Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

синтез биологический реакция тиран

Актуальность проблемы. Создание новых лекарственных средств является одной из приоритетных задач государственной политики РФ в области развития фармпромышленности, сформулированной в «Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020».

Анализ литературных данных за последние 15 лет показывает, что большие синтетические возможности в получении новых эффективных лекарственных средств представляют производные 1,2,4-триазола. Ряд производных 1,2,4-триазола используется в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов для лечения грибковых инфекций (флуконазол, итраконазол, терконазол), вирусных инфекций (рибавирин, Maraviroc), психических расстройств (тразодон, нефазодон, альпразолам, триазолам, Brotizolam), рака груди (летрозол, анастрозол), заболеваний сердечно-сосудистой системы (тиотриазолин, кардиотрил, Trapidil). Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие антибактериальную, аналептическую, местноанестезирующую, анальгезирующую, противовоспалительную, жаропонижающую, антигипертензивную, гепатопротекторную, кардиопротекторную, антиоксидантную, антиагрегантную и другие виды активности.

Перспективным направлением поиска биологически активных 1,2,4-триазолов является исследование их реакций с новыми реагентами, приводящими к образованию неизвестных рядов соединений. Примером такого типа реагентов являются тиираны, химия которых отличается разнообразием протекающих процессов. При взаимодействии 1,2,4-триазолов с тииранами возможно образование продуктов раскрытия тииранового цикла, производных тиирана и тиетана, а также продуктов их дальнейших превращений. Из-за существования 1,2,4-триазолов в виде трех таутомерных форм исследование их реакций с тииранами представляет интерес, как с точки зрения органической химии, так и с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.

Таким образом, систематическое исследование реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, разработка на этой основе оригинальных методов синтеза новых классов потенциально биологически активных соединений, а также изучение их химических и биологических свойств является актуальной проблемой.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200702369.

Цель и задачи исследования. Разработка путей синтеза новых классов биологически активных соединений на основе систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, установление закономерностей «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, а также создание на их основе высокоэффективных биологически активных веществ.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с «модельным» тиираном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла тииранами.

2. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами. Разработка методов синтеза производных 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола.

3. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла и условий протекания тииран-тиетановой перегруппировки.

4. Разработка методов синтеза производных N-(тииран-2-ил)метил-, N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)- и N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола и исследование их химических свойств.

5. Разработка методов диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

6. Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

7. Проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных соединений и анализ зависимости «структура - активность».

8. Синтез высокоэффективных биологически активных веществ, разработка технологического процесса их производства и соответствующей нормативной документации.

9. Разработка органических реактивов для применения в синтезе новых биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования реакций 1,2,4-триазолов с тииранами. Установлены некоторые закономерности, определяющие направление реакций и структуру конечных продуктов. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами идут по положениям N¹ и N² триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С³ и С⁵ триазольного цикла. Для 3-алкокси- и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению N² триазольного цикла, а для 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению N¹ триазольного цикла.

Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы.

Впервые исследованы реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном. Определены закономерности реакций, структура полученных соединений. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям N¹, N² и N⁴ триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, соотношения реагентов и характера заместителей в положениях С³ и С⁵ триазольного цикла. В апротонном растворителе - ацетоне - образуются региоизомерные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы и 2,3^/5^/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы. В водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы. В случае 1,2,4-триазола, 3-арилокси- и 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов алкилирование протекает по N¹ и N² положениям триазольного цикла, в случае 3,5-дибром-1,2,4-триазола и 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов - по N¹, N² и N⁴ положениям.

Показано, что в результате реакций 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными реагентами образуются неизвестные ранее 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы. Предложен механизм взаимодействия тиирана на основе триазола с нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетероциклизацию в дигидротиазолотриазолы.

Исследована реакционная способность 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в реакциях окисления. Установлено, что в результате окисления 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются 1-(1-оксотиетан-3-ил)- или 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы.

Установлено, что направление взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами зависит от степени окисления атома серы тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показано, что 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол реагирует с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов, аминами и гидразингидратом по атому брома в положении С⁵ триазольного цикла с образованием соответствующих производных. Взаимодействие 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с аминами, гидразингидратом и тиогликолевой кислотой также приводит к нуклеофильному замещению атома брома в положении С⁵ триазольного цикла.

Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла, и образуются 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды и 3,5-дибром-1,2,4-триазол. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нуклеофила. В случае взаимодействия с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой кислотой, аминами и гидразингидратом протекает только нуклеофильное замещение атома брома по положению С⁵.

Показана возможность использования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия для получения NH-незамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении С³ различные заместители, а реакций 5-аминозамещенных 3-бром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с трет-бутилатом натрия - для получения 3-аминозамещенных 5-бром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

Показана возможность использования метода ЯМР ¹Н-спектроскопии для определения положения заместителей в триазольном цикле региоизомерных 3,5-дизамещенных N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, и установлена зависимость величины химического сдвига протонов от положения тиетанового цикла.

Выявлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура - активность» в ряду синтезированных соединений. С помощью компьютерного анализа определен решающий набор признаков для антидепрессивной активности.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами на изобретение № 2339632, № 2373929.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида: 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов; 2,3^/5^/-тризамещенных 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1,2,4-1Н-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

Предложен новый, оригинальный способ аннелирования дигидротиазольного цикла к триазолам, содержащим легко уходящие группы, основанный на взаимодействии последних с монофункциональными тииранами.

В качестве реагента для диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов предложен 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол. Предложенный реагент апробирован на примере получения 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)бензимидазолов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)имидазолов и 7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)ксантинов и др.

Для NH-группы гетероциклов предложена новая защитная группа - тиетановый цикл, который легко вводится реакциями алкилирования гетероциклов 2-хлорметилтиираном. Удаление тиетановой защитной группы проводят после ее окисления пероксидом водорода в уксуснокислой среде до тиетан-1,1-диоксидной действием алкоголята натрия. Предложенный вариант защиты реализован на примере получения 3-замещенных 5-бром-1Н-1,2,4-триазолов.

Из 280 неописанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли: 45 соединений на наличие МОС-модулирующей активности, 57 соединений - антидепрессивной активности, 31 - гемореологической активности, 28 - антиагрегационной активности, 88 - противомикробной активности, 18 - антиоксидантной активности. Среди них выявлены вещества, обладающие МОС-индуцирующей, антидепрессивной, гемореологической и антиагрегационной активностью, которая находится на уровне или превосходит действие препаратов, применяемых в медицинской практике.

3-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени. Выраженной гемореологической активностью обладают моноэтаноламмониевая и диэтаноламмониевая соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим испытаниям. Разработан лабораторный регламент на производство диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты и проект фармакопейной статьи. На калиевую соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, проявляющую антиагрегационную и антикоагуляционную активность, и проходящую углубленные фармакологические испытания, разработан лабораторный регламент на производство.

Производные тиетан-1,1-диоксида - 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид, 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид и 3-метокситиетан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную активность, проходят углубленные фармакологические испытания. Разработан лабораторный регламент на производство 3-метокситиетан-1,1-диоксида.

Разработаны лабораторные регламенты на производство и технические условия на 2 новых реактива: 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.03-10, ТУ-2631-001-01963597-2010), 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.04-10, ТУ-2631-002-01963597-2010).

Представленные в работе методы синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, биологической и биоорганической химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета, на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, лаборатории физической химии ИОХ УНЦ РАН г. Уфа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основные закономерности взаимодействия 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами и 2-хлорметилтиираном.

2. Новый способ аннелирования дигидротиазольного цикла к 1,2,4-триазолам, содержащим легко уходящие группы.

3. Новые методы синтеза производных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола и 5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола.

4. Новые методы синтеза производных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, NH-незамещенных 1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

5. Спектральные характеристики и строение региоизомерных 1,2,4-триазолов, а также производных тиетан-1,1-диоксида.

6. Результаты фармакологических испытаний, установленные закономерности взаимосвязи «структура - активность», а также выбор перспективных соединений для углубленных фармакологических испытаний.

7. Разработанные органические реактивы и их применение в синтезе биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на Первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Третьем международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002 г.), XV, XVII Международных научно-технических конференциях «Реактив» (Уфа, 2002, 2004 гг.), XI Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT + ME^/ 2003 «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2003 г.), IV, VI , VII, VIII Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2003, 2007, 2009, 2010гг.), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века» (Новосибирск, 2004), региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004, 2005 гг.), на Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005, 2006), на VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на Международной конференции по медицинской химии «Drug Discovery and Selection» (Lille, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), V Международной конференции «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (Kharcov, 2009 г.), Научно-практической конференции «Biologically active substances: Fundamental and applied Problems» (Novy Svet, 2009 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 61 публикации, из них: 2 патента на изобретение, 17 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, 42 статьи и тезиса докладов в журналах, сборниках и материалах конференций различного уровня.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 425 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, включающего 432 источника. Работа содержит 141 схему химических реакций, 74 таблицы, 35 рисунков, приложение.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и биологическая активность N,C-замещенных 1,2,4-триазолов (обзор)

Систематизированы и обобщены литературные данные по методам получения N,C-замещенных 1,2,4-триазолов реакциями образования 1,2,4-триазольного цикла; введения заместителей по атомам азота или углерода 1,2,4-триазольного цикла; синтезом из других гетероциклов, а также биологической активности N,C-замещенных 1,2,4-триазолов за последние 15 лет. Отмечено отсутствие работ по исследованию взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами и изучению их химических и биологических характеристик. Выявлена актуальность и перспективность поиска новых биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами.

2. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном

Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами могут протекать по N¹, N² или N⁴ положениям триазольного кольца с образованием нескольких типов продуктов. Исследование реакций триазолов с тииранами затрудняет также процесс полимеризации, который сопровождает реакции тииранов с нуклеофильными реагентами.

Поэтому в качестве «модельного» тиирана для исследования взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами нами использован 8-бром-1,3-диметил-7-(тииран-2-илметил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион 2.23, при взаимодействии с нуклеофильными реагентами не образует полимерных продуктов, поскольку тиолят-анион эффективно стабилизируется внутримолекулярным замещением атома брома, что приводит к гетероциклизации в производные дигидротиазолопурина.

Установлено, что реакции «модельного» тиирана 2.23 с 1,2,4-триазолом, 3-моно- и 3,5-дизамещенными 1,2,4-триазолами в этаноле в присутствии калия гидроксида при нагревании 3-5 ч идут неизбирательно по положениям N¹ и N², за исключением 3-метилсульфонил-1Н-1,2,4-триазола 2.3, взаимодействующего региоспецифично по положению N¹. В результате образуются смеси региоизомерных 1,3-диметил-7-(5-R-3-R^/-1,2,4-триазол-1-илметил)- (2.24 - 2.27, 2.29, 2.31, 2.33, 2.35, 2.37, 2.39) и 1,3-диметил-7-(3-R-5-R^/-1,2,4-триазол-1-илметил)-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-дионов (2.28, 2.30, 2.32, 2.36, 2.38), соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С³ и С⁵ триазольного цикла, с выходом 17 - 86% (схема 1).

При взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола 2.5 с тиираном 2.23 тиолят-анион в промежуточном продукте замещает атом брома в положении С⁸ ксантина с образованием 7-[(3,5-дибром-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1,3-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-диона (2.25) с выходом 77% (схема 1), а образования 8-бром-7-(2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазол-5-илметил)-1,3-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-диона (А) не наблюдается, что подтверждается данными ЯМР ¹Н и ¹³С спектроскопии и встречным синтезом соединения 2.25 из тиирана на основе триазола 2.58 и 8-бром-1,3-диметилксантина. Образцы соединения 2.25, полученные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Установлено, что в случае симметричных 1,2,4-триазола 2.4, 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазола 2.5 и 4-амино-1,2,4-триазола образуется один продукт взаимодействия по положению N¹(N²) триазольного цикла. Для 3-алкокси- и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению N² триазольного цикла с образованием 7-(5-алкил(арил)окси-3-бром-1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-дионов, а для 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению N¹ триазольного цикла с образованием 7-(5-бром-3-амино-1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-дионов. В случае 3-метилсульфанил-1,2,4-триазола реакция одинаково протекает по положениям N¹ и N² триазольного цикла. Продуктов взаимодействия по положению N⁴ не обнаружено. Строение синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР-спектроскопии и встречного синтеза.

Схема 1

В спектрах ЯМР ¹Н 7-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1H,3H)-дионов (2.24 - 2.38) содержатся мультиплеты протонов дигидротиазольного цикла в интервалах 4,4-4,8 (NCH₂) и 4,8 -5,3 м.д. (SCH) и взаимодействующих с ними 7-СН₂ протонов. В спектрах содержатся также синглеты метильных групп и протонов, подтверждающие строение заместителя у 7-СН₂-группы. Например, наличие в спектре соединения 2.24 двух синглетов при 8,02 и 8,58 м.д., принадлежащих протонам триазольного цикла, свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и протекании реакции по положению N¹(N²) триазольного цикла.

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2.27, 2.28 синглет протона =СН триазольного цикла 5-метилсульфанилизомера 2.28 регистрируется на 0,7 м.д. в более сильнопольной области, чем аналогичный сигнал 3-метилсульфанилизомера 2.27, что согласуется с литературными данными.

Спектры ЯМР ¹³С соединений 2.25, 2.28 также подтверждают образование системы дигидротиазолопурина.

Поскольку соединения 2.29, 2.30 не содержат протонов у триазольного цикла, то их отнесение к 3- и 5-пиперидинилизомерам затруднительно. Поэтому нами проведен встречный синтез 5-пиперидинилтриазола 2.30 реакцией триазола 2.25 с пиперидином при кипячении в бутаноле 5 ч (схема 1). Образцы соединения 2.30, синтезированные разными методами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а в их спектрах ЯМР ¹Н наблюдается полное совпадение сигналов протонов.

На основании данных спектра ЯМР ¹Н соединения 2.30 произведено отнесение синтезированных соединений к 3- и 5-аминоизомерам. Так, мультиплет протонов группы N(CH₂)₂ остатка пиперидина 3-пиперидинилизомера 2.29 регистрируется на 0,25 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 5-пиперидинилизомера 2.30.

При взаимодействии «модельного» тиирана 2.23 с 5-бром-3-алкокси-1,2,4-триазолами (2.225, 2.226) в реакционной смеси по данным ТСХ присутствуют два изомера, которые по данным ЯМР ¹Н-спектроскопии отнесены к 3-алкокси- 2.33, 2.35 и 5-алкоксиизомерам 2.34, 2.36. Соотношение 3-алкокси - и 5-алкокси изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям, составляет 1:3 и 4:5 соответственно.

