Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм

15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Шевченко Александр Михайлович

Пятигорск 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:- доктор фармацевтических наук, профессор. Степанова Элеонора Федоровна

Официальные оппоненты:

- доктор фармацевтических наук, профессор Демина Наталья Борисовна, I ММА им. И.М.Сеченова (г. Москва)

- доктор фармацевтических наук, профессор Гузев Константин Сергеевич, ООО «Ретиноиды» (г. Москва)

- доктор фармацевтических наук, профессор Егорова Светлана Николаевна, Казанский государственный медицинский университет.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский ГМУ Росздрава»

Защита состоится «12» октября 2009 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216, Москва, Грина, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, Москва, Грина, 7.

Автореферат разослан «______» ________________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01 д.фарм.н. А.И. Громакова

лекарственный быстрорастворимый гранулят таблетка

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из наиболее важных задач современной фармацевтической технологии является создание лекарственных форм, способствующих повышению биологической доступности лекарственных средств. Это достигается различными способами, среди которых можно выделить использование специальных вспомогательных веществ (газообразующих смесей, супердезинтегрантов, комплексообразователей, солюбилизаторов) и технологических приемов (получение твердых дисперсий, УЗ- и криомикронизация), повышающих растворимость или диспергируемость лекарственных компонентов. Среди группы быстрорастворимых лекарственных форм особое место принадлежит шипучим препаратам, в которых эффект быстрой дезинтеграции достигается за счет введения газообразующих компонентов. К преимуществам быстрорастворимых лекарственных форм следует отнести высокую биологическую доступность, возможность снижения побочных реакций, совмещения взаимореагирующих компонентов и корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ.

Общий рост номенклатуры быстрорастворимых лекарственных препаратов, зарегистрированных в России, в последнее время наблюдался в основном за счет импортных поставок. Это связано с тем, что их создание требует не только специальной технологии и оборудования, но и разработки единой методологии производства. В то же время в России появились возможности решения указанной проблемы благодаря развитию производственной базы фармацевтических заводов, расширения номенклатуры вспомогательных веществ. Проведены исследования по отдельным группам лекарственных препаратов (Галиуллина Т.Н., 2003). Однако в расширении производства и номенклатуры шипучих лекарственных форм имеется ряд нерешенных вопросов. Несмотря на кажущуюся близость по форме, шипучие таблетки и гранулы значительно отличаются от традиционных по составу и сущности технологии, так как основными их составляющими являются газообразующие компоненты. Учитывая это, наиболее актуальным направлением становится теоретическое обоснование и разработка практических рекомендаций по выбору оптимального состава вспомогательных веществ, в том числе газообразующих компонентов, антиадгезионных добавок, стабилизаторов, корригентов. Важными аспектами, требующим теоретического обоснования, являются разработка способов обеспечения стабильности газообразующих смесей, а также возможности введения лекарственных веществ в лекарственную форму в зависимости от их физико-химических свойств. Эти способы должны соответствовать главному требованию: сохранять стабильность лекарственных веществ, и, следовательно, их терапевтическую активность. Кроме того, существующие технологические подходы к созданию быстрорастворимых «нешипучих» таблеток (т.н. диспергируемых, ородисперсных и др.) не всегда могут быть успешными, так как не учитывают многогранности их состава и направленности фармакологического действия. В связи с этим возникает необходимость разработки интеграционной оценки технологических параметров масс для таблетирования. Решение настоящих задач позволит разработать единый методологический подход к технологии быстрорастворимых лекарственных препаратов, способствующий расширению их номенклатуры. В первую очередь это касается сердечно-сосудистых, спазмолитических, отхаркивающих, актопротекторов, влияющих на ЦНС, а также лекарственных препаратов других групп, фармакологический эффект которых должен быть наиболее полным и незамедлительным. Существенно могут расширить номенклатуру быстрорастворимых лекарственных форм композиции на основе БАВ растений, солевые комплексы минеральных вод и их сочетания. Все это свидетельствует о том, что разработка методологии создания быстрорастворимых лекарственных форм является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики. Ее решение позволит внедрить в производство современные высокоэффективные лекарственные средства, значительно расширить их номенклатуру, обогатить современное фармацевтическое производство новыми технологиями и оборудованием.

Цель настоящих исследований заключается в разработке методических основ создания быстрорастворимых лекарственных форм, обеспечивающих стабильность лекарственных веществ, оптимальные условия газообразования, заданное время растворения, необходимый уровень корригирования, апробации этих подходов на моделях лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами и внедрении в фармацевтическую практику.

Для реализации поставленной цели необходимо было выполнить следующие задачи:

1. Исследовать механизм и кинетику взаимодействия сухих органических кислот с карбонатами и гидрокарбонатами щелочных и щелочноземельных металлов в шипучих лекарственных формах и выявить условия стабильности их смесей.

2. Изучить свойства газообразующих смесей и предложить расчеты их оптимального состава в шипучих таблетках и гранулах, а также оптимальную технологию производства гранулятов.

3. Выяснить влияние различных технологических характеристик гранулятов на качество шипучих таблеток.

4. На основании методики дисперсионного анализа разработать способ построения единого обобщённого показателя качества, при котором несколько наиболее значимых откликов объединяется в единый количественный признак.

5. Разработать способ выбора оптимального состава быстрорастворимых диспергируемых, ородисперсных таблеток, таблеток с модифицированным высвобождением (типа «рапид»), основанный на интеграционной балльной оценке технологических параметров масс для таблетирования.

6. Обосновать достоверную методику выбора корригентов для шипучих лекарственных форм, основанную на расчете коэффициента конкордации.

