Анализ диагностических радиофармацевтических препаратов с технецием-99м

Разработана методика определения ^99мТс, несвязанного с МСА, путем предварительного фильтрования препарата через мембранный или бумажный фильтр с последующим сопоставлением скорости счета от пробы фильтрата и пробы раствора натрия пертехнетата, ^99мТс, используемого для приготовления препарата. Относительная активность радиохимической примеси в препарате не превышает 4,0%.

Исследования радиохимического состава фильтратов образцов препарата ^99мТс-МСА(Sn), в которых и содержится РХП, не связанный с микросферами ^99мТс, показали, что наибольшая его часть (до 60%) находится не в виде пертехнетата натрия, а в виде коллоида - восстановленного гидролизованного технеция ТсО₂?nH₂O, который при введении препарата животным накапливается в печени. Результаты определения РХП хорошо согласуются с данными по его накоплению в печени: чем больше РХП, тем больше накопление коллоида в печени и меньше - в легких.

Поскольку РХЧ (в нашем случае РХП) - это основной показатель качества радиофармпрепарата, определяющий в клинике фармакокинетику препарата, необходимо сравнить полученные данные по содержанию РХП в препарате ^99мТс-МСА(Sn) с результатами функциональной пригодности препарата.

Результаты изучения распределения ^99мТс-МСА(Sn) в организме крыс в различные сроки после внутривенного введения показали, что через 3 мин после инъекции в критическом органе - легких содержалось около 97% радиоактивности от введенного количества. Незначительное присутствие радионуклида в других органах (крови, печени, почках) говорит о том, что вводимые частицы сразу же блокируют капиллярную сеть легких, распределяясь в легочной ткани. Начиная с 30 минуты, заметно уменьшение содержания препарата в легких - около 91%, к 5-му часу - 71%; через 24 часа в этом органе оставалось 35% от введенного количества радиоактивности; при этом в печени было не более 5%.

Период полувыведения препарата из легких крыс составляет 17 часов.

Выведение ^99мТс-МСА(Sn) из организма происходит в основном через почки. Так, через 3 мин после инъекции в почках регистрировалось 0,13 ± 0,01%, через 5 часов - 5,09 ± 0,33%, через сутки - 11,0 ± 1,1% от введенной активности.

Выведение через гепатобилиарный тракт незначительно. Через 5 часов в печени и кишечнике содержание радиоактивности составляло 1,77 ± 0,09% и 2,16 ± 0,16%, соответственно. Незначительное накопление в этих органах свидетельствует о том, что в результате разрушения частиц в легких не происходит образование меченых частиц белка такого размера, которые захватывались бы клетками РЭС и выводились в кишечник. По-видимому, в данном случае поисходит отщепление радиоактивной метки от модифицированных микросфер и выведении через мочевыделительную систему, что подтверждается динамикой экскреции РФП из организма во все сроки наблюдения, а также увеличением накопления в желудке от 0,21% через 1 час до 1,3% через 5 часов после инъекции. Незначительное накопление РФП в печени и кишечнике в процессе его выведения из организма, по нашему мнению, может являться косвенным доказательством того, что в процессе получения МСА(Sn) в основном происходит поверхностное распределение Sn(II) на микросферах и, соответственно, технеция-99м при приготовлении препарата.

Получены сцинтиграммы легких кроликов через 5 мин после введения отечественного ^99мТс-МСА(Sn) и французского ТСК-5 препаратов. Во всех случаях изображения были хорошего качества с четкими, ровными контурами легких, с диффузноравномерным распределением в них препарата. Другие органы на сцинтиграммах не регистрировались. Различия между ^99мТс-МСА(Sn) и ТСК-5 при визуальной оценке не были выявлены.

Проведено сравнительное изучение распределения по органам и тканям крыс ^99мТс-МСА(Sn) и ТСК-5. Фармакокинетика отечественного и французского препаратов аналогична. Однако наблюдается более медленное выведение ТСК-5 из легких по сравнению с ^99мТс-МСА(Sn), что может, по-видимому, также являться косвенным доказательством того, что олово(II) и ^99мТс распределяются по всему объему микросфер в случае ТСК-5 и по поверхности - в случае ^99мТс-МСА(Sn).

Величину рН суспензии препарата устанавливали потенциометрически. Значение рН изменяется от 3,9 до 4,3.

Изучено влияние следующих факторов.

1) Содержания Sn(II) в реагенте на качество радиофармпрепарата ^99мТс-МСА(Sn), т.е. на содержание РХП. Относительная активность РХП в препарате зависит от содержания Sn(II) в реагенте. Оптимальное содержание Sn(II) в реагенте составляет 17-35 мкг/флакон (3-7 мкг/мг микросфер).

2) Объема элюата, применяемого для получения РФП, а также возможного разбавления уже готового радиофармпрепарата 0,9%-ным раствором NaCl на содержание РХП, поскольку согласно медико-техническим требованиям на препарат его готовят растворением реагента в 1-4 мл раствора пертехнетата натрия, ^99мТс. Растворение реагента как в 1 мл элюата, так и в 4 мл, позволяет получить препарат с содержанием РХП не более 4,0%. При необходимости готовый препарат может быть разбавлен 0,9% раствором NaCl (например, при получении препарата с необходимой объемной активностью или с определенной концентрацией микросфер).

Полученные результаты хорошо согласуются с данными лабораторных испытаний на животных.

3) Времени хранения препарата на содержание РХП. Препарат хранили при комнатной температуре в соответствии с правилами ОСПОРБ. Относительная активность РХП практически не изменяется в течение 5 часов после приготовления препарата. Результаты биологического изучения хранения готового препарата в течение 5 часов при комнатной температуре показали, что он устойчив в течение 5 часов; не меняются его биологические свойства.

4) Объемной активности ^99мТс на содержание РХП в радиофармпрепарате ^99мТс-МСА(Sn). При объемной активности ^99мТс в препарате от 18,5 до 296,0 МБк/мл (при общей активности от 74,0 до 1184,0 МБк) не наблюдается значимого изменения относительной активности РХП в препарате.

5) Стерилизации реагента ионизирующим излучением на показатели качества реагента и препарата. Стерилизация реагента облучением дозой 1?10⁶ рад несколько снижает содержание Sn(II) и твина-80 по сравнению с нестерильными реагентами, но относительная активность РХП в препарате, приготовленном из стерильного реагента, становится ниже.

6) Способа перемешивания раствора при приготовлении препарата. Перемешивание вручную или с помощью прибора для перемешивания не оказывает влияния на показатели качества препарата.