В случае 5-бром-3-(3,4-диметилфенокси)-1H-1,2,4-триазола (2.230) образуется смесь 3-(3,4-диметилфенокси)- (2.37) и 5-(3,4-диметилфенокси)изомеров (2.38) в соотношении 1:3, что подтверждается данными ЯМР ¹Н спектроскопии смеси соединений, где наблюдается удвоение сигналов протонов дигидротиазолопурина и протонов метильных групп фрагмента диметилфенола и пурина.

3. Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами.

Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов

Реакции монофункциональных тииранов с триазолами представляют интерес для синтеза новых биологически активных соединений.

Взаимодействие 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами может привести к смеси N¹- и N²-(2-алкил-2-меркаптоэтил)замещенных 1,2,4-триазолов, 2,5-дизамещенных 5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов и продуктов полимеризации. Для подавления процесса полимеризации использованы 1,2,4-триазолы, в структуре которых содержатся легко уходящие группы в С³ и/или С⁵ положениях: 3-метилсульфонил- 2.3, 3-бензиламино-5-бром- 2.307, 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)- 2.308 и 3,5-дибром-1,2,4-триазолы 2.5.

В качестве монофункциональных тииранов, благодаря отсутствию в их структуре других алкилирующих групп, использованы: тииран, 2-метилтииран, алкоксиметилтиираны 2.16 - 2.18 и аминометилтиираны 2.19 - 2.21.

Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами проводят при нагревании эквимольных количеств реагентов в присутствии калия гидроксида в среде ДМФА. Установлено, что реакции 3-метилсульфонил- 2.3, 3-бензиламино-5-бром- 2.307 и 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазолов 2.308 с тиираном или метоксиметилтиираном 2.16 приводят к неразделяемой смеси полимерных продуктов. По-видимому, как и в случае «модельного» тиирана, реакция идет по положениям N¹ и N² триазольного цикла.

Мономерные продукты удалось выделить при взаимодействии монофункциональных тииранов с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом 2.5 в присутствии калия гидроксида. В случае низкокипящих тиирана и 2-метилтиирана реакции проводят при температуре 45-70^оС. Производные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола (2.40 - 2.47, схема 2) образуются с выходом 44 - 69%.

Схема 2

Алкилирование 3,5-дибром-1,2,4-триазола монофункциональными тииранами по положению N¹(N²) триазольного кольца и образование 5-замещенных дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов подтверждается встречным синтезом 5-аминометилзамещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов 2.45 - 2.47 (раздел 4). Образцы соединений 2.45 - 2.47, синтезированные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают, что подтверждает раскрытие тииранового цикла согласно правилу Красуского. Образования продуктов алкилирования по положению N⁴триазольного кольца не обнаружено.

Сигналы протонов дигидротиазольного цикла в спектрах ЯМР ¹Н синтезированных соединений, чаще всего, имеют вид АВК-части АВКХУ-системы. Спектр ЯМР ¹Н дигидротиазолотриазола 2.40 содержит сигналы протонов дигидротиазольного цикла: мультиплеты протонов SCH₂ и NCH₂ групп регистрируются в интервалах 3,87-4,01 и 4,31-4,46 м.д. Смещение сигнала протона SCH группы в область слабых полей на 0,5 м.д. в спектре ЯМР ¹Н соединения 2.41, подтверждает раскрытие тииранового цикла согласно правилу Красуского и образование 2-бром-5-метил-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола 2.41.

В спектрах ЯМР ¹Н 5-алкоксиметильных производных 2.42 - 2.44 мультиплеты протонов NCH₂ групп имеют вид двух АВ-подспектров и регистрируются в интервале 4,2-4,4 м.д., а мультиплет протона SCH группы регистрируется в интервале 4,5-4,7 м.д.. Спектр ЯМР ¹Н 5-пиперидинометилдигидротиазолотриазола 2.46 содержит сигналы протонов NCH₂ группы в виде двух дублетов дублетов с центрами при 4,21 м.д. и 4,35 м.д. и геминальной константой 10,8 Гц. Протоны 5-СН₂ группы соединений 2.42-2.44, 2.46 групп являются магнитно эквивалентными и регистрируются в виде дублета с интенсивностью в 2Н при 2,70 м.д. и 3,7 м.д. соответственно с вицинальной КССВ с SCH протоном 7,0 -7,7 Гц.