7. На основании выявления общих закономерностей выбора вспомогательных веществ и технологических приемов предложить общую методологическую схему создания быстрорастворимых лекарственных форм.

8. Реализовать разработанные методологические подходы на моделях быстрорастворимых гранул и таблеток с различными БАВ: актопротекторами, гастропротекторами, включающими солевые комплексы минеральных вод, фитоминеральные комплексамы, спазмолитиками, аминогликанами, флавоноидами.

9. Провести необходимые биофармацевтические исследования, направленные на доказательство преимуществ использования предложенных моделей в быстрорастворимых лекарственных формах.

10. Разработать методики, необходимые для стандартизации предложенных лекарственных препаратов и определить их стабильность.

11. Определить фармакологическую активность, острую и хроническую токсичность предложенных лекарственных препаратов и парафармацевтических средств.

12. Разработать НД на полученные лекарственные препараты и провести работу по их внедрению.

Научная новизна и теоретическая значимость. В результате исследований разработана единая методология создания быстрорастворимых лекарственных форм, включающая два основополагающих вопроса. Первый - разработана концепция создания стабильных основообразующих смесей (газообразующих, солюбилизирующих, дезинтеграционных). Второй - разработаны принципы включения в указанные смеси лекарственных веществ с различными физико-химическими свойствами, а также выбора необходимых вспомогательных веществ, обеспечивающих комплексные условия газообразования, растворения, стабильности и соответствующие вкусовые качества.

· Для характеристики стабильности газообразующих смесей изучена кинетика потери их массы за счет выделения углерода диоксида в зависимости от размера частиц и используемых пленкообразователей. Определено значение скорости процесса и ее константа.

· Разработаны методы расчета оптимального количества газообразующих смесей, включаемых в лекарственные формы, для характеристики которых впервые введены коэффициенты газообразования и газонасыщения

· Установлены оптимальные параметры процесса производства шипучих таблеток, обеспечивающие соответствие предъявляемым к ним специфическим требованиям: давление прессования, состав и количество антиадгезионных добавок, а также условия производства (температура, влажность воздуха).

· Обоснованы способы введения лекарственных веществ в газообразующие смеси в зависимости от их физико-химических свойств и агрегатного состояния (раздельный, совместный или комбинированный способы грануляции).

· Предложена унифицированная методика оценки органолептических свойств быстрорастворимых таблеток и гранул, достоверность которой основана на определении коэффициента конкордации.

· Изучены технологические характеристики газообразующих смесей, на основании которых с помощью математического планирования эксперимента получены линейное и неполное квадратичное уравнения регрессии, показывающие зависимость технологического качества шипучих таблеток от основных параметров гранулята и позволяющие прогнозировать оптимальные значения частных параметров.

· Проведенные методологические исследования обобщены в виде блок-схемы разработки технологии шипучих таблеток и гранул.

· Впервые разработан оригинальный лекарственный препарат - быстрорастворимые таблетки дротаверина гидрохлорида, позволяющие повысить скорость наступления спазмолитического эффекта в 2 раза по сравнению с обычными таблетками.

· Разработан способ выбора оптимального состава быстрорастворимых диспергируемых, ородисперсных и таблеток-рапид, основанный на интеграционной балльной оценке технологических параметров масс для таблетирования и использовании критерия оптимальности БОФа.

· Использование современных вспомогательных веществ и методов производства быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида позволило значительно упростить технологический процесс, повысить их биологическую доступность и уменьшить раздражающее влияние на стенки желудка.

· Разработанные методологические подходы реализованы при создании новых видов быстрорастворимых таблетируемых и гранулируемых БАД к пище: шипучих гранул и таблеток с адаптогенами и витаминами, шипучих солевых комплексов минеральных вод, шипучих фитоминеральных комплексов, флавоноидами.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследований.

По результатам комплексных лабораторных и опытно-промышленных исследований разработана и утверждена нормативная документация для организации промышленного производства серии быстрорастворимых лекарственных форм и парафармацевтических средств, показана их производственная значимость, возможность внедрения и масштабирования предложенных технологий:

· шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида (составлены ФСП, опытно-промышленный регламент ОПР 46351058-36-2006, отчет о доклинических исследованиях для предприятия «Центрально-Европейская фармацевтическая компания» г. Москва, акт внедрения от 3.11.06);

· таблеток глюкозамина гидрохлорида по 0,3 г (составлен промышленный регламент ПР 01899876-Т-19, утверждена ФСП 42-0068-2823-02 и получено регистрационное удостоверение Р №003621/01, товарное название «Аминоартрин» для ОАО «Московская фармацевтическая фабрика»);

· солевого комплекса минеральной воды «Ессентуки №17» в виде шипучих гранул и таблеток, на основании которого производится минерализованная вода “Бонус” (г. Славянск-на-Кубани, ООО «Бонус», акт внедрения от 10.10.2000 г.). Утверждены на региональном уровне ТУ и ТИ на шипучие гранулы “Гипресс” №4 с солевым комплексом “Ессентуки” №4 и настойкой зверобоя;

· шипучих таблеток “Гастрослав”, включающих солевой комплекс воды “Славяновская” и комплексный экстракт из коры крушины, цветков ромашки, календулы и травы тысячелистника, внедряемых на предприятии “Максфарм” г. Рязань (акт внедрения от 3.11.06). Указанный комплексный экстракт использован в составе раствора для приема внутрь «Гастрофит», разработанного для ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск), на который утверждена ФСП 42-00332671-02 и получено регистрационное удостоверение (Р №002416/01-2003);

· проведены наработки опытных партий шипучих таблеток «Бромгексин» (ОАО «Сантэфарм», г. Копейск, Челябинской обл., июнь 2003), «Дротаверина гидрохлорид, 0,04»;

· разработаны ТУ и ТИ на шипучие гранулы “Элесан”, “Родосан”, “Схизавит”, “Гиперовит”, утвержденные на региональном уровне. Технология шипучих гранул “Элесан” апробирована в заводских условиях (Георгиевский биохимический завод, акт апробации от 25.07.1996 года, Тюменский ХФЗ, июнь 2003);

· получены акты о выпуске опытных партий шипучих гранул «Родосан» (ICN-Полифарм, г. Челябинск, июнь 2003), «Панаксовит» (Екатеринбургская фарм. фабрика, июнь 2003).