Проведено изучение стабильности реагента при хранении в течение 12 месяцев при температуре +2-8 єС на качество РФП "Микросферы альбумина, ^99мТс". Хранение реагента в течение 12 месяцев при температуре +2-8 єС в условиях холодильника не изменяет качество готового РФП. Фармакокинетика его в выбранные сроки 3 мин и 1 час не отличается от результатов, полученных с РФП, приготовленных из свежих реагентов.

Проведено изучение стабильности реагента при хранении в течение 14 суток при комнатной температуре на качество РФП. Хранение реагента при указанных условиях не изменяет радиохимических и биологических свойств полученного из него радиофармпрепарата.

Срок годности РФП установлен, исходя из периода полураспада радионуклида (6,01 часа), радиохимического и биологического поведения препарата, испытанного в различные сроки после его приготовления. Было установлено, что срок годности препарата составляет 5 часов.

Экспериментальная оценка безвредности препарата «Микросферы альбумина,^99мТс» проведена в лаборатории технологии и методов контроля радиофармпрепаратов ФГУП ГНЦ РФ - Институт биофизики. На основании токсикологических исследований препарата ^99мТс-МСА(Sn), проведенных в соответствии с "Общими методическими указаниями по экспериментальным исследованиям новых радиофармацевтических препаратов" (1990 г), установлено, что при введении белым крысам в клинической дозе он является безвредным. Препарат стерилен, апирогенен, не вызывает местных реакций на введение. При введении белым беспородным мышам в дозе, в 1 300 раз превышающей клиническую, препарат не вызывал гибели животных.

Клинические испытания РФП «Микросферы альбумина,^99мТс» были проведены в 10 клинических базах. Результаты клинических испытаний позволяют утверждать, что препарат соответствует требованиям, предъявляемым к РФП, предназначенным для перфузионной сцинтиграфии легких. По физико-химическим параметрам и получаемой информации препарат не уступает зарубежному аналогу ТСК-5 (CIS, Франция).

3. Разработка методов анализа реагента и РФП на основе альбумина

Реагент представляет собой стерильный, апирогенный лиофилизат, состоящий из 10 мг альбумина и 15 мкг олова(II), хранящийся в укупоренных и завальцованных флаконах.

На основании ОСТ «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» № 91500.05.001-00 разработана схема химико-фармацевтического анализа реагента «Альбумин,^99мТс», которая включает в себя определение следующих показателей: описание, растворимость, подлинность, прозрачность и цветность раствора, рН, стерильность, пирогенность, количественное определение олова(II) и альбумина, упаковка, маркировка, транспортирование, хранение, срок годности.

Внешний вид реагента определяли визуально, он представляет собой лиофилизат белого или слегка желтоватого цвета.

Для испытания на растворимость использовали 0,9% раствор хлорида натрия, поскольку такой же раствор, содержащий ^99мТс без носителя, применяется для приготовления препарата из реагента. Реагент полностью растворим в течение 10-ти секунд в этом растворителе и образует бесцветный или слегка желтоватый прозрачный раствор.

Для установления подлинности реагента были разработаны методики, позволяющие надежно идентифицировать его: подлинность альбумина устанавливали по методу Лоури, основанном на образовании окрашенных продуктов реакции ароматических аминокислот и цистеина (компонентов молекулы белка) с реактивом Фолина (ГФ XI), при этом развивается темно-синяя окраска раствора; наличие двухвалентного олова устанавливали по окрашиванию в светло-желтый цвет раствора комплекса, восстановленного оловом(II), двухвалентного железа с о-фенантролином, приготовленного для количественного определения олова(II).

Для определения величины рН раствора реагента в 5 мл изотонического раствора хлорида натрия использовали потенциометрический метод. Величина рН раствора экспериментальных образцов реагента изменялась от 2,5 до 3,5.

Для определения белка обычно используют две известные из литературы методики. Одна из них основана на светопоглощении водных растворов белка в области 260-300 нм с максимумом при 278 нм. Другая методика основана на образовании в щелочной среде окрашенного в фиолетовый цвет комплекса двухвалентной меди с пептидными связями молекулы белка с максимумом поглощения при 540 нм.

Разработку методик определения альбумина в реагенте предварительно проводили на стандартных растворах, на модельных смесях, а затем на экспериментальных сериях реагента.

При определении альбумина по биуретовой реакции было установлено, что соблюдение закона Бугера-Ламберта-Беера наблюдается для биуретового комплекса щелочного раствора альбумина при содержании от 0,2 до 1,8 мг альбумина в 1 мл измеряемого раствора при 540 нм. Вычислен удельный показатель поглощения 1% щелочного раствора альбумина с биуретовым реактивом, который составил 2,75±0,10 (n=12, Р=0,95) и практически совпадает с удельным показателем, известным из литературы.

Было установлено, что содержание олова(II) в реагенте от 10 до 60 мкг/флакон не влияет на определение альбумина с помощью биуретового реактива.

Также для разработки методики количественного определения альбумина в реагенте была использована способность белков к поглощению излучения в УФ-области спектра. Поскольку нашей задачей было разработать методику определения альбумина в реагенте, который кроме 10 мг альбумина содержит 15 мкг олова(II), причем рН раствора реагента около 2,5-3,5, то предварительно требовалось установить зависимость спектра поглощения растворов альбумина от рН. Установлено, что изменение рН от 2,12 до 6,15 не влияет на положение максимума в УФ-спектре поглощения водных растворов альбумина (л_макс= 278 ± 2 нм) и на величину оптической плотности при л _макс.

Поскольку технология приготовления альбуминового реагента предполагает высушивание раствора реагента в лиофильной сушке, были проведены эксперименты на модельных смесях с целью выяснения влияния градиента низких температур на последующее определение альбумина. Установлено, что градиент низких температур, используемых при лиофилизации реагента, не влияет на определение альбумина (не изменяет положения максимума в спектре поглощения (он остается при 278±2 нм) и величину оптической плотности).

При определении альбумина по собственному поглощению в УФ-области было установлено, что соблюдение закона Бугера-Ламберта-Беера наблюдается для водного раствора альбумина при содержании от 0,4 до 1,6 мг альбумина в 1 мл измеряемого раствора при 278 нм. Вычислен удельный показатель поглощения 1% водного раствора альбумина в максимуме поглощения при 278 нм, который составил 5,45±0,25 (n=20, Р=0,95). Погрешность спектрофотометрического определения не превышала ±5,0%. Установлено, что содержание олова(II) в реагенте от 10 до 60 мкг/фл не влияет на определение альбумина по собственному поглощению в УФ-области.

Результаты определения альбумина в реагенте с помощью биуретового реактива и по собственному поглощению белка в УФ области представлены в табл. 9.

