду мази представляют собой однородные: вязко-пластично-упругую массу белого или слегка желтоватого цвета (мазь Аникол) или желтого цвета гелеобразной консистенции (мазь Анилкам) со слабым характерным запахом аминов. Однородность мазей, определенная визуально, свидетельствует об отсутствии расслоения.
При разработке методик качественного и количественного анализа анилокаина, диоксидина и димексида в мазях за основу были взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанным лекарственным формам.
Количественное определение анилокаина в мазях проводили методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата, обеспечивающим унификацию способа оценки качества от субстанции до лекарственной формы. Нами было исследование влияние условий: рН водной фазы, природы экстрагента и его соотношения с водной фазой на количественную экстракцию продукта, образующегося в результате взаимодействия анилокаина с натрия лаурилсульфатом.
Количественное определение димексида в мази Аникол проводили дихроматометрическим методом, а для количественного определения диоксидина в мази Анилкам использовали методику спектрофотометрического анализа в УФ-области спектра.
Результаты оценки качества мазей анилокаина на пяти сериях мазей по внешнему виду, качественному, количественному анализу, значениям рН, микробиологической чистоте и наличию посторонних примесей свидетельствуют о соответствии мазей нормируемым требованиям (табл.5 и 6).
Изучение стабильности разработанных составов мазей проводили методом естественного (на 5-ти сериях мазей) хранения при комнатной температуре в защищенном от света месте. Результаты изменения параметров определяли через промежутки времени, равные 6 месяцам хранения. Критериями качества служили следующие показатели: внешний вид, подлинность, наличие посторонних примесей, количественное содержание действующих веществ, значения рН водных растворов, микробиологическая чистота.
Оценивая стабильность физико-химических показателей и количественного содержания действующих веществ в мазях в течение 2 лет 3 мес. позволило установить срок хранения для данных мазей 2 года.
Таблица 5
Показатели качества мази Анилкам
|
Номер серии |
Описание |
Подлинность |
Количествен. содержание, % |
рН |
Микроб. чистота |
Посторонние примеси |
Зак-люч. |
||||||
|
Реакция с пикрино-вой кислотой (анило-каин) |
Реакция с раствором AgNO3 (гидрохло-рид анило-каина) |
Окислитель-ная мине-рализация 5% р-ром калия перманг. в среде Н2SO4 конц. (бром в анилок.) |
Реакция с 1 М NаОН |
Максиму-мы поглощ. в УФ-спектре при длинах волн 241, 260, 375 нм |
Анило-каин |
Диок-сидин |
|||||||
|
Нормируемые требования |
|||||||||||||
|
Однор. гелеобразная масса желтого цвета со специфическим запахом |
Кристаллы желтого цвета, округлой формы, выходящие из одной точки |
Белый творожис-тый осадок, раство-римый в растворе аммиака |
Хлоро-формный слой окрашен в желто-оран-жевый цвет |
Интен-сивное красное окрашивание |
Соотв. |
4,75-5,25% |
1,88-2,12% |
5,0 - 7,0 |
не более 100 микроорганизмов, в том числе грибов |
Сумм. содержание пост. примес. по совокуп. велич. и интенсивн. окраски их пятен на хромат. преп., в сравн. с пятнами на хромат. свидет. не д.б. 0,5% |
Удовлетворяет |
||
|
Фактические данные |
|||||||||||||
|
02\04-02 |
Однор. гелеобразная масса желтого цвета со специфическим запахом |
Кристал-лы желтого цвета, округлой формы, выходя-щие из одной точки |
Белый творожис-тый осадок, раство-римый в растворе аммиака |
Хлоро-формный слой окрашен в желто-оран-жевый цвет |
Интен-сивное красное окрашивание |
Соотв. |
5,04 |
2,05 |
6,39 |
25 |
Соотв. |
Удовлетворяет |
|
|
03\04-02 |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
5,09 |
2,02 |
6,08 |
30 |
Соотв. |
Удов. |
|
|
05\04-02 |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
5,16 |
1,95 |
6,16 |
32 |
Соотв. |
Удов. |
|
|
07\04-02 |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
4,97 |
1,98 |
5,57 |
25 |
Соотв. |
Удов. |
|
|
08\04-02 |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
5,00 |
2,04 |
6,21 |
25 |
Соотв. |
Удов. |
Таблица 6
Показатели качества мази Аникол
|
Номер серии |
Описание |
Подлинность |
Количественное содержание, % |
рН |
Микроб. чистота |
Посторон. примеси |
Заключение |
|||||
|
Реакция с пикрин. кислотой (анилок.) |
Реакция с раствором AgNO3 (гидрохло-рид анило-каина) |
Окисли- тельная минерализ. 5% р-ром калия перманг. в среде Н2SO4 конц. (бром в анилок.) |
Реакция окисления димексида аммиачн. р-ром AgNO3 в присутст. бензилово-го спирта (димексид) |
Анилокаин |
Димексид |
|||||||
|
Нормируемые требования |
||||||||||||
|
Однор. вязко-пласт.-упруг. масса белого или слегка желт. цв. со слаб. характ. запахом |
Крист. желтого цвета, ок-ругл. формы, выходящие из одной точки |
Белый творожист. осадок, растворим.в растворе аммиака |
Хлороф. слой окрашен в желто-оранжевый цвет |
Серый осадок металлического серебра |
4,75-5,25% |
19,4-20,6% |
5,0 - 7,0 |
не более 100 микроорганизмов, в том числе грибов |
Сумм. содерж. пост. примес. по совокуп. велич. и интенсивн. окраски их пятен на хромат. преп., в сравн. с пятнами на хромат. свидет. не д.б. 0,5% |
Удов-летво-ряет |
||
|
Фактические данные |
||||||||||||
|
26.01.97 |
Одн. вязко-пласт.-упруг. масса белого или слегка желт. цв. со слаб. харак. запах. |
Крист. желтого цвета, ок-ругл. формы, выходящие из одной точки |
Белый творожист. осадок, растворим. в растворе аммиака |
Хлороф. слой окрашен в желто-оранжевый цвет |
Серый осадок металлического серебра |
4,97 |
20,46 |
6,40 |
20 |
Соотв. |
Удов. |
|
|
27\01-97 |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
5,02 |
19,50 |
6,20 |
25 |
Соотв. |
--”-- |
|
|
28\01-97 |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
5,00 |
19,72 |
6,30 |
30 |
Соотв. |
--”-- |
|
|
29\01-97 |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
5,20 |
19,88 |
5,80 |
40 |
Соотв. |
--”-- |
|
|
30\01-97 |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
---”--- |
5,10 |
20,36 |
6,16 |
20 |
Соотв. |
--”-- |
Доклиническое изучение мазей проводилось путем оценки их специфической местноанестезирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей и антимикробной активности в сравнении со стандартной мазью заводского производства Левосин.