Сигналы углеродов дигидротиазольного цикла в спектрах ЯМР ¹³С также являются характерными. Сигнал углерода NCH₂ группы соединений 2.40, 2.41 и 2.46 регистрируется в интервале 47,2-54,3 м.д. Сигнал углерода SCH группы зависит от заместителя в положении С⁵ и находится у соединения 2.40 при 33,21 м.д., у 5-метилдигидротиазолотриазола 2.41 сигнал смещен в область слабых полей на 13,5 м.д. и регистрируется при 46,76 м.д. Сигнал углерода SCH группы 5-пиперидинилметилпроизводного 4.46 регистрируется при 50,11 м.д., что подтверждается снятием спектров в режиме модуляции спин-спинового взаимодействия ядер углерода с протонами.

Для удобства проведения фармакологических испытаний синтезированы водорастворимые гидрохлориды 5-аминометильных производных 2.45 - 2.47 (2.48-2.50) с выходом 93-99%.

Окислением атома серы дигидротиазолотриазолов 2.40, 2.41 и 2.43 пероксидом водорода в среде ледяной уксусной кислоты получают ранее неизвестные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазол 4,4-диоксиды (2.55-2.57) с выходом 66-70% (схема 2), структура которых подтверждена данными ЯМР ¹Н и ИК-спектроскопии.

Необходимо отметить, что реакции 2-хлорбензимидазола и 8-бром-1,3-диметилксантина с тиираном и 2-метилтиираном изучены недостаточно. Взаимодействие проводят при нагревании эквимольных количеств реагентов в присутствии калия гидроксида в среде ДМФА. 2,3-Дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолы (2.53, 2.54) и 1,3-диметил-6,7-дигидротиазоло[2,3-f]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионы (2.51, 2.53) образуются с выходом 21-59% (схема 2).

Спектры ЯМР ¹Н соединений 2.51 -2.54 также содержат характерные сигналы дигидротиазольного цикла. Характеристики соединений 2.51, 2.53 соответствуют литературным данным.

4. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном

2-Хлорметилтииран относится к реагентам, содержащим два реакционных электрофильных центра. Известно, что строение продуктов реакций 2-хлорметилтиирана, в первую очередь, определяется нуклеофильностью реагентов и природой применяемого растворителя. Например, ксантины и бензимидазолы реагируют с 2-хлорметилтиираном в полярном апротонном растворителе - ДМФА с образованием тииранов и продуктов их дальнейших превращений, а в протонном растворителе - воде - с образованием продуктов тииран-тиетановой перегруппировки.

С учетом вышеизложенного нами изучено взаимодействия 1,2,4-триазолов, содержащих легко уходящие группы, с 2-хлорметилтиираном в апротонных средах, не обладающих способностью к специфической сольватации анионов, при различных мольных соотношениях реагирующих веществ, использовании различных оснований. Установлено, что оптимальными условиями взаимодействия являются кипячение реагентов в среде ацетона в присутствии эквимольного количества калия карбоната в течение 3 ч (схема 3).

Схема 3

Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола 2.5 с эквимольным количеством тиирана 2.22 приводит к образованию 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола (2.59) с выходом 71%. Увеличение избытка тиирана 2.22 до 5-кратного приводит к образованию смеси соединения 2.59 и промежуточного 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола (2.58) с выходом 26 и 29% соответственно, которые выделяют колоночной хроматографией.

Спектр ЯМР ¹Н тиирана 2.58 содержит мультиплеты тииранилметильного остатка, протоны которого можно охарактеризовать как ABKXY-систему. Протоны SСН₂ группы тииранового цикла регистрируются в виде двух АВ-подспектров с геминальной константой 1,4 Гц. Химические сдвиги равны 2,20 и 2,31 м.д., вицинальные константы 5,1 и 6,1 Гц соответственно. Мультиплет SСН протона находится в интервале 2,93-3,03 м.д. Протоны NСН₂ группы регистрируются в виде двух дублетов дублетов с геминальной КССВ 14,4 Гц. Химические сдвиги равны 3,76 и 4,23 м.д., вицинальные константы 7,5 и 5,0 Гц соответственно.

В спектре ЯМР ¹³С соединения 2.58 сигналы углеродов триазольного остатка регистрируются при 129,32 и 140,82 м.д., что свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и образовании продукта алкилирования по положению N¹(N²) триазольного цикла. Образования продуктов взаимодействия по положению N⁴ триазольного цикла не обнаружено.

Спектр ЯМР ¹Н соединения 2.59 содержит мультиплеты протонов дигидротиазольного цикла и 5-СН₂ группы. Наличие двух триазольных колец подтверждается четырьмя сигналами атомов углерода в слабопольной области: 130,81 м.д., 141,52 м.д., 143,40 м.д., 157,50 м.д. в спектре ЯМР ¹³С соединения 2.59, что свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и образовании продукта алкилирования по положению N¹(N²) триазольного цикла.

Реакции несимметричных 5-бром-3-R-1,2,4-триазолов 2.225, 2.308 с 1-, 3- и 5-кратным мольным избытком 2-хлорметилтиирана 2.22 приводят к образованию 5(3)-бром-1-(тииран-2-илметил)-3(5)-R-1,2,4-триазолов (2.60, 2.61, 2.64, 2.65) и 5-[(5(3)-бром-3(5)-R-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-R-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов (2.62, 2.63, 2.66, 2.67), которые выделяют колоночной хроматографией с выходом 9 - 62% (схема 3).

Используя данные ЯМР ¹Н-спектроскопии, установлено, что взаимодействие 5-бром-3-этокси-1,2,4-триазола 2.225 с 5-кратным мольным избытком тиирана 2.22 приводит к образованию смеси 5-бром-3-этокси- 2.60 и 3-бром-5-этокси-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов 2.61 в соотношении 2:3 с суммарным выходом 62%, а также 5-[(3-бром-5-этокси-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-этокси-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазола 2.63 с выходом 16%. Использование эквимольного количества тиирана 2.22 приводит к образованию смеси тииранов 2.60, 2.61 и дигидротиазолотриазолов 2.62 и 2.63 (по данным ЯМР ¹Н спектра).

Реакция 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазола 2.308 с 3-кратным мольным избытком тиирана 2.22 также приводит к образованию смеси соединений: 3-(пиперидин-1-ил)- (2.64) и 3-бром-5-(пиперидин-1-ил)-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов (2.65) в соотношении 4:5 (по данным ЯМР¹Н спектра) с суммарным выходом 31%, а также 5-[(5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]- (2.66) и 5-[(3-бром-5-(пиперидин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-(пиперидин-1-ил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов (2.67) в соотношении 13:3 (по данным ЯМР ¹Н спектра) с суммарным выходом 10%. При использовании эквимольного количества тиирана 2.22 получают дигидротиазолотриазол 2.66 с выходом 16%.

Синтезированный 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазол 2.58 содержит в своей структуре легко уходящие группы, что позволяет использовать его для изучения реакций тииранов с азолами, аминами и другими нуклеофильными реагентами.

Установлено, что реакции тиирана на основе триазола 2.58 с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, 8-бром-1,3-диметилксантином, 1,3-диметилксантином, 2-хлорбензимидазолом не приводят к полимерным продуктам (схема 4). В результате взаимодействия с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, 1,3-диметилксантином и 2-хлорбензимидазолом образуются соответственно 2-бром-5-(азолилметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы 2.59, 2.68, 2.69 с выходом до 94%. Образцы соединения 2.59, полученные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Схема 4

Однако при взаимодействии модельного тиирана на основе триазола 2.58 с 8-бром-1,3-диметилксантином тиолят-анион в промежуточном продукте замещает атом брома в положении С⁸ ксантина с образованием дигидротиазолопурина 2.25, который не дает депрессии температуры плавления пробы смешения соединением 2.25, синтезированным реакцией модельного тиирана на основе ксантина 2.23 с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, а их ИК-спектры полностью совпадают. Результат данных реакций подтверждает механизм взаимодействия тииранов на основе ксантина и триазола с нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетероциклизацию в дигидротиазолоазолы, направление которой зависит от относительной скорости замещения легко уходящей группы азолов.

Тииран на основе триазола 2.58 изучен нами в реакциях с первичными и вторичными алифатическими аминами, а также с первичными ароматическими аминами (схема 5).

Реакции соединения 2.58 проводят с 3-х кратным мольным избытком алифатических аминов при кипячении в этаноле 3 ч. В случае легколетучего диэтиламина реакцию проводят в автоклаве при 100 ^оС. 5-Аминометилзамещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы (2.45 - 2.47, 2.70 - 2.74) образуются с выходом 18-98 % (схема 5). Полимерные продукты в результате реакций не выделены, что свидетельствует об эффективной стабилизации тиолят-аниона, образующегося при раскрытии тииранового цикла, внутримолекулярной гетероциклизацией в производные дигидротиазолотриазола.

Схема 5

Образцы соединений 2.45 - 2.47, синтезированные реакцией соединения 2.58 с диэтиламином, пиперидином и морфолином, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения с образцами синтезированными реакциями 3,5-дибром-1,2,4-триазола с диэтиламино-, приперидин-1-ил- или морфолин-4-илметилтииранами 2.19 - 2.21, а их ИК-спектры полностью совпадают. Спектры ЯМР ¹Н-спектр соединения 2.46, полученного разными способами, также полностью совпадают.

Исследование взаимодействия тиирана на основе триазола 2.58 c ароматическими аминами показало, что в условиях аналогичных реакциям с алифатическими аминами реакция идет медленно - около 7,5 ч. Проведение реакции в ДМФА приводит к сокращению времени реакции до 2 ч. 5-(Ариламино)метил-2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы (2.75, 2.76) образуются с выходом 37 - 74%.

Изучены также реакции тиирана на основе триазола 2.58 с фенолом, его ди-, тризамещенными производными и тиофенолом (схема 6). Реакции проводят при кипячении реагентов в среде этанола или н-бутанола в присутствии калия гидроксида. 5-Арилоксиметил- (2.77 - 2.80) и 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы (2.81) выделяются с выходом 17 - 92%.