Таблица 9. Результаты определения альбумина в реагенте с помощью биуретового реактива и по собственному поглощению белка в УФ области

N серии	Найдено альбумина, мг/фл, с биуретовым реактивом	Найдено альбумина, мг/фл, по собственному поглощению
23290296	10,5 10,3 10,3	9,9 9,9 9,9
24210498	10,5 10,3 10,3	10,3 9,8 9,9
25190398	10,3 11,2 10,3	10,9 10,7 10,7
27090498	10,2 9,9 10,4	9,9 9,7 9,9
30140598	10,4 10,3 10,4	11,2 11,6 11,0
35211298	10,7 10,7 10,4	9,9 10,8 10,8
36170399	10,5 10,5 9,8	10,6 9,9 10,6

Из таблицы видно, что результаты определения альбумина в реагенте с помощью разработанных спектрофотометрических методик достаточно хорошо согласуются друг с другом и с истинным значением 10 мг (введенным количеством альбумина при изготовлении реагента)

Содержание олова(II) в реагенте является одним из важнейших показателей качества. Для определения олова(II) в реагенте наиболее оптимальным, с нашей точки зрения, является спектрофотометрический метод. Для разработки спектрофотометрической методики определения олова(II) в реагенте использовали реакцию, основанную на измерении светопоглощения окрашенного Re(IV)-тиоцианатного комплекса при 353 нм, образующегося в результате восстановления рения(VII) оловом(II) до Re(IV) c последующим взаимодействием последнего с тиоцианат-ионами с образованием окрашенного комплекса. Работа была проведена предварительно на стандартных растворах олова(II). Выполнение закона Бугера-Ламберта-Беера наблюдается в интервале концентраций олова(II) от 1,6-6,4 мкг/мл в измеряемом растворе. Предел обнаружения олова(II) по данной методике составляет 0,2 мкг/мл. Относительная ошибка определения составляет ±5,2%. Рассчитанный условный молярный коэффициент погашения (е) для Re(IV)-тиоцианатного комплекса оказался равным 15731±815 л/моль·см (n=9; P=0,99).

Разработана методика определения олова(II) на модельных смесях. Установлено, что положение максимума поглощения в спектрах растворов рений(IV)-тиоцианатных комплексов (для стандартных растворов Sn(II) и модельных смесей) совпадает; молярные коэффициенты погашения составляют: 15731±815 л/моль?см (растворы олова(II)), 15324 ± 636 л/моль?см (модельная смесь). Графики зависимости оптической плотности от концентрации олова(II) в стандартном растворе (y = 0,12x + 0,01; r = 0,9974) и оптической плотности от концентрации олова(II) в модельных смесях (y = 0,12x + 0,01; r = 0,9947) с учетом относительных ошибок линейны и накладываются друг на друга. Присутствие альбумина в количестве 10 мг не влияет на определение олова(II). Результаты валидации методики представлены в табл. 10.

Таблица 10. Валидация методики определения олова(II) в модельных смесях

Валидируемые параметры	Результаты
Точность	Введено олова(II), мкг	Найдено олова(II), мкг	sr
	0,8	0,8 ? 0,1	0,08
	2,0	2,1 ? 0,2	0,09
	4,1	3,9 ? 0,3	0,03
	6,1	6,3 ? 0,3	0,05
	8,1	7,6 ? 0,5	0,02
	10,0	10,2 ± 0,3	0,03
	20,0	19,9 ± 0,2	0,01
	30,0	29,9 ± 0,7	0,02
	40,0	39,5 ± 0,6	0,02
	50,0	49,8 ± 0,6	0,01
Воспроизводимость	Стандартное отклонение s = 0,18 (n = 9; P = 0,99)
Линейность	y = 0,12х + 0,01 (r = 0,9974)
Диапазон линейности	1,6 - 6,4 мкг/мл
Предел обнаружения	0,2 мкг/мл

Полученные данные свидетельствуют о том, что разработанная методика обладает приемлемыми точностью, воспроизводимостью, поэтому мы ее использовали для количественного определения двухвалентного олова в реагенте.

Результаты определения олова(II) в реагенте представлены в табл. 11.

Таким образом, разработана простая, точная и воспроизводимая методика спектрофотометрического определения олова(II) в реагенте для приготовления радиофармпрепарата «Альбумин,^99мТс».

Таблица 11. Результаты определения содержания Sn(II) в экспериментальных сериях реагента

N серии	Содержание Sn(II), мкг
	Введено Sn(II), мкг	Найдено Sn(II), мкг
3	10,0	8,6; 9,8; 9,2
4	15,0	15,3; 15,5; 15,6
5	15,0	13,3; 13,6; 15,5
6	20,0	18,8; 19,8; 17,3
7	20,0	20,0; 20,4; 21,5
8	20,0	21,5; 19,8; 20,7

Вторая реакция, используемая для количественного определения Sn(II), основана на восстановлении Fe(III) стандартным раствором Sn(II) в солянокислом растворе с последующим образованием окрашенного комплекса Fe(II) c о-фенантролином. Она легла в основу разработанной нами спектрофотометрической методики определения олова(II) в реагенте. Линейная зависимость оптической плотности растворов комплекса Fe(II) с о-фенантролином от концентрации олова(II) наблюдается в интервале 0,5-7,0 мкг/мл в измеряемом растворе. Рассчитан условный молярный коэффициент погашения, который составляет 19 800±594 л·моль^-1·см^-1 (n=5, P=0,95).

Разработана методика определения олова(II) при переводе его в олово(IV), заключающаяся в предварительном «мокром» озолении реагента концентрированной серной кислотой в присутствии хлорной кислоты в качестве окислителя с последующим спектрофотометрическим определением олова с пирокатехиновым фиолетовым. Правильность разработанной методики оценивали методом «введено» - «найдено» (табл. 12).

Таблица 12. Результаты определения олова(II) по олову(IV)

Введено олова(II), мг	Найдено олова(IV), мг
10,00	10,22
10,00	9,71
10,00	9,41
10,00	10.19
10,00	9.89
10,00	9,38
10,00	10,65
10,00	10,31

Для доказательства правильности разработанных спектрофотометрических методик определения олова(II) в реагенте мы использовали метод индикаторных трубок (ИТ). В методе индикаторных трубок аналитическим сигналом является длина окрашенной зоны (L₀, см), возникающая в индикаторной трубке после контакта определяемого вещества с индикаторным порошком и зависящая от концентрации определяемого вещества. Индикаторные трубки представляют собой полые стеклянные трубки различного диаметра (d, см) и различной длины (L, см), заполненные индикаторным порошком.