· разработаны ТУ и ТИ на быстрорастворимые в полости рта таблетки «Биофлавит» и получен акт внедрения (ООО «Биотехнология-07», г. Нальчик, февраль 2009)

Апробация работы и публикаци.

Основные положения диссертационной работы представлены на международных съездах «Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения» (г. Великий Новгород, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, г. 2000 - 2003 г.), на Международных конференциях: «Теорiя i практика створення лiкарских препаратiв» (Харьков, 1996), «Естествознание на рубеже столетий» (Дагомыс, 2001), на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2000, 2004), на Всероссийских научно-практических конференциях: «Химия в технологии и медицине» (Махачкала; сентябрь 2002), «Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств» (28.02-1.03.2006, г. Москва), Втором Всероссийском съезде фармацевтических работников (5-7 июня 2005 г.; Сочи), на общероссийской научной конференции «Новейшие технологические решения и оборудование» (г. Кисловодск, 19-21 апреля 2004 г.), на региональных научно-практических конференциях по фармакологии и фармации (г. Пятигорск, 1990-2009 г.)

Основное содержание диссертации представлено в 39 публикациях, из них 1 авторское свидетельство, 2 патента, 9 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 71 печатная работа, 11 работ опубликовано без соавторов.

На защиту выносятся:

- Результаты разработки алгоритма создания быстрорастворимых лекарственных форм.

- Результаты оценки стабильности гранулятов для шипучих таблеток, основанные на определении критической скорости потери массы за счет выделения углерода диоксида.

- Результаты выбора состава и количества газообразующих компонентов на основе определения коэффициентов газообразования и газонасыщения.

- Результаты выбора состава корригентов, основанные на оценке органолептических свойств по девятибалльной шкале и оценке согласованности мнений экспертов путем расчета коэффициента конкордации.

- Результаты расчета обобщенного критерия технологического качества шипучих таблеток.

- Результаты обоснования состава быстрорастворимых «нешипучих» таблеток (диспергируемых, ородисперсных и таблеткок типа «рапид»), основанные на расчете средневзвешенных оценок технологических показателей модельных гранулятов и использовании критерия оптимальности БОФа.

- Результаты исследований технологических особенностей производства и контроля качества шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида, быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида, шипучих таблеток и гранул с адаптогенами и витаминами («Элесан», «Панаксовит», «Родосан»), солевыми комплексами минеральных вод («Ессентуки», «Славяновская»), фитоминеральными комплексами («Гипресс №4», «Гастрослав»), лингвальных быстрорастворимых таблеток «Биофлавит».

- Итоги внедрения результатов исследований в фармацевтическую практику.

Связь задач исследования с проблемным планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно - исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01200101058) в рамках проблемы «Фармация».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 311 страницах машинописного текста и состоит из восьми глав: обзора литературы, объектов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 100 таблицами, 35 рисунками. Библиографический список включает 288 литературных источников, в том числе 66 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Объекты, материалы и методы исследования

В работе были использованы лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям действующей нормативной документации.

Все технологические процессы осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушку - в лабораторных шкафах, грануляцию - на грануляторе типа 3027 или под вакуумом на роторном испарителе ИР-1М, снабженном форсункой для введения увлажняющих растворов, измельчение - на мельнице РМ-1, таблетирование - на таблеточной машине РТМ-12, оснащенной специальным пресс-инструментом. Необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков (фракционно-дисперсный состав, сыпучесть и угол естественного откоса, насыпную массу, прочность таблеток на радиальное сжатие, давление прессования, силу и давление выталкивания) определяли по известным методикам. Предельное напряжение сдвига увлажненных таблеточных масс определяли с помощью конического пластомера (пенетрометра) КП-3.

Посторонние примеси и продукты разложения определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на жидкостном хроматографе «Милихром А-02» и с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах «Силуфол» или «Сорбфил» с просмотром при УФ-облучении в диапазоне 254 нм. Определение содержания диоксида углерода проводили с помощью аппарата Читтика (Chittick).

Определение биологической доступности разработанных лекарственных форм проводили на лабораторных животных (крысах, мышах и кроликах). Концентрацию действующего вещества в сыворотке крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и спектрофотометрически. Вычисление степени биологической доступности и других констант фармакокинетики осуществляли методами, описанными в литературе.

Доклиническое изучение разработанных лекарственных форм (острая, хроническая или субхроническая токсичность, специфическая активность, аллергизуемость и др.) осуществляли в соответствии с требованиями Фармакологического государственного комитета МЗ СССР и МЗСР РФ.