Спектры ЯМР ¹Н, а также ИК-спектры синтезированных соединений подтверждают образование конденсированной системы дигидротиазолотриазола с заместителем в положении С⁵.

Схема 6

Нами впервые исследовано взаимодействие 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном в водной среде. Установлено, что оптимальными условиями алкилирования 1,2,4-триазола, 3,5-дибром-1,2,4-триазола, 3-алкокси-, 3-арилокси- и 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов являются проведение реакции с эквимольным количеством 2-хлорметилтиирана 2.22 в водной среде в присутствии щелочи при температуре 55-60^оС. В результате тииран-тиетановой перегруппировки образуются региоизомерные N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы, соотношение которых зависит от природы заместителей в положениях С³ и С⁵ триазольного цикла (схема 7).

В результате реакций 1,2,4-триазола, 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном образуются соответственно 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.83) и смесь региоизомерных 1-(тиетан-3-ил)- (2.84) и 4-(тиетан-3-ил)-3,5-дибром-1,2,4-триазолов (2.85) с выходом до 48%. Соотношение 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)- 2.84 и 3,5-дибром-4-(тиетан-3-ил)изомеров 2.85 по данным ЯМР ¹Н-спектроскопии смеси составляет примерно 6 : 1. 1-Тиетанилизомер 2.84 выделяют кристаллизацией из этанола, а 4-тиетанилизомер 2.85 - колоночной хроматографией на силикагеле.

Спектры ЯМР ¹Н 1-тиетанилтриазолов 2.83, 2.84 подтверждают образование тиетанового цикла: мультиплеты в интервалах 3,2-3,5 и 3,8 - 4,2 м.д. с интенсивностью в 2Н каждый принадлежат протонам двух S(CH)₂ групп тиетанового цикла, а мультиплет в интервале 5,0 - 5,8 м.д. принадлежит протону NCH группы. В спектре ЯМР ¹Н 4-тиетанилтриазола 2.85 наблюдается слабопольное смещение сигналов протонов одной S(CH)₂ группы (0,25 м.д.) и NCH группы (0,1 м.д.) тиетанового цикла. Наличие в спектре соединения 2.83 двух синглетов при 7,95 и 8,11 м.д., принадлежащих протонам триазольного цикла, свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и протекании реакции по положению N¹ (N²) триазольного цикла.

Спектры ЯМР ¹³С соединений 2.84, 2.85 содержат сигналы атомов углерода тиетанового цикла с химическими сдвигами около 33,5 м.д. [S(CH₂)₂] и 54,4 (NCH) м.д.. Наличие двух сигналов атомов углерода триазольного кольца при 127,61 м.д. (С⁵) и 140,46 м.д. (С³) в спектре ЯМР ¹³С соединения 2.84 подтверждает их магнитную неэквивалентность и отнесение данного соединения к 1-тиетанилизомеру. В спектре ЯМР ¹³С 4-тиетанилизомера 2.85 сигналы атомов углерода триазола являются магнитноэквивалентными и регистрируются при 129,39 м.д..

Схема 7

Взаимодействие 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов 2.225, 2.226 с 2-хлорметилтиираном 2.22 приводит к образованию смеси 3-алкокси-5-бром-1-(тиетан-3-ил)- (2.86, 2.89), 5-алкокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)- (2.87, 2.90) и 5-алкокси-3-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.88, 2.91) в соотношении 7(8) : 8 : 1 (по данным ЯМР ¹Н спектра) с суммарным выходом 23-41%.

В спектрах ЯМР ¹Н смесей соединений 2.86 - 2.88 и 2.89-2.91 наблюдаются сигналы протонов, соответствующие 3-алкокси-1-тиетанил-, 5-алкокси-1-тиетанил- и 5-алкокси-4-тиетанилизомерам. Отнесение сигналов проводилось на основании спектральных данных соответствующих региоизомеров, полученных реакциями нуклеофильного замещения атома брома. Например, квартет протонов ОСН₂ группы 1-тиетанил-3-этоксиизомера 2.86 регистрируется на 0,13 м.д. в более сильнопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 1-тиетанил-5-этоксиизомера 2.87 и на 0,26 м.д. в более сильнопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 4-тиетанил-5-этоксиизомера 2.88.

Взаимодействие 5-бром-3-арилокси-1H-1,2,4-триазолов 2.228, 2.230 с 2-хлорметилтиираном 2.22 приводит к образованию 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-3-арилокси- (2.92, 2.94) и 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-5-арилокси-1,2,4-триазолов (2.93, 2.95) с суммарным выходом 39 - 59%, что подтверждается снятием спектров ЯМР ¹Н смесей, в которых наблюдается удвоение всех сигналов протонов тиетанового цикла.