В качестве индикаторных порошков использовали ксерогели кремниевой кислоты, модифицированные фосфорномолибденовой гетерополикислотой (ГПС) Н₃[P(Mo₃O₁₀)₄], ее аммонийной солью (NН₄)₃[P(Mo₃O₁₀)₄] и реактивом Вавеле (смесь фосфорномолибденовых кислот 12 и 18 рядов Н₃[PMo₁₂O₄₀] и Н₃[PMo₁₈O₆₀]). Для выполнения поставленной задачи определяли:

1) оптимальное ГПС в качестве аналитического реагента;

2) условия восстановления ГПС (кислотность среды, количество молибдена(VI) в ксерогеле, наличие катализатора);

3) способ ввода пробы в индикаторную трубку (за счет капиллярных сил или с помощью перистальтического насоса);

4) скорость потока пробы;

5) геометрические размеры индикаторной трубки (диаметр и длину);

6) условия стабилизации олова(II) в измеряемом растворе, учитывая его низкое содержание в реагенте.

Установлено, что для определения олова(II) в реагенте с помощью метода индикаторных трубок следует использовать ксерогель, модифицированный реактивом Вавеле*, с содержанием молибдена 60 мг/г. Оптимальные условия анализа: внутренний диаметр индикаторных трубок - 1 мм, длина 10 см, ввод пробы - с помощью перистальтического насоса, скорость ввода пробы не выше 100 мкл/мин в течение 4-5 минут объемом 0,5 мл, в среде 1М НСl.

Разработаны методики определения олова(II) в реагенте с помощью индикаторных трубок по градуировочному графику и методу добавок. Результаты представлены в табл. 13.

Таблица 13. Результаты определения олова(II) в реагентах методом ИТ по градуировочному графику

№ серии	Введено Sn(II), мкг	Найдено Sn(II), мкг	sr
4	15,0	14,0 ± 3,5	0,09
5	15,0	15,7 ± 4,0	0,10
6	20,0	23,6 ± 3,4	0,06
7	20,0	21,6 ± 2,7	0,05
8	20,0	21,4 ± 2,0	0,04

Данные, полученные методом индикаторных трубок, хорошо согласуются с результатами спектрофотометрических методик тех же серий реагента, что подтверждает правильность и хорошую воспроизводимость разработанной методики (табл. 14).

Определение стерильности и пирогенности реагента проводили в лаборатории технологии и методов контроля радиофармпрепаратов ФГУП ГНЦ РФ - Институт биофизики. Проведенными исследованиями было установлено, что реагенты являются стерильными и апирогенными в течение всего срока годности.

Установлен срок годности реагента - 12 месяцев.

Таблица 14. Результаты определения Sn(II) в реагенте для приготовления РФП «Альбумин,^99мТс» различными методами

N серии	Введено олова(II), мкг		Найдено	Sn(II), мкг/фл
		ИТ	«рениевая» методика	«железная» методика	в виде Sn(IV) с пирокатехи-новым фиолетовым
1	2	3	4	5	6
4	15,0	14,8;12,8;17,1	15,1; 15,3; 15,5	12,8; 14,9; 17,1	12,8;17,1;16,1
5	15,0	12,8;14,8; 14,0	13,3; 13,6; 15,5	17,1; 13,3; 13,5	14,2;17,1;15,4
6	20,0	17,8;19,0; 21,6	18,8; 19,8; 17,3	20,2; 22,7; 21,9	17,6;19,2;21,7
7	20,0	22,8;20,5; 21,5	20,0; 20,4; 21,5	17,6;18,2; 19,3	19,2;21,4;22,0
8	20,0	22,3;20,8; 21,2	21,5; 19,8; 20,7	17,6; 18,3; 18,6	20,0;16,9;18,9

Примечание к табл. 14. Каждая цифра в колонках 3, 4, 5, 6 таблицы соответствует результату анализа одного флакона с реагентом.

Изучена стабильность при хранении реагента при температуре +2-8^оС. Хранение реагента в течение 12 месяцев при температуре +2-8^оС в условиях холодильника не изменяет его свойств.

Изучена стабильность при хранении реагента в течение 14 суток при комнатной температуре от +18 до +20^оС. Установлено, что хранение реагента при указанных условиях не влияет на его свойства.

Характеристики и нормы показателей качества реагента для приготовления препарата «Альбумин,^99мТс» представлены в табл. 15.

Таблица 15. Характеристики и нормы показателей качества реагента

Тест	Норма по ФСП
Описание	Лиофилизат белого или слегка желтоватого цвета
Растворимость	Содержимое флакона должно растворяться в 5,0 мл раствора 0,9 % NaCl в течение 10 секунд
рН	2,5 - 3,5
Подлинность	А. Наличие двухвалентного олова устанавливали по окрашиванию в светло-желтый цвет раствора комплекса восстановленного оловом(II) железа(II) с о-фенантролином Б. Наличие альбумина по образованию синего комплекса при взаимодействии реагента с биуретовым реактивом
Содержание альбумина во флаконе, мг	9,0 - 11,0
Содержание Sn(II) во флаконе, мкг	12,0 - 18,0
Стерильность	Стерильный
Пирогенность	Апирогенный
Хранение	В защищенном от света месте при температуре от +2 до +8 оС
Срок годности	1 год

Для приготовления РФП «Альбумин, ^99мТс» во флакон с реагентом, содержащим модифицированный двухвалентным оловом альбумин, вводят шприцем 1-5 мл раствора пертехнетата натрия, ^99мТс, из генератора путем прокола иглой через резиновую пробку. Флакон с содержимым помещают в свинцовый контейнер, перемешивают, не взбалтывая, при комнатной температуре в течение 30 минут. Препарат готов к применению по истечении указанного времени. Препарат представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

При контроле качества РФП определяли те параметры, которые могут изменяться при его приготовлении, а именно: рН и РХП - относительную активность ^99мTc, не связанного с альбумином. В препарате «Альбумин,^99мTc» радиохимическими примесями могут быть растворимые химические соединения ^99мTc, не вступившие во взаимодействие с альбумином - свободный пертехнетат натрия,^99мТс.

Для разработки методики определения свободного Na^99мТсO₄ использовали методы бумажной хроматографии (БХ) и тонкослойной хроматографии (ТСХ). В качестве неподвижных фаз применяли хроматографические пластинки со слоем силикагеля 0,22 мм фирмы “Merck”, хроматографическую бумагу FN 17 фирмы “Filtrak”, Whatman 1, Whatman 31ET. В качестве подвижных фаз использовали: 85%-ный метанол, метилэтилкетон, ацетон - метанол (1:1), ацетон - вода (95:5), 0,9 % раствор хлорида натрия. Было установлено, что оптимальной системой для определения свободного Na^99мТсO₄, является система ацетон-вода (95:5). В данной системе пятно Na^99мТсO₄ идет с фронтом растворителя компактно, присутствие «хвостов» минимально, в то время как РФП остается на старте. Величина R_f для ^99мТсО₄ составляет 0,94±0,07, для РФП 0-0,1.