2 Исследование общих закономерностей процесса гранулирования и таблетирования шипучих быстрорастворимых лекарственных форм

Шипучие таблетки и гранулы включают до 10 различных групп вспомогательных веществ (солюбилизаторы, комплексообразователи, корригенты запаха, цвета и вкуса, наполнители, связывающие, антиадгезионные добавки, пеногасители, стабилизаторы, «внутренние дегидратанты» и др). В связи с этим выбор состава является чрезвычайно сложной задачей и должен преследовать цель: достижение максимальной биологической доступности и стабильности лекарственных веществ. Основными компонентами шипучих лекарственных форм являются газообразующие, составляющие до 95% и более общей массы всей композиции. Это оправдано тем, что в основном за счет газообразующих компонентов достигается повышение растворимости и ускорение всасывания действующих веществ. Поэтому изучение физико-химических и технологических характеристик газообразующих систем, выбор условий введения лекарственных веществ и их максимальной стабильности позволит определить общие закономерности получения шипучих лекарственных форм.

Для изучения условий стабильности газообразующих смесей исследовали кинетику процесса взаимодействия сухих порошков и гранул кислоты лимонной безводной (КЛ) и натрия гидрокарбоната (НГК) при хранении в естественных условиях (относительная влажность воздуха 60%, температура 20⁰С). Наиболее простым и точным способом оценки происходящего взаимодействия явилось определение потери массы за счет выделения диоксида углерода (M). Вначале изучалась зависимость потери массы в процессе хранения газообразующих смесей от степени измельчения ингредиентов, затем - от использования различных способов грануляции (совместной или раздельной) и состава связующих растворов ВМВ.

Для анализа зависимости потери массы газообразующих смесей от времени хранения был проведен расчет на персональном компьютере с использованием программы Statistika (Regress). Графически эти данные выглядят следующим образом (рисунок 1).

При этом в той же программе вычислены значения зависимостей M от времени Т:

Фракция 1 (менее 0,25мм):

M_i = 0,005 + 0,04T_i 3,53610⁴T_i² 3,81910⁶T_i³ + 8,5310⁸T_i⁴ 4,00610¹⁰Ti⁵

Фракция 2 (0,25-0,5мм):

M_i = 0,003 + 0,031T_i 1,58810⁴T_i² 4,6810⁶T_i³ + 7,9210⁸T_i⁴ 3,04510¹⁰Ti⁵

Фракция 3 (0,5-1мм):

M_i = 0,002 + 0,015T_i + 2,11610⁴T_i² 6,66810⁶T_i³ + 4,79310⁸T_i⁴ 9,61510¹¹Ti⁵

Фракция 4 (1-2мм):

M_i = 0,001 + 0,01T_i 4,56610⁴T_i² 8,62510⁷T_i³ + 1,36910⁸T_i⁴ +1,28210¹⁰Ti⁵

Рисунок 1 - Кинетика потери массы смесей КЛ и НГК различной степени измельчения за счет выделения диоксида углерода (1- менее 0,25мм; 2 - 0,25-0,5мм; 3 - 0,5-1мм; 4 - 1-2мм)

Как следует из рисунка 1, кинетические кривые потери массы находятся в полиномиальной зависимости от времени хранения. Процесс стабилизируется при пассивации поверхности кристаллов лимонной кислоты за счет образования слоя цитрата натрия. При этом скорость реакции обратно пропорциональна размеру частиц, что также следует из рисунка 1

Процессом пассивации можно и необходимо управлять путем выбора условий проведения реакции и введения вспомогательных веществ - пленкообразователей (растворов ВМВ).

В данном случае скорость реакции пропорциональна полиному изменения массы за промежуток времени Т:

(2.1)

При этом кажущаяся константа скорости будет равна:

(2.2)

Чтобы проверить, является ли указанное соотношение истинным, был проведен расчет констант скорости при всех значениях ДМ. При этом оказалось, что величины констант неравнозначны и уменьшаются с увеличением времени экспозиции и размера частиц. Однако, на первых этапах взаимодействия, когда зависимость потери массы от времени имеет линейный характер, они имеют близкие значения для частиц определенной степени мелкости. Константа скорости указанной реакции второго порядка зависит от времени полупревращения или в данном случае времени полустабилизации системы. В действительности, в этот период скорость реакции имеет линейный характер. Для оценки происходящего взаимодействия период полустабилизации наиболее важен. Расчет среднего времени полустабилизации, согласно исходным данным рисунка 1, показал, что для всех степеней измельчения кислоты лимонной оно находится в пределах 17,5 - 24,09 часа. Для преобладающей фракции (71,4%) с размером частиц 0,25-0,5 мм, оно равно 19,07 ч или 6,86·10⁴ с. Константа скорости реакции, рассчитанная по вышеуказанному уравнению, равна при этом 7,54^-8 с^-1.

Потеря массы ДМ_1/2 течение периода полустабилизации системы 6,86·10⁴ с, согласно данным рисунка 1, равна 0,51% . Скорость реакции при этом будет следующей:

v=k·ДМ_1/2=7,54^-8 с^-1 · 0,51%=3,85·10^-8 (%•с^-1) (2.3)

Рассчитанная скорость потери массы может служить критерием оценки стабильности гранулятов для шипучих таблеток и гранул как лекарственных форм.

Для оценки стабилизирующей способности различных ВМВ при совместном и раздельном способах получения гранулятов проводили расчет скорости потери массы за счет выделения диоксида углерода, а также контролировали время растворения гранулятов и качество получающихся растворов. Результаты приведены в таблице 1. Из таблицы 1 следует, что максимальная стабильность гранулятов достигается при использовании спиртовых растворов шеллака и коллидона 90 при обоих способах грануляции, однако время их растворения и качество получающихся растворов были неудовлетворительны.