При взаимодействии 3-аминозамещенных 5-бром-1Н-1,2,4-триазолов 2.307 - 2.310 с 2-хлорметилтиираном 2.22 образуются продукты алкилирования по положениям N¹ и N² триазольного цикла с преобладанием 3-аминозамещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.96, 2.98, 2.100), за исключением 3-(азепан-1-ил)-5-бром-1,2,4-триазола, где выделен только 5-(азепан-1-ил)-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.102) с выходом 44%.

В спектрах ЯМР ¹Н смесей региоизомеров 2.96 - 2.101 наблюдается удвоение сигналов протонов тиетанового цикла и фрагментов аминов. Сигналы протонов NCH группы тиетанового цикла 3-аминоизомеров наблюдаются на 0,2-0,3 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичными сигналами 5-аминоизомеров.

5. Реакции 3,5-дибром-N-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов

Интерес вызывает исследование реакционной способности 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)- и 3,5-дибром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, которые представляют собой бифункциональные соединения, способные реагировать как по тиетановому циклу, так и подвергаться нуклеофильному замещению атомов брома.

Установлено, что реакции 3,5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.84 с эквимольным количеством алкоголятов натрия в среде соответствующего безводного спирта приводят к нуклеофильному замещению атома брома по положению С⁵ тиетанилтриазола 2.84 с образованием 5-алкокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.87, 2.90, 2.103-2.105) с выходом 51-87% (схема 8).

Схема 8

В результате реакций триазола 2.84 с эквимольным количеством фенолов в присутствии калия гидроксида в н-бутаноле тиетановый цикл также сохраняется, и образуются 5-арилокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы (2.93, 2.95, 2.106 - 2.109) с выходами 40 - 93% (схема 8).

Реакция 3,5-дибром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.85 с 2,5-кратным мольным избытком этилата натрия приводит к замещению только одного атома брома на остаток спирта, и образуется 3-бром-4-(тиетан-3-ил)-5-этокси-1,2,4-триазол (2.88) с выходом 17%. Попытки получения 3-бром-4-(тиетан-3-ил)-5-фенилокси-1,2,4-триазола не привели к успеху.

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С и ИК синтезированных соединений подтверждают сохранение тиетанового цикла и замещение атома брома по положению С⁵. Например, в спектре ЯМР ¹³С соединения 2.87 содержатся сигналы атомов углерода тиетанового цикла и сигналы атомов углерода этоксигруппы. Смещение сигнала атома углерода С⁵ триазольного цикла в область слабых полей на 29,6 м.д. по сравнению с аналогичным сигналом 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.84 согласуется с литературными данными, и подтверждает замещение атома брома в положении С⁵ триазольного цикла.

Реакции триазола 2.84 с эквимольным количеством этил- и фенилмеркаптанов проводят в присутствии калия гидроксида при кипячении 1-2ч в этаноле или н-бутаноле соответственно (схема 9). 5-Этилсульфанил- (2.110) и 5-фенилсульфанил-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.112) образуются с выходом 69 и 94%.

Проведении реакции с избытком тиогликолевой кислоты приводит к образованию 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (2.111) с выходом 51%. Взаимодействием кислоты 2.111 с 1,3-кратным мольным избытком оснований получены соли (2.113 - 2.122, схема 9). Эфиры 2.123 - 2.125 получают при кипячении кислоты 2.111 в среде низших спиртов в присутствии концентрированной серной кислоты с выходом 81-93% (схема 9). Разработаны методы синтеза гидразида и илиденгидразидов 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты. Взаимодействием этилового эфира 2.124 с 3-кратным мольным избытком гидразингидрата получают гидразид 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (2.126) с выходом 80% (схема 9). Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР ¹Н-спектрами.

В ЯМР ¹Н-спектре гидразида 2.126 проявляется явление Z, E-изомерии вокруг гидразидной C-N связи. В спектре наблюдается удвоенный набор сигналов протонов СН₂СО-группы фрагмента тиогликолевой кислоты и гидразина. Преобладающим является Z-изомер, содержание которого приблизительно составляет 90%. При замене растворителя ДМСО-d₆ на СDCl₃ гидразид 2.126 существует в растворе в одной стереоизомерной форме, которая по значению химического сдвига протонов группы CH₂CO (3,81 м.д.) может быть отнесена к Z-изомеру.

Реакциями гидразида 2.126 с замещенными бензальдегидами и ацетофенонами получают арилметилиденгидразиды 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (2.127-2.135, схема 9) с выходом 29 -95%.

Схема 9

Синтезированные арилметилиденгидразиды 2.127-2.135 могут существовать в виде геометрических Z^/,E^/-изомеров относительно двойной связи С=N и Z,E-изомеров за счет поворотной изомерии относительно связи C-N. В ЯМР №Н спектрах арилметилиденгидразидов 2.130, 2.135 наблюдается удвоение сигналов протонов СН₂СО-, N=CH-, NH-групп, что, по-видимому, обусловлено заторможенным вращением вокруг С-N связи. Содержание изомеров приближенно равно 60% (Е) : 40% (Z) для соединения 2.130 и 10% (Е): 90% (Z) для соединения 2.135.