Относительная активность радиохимической примеси в препарате не превышала 5%. Характеристики и нормы показателей качества препарата представлены в табл. 16.

Таблица 16. Характеристики и нормы показателей качества РФП «Альбумин,^99мТс»

Наименование показателей качества	Норма по ФСП
Описание	Прозрачный бесцветный раствор
рН	2,5-3,5
Радиохимическая примесь,%	Не более 5%
Срок годности	4 часа

Испытание препарата на стерильность и пирогенность проводили в лаборатории технологии и методов контроля радиофармпрепаратов ФГУП ГНЦ РФ - Институт биофизики и испытательном лабораторном центре ЦНИИ эпидемиологии. Все серии препарата были стерильными и апирогенными. Одновременно на кроликах оценивали реакцию на внутривенное введение препарата (срок наблюдения - 48 часов). Экспериментальная оценка функциональной пригодности и безвредности препарата «Альбумин,^99мТс» была проведена в той же лаборатории на крысах. Были сделаны следующие выводы:

1. Препарат «Альбумин, ^99мТс» достаточное время находится в сосудистом русле в количестве, которое позволяет адекватно оценить объем циркулирующей крови и плазмы.

2. По своим фармакокинетическим характеристикам РФП «Альбумин, ^99мТс» не отличается от других препаратов альбумина, разрешенных к клиническому применению.

3. Препарат рекомендуется хранить не более 4 часов.

4. Радиофармпрепарат «Альбумин, ^99мТс» не вызывают у животных нежелательных реакций при внутривенном введении и является безвредным.

5. Реагент и РФП «Альбумин, ^99мТс» могут быть рекомендованы для клинического изучения.

4. Разработка методов анализа субстанции ОЭДФ, реагента и РФП на основе ОЭДФ

Разработана схема химико-фармацевтического анализа субстанции ОЭДФ, включающая определение следующих показателей: описание, растворимость, подлинность, температура плавления, прозрачность и цветность раствора, рН 1%-ного раствора, посторонние примеси, сульфатная зола, тяжелые металлы, остаточные органические растворители, количественное определение, микробиологическая чистота, упаковка, маркировка, хранение, срок годности.

ОЭДФ представляет собой порошок белого или почти белого цвета.

Субстанция (ОЭДФ) очень легко растворима в воде; легко растворима в метиловом и этиловом спиртах; очень мало растворима в ацетоне и эфире.

Для доказательства подлинности субстанции разработаны методики: ПМР, ЯМР ³¹Р; ИК-спектроскопии*. В спектре ПМР субстанции ОЭДФ присутствует четкий симметричный триплет в области д = 1,6 ± 0,02 м.д., в спектре ЯМР ³¹Р - синглет в области д = 20,38 ± 0,02 м.д.

В ИК-спектре ОЭДФ наблюдаются интенсивные полосы поглощения в области 1190 - 1120 см^-1, относящиеся к колебаниям фосфорильного кислорода (х_Р=О ), в области 930 см^-1 (х_{s Р-ОH} ) и 1030 - 1020 см^-1 (х_{as Р-ОH} ), а также при 960 см^-1, ответственные за колебание связей в группах Р-ОН и Р-(ОН)₂.

Разработана методика определения подлинности ОЭДФ с помощью бумажной хроматографии по совпадению величин R_f в сравнении со стандартом. Хроматографирование проводили на бумаге FN 17 10Ч12 см в системе н-бутанол - пиридин - этанол - вода, взятых по объему в соотношении 1 : 0,5 : 1 : 4, восходящим способом. После проявления хроматограммы обнаружились пятна ОЭДФ - белые на розово-коричневом фоне с R_f = 0,77 ± 0,02 (n = 9; P = 0,95).

Был проведен элементный анализ** для субстанции ОЭДФ (две параллельные пробы). Найдено, %: С - 11,31; 11,46; Н - 3,92; 4,17; Р - 30,04; 29,96. Вычислено, %: С - 11,65; Н - 3,88; Р - 30,06.

Температура плавления ОЭДФ составила 198-199 ^оС.

1%-ный водный раствор ОЭДФ - прозрачный и бесцветный.

Значение рН 1%-ного водного раствора ОЭДФ изменяется от 1,5 до 2,0.

Потерю массы при высушивании определяли при нагревании навески ОЭДФ массой около 1,0 г (точная навеска) до 100-105 ^оС в сушильном шкафу. Потеря массы при высушивании не превышала 0,5%.

Содержание сульфатной золы из 1 г (точная навеска) субстанции ОЭДФ не превышала 0,01% и выдерживала испытание на содержание тяжелых металлов в зольном остатке - не более 0,001%.

Поскольку на последней стадии очистки субстанции ОЭДФ используют ацетон, то была разработана методика определения остаточного органического растворителя (ацетона) методом ГЖХ*** с использованием внешнего стандарта (ацетонитрила). Содержание ацетона в препарате - не более 0,5%.

Разработана методика определения ОЭДФ в субстанции. Методика заключается в «мокром» озолении субстанции смесью концентрированных серной и хлорной кислот до фосфат-ионов с последующим спектрофотометрическим определением в виде «желтого» фосфорнованадиевомолибденового комплекса (ФВМК). Для доказательства того, что разложение органической матрицы идет до фосфат-ионов, в качестве стандарта использовали КН₂РО₄. В процессе работы установлены: оптимальное время разложения (30-35 мин.), температура разложения (250-350 єС). Подобраны необходимые для разложения количества прибавляемых кислот (концентрированной серной кислоты - 2 мл, концентрированной хлорной кислоты - 0,35 мл). После разложения фосфат-ионы переводили в «желтую» форму ФВМК прибавлением ванадомолибденовой смеси.

Установлено, что положение максимумов в спектрах поглощения стандарта (КН₂РО₄) и ОЭДФ после разложения совпадает - при 350±2 нм. Графики зависимости оптической плотности от концентрации фосфора в растворе, с учетом относительных ошибок, линейны и накладываются друг на друга: у = 0,2х ± 0,03; r = 0,9971 (КН₂РО₄); у = 0,2х ± 0,04; r = 0,9971 (ОЭДФ). Следовательно, разложение субстанции происходит полностью до фосфат-ионов. Выполнение закона Бугера-Ламберта-Беера наблюдается в интервале концентраций фосфора от 1,0 до 3,8 мкг/мл. Молярные коэффициенты погашения КН₂РО₄ и ОЭДФ практически совпадают: 6720±156 л/моль.см (КН₂РО₄), 6707±92 л/моль.см (ОЭДФ). Предел обнаружения фосфора по данной методике составляет 0,1 мкг/мл. Относительная ошибка определения не превышает ± 3,6%. Cодержание ОЭДФ в субстанции - не менее 98,0% и не более 100,5% в пересчете на сухое вещество.