Для более полной сравнительной оценки различных способов грануляции с помощью различных ВМВ необходимо было изучить газообразующие свойства гранулятов. При этом возможны варианты медленного газообразования за счет малорастворимого покрытия и быстрого, но при этом недостаточного газонасыщения. Для оценки этого процесса нами введены коэффициенты газообразования и газонасыщения. Коэффициент газообразования - это отношение массовой доли выделившегося диоксида углерода М_Э к теоретически возможному М_Т: , характеризует степень реагирования газообразующей смеси в процессе производства и хранения. Коэффициент газонасыщения - отношение массовой доли диоксида углерода в полученном растворе М_Р к массовой доле его в шипучей таблетке М_э: характеризует фактическое насыщение раствора диоксидом углерода. Для определения диоксида углерода в шипучих лекарственных формах использовали метод Читтика, согласно которому фиксируется его объем, вытесненный из лекарственной формы под воздействием раствора серной кислоты, далее по специальным таблицам рассчитывается массовая доля диоксида углерода в лекарственной форме. Результаты определения указанных коэффициентов при использовании совместного и раздельного способа грануляции и различных ВМВ также приведены в таблице 1.



Таблица 1 - Оценка способов приготовления гранулятов и эффективности использования различных ВМВ

Наименование увлажняющего раствора ВМВ	Способ гранулирования
	Совместный	Раздельный
	v, / с1	Время раство-рения, с	Качество раствора*	Кг/о	Кг/н	v,% / с1	Время растворения, с	Качество раствора*	Кг/о	Кг/н
Р-р ПВП с/м 10% спиртовый	2,4·10-8	20	+++	0,78	0,54	2,9·10-8	24	+++	0,82	0,57
Р-р коллидона 25 10% спиртовый	2,1·10-8	17	+++	0,80	0,55	2,7·10-8	20	+++	0,83	0,60
Р-р коллидона 30 10% спиртовый	1,8·10-8	24	++	0,82	0,57	2,4·10-8	28	++	0,85	0,62
Р-р коллидона 90 5% спиртовый	1,0·10-8	62	-	0,91	0,57	1,1·10-8	70	-	0,93	0,61
Р-р шеллака 5% спиртовый	0,710-8	115	- -	0,94	0,60	0,910-8	122	- -	0,96	0,64
Р-р ПВС 16/05 5% водный	-	-	-	-	-	6,510-8	24	+	0,63	0,42
Р-р МЦ-16 3% водный	-	-	-	-	-	10,9·10-8	20	++ П	0,54	0,47
Р-р Na-КМЦ 3% водный	-	-	-	-	-	4,8·10-8	22	++ П	0,57	0,49
Р-р колликута (МАЕ 100 Р) 10% спиртовый	1,3·10-8	45	+	0,87	0,52	1,5·10-8	55	+	0,90	0,56
Р-р плаздона (S 630) 10% спиртовый	2,2·10-8	15	+++	0,83	0,61	2,6·10-8	18	+++	0,86	0,64
Контроль: смесь НГК и КЛ (1,3:1) без увлажнения	3,85·10-8	12	+++	0,96	0,72	3,85 ·10-8	12	+++	0,96	0,72
*Примечание: +++ раствор прозрачен, без осадка; ++ легкая опалесценция; + опалесценция; - мутность; - - легкая хлопьевидная взвесь; - - - хлопьевидная взвесь, осадок П - пенообразование при растворении

Из таблицы 1 следует, что грануляты, приготовленные раздельным способом, обладали более высокой газообразующей способностью, чем при совместном гранулировании. Более высокие результаты получены при использовании спиртовых растворов коллидона 90, шеллака и колликута. Однако, коэффициенты газонасыщения при использовании этих ВМВ оставались относительно небольшими, что связано с гидофобизацией поверхности гранул, всплыванием на поверхность растворов и выделением СО₂ в атмосферу. Сопоставление результатов таблицы 1 показывает, что наиболее приемлемые результаты по совокупности показателей получены при совместной грануляции под вакуумом смесей КЛ и НГК спиртовыми растворами коллидона 25, коллидона 30 и плаздона S630. Оценивая оба способа грануляции можно заключить, что с точки зрения простоты технологии и стабильности гранулятов более предпочтительным является способ совместной грануляции. Однако реакционная смесь газообразующих компонентов может повлиять на стабильность лекарственных веществ. Поэтому этот метод может быть использован для сухих веществ нейтрального характера, стабильных при воздействии слабых кислот и щелочей. Способ раздельной грануляции более многоплановый и может быть использован для введения в состав шипучих таблеток или гранул влагосодержащих компонентов (жидких, густых и сухих растительных экстрактов, кристаллогидратов, гигроскопичных веществ), а также веществ, стабильных в кислой или в щелочной среде. Кроме того, раздельно приготовленные грануляты не требуют специальных условий хранения при пониженной влажности воздуха до их смешения. Отрицательным моментом раздельной грануляции является двухпоточная схема, длительность процесса, меньшая стабильность гранулятов после смешивания, возможная мозаичность или мраморность поверхности таблеток.

Учитывая это, нами предложен оригинальный способ грануляции - комбинированный, включающий совместную грануляцию газообразующих компонентов неводным раствором ВМВ с целью пассивации их поверхности и отдельную грануляцию остальных компонентов, включая лекарственные вещества, для предотвращения их реакции с газообразующей смесью. Это позволяет минимизировать влияние влажности окружающей среды, повысить стабильность входящих ингредиентов, нарабатывать газообразующую систему впрок. В дальнейшем все три способа грануляции апробированы на различных моделях.

На основании изучения технологических характеристик газообразующих систем представляло интерес разработать способ построения единого обобщённого показателя качества, при котором несколько наиболее значимых откликов объединяется в единый количественный признак и определить, в какой области находятся основные характеристики качества шипучих таблеток. Изучение физико-химических и технологических свойств таблетируемых газообразующих масс, а также данных нормативной документации позволило обобщить наиболее значимые известные и определенные нами показатели качества шипучих таблеток, влияющие на них показатели гранулята и их оптимальные значения (таблица 2).