Сравнительное изучение вышеуказанных активностей показало, что новые мази обладают рядом преимуществ. Они значительно превосходят мазь Левосин по глубине и продолжительности анестезирующего эффекта, не оказывают местнораздражающего действия, показывают более выраженное стимулирующее влияние на заживление резаных ран кожи, незначительно уступают по выраженности противовоспалительного действия. Цитологическое исследование раневого процесса, проведенное в клинической лаборатории стоматологической клиники ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», показало, что мазь «Аникол» обладает не только противовоспалительным действием, но и усиливает регенеративные процессы в тканях, стимулирует эпителизацию ран, а значит, обладает выраженным репаративным действием.
Мазь «Анилкам» исследовали на эффект заживления ожоговых ран. Установлено, что площадь ожоговых ран уменьшилась значительно быстрее чем при применении мази «Левосин», формирование первичного струпа и его отторжение также происходило в более ранние сроки.
По антимикробной активности мазь Анилкам превосходит мазь Левосин, а мазь Аникол обладает умеренным антимикробным эффектом.
На основании результатов доклинических исследований решением Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол № 9 от 11.09.97 г.) для мази «Аникол» разрешены клинические испытания у взрослых больных в качестве местноанестезирующего и противовоспалительного средства, в том числе для лечения ограниченных ожогов, обморожений, пролежней. На основании материалов клинических исследований комиссия по химиотерапевтическим препаратам Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол от 30.01.03 г.) рекомендовала применение мази «Аникол» в медицинской практике.
разработка составов, технологии и методов стандартизации суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства
Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления
Вопросы, связанные с изготовлением лекарственных средств в условиях аптеки, являются предметом обсуждения специалистов-практиков и организаторов фармацевтической и медицинской деятельности. Эта группа ЛС будет востребована всегда, т.к. экстемпоральные прописи обладают целым рядом положительных моментов по сравнению с ГЛС.
Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином включала: выбор оптимального состава суппозиторных основ, разработку рациональной технологии и оценку качества полученных суппозиториев.
При разработке состава суппозиториев экстемпорального изготовления учитывали опыт использования доступных для аптечной практики различных вспомогательных веществ, состав которых представлен в табл. 7.
Таблица 7
Состав основ для суппозиториев экстемпорального изготовления
|
Наименование |
Количество компонентов в основе (г) |
||||||||||
|
компонента |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
|
|
Масло какао |
100 |
30 |
25 |
||||||||
|
ГХМ |
95 |
||||||||||
|
Твердый жир |
60 |
95 |
90 |
88 |
60 |
100 |
95 |
95 |
|||
|
Парафин |
10 |
10 |
10 |
10 |
|||||||
|
Эмульгатор Т-2 |
5 |
2 |
5 |
||||||||
|
Эмульгатор № 1 |
5 |
||||||||||
|
Моноглицериды дистиллированные |
5 |
5 |
Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора. Полученные суппозитории имели правильную овально-торпедовидную форму белого или желтоватого цвета в зависимости от вида носителя. Физико-химические и структурно-механические свойства суппозиториев представлены в табл. 8.
Таблица 8
Физико-химические свойства суппозиториев
|
№ композиций |
Средняя масса (г) |
Т плавления (С0) |
Т затвердевания (С0) |
Время полной деформации, мин. |
|
|
1 |
2,01±0,1 |
31 |
25 |
5,02 |
|
|
2 |
1,99±0,1 |
36 |
27 |
18,50 |
|
|
3 |
2,04±0,1 |
35 |
28 |
6,47 |
|
|
4 |
2,02±0,1 |
36 |
26 |
2,70 |
|
|
5 |
2,00±0,1 |
35 |
32 |
3,15 |
|
|
6 |
2,02±0,1 |
37 |
29 |
18,50 |
|
|
7 |
1,99±0,1 |
36 |
26 |
17,20 |
|
|
8 |
1,97±0,1 |
31 |
26 |
7,00 |
|