Исследована стабильность ОЭДФ в процессе хранения. Субстанция ОЭДФ хранится в течение 1 года при температуре не выше 25 ^оС без изменения ее свойств (исследования продолжаются).

Характеристики и нормы показателей качества субстанции ОЭДФ представлены в табл. 17.

Реагент представляет собой стерильный, апирогенный лиофилизат, состоящий из 10 мг ОЭДФ и 20 мкг олова(II), хранящийся в укупоренных и завальцованных флаконах.

С учетом ОСТ «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» разработана схема химико-фармацевтического анализа реагента для приготовления РФП «ОЭДФ,^99mTc». Она включает определение следующих показателей: описание, растворимость, подлинность, прозрачность и цветность раствора, рН, стерильность, пирогенность, количественное определение олова(II) и ОЭДФ, упаковка, маркировка, транспортирование, хранение, срок годности.

По внешнему виду реагент представляет собой лиофилизат белого или почти белого цвета. Реагент полностью растворим в 0,9% растворе хлорида натрия в течение 10 секунд в этом растворителе и образует бесцветный и прозрачный раствор.

Для установления подлинности реагента разработаны методики, позволяющие надежно идентифицировать его. 1) ИК-спектр испытуемого образца в таблетке с KВr в области от 4000 до 400 см^-1 должен совпадать с прилагаемым рисунком спектра по положению полос и их относительным интенсивностям. 2) Цветные реакции: а) по образованию синего комплекса при взаимодействии раствора реагента (в 0,9% хлориде натрия) с СоСl₂ в

Таблица 17. Характеристики и нормы показателей качества субстанции ОЭДФ

Показатели	Методы анализа	Норма по Стандарту предприятия
Описание	Визуальный	Белый или почти белый порошок
Растворимость	ГФ XI	Очень легко растворим в воде, легко растворим в CH3OH, 96% C2H5OH
Подлинность	ПМР ЯМР 31Р	Спектры испытуемого и стандартного растворов должны совпадать по положению химических сдвигов и их относительным интенсивностям.
	ИК-спектроскопия Элементный анализ	ИК-спектры испытуемого и стандартного образцов должны совпадать по положению полос и их относительным интенсивностям. С - 11,31%; Н - 3,92%; Р - 30,04%.
	Цветные реакции	а) по образованию синего комплекса при взаимодействии ОЭДФ с СоСl2 в щелочной среде; б) по образованию желтого соединения при взаимодействии ОЭДФ с Н2О2 и молибдатом аммония в кислой среде.
Прозрачность и цветность 1%-ного раствора	ГФ XI	Прозрачный, бесцветный
рН 1%-ного раствора	ГФ XI, потенциометрический	1,5 - 2,0
Температура плавления, оС	ГФ XI	198 - 199
Потеря массы при высушивании	ГФ XI	не более 0,5%
Содержание сульфатной золы	ГФ XI	не более 0,01%
Содержание тяжелых металлов	ГФ XI	не более 0,001%
Посторонние примеси	Бумажная хроматография	Единичной примеси не более 0,5% , сумма примесей - не более 2%
Количественное определение	Спектрофотометрический	От 98,0% до 100,5%
Микробиологическая чистота	ГФ XI	Изм. 3, категория 1.2
Остаточные органические растворители (ацетон)	ГЖХ	не более 0,5%
Условия хранения	Стандарт предприятия	При t ? 25 °С, в сухом, защищенном от света месте
Упаковка	Стандарт предприятия	По 10 г во флакон из темного стекла.
Маркировка	Стандарт предприятия	На этикетке указывают предприятие-изготовитель и его товарный знак, название препарата на русском языке, количество, условия хранения, номер сепии, срок годности.
Срок годности	Стандарт предприятия	1 год

б) раствор, приготовленный для количественного определения олова(II), должен быть окрашен в светло-желтый цвет.

Для определения величины рН раствора реагента в 5 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия использовали потенциометрический метод. Величина рН раствора экспериментальных образцов реагента изменялась от 2,0 до 3,5.

Разработку методики определения ОЭДФ в реагенте предварительно проводили на модельных смесях, а затем на экспериментальных сериях реагента. При определении ОЭДФ в модельных смесях, реагенте, как и в субстанции, на стадии пробоподготовки было проведено разложение органической матрицы концентрированными серной и хлорной кислотами до фосфат-ионов. Подобраны оптимальное время разложения, температура разложения, количество прибавляемых кислот. После разложения фосфат-ионы переводили в «желтую» форму ФВМК прибавлением ванадомолибденовой смеси. Максимумы поглощения в спектрах растворов ФВМК (для КН₂РО₄, ОЭДФ, модельных смесей) совпадают (при 350±2 нм); молярные коэффициенты погашения также практически совпадают: 6720±156 л/моль?см (КН₂РО₄), 6707±92 л/моль?см (ОЭДФ), 6667±613 л/моль?см (модельная смесь). Присутствие Sn(II) в количестве 20 мкг не влияет на определение ОЭДФ.

Результаты валидации методики определения ОЭДФ в модельных смесях приведены в табл. 18.

Таблица 18. Валидация методики определения ОЭДФ (в пересчете на фосфор) в модельных смесях

Валидируемые параметры	Результаты
Правильность	Введено фосфора, мкг/мл	Найдено фосфора, мкг/мл
	0,6	0,5 ? 0,1
	1,3	1,3 ? 0,0
	1,9	2,0 ? 0,1
	2,6	2,7 ? 0,1
	3,2	3,2 ? 0,1
	3,8	3,8 ? 0,0
Воспроизводимость	Стандартное отклонение s = 0,2 (n = 9; P = 0,99)
Устойчивость растворов	Свежеприготовленный раствор сравнения Свежеприготовленный измеряемый раствор
Линейность	y = 0,2x + 0,04; r = 0,9973
Диапазон линейности	1,2 - 3,8 мкг/мл
Предел обнаружения	0,1 мкг/мл

Таким образом, разработана унифицированная спектрофотометрическая методика определения ОЭДФ, которая может быть использована для определения ОЭДФ как в субстанции, так и в реагенте.

Содержание олова(II) в реагенте является одним из важнейших показателей качества, которое в свою очередь, определяет качество радиофармпрепарата «ОЭДФ,^99mTc», а именно: эффективность мечения и, соответственно, относительную активность радиохимической примеси.

Для разработки спектрофотометрической методики определения олова(II) в реагенте использовали реакцию, основанную на измерении светопоглощения окрашенного Re(IV)-роданидного комплекса при 353 нм, образующегося в результате восстановления рения(VII) оловом(II) до рения(IV) с последующим взаимодействием последнего с роданид-ионами с образованием окрашенного комплекса. Работа была проведена предварительно на стандартных растворах олова(II).