Таблица 2 - Зависимость основных показателей качества шипучих таблеток от технологических параметров гранулята

Показатель качества таблеток	Норматив	Влияющий показатель гранулята	Оптимальное значение	Результат несоответствия нормативу
Отклонения в ср.массе (Дm,%)	Не более 5	Фракционный состав. Сыпучесть (г/с)	Однородный, 8,6-12,0	Непостоянство массы таблеток (брак)
Прочность «на ребро» (Р, Н)	70-180	Прессуемость (Н)	70-180	Брак при фасовке, транспортировке
Внешний вид	Ровная гладкая поверхность (согласно НД)	Давление выталкивания Рв (адгезия к пресс-инструменту) (МН/м2)	4-6	Сколы по краям, шероховатая поверхность
Распадаемость (ф,мин.)	Не более 5	Время растворения модельных таблеток (ф,мин.)	Не более 5	Несоответствие НД
Содержание СО2 (%)	15- 22	Коэффициент газообразования (Кг/о)	0,7-0,9	Недостаточное газонасыщение.
Влагоустойчивость (W,%)	не более ±1,0	Критическая скорость потери массы гранулята (v,% / с1 )	Не более 3,8510-8	Нестабильность при хранении

Анализ и экспертная оценка данных таблицы 2 позволили установить, что наибольшее влияние на конечные параметры качества шипучих таблеток оказывают время растворения модельных шипучих таблеток (ф), давление выталкивания (адгезия к пресс-инструменту) (Р_в) и коэффициент газообразования (К_г/о). Все остальные показатели можно перевести в разряд ограничений, так как до 95% в составе гранулята занимают газообразующие компоненты и наполнители, обеспечивающие относительное постоянство фракционного состава и прессуемости.

Таблица 3 - Пределы натуральных значений показателей качества шипучих таблеток.

Наименование показателя	Натуральные значения	Интервал варьирования
	Возможные (экстремальные)	Допустимые	Оптимальные
x1 - Время растворения (ф, мин.)	0,5-10	1-5	1,5-2,5	0,5
x2 - Давление выталкивания (Рв, МН/м2 )	1-10	3-7	4-6	1,0
x3 - Коэффициент газообразования (Кг/о)	0,1-1,0	0,5-0,9	0,7-0,9	0,1

В таблице 3 показаны основные уровни и интервалы варьирования указанных факторов, установленные на основании экспертных оценок процесса.

Все выбранные переменные непрерывны и меняются в диапазоне собственных значений.

Значения уровней варьирования выбирали исходя из возможного диапазона изменения каждого фактора и возможности применения линейной аппроксимации функции отклика в выбранных диапазонах изменений параметров. При этом натуральные значения переводили в баллы. Математическая модель была представлена в виде полинома -- отрезка ряда Тейлора, в который разлагается неизвестная функция:

(2.4)

Вычисление коэффициентов полинома осуществляли на основе обработки результатов реализации наиболее простых планов, в которых каждый фактор принимает только два значения v_{i, min} или v_{i, max}, расположенные симметрично относительно центра плана по данному фактору. Для анализа взаимного влияния этих параметров составлена матрица планирования полного факторного эксперимента (ПФЭ) для трех факторов (количество точек N =2³). Линейная функция отклика была описана уравнением множественной регрессии:

(2.5)

где: y -- результирующий показатель, -- существенные факторы,

--случайный фактор, -- параметры регрессии.

С помощью функции «Регрессия» программы MS EXEL получены следующие параметры регрессии:

b₀=0,0895; b₁= -0,0140; b₂=0,0089; b₃=0,0642 и соответствующее им уравнение, которое в рассматриваемой области характеризует технологическое качество шипучих таблеток:

(2.6)

Предварительную проверку соответствия модели выборочным данным осуществляли с помощью исправленного коэффициента детерминации:

0,845 (2.7)

где = 0,065-- полная сумма квадратов (total sum of squares),

= 0,0101-- сумма квадратов ошибок (error sum of squares).

Полученный коэффициент детерминации близок к 1, модель хорошо описывает выборочные данные, 84,5% изменения результата обусловлено изменением рассматриваемых факторов.

Таким образом, в рассматриваемой области технологическое качество шипучих таблеток может быть аппроксимировано уравнением (натуральный вид):

(2.8)

Расчеты показали, что оптимальные значения обобщенного критерия технологического качества К_О, выраженные в баллах, находятся в пределах 0,1-0,2 (в среднем 0,15).

Для получения более точных результатов была построена модель в виде неполного квадратичного полинома второго порядка:

y = b₀+b₁x₁+b₂x₂+b₃x₃+b₁₂x₁x₂+b₁₃x₁x₃+b₂₃x₂x₃+b₁₂₃x₁x₂x₃

Выполнив замену переменных, проведя аналогичные действия с помощью функции «Регрессия» программы MS EXEL, получили следующее уравнение:

y=-0,0255+0,00305•x₁+0,0029•x₂+0,5992•x₃+-0,0004•x₁x₂+ +0,0992•x₁x₃+ -0,0602•x₂x₃+ 0,0102•x₁x₂x₃ (2.9)

Исправленный коэффициент детерминации модели 0,999 очень близок к 1, модель хорошо описывает выборочные данные, так как 99,9% изменения результата обусловлено изменением рассматриваемых факторов. Все параметры модели значимы, F- критерий Фишера выполняется.

Таким образом, получено два вида зависимостей: линейная и неполная квадратичная. Обе формулы пригодны для прогноза на области допустимых значений факторов. Задавая, требуемый показатель качества и значение двух параметров можно рассчитывать значение третьего фактора. Линейная зависимость наиболее проста для вычислений. Неполная квадратичная может быть использована для методов градиентной оптимизации.

Практическое применение найденного критерия и его значений следующее. Расчет К₀ позволяет определить, будут ли соответствовать будущие таблетки основным требованиям НД. В случае, если К₀ выходит за рамки оптимальных значений (пределы варьирования от 0,1 до 0,2), оптимизируются частные параметры: давление выталкивания, время растворения, коэффициент газообразования, добиваясь оптимума. Кроме того, зная оптимальные значения обобщенного критерия можно определить, в каких пределах должны находиться значения частных параметров, а знание пределов соответственно сокращает число экспериментальных попыток.

Обобщая проведенные исследования, необходимо разработать единый подход к созданию технологии шипучих таблеток и гранул. Такой подход позволит сократить число экспериментальных попыток и при известных направлениях исследований обоснованно аргументировать технологию тех или иных шипучих препаратов. В основу методологической схемы нами заложены основные свойства лекарственных веществ, на основании которых проводится выбор способа гранулирования. Затем проводится выбор вспомогательных веществ и расчет их количества. После операции гранулирования проводится оценка показателей гранулята: стабильность, определяемая по скорости потери массы за счет выделения диоксида углерода (v, %/с¹); обобщенный критерий технологического качества и средневзвешенная оценка вкуса, на основании которых делается вывод о возможности получения шипучих таблеток или гранул с заданными свойствами. После операции таблетирования проводится анализ на соответствие разработанных составов принятым нормам качества. Методологическая схема показана на рисунке 2.

Рисунок 2 - Основные этапы разработки технологии шипучих таблеток и гранул (блок- схема).

Реализация указанной схемы осуществлена на моделях лекарственных препаратов и парафармацевтических средств с различным составом и свойствами.

3 Разработка и исследование шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида

Выбор настоящего объекта для апробации разработанных методологических подходов обусловлен его востребованностью, высокой фармакологической эффективностью, а также физико-химическими свойствами. В связи с малой массой действующего вещества (0,04 г), содержание вспомогательных веществ в таблетках достигает 98,5%, и они определяют основные технологические характеристики гранулята. Поэтому задачей первого этапа исследований явился выбор способа производства, соотношения газообразующих компонентов, обеспечивающих заданный уровень рН, а также подбор корригентов. Известно, что дротаверина гидрохлорид легко разрушается, особенно при повышенной температуре и влажности, а также в щелочной среде с образованием пернаралдина и 3,4-диэтоксибензойной кислоты, поэтому возможным способом его производства является комбинированный способ грануляции. Для выбора состава корригентов проведена оценка органолептических свойств 6 модельных прописей шипучих таблеток (таблица 4), в которых варьировали соотношением натрия гидрокарбоната (от эквивалентного соотношения до преобладания кислотной фракции), а также добавками различных ароматизаторов, сочетающимися с горьким вкусом и подсластителей.

Таблица 4 - Состав модельных прописей шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида

Наименование компонентов	Содержание (г) в различных модельных составах
	1	2	3	4	5	6
Дротаверина гидрохлорид	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04
Сахар молочный	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Натрия гидрокарбонат	1,3	1,2	1,1	1,0	0,9	0,8
Аспартам	0,015	0,02	0,025	0,03	0,04	0,045
Кислота лимонная	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Ароматизатор сухой «Апельсин»				0,05
Ароматизатор сухой «Лимон»		0,05	0,02			0,05
Ароматизатор сухой «Грейпфрут»					0,05
Ароматизатор сухой «Мята»	0,04		0,02
И Т О Г О	2,895	2,810	2,705	2,620	2,490	2,435
рН раствора	5,76	5,68	5,49	5,28	5,02	4,65

Для оценки органолептических свойств и степени корригирования указанных составов использовали девятибалльную шкалу, принятую в пищевой промышленности, приспособленную нами для дегустации растворов шипучих препаратов. При этом каждый состав оценивался по трем показателям (внешний вид, цвет, вкус и аромат), на основании которых рассчитывалась средневзвешенная оценка. Для определения согласованности мнений экспертной группы рассчитывался коэффициент конкордации:

; ;

; ;

где: V - коэффициент конкордации;

I - число экспертов;

j - число образцов;

S - сумма квадратов D_j;

R_j - сумма баллов по каждому образцу;

Q_ij - оценка в баллах, присвоенная i-экспертом j-образцу;

Экспертная оценка органолептических свойств модельных смесей, проведенная в соответствии с требованиями к дегустационному анализу продуктов, показала, что наиболее приемлемым является состав №5. При этом коэффициент конкордации составил 0,69, т.е. находился на значительном уровне (0,75-0,5).

Оценка технологических характеристик гранулята состава №5 и модельных шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида (таблица 5), а также проведенный с помощью методов ТСХ и ВЭЖХ анализ возможных продуктов разложения показали, что комбинированный способ обеспечивает достаточную стабильность предложенной композиции.

Таблица 5 - Оценка технологических характеристик модельного гранулята и шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида (хЇ,n=6)

Наименование показателя	Значение
Насыпная масса (г/см3)	0,64 ±0,02
Сыпучесть (г/сек)	10,12±0,01
Прессуемость (Н)	152,4±5,04
Влагоустойчивость W,%	-0,51±0,03
Время растворения ф, мин.	1'44''±9''
Коэффициент газообразования Кг/о	0,82±0,05
Давление выталкивания Рв МН/м2	4,4±0,3
Обобщенный критерий технологического качества К0	0,158±0,009

Изучение фармакокинетических параметров предложенной лекарственной формы проводили сравнительно со стандартными таблетками дротаверина гидрохлорида, произведенными ООО «Биовитек» (г. Москва).