Выполнение закона Бугера-Ламберта-Беера наблюдается в интервале концентраций олова(II) от 1,6 до 6,4 мкг/мл в измеряемом растворе. Предел обнаружения олова(II) по данной методике составляет 0,2 мкг/мл. Относительная ошибка определения составляет ± 5,2%. Рассчитанный условный молярный коэффициент погашения (е) для Re(IV)-роданидного комплекса оказался равным 15731±815 л/моль?см (n = 9; Р = 0,99).

Разработана методика определения олова(II) на модельных смесях. Установлено, что положение максимума поглощения в спектрах растворов рений(IV)-роданидных комплексов (для стандартных растворов Sn(II) и модельных смесей) совпадает; молярные коэффициенты погашения составляют: 15731±815 л/моль?см (растворы олова(II)), 15324±636 л/моль?см (модельная смесь). Графики зависимости оптической плотности от концентрации олова(II) в стандартном растворе (y =0,12x ± 0,01; r = 0,9974) и оптической плотности от концентрации олова(II) в модельных смесях (y = 0,12x ± 0,01; r = 0,9947), с учетом относительных ошибок, линейны и накладываются друг на друга. Присутствие ОЭДФ в количестве 10 мг не влияет на определение олова(II). Результаты валидации методики представлены в табл. 19.

Таблица 19. Валидация методики определения олова(II) в модельных смесях

Валидируемые параметры	Результаты
Правильность	Введено олова(II), мкг	Найдено олова(II), мкг
	0,8	0,8 ? 0,1
	2,0	2,1 ? 0,2
	4,1	3,9 ? 0,3
	6,1	6,3 ? 0,3
	8,1	7,6 ? 0,5
	10,0	10,2 ± 0,3
	20,0	19,9 ± 0,2
	30,0	29,9 ± 0,7
	40,0	39,5 ± 0,6
	50,0	49,8 ± 0,6
Воспроизводимость	Стандартное отклонение s = 0,18 (n = 9; P = 0,99)
Линейность	y = 0,12 + 0,01 (r = 0,9974)
Диапазон линейности	1,6 - 6,4 мкг/мл
Предел обнаружения	0,2 мкг/мл

Полученные данные свидетельствуют о том, что разработанная методика обладает приемлемыми правильностью, воспроизводимостью, поэтому она использована для количественного определения олова(II) в реагенте.

Результаты определения олова(II) в реагенте представлены в табл. 20.

Таким образом, разработана простая, точная и воспроизводимая методика спектрофотометрического определения олова(II) в реагенте для приготовления радиофармпрепарата «ОЭДФ,^99mTc».

Таблица 20. Результаты определения содержания Sn(II) в экспериментальных сериях реагента

№ серии	Содержание Sn(II), мкг
	Введено Sn(II), мкг	Найдено Sn(II), мкг
1	2,5	2,8; 2,1; 2,3; 2,6
2	6,0	6,8; 5,8; 7,9; 8,3; 5,3
3	10,0	13,6; 9,8; 15,5; 9,2; 12,1
4	15,0	15,1; 15,3; 15,5; 15,6; 13,6
5	15,0	13,3; 13,6; 15,5
6	20,0	18,8; 19,8; 14,9; 17,3
7	20,0	20,0; 20,4; 21,5
8	20,0	21,5; 19,8; 20,7

Для доказательства правильности разработанной спектрофотометрической методики определения олова(II) в реагенте мы использовали метод ИТ.

Разработаны методики определения олова(II) в реагенте с помощью метода индикаторных трубок по градуировочному графику и методу добавок. Обобщенные результаты определения олова(II) в реагенте, полученные различными методами представлены в табл. 21.

Таблица 21. Результаты определения Sn(II) в реагенте для приготовления РФП «ОЭДФ, ^99mТс» различными методами

№ серии	Введено Sn(II), мкг	Найдено Sn(II), мкг/фл
		Индикаторные трубки	Спектрофотометрическая «рениевая» методика
		градуировочный график	метод добавок
1	2	3	4	5
4	15,0	14,0 ± 3,5	14,7; 14,5; 17,5	15,1; 15,3; 15,5
5	15,0	15,7 ± 4,0	12,3; 17,5; 12,8	13,3; 13,6; 15,5
6	20,0	23,6 ± 3,4	20,0; 21,0; 18,3	18,8; 19,8; 17,3
7	20,0	21,6 ± 2,7	20,0; 19,6; 20,8	20,0; 20,4; 21,5
8	20,0	21,4 ± 2,0	21,7; 20,4; 19,6	21,5; 19,8; 20,7

Примечание к табл. 21. Каждая цифра в колонках 4, 5 в таблице соответствует результату анализа одного флакона с реагентом.

Данные, полученные методом индикаторных трубок хорошо согласуются с результатами спектрофотометрической методики тех же серий реагента, что подтверждает правильность и хорошую воспроизводимость разработанной методики.

Испытания стерильности и пирогенности реагента проводили в лаборатории клинической иммунологии ГУ-МРНЦ РАМН. Установлено, что реагенты являются стерильными и апирогенными в течение всего срока годности.

Проведено изучение стабильности реагента при хранении при температуре +2-8 ^оС. Хранение реагента в течение 12 месяцев при +2-8 ^оС в условиях холодильника не изменяет его химических свойств. Проведено изучение хранения реагента в течение 14 суток при температуре от +18 до +20 ^оС. Хранение реагента в указанных условиях не изменяет его свойств.

Характеристики и нормы показателей качества реагента для приготовления препарата «ОЭДФ,^99mTc» представлены в табл. 22.

Таблица 22. Характеристики и нормы показателей качества реагента для приготовления препарата «ОЭДФ,^99mTc»

...

Наименование показателей качества	Норма по ФСП
Описание	Лиофилизат белого или почти белого цвета
Растворимость	Содержимое флакона должно растворяться в 5,0 мл раствора 0,9% NaCl в течение 10 секунд
рН	2,0 - 3,5
Подлинность	А. ИК-спектр испытуемого образца в таблетке KBr в области от 4000 до 400 см-1 должен совпадать с прилагаемым рисунком спектра по положению полос и их относительным интенсивностям. Б. Раствор, приготовленный для количественного определения олова(II), должен быть окрашен в светло-желтый цвет. В. Образование синего комплекса при взаимодействии реагента с СоСl2 в щелочной среде
Содержание ОЭДФ во флаконе, мг	9,0 - 11,0
Содержание Sn(II) во флаконе, мкг	17,0 - 23,0
Стерильность	Стерильный
Пирогенность

Подобные документы

• Терпены: ментол, валидол, терпингидрат

  Понятие и характеристика терпенов как углеводородов, скелет которых построен из звеньев изопрена, их физические и химические свойства. Принципы формирования лекарственных препаратов на основе данных соединений. Критерии оценки качества препаратов.
  