Рисунок 3 - Динамика изменений концентрация дротаверина г/х в сыворотке крови после введения шипучих и стандартных таблеток*

Из приведенных данных следует, что введение дротаверина гидрохлорида в виде шипучих таблеток имеет ряд преимуществ перед стандартной таблетированной формой, а именно:

1. Существенным образом повышается биодоступность дротаверина гидрохлорида (на 45,7 %).

2. Время достижения максимальной концентрации дротаверина гидрохлорида в сыворотке крови подопытных животных сокращается в 2 раза, сравнительно со стандартными таблетками.

Эксперименты по изучению общетоксического действия в условиях субхронического эксперимента (острой, хронической токсичности, поведенческие реакции животных, местнораздражающее действие, исследование показателей крови, гистологическое изучение органов животных и др.) не выявили достоверных различий в токсичности разработанных шипучих и традиционных таблеток дротаверина гидрохлорида.

4 Исследования по разработке шипучих таблеток и гранул с адаптогенами и витаминами

Поиск и разработка эффективных лечебно-профилактических средств общеукрепляющего, адаптогенного и иммуномодулирующего действия является в настоящее время актуальной задачей в связи с возрастанием числа заболеваний, связанных с ослаблением естественной сопротивляемости организма, влиянием неблагоприятных факторов внешней среды, возрастанием нервно-психических нагрузок и стрессовых ситуаций на фоне несбалансированного питания.

Целью настоящих исследований явилась разработка технологии и норм качества сухих гранулированных шипучих напитков, содержащих комплекс витаминов и адаптогенов (с экстрактами элеутерококка, родиолы розовой и настойкой женьшеня с добавками витаминов групп С и В), условно названых «Элесан», «Родосан» и «Панаксовит». Следуя разработанной методологической схеме, гранулы получали методом раздельной грануляции.

С целью выбора оптимального состава напитков, приготовлено 9 модельных гранулятов (по 3 состава на каждый вид напитка), состоящих из двух фракций: карбонатной и кислотной. Соотношение карбонатных и кислотных компонентов изменяли от стехиометрического (1,3:1) до преобладания кислотных (1:1), создающих рН на уровне 4,0-5,0. Это позволило обеспечить полноту газообразования и придать приятный кисловатый вкус напиткам. Для обеспечения равной массы обеих фракций, что было удобно в технологическом аспекте, а также для увеличения стабильности гранул и улучшения органолептических характеристик в их состав вводились наполнители (сахароза или лактоза). Для корригирования органолептических показателей напитков в состав прописей введены подсластители, ароматизаторы и красители. Последние подбирались в соответствии с ароматом (например, солнечный закат - апельсин, кислотный красный - малина и т.п.).

Оценку технологических и физико-химических показателей полученных гранул и, соответственно, выбор ВМВ проводили на основании определений скорости потери массы за счет выделения диоксида углерода, времени растворения гранул, коэффициентов газообразования и газонасыщения, рН, а также качества растворов гранул (внешний вид, прозрачность) и их органолептических свойств. При этом оптимальными технологическими характеристиками и органолептическими свойствами обладали следующие составы шипучих напитков (таблица 6).



Таблица 6 - Состав сухих шипучих напитков с адаптогенами и витаминами

Наименование веществ	«Элесан»	«Родосан»	«Панаксовит»
	г/доза	%	г/доза	%	г/доза	%
Экстракт элеутерококка мл (г*)	0,3 (0,018)	6,0 (0,36)
Экстракт родиолы мл (г*)			0,3 (0,015)	6,0 (0,30)
Настойка женьшеня мл (г*)					0,4 (0,008)	8,0 (0,16)
Сахар свекловичный (пудра)	1,45	29,03	1,43	28,21	1,43	28,49
Сахар молочный	1,25	24,82	1,25	24,82	1,24	24,88
Натрия гидрокарбонат	1,0	19,85	1,0	19,85	1,0	20,06
Аспартам	0,02	0,40	0,02	0,40	0,02	0,40
Кислота аскорбиновая	0,1	1,99	0,2	3,97	0,1	2,00
Рибофлавин					0,005	0,10
Кислота лимонная б/в	1,1	21,84	1,0	19,85	1,1	22,07
Ароматизатор сухой «Апельсин»	0,05	0,99
Ароматизатор сухой «Малина»			0,05	0,99
Ароматизатор сухой «Дюшес»					0,05	1,00
Краситель «Солнечный закат»	0,001	0,02			0,001	0,02
Краситель «Кислотный красный»			0,001	0,02
Коллидон 25	0,03	0,60
Плаздон S 630			0,03	0,60
Коллидон 30					0,03	0,60
Колликут (МАЕ 100Р)			0,005	0,1	0,01	0,20
Шеллак	0,005	0,1
Итого	5,036	100,0	5,001	100,0	4,994	100,0

*- в скобках дана масса сухих веществ в фитопрепаратах в г и %.

Проведена оценка адаптогенной активности гранул на модели гипобарической гипоксии. Результаты опытов показали, что время пребывания животных в барокамере после введения шипучих гранул «Элесан» увеличилось на 96,8%, после введения шипучих гранул «Родосан» - на 98,2%, «Панаксовит» - на 83,5.

Используя методику вращающегося стержня, исследовали влияние шипучих гранул на двигательную активность мышей после введения барбитала натрия . Установлено, что время пре...