  презентация [692,3 K], добавлен 03.12.2014
  

• Методы анализа лекарственных препаратов

  Виды и основные принципы фармацевтического анализа как способа установления качества лекарственных веществ. Принципы проверки физических свойств лечебных препаратов. Особенности проведения весового, объемного, оптического анализов чистоты медикаментов.
  
  дипломная работа [1,3 M], добавлен 26.09.2010
  

• Препараты серы. История открытия, анализ качества

  Понятие и характеристики серы; ознакомление с ее основными физическими и химическими свойствами, историей открытия и способами добывания. Изучение биологической роли серы в организме человека. Рассмотрение основных препаратов серы, анализ их качества.
  
  реферат [65,0 K], добавлен 10.01.2015
  

• Индикаторы качества медицинской помощи

  Качественная медицинская помощь, ее критерии и определяющие факторы. Основы для разработки индикаторов качества. Система лечения анемии. Индикаторы качества ресурсов/структуры, традиционно используемые для оценки технологии оказания медицинской помощи.
  
  презентация [220,9 K], добавлен 25.05.2016
  

• Анализ качества работы эндоскопического кабинета

  Содержание и специфика работы медицинской сестры в эндоскопических кабинетах. Общие принципы подготовки больных к исследованиям, проведение диагностических и лечебных вмешательств. Оценка опасностей и осложнений современных эндоскопических методик.
  
  дипломная работа [112,0 K], добавлен 03.11.2010
  

• Контроль качества лекарственных средств

  Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.
  
  курсовая работа [3,5 M], добавлен 07.04.2016
  

• Альбумин, его свойства и функции

  Физические, химические и биологические свойства альбумина, его основные функции в организме человека. Транспортная функция сывороточного альбумина, его применение в медицинских и молекулярно-биологических лабораториях. Понижение уровня альбумина в крови.
  
  реферат [16,7 K], добавлен 25.03.2011
  

• Спермограмма. Принципы оценки

  Спермограмма – лабораторный метод исследования эякулята для оценки оплодотоворяющей способности мужской спермы. Показания к проведению анализа, правила сбора образцов. Основы проведения анализа. Рассмотрение показателей нормы и комментарии отклонений.
  
  презентация [1,3 M], добавлен 18.11.2014
  

• Критерии качества в сестринском деле

  Анализ ресурсного обеспечения ГАУЗ "Детской городской больницы с перинатальным центром" города Нижнекамска. Причины необходимости повышения качества сестринской помощи. Организация контроля качества сестринского ухода в учреждениях здравоохранения.
  
  дипломная работа [103,6 K], добавлен 26.01.2014
  

• Контроль качества фитопрепаратов

  Основы стандартизации фитопрепаратов. Методики качественного и количественного определения фитопрепаратов в составе препаратов "Адонизид", "Настойка строфанта", "Экстракт боярышника жидкий", "Стоптуссин". Контроль качества экстемпоральных препаратов.
  
  курсовая работа [57,7 K], добавлен 25.05.2015
  

• Приготовление гистологических срезов

  Этапы изготовления гистологических препаратов и методика контроля их качества: фиксация материала, обезвоживание, уплотнение, заключение срезов и окрашивание. Возможные погрешности при приготовлении гистологических срезов, критерии и этапы их оценки.
  
  курсовая работа [33,0 K], добавлен 11.04.2015
  

• Современные методы фармацевтического анализа

  Специфические особенности фармацевтического анализа. Испытание на подлинность лекарственных препаратов. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ. Классификация и характеристика методов контроля качества лекарственных веществ.
  
  реферат [3,0 M], добавлен 19.09.2010
  

• Контроль качества лекарственных средств с применением фотометрических методов анализа

  Взаимодействие химических соединений с электромагнитным излучением. Фотометрический метод анализа, обоснование эффективности его использования. Исследование возможности применения фотометрического анализа в контроле качества лекарственных средств.
  
  курсовая работа [932,4 K], добавлен 26.05.2015
  

• Контроль качества в медицине

  Экспертиза качества и эффективности врачебной помощи в медицинской организации. Пути оценки качества медицинской помощи как способы его достижения. Административные и клинические обходы отделений, а также порядок проведения ведомственной экспертизы.
  
  реферат [20,3 K], добавлен 02.07.2013
  

• Современные подходы к оценке качества сестринской помощи

  Изучение современных подходов к оценке качества сестринской помощи. Организация контроля качества сестринского ухода в учреждениях здравоохранения. Анализ анкетирования пациентов, медицинских сестер и врачебного персонала, разработка врачебной карты.
  
  курсовая работа [41,0 K], добавлен 21.03.2010
  

• Техническое обслуживание, ремонт и контроль качества медицинской техники и изделий медицинского назначения в ООО "Скандинавский Центр Здоровья"

  Изучение методов и оборудования для дезинфекции и стерилизации. Описания клинико-диагностических аппаратов и оборудования для физиотерапии, стоматологии. Обеспечение условий безопасности и контроля качества технического обслуживания медицинской техники.
  
  курсовая работа [3,4 M], добавлен 04.07.2013
  

• Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих антибиотики (пенициллины, стрептомицины, тетрациклины)

  Применение антибиотиков в медицине. Оценка качества, хранение и отпуск лекарственных форм. Химические строение и физико-химические свойства пенициллина, тетрациклина и стрептомицина. Основы фармацевтического анализа. Методы количественного определения.
  
  курсовая работа [1,5 M], добавлен 24.05.2014
  

• Контроль качества лекарственных средств на фармацевтическом предприятии

  Государственная инспекция по контролю качества лекарств. Контроль качества лекарств–современные подходы. Экспресс-анализ лекарственных форм. Внедрение нормативной базы и правил GMP ЕС в Украине. Штрих-коды в торговле и в контроле качества лекарств.
  
  курсовая работа [33,3 K], добавлен 14.12.2007
  

• Общие вопросы радионуклидной диагностики

  Методы диагностики, основанные на регистрации излучения радиоактивных изотопов и меченых соединений. Классификация видов томографии. Принципы использования радиофармацевтических препаратов в диагностике. Радиоизотопное исследование почечной уродинамики.
  
  методичка [61,5 K], добавлен 09.12.2010
  

• Применение радионуклидов в ядерной медицине

  Природа радиоактивности и типы ядерных превращений. Использование радиофармацевтических препаратов для ранней диагностики заболеваний различных органов человека и целей терапии. Создание позитронного эмиссионного томографа. Развитие ксеноновой анестезии.
  
  курсовая работа [1,1 M], добавлен 28.11.2009
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам