Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм

Кислота аскорбиновая

Рибофлавин («Панаксовит»)

Йодатометрический

Флюориметрический

«Элесан» и «Панаксовит»

0,095-0,105г

«Родосан» 0,19-0,21 г

4,5-5,5 мг

ГФ ХI изд., вып.2, с.41-60).

Установлен срок годности разработанных таблеток, который составил не менее 2 лет. Фармакологическая активность шипучих таблеток изучалась по методике создания ишемии центральной нервной системы лягушки. Установлено, что наибольшим временем задержки угасания простых и сложных рефлексов и наименьшим временем восстановления рефлексов после реперфузии обладали таблетки «Родосан».

5 Разработка и исследование шипучих минеральных комплексов

Широкая распространенность заболеваний органов пищеварения, наклонность к рецидивам и осложнениям вызывает необходимость поиска новых средств для их лечения и профилактики. Лечебно-профилактические свойства минеральных вод региона КМВ известны во всем мире. Для лечения заболеваний печени и ЖКТ широко используются минеральные воды типа «Ессентуки», «Славяновская» и др. Однако использование преимуществ бальнеотерапии благодаря уникальным источниками КМВ не всегда доступно из-за удаленности многих регионов, сложностью транспортировки минеральных вод в районы с различными климатическими условиями (особенно в районы Крайнего Севера), небольшим сроком их хранения (6-12 мес.). Поэтому вполне обосновано возникает вопрос создания сухих солевых комплексов минеральных вод, оптимальной формой для которых могут быть шипучие таблетки или гранулы.

При создании гранулированных и таблетированных солевых комплексов минеральных вод мы учитывали требования ГОСТ 13273-88 на воды минеральные питьевые, лечебные и лечебно-столовые, протоколы анализов ГосНИИ курортологии и физиотерапии и литературные данные по составу минеральных вод. При этом мы пользовались следующей методологической схемой (рисунок 4):



	Определение полного ионного состава
	Расчет гипотетического состава солей и газообразующих добавок
	Выбор условий грануляции
Выбор связывающих веществ		Выбор способа грануляции
	Гранулы	Гранулят
Установление норм качества и разработка НД		Определение оптимальных условий таблетирования
Фармакологическое изучение		Таблетки

Рисунок 4 - Блок- схема разработки солевых гранулированных и таблетированных солевых комплексах минеральных вод

Схема реализована при разработке солевых гранулированных и таблетированных солевых комплексах минеральных вод типа «Ессентуки №4 и №17» и «Славяновская». При получении гранулятов мы сравнивали два метода - совместный и раздельный. Оценка различных способов приготовления гранулятов солевого комплекса «Ессентуки №17» и эффективности использования различных ВМВ приведена в таблице 9.

Как следует из таблицы, совместный способ гранулирования показал более высокую стабильность гранулятов. Учитывая простоту в осуществлении и экономичность, он принят нами за основу при разработке технологии шипучих гранул и таблеток солевых комплексов минеральных вод.



Таблица 9 - Оценка различных способов приготовления гранулятов солевого комплекса «Ессентуки №17» и эффективности использования различных ВМВ (хЇ, n=6)

Наименование увлажняющего раствора ВМВ	Способ гранулирования
	Совместный	Раздельный
	v, % / с1	Время растворения, с	Качест-во раствора*	v, % / с1	Время раство-рения, с	Качест-во раствора*
Р-р ПВП с/м 10% спиртовый	1,6·10-8	25	+++	2,4·10-8	24	+++
Р-р коллидона 25 10% спиртовый	1,5·10-8	27	+++	2,1·10-8	21	+++
Р-р коллидона 30 10% спиртовый	1,1·10-8	22	++	1,8·10-8	26	++
Р-р плаздона (S 630) 10% спиртовый	1,6·10-8	24	+++	2,2·10-8	18	+++

*Примечание: +++ раствор прозрачен, без осадка;

++ легкая опалесценция;

При разработке технологии шипучих таблеток солевых комплексов проводили расчет оптимального давления выталкивания и количества антиадгезионных добавок, используя следствие из формулы обобщенного критерия технологического качества:

(5.1)

Оценку технологических параметров полученных таблеток проводили по МН/м²) и времени их растворения (ф, мин.). Полученные результаты послужили основанием для разработки окончательного состава, технологической схемы производства, параметров стандартизации шипучих таблетированных солевых комплексов типа «Ессентуки». влагоустойчивости, газообразующей способности, давлению выталкивания (Р_в, Методом хранения в естественных условиях установлен срок годности разработанных таблеток, который составил не менее 5 лет.

Исследование специфической активности шипучих гранул солевых комплексов «Ессентуки» показало, что предварительный курсовой прием шипучих гранул «Ессентуки № 17» оказал больший профилактический эффект, чем природная минеральная вода, так как степень поражения СОЖ после этого снизилась на 58%, (природная на 23%) Р<0,01 от контрольных значений. Ана-лиз корреляционной матрицы показателей ПОЛ у крыс с нейродистрофическим повреждением желудка при курсовом природной и искусственной гранулированной минеральной воды «Ессентуки №17» показал, что при воздействии в гранулированном виде искусственная минеральная вода практически не оказывала стимулирующего влияния на уровень холестерина в крови, что выгодно отличает ее от природной воды «Ессентуки № 17».

Также проведены исследования по выбору состава и технологии шипучих таблеток на основе солевого комплекса воды «Славяновская». Разработаны нормы качества и промышленный способ производства. Состав и технология получения минеральных комплексов типа «Ессентуки» и «Славяновская» в виде шипучих таблеток и гранул запатентованы.

6 Исследования по созданию корригированных гастропротекторов и шипучих фитоминеральных комплексов

Целью дальнейшей работы явилось создание сухих шипучих фитоминеральных комплексов, содержащих солевые комплексы минеральных вод и фитопрепараты гастропротекторного действия. На основе солевого комплекса минеральной воды "Славяновская" разработан фитоминеральный комплекс, условно названный нами «Гастрослав». Для усиления и придания направленности фармакологического действия в него введен комплексный экстракт из коры крушины, цветков ромашки травы тысячелистника и цветков календулы, взятых в соотношении 5:2:1:1. Этот экстракт был испытан в составе раствора для приема внутрь «Гастрофит», разработанного нами по заказу ОАО «ICN-Лексредства» (г. Курск). Проведенные фармакологические доклинические и клинические испытания показали, что раствор обладает легким послабляющим, противовоспалительным, спазмолитическим, желчегонным свойствами. Причем наиболее эффективно эти свойства проявлялись при курсовом приеме. На раствор утверждена ФСП 42-00332671-02 и получено регистрационное удостоверение (Р №002416/01-2003). В настоящее время налажен его выпуск (теперь ОАО «Фармстандарт-Лексредства»).

Клинические испытания лекарственного препарата «Гастрофит» показали, что по фармакологическому эффекту он близок к минеральной воде «Славяновская». Поэтому решено было использовать фитокомплекс препарата в составе минерального комплекса воды «Славяновская». Согласно разработанной блок-схемы (рисунок 2), грануляцию проводили раздельным методом, позволяющим включать в состав шипучих форм различные жидкие фитопрепараты. Во избежание преждевременного реагирования обеих фракций, снижение влажности проводилось на всех этапах технологии, начиная от предварительной грануляции до сушки ингредиентов, применения оптимальных пленкообразователей, внутренних дегидратантов ограничивающих реагирование фракций, заканчивая упаковкой и хранением в присутствии влагопоглотителей.

Выбор вспомогательных веществ проведен на основании расчетов фактора влагоустойчивости и обобщенного критерия технологического качества. Установлены нормы качества фитоминерального комплекса «Гастрослав» и срок годности (методом хранения в естественных условиях), составивший 4 года.

7 Разработка быстрорастворимых таблеток с использованием способов и систем повышения биологической доступности

В последнее время на фармацевтическом рынке кроме шипучих появились также другие типы быстрорастворимых таблеток - диспергируемые таблетки (Dispersible tablets), ородисперсные таблетки (Orodispersible tablets), таблетки типа «рапид». Их объединяет наличие системы вспомогательных веществ, регулирующей резорбцию лекарственных веществ в организме и обеспечивающей более высокую их биологическую доступность. Время дезинтеграции (растворения) указанных таблеток обычно не превышает 3-5 минут. В отличие от шипучих, в составе указанных таблеток преобладает вещество субстанции и оно определяет основные технологические параметры гранулята и выбор той или иной технологии.

Нами исследована возможность разработки интеграционной оценки технологических параметров масс для таблетирования. Для этого на основании требований НД, экспериментальных или литературных данных устанавливаются границы допустимых значений показателей качества гранулятов. При составлении формулы балльных оценок показателя учитывалось, что в пределах допустимых значений рассматриваемых показателей с увеличением некоторых показателей (например, сыпучести и прессуемости) качество таблеток возрастает, а при увеличении других (например, давления выталкивания и распадаемости) качество падает.

Максимальная балльная оценка каждого показателя принята равной 100, учитывая, что при приближении к этой оценке качество оптимизируется. Выведенные формулы для расчета балльной оценки имеют вид:

Балльная оценка максимизируемых показателей (сыпучесть, прессуемость и т.п.) -

(7.1)

Балльная оценка минимизируемых показателей (давление выталкивания, распадаемость) -



(7.2)

где: х - натуральное значение технологического показателя; х_н , х_в - верхний и нижний пределы его допустимых значений; - нормированный весовой коэффициент, рассчитанный в соответствии с рангом показателя. При этом интеграционная оценка i-состава рассчитывается как сумма взвешенных оценок по всем показателям:

(7.3)

7.1 Разработка состава и технологии таблеток глюкозамина гидрохлорида

Выбор наиболее приемлемого состава с использованием вышеуказанного метода был проведен на примере таблеток глюкозамина гидрохлорида, которые внедрены нами на ОАО «Московская фармацевтическая фабрика» (соавт. Компанцев В.А., Компанцев Д.В. и др.). На основании изучения формы и размера частиц субстанции сделано предположение о возможности получения таблеток глюкозамина гидрохлорида методом прямого прессования с добавлением вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную прочность таблеток (прессуемость), низкую абразивность таблеточной массы, хорошую сыпучесть и высокую скорость дезинтеграции таблеток. Последний показатель был необходим для повышения биологической доступности лекарственной формы и для снижения раздражающего действия глюкозамина гидрохлорида на стенки желудка.

Доза глюкозамина гидрохлорида на одну таблетку установлена 0,3 г. В качестве связывающих компонентов исследованы комбинации ПВП и МКЦ. Для ускорения дезинтеграции таблеток исследовано влияние добавок супердезинтегранта коллидона CL производства фирмы BASF, который одновременно улучшает текучесть таблеточной массы и ее прессуемость. В качестве скользящего вещества (глиданта) опробован тальк, а смазывающего (лубриканта) - кальция стеарат, наиболее часто используемые с этой целью. Для выбора оптимального состава таблеток нами исследовано 8 модельных композиций с последовательным увеличением вышеуказанных компонентов в смеси в разрешенных или рекомендуемых НД пределах (таблица 10). При этом содержание вспомогательных веществ в таблеточной смеси увеличивалось от 5 до 40%.

Таблица 10 -Состав модельных смесей для таблеток глюкозамина гидрохлорида

№	Наименование компонентов	Количество компонентов в различных составах (%)
		1	2	3	4	5	6	7	8
1	Глюкозамина гидрохлорид	95	90	85	80	75,0	70	65	60
2	Целлюлоза Микрокристаллическая "AVICEL-рН 101"	2,5	5,0	7,5	10,0	12,5	15,0	17,5	20,0
3	Поливинилпирролидон среднемолекулярный медицинский	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0	10,5	12,0
4	Коллидон CL	0,5	1,0	1,5	2,0	2,5	3,0	3,5	4,0
5	Тальк	0,375	0,750	1,125	1,500	1,875	2,250	2,625	3,000
6	Кальция стеарат	0,125	0,250	0,375	0,500	0,625	0,750	0,875	1,000
ИТОГО	100	100	100	100	100	100	100	100
Ср. масса таблетки	0,316	0,333	0,353	0,375	0,400	0,429	0,462	0,500

Для установления необходимых количеств вспомогательных веществ были определены основные технологические показатели модельных смесей и их средневзвешенные оценки (таблица 11).

Таблица 11 - Результаты определения физико-химических и технологических показателей модельных смесей для получения таблеток глюкозамина гидрохлорида

	Наименование показателя	Обобщенный средневзвешенный балл
	Распадаемость (мин.)	Прессуемость (Н)	Давление выталкивания из матрицы (МПа)	Сыпучесть (г/с)
Допуст. значение	1-15	50-180	2-10	3-12	100
Значение показателей (Хi) и их средневзвешенные баллы (Ki)
№ сост.	Хi	Ki	Хi	Ki	Хi	Ki	Хi	Ki
1	0,5	0	28	0	14,8	0	7,6	5,1	5,1
2	1,1	39,7	41	0	12,3	0	8,3	5,9	45,6
3	1,4	38,8	52	0,5	9,6	1,0	8,7	6,3	46,6
4	1,8	37,7	63	3,0	7,8	5,5	9,0	6,7	52,9
5	2,2	36,6	75	5,8	6,8	8,0	9,2	6,9	57,3
6	4,1	31,1	81	7,2	6,5	8,75	9,4	7,1	54,2
7	5,2	28,0	88	8,8	6,2	9,5	10,0	7,8	54,1
8	6,5	24,3	92	9,7	6,0	10,0	10,7	8,5	52,5

Как следует из таблицы, наибольшее значение обобщенного средневзвешенного балла принадлежит составу №5. Разработанная система оценок позволяет определить, какой показатель следует оптимизировать при переходе к следующему составу. Из таблицы 11 также следует, что постепенное увеличение количества тех или иных вспомогательных компонентов на определенном этапе может снизить общую оценку определенного состава, как это произошло с составами 7 и 8.

Таблица 12 -Состав таблеток глюкозамина гидрохлорида

Наименование ингредиентов	Количество
	г/таб	%
Глюкозамина гидрохлорид (ФСП 42-03141478-01)	0,3	75,0
Целлюлоза микрокристаллическая (ФС 42-3728-99)	0,05	12,5
Поливинилпирролидон среднемолекулярный медицинский 35000±5000 (ФС 42-2238-98)	0,03	7,5
Коллидон CL (НД 42-8871-98)	0,01	2,5
Тальк (ВФС 42-2550-95)	0,0075	1,875
Кальций стеариновокислый (ТУ 6-09-4233-76)	0,0025	0,625
ИТОГО	0,400	100,000

Приведенный состав послужил основой для разработки промышленного регламента на производство препарата «Аминоартрин, таблетки 0,3 г», в котором за основу технологии взят метод прямого прессования. Установлены нормы качества таблеток и срок годности, составивший 3 года. На таблетки глюкозамина гидрохлорида для ОАО «Московская фармацевтическая фабрика» разработаны и утверждены ФСП 42-0068-2823-02 (товарное название «Аминоартрин»), промышленный регламент (ПР 01899876-Т-19), получено регистрационное удостоверение (Р №003621/01 от 6.07.2004) и налажен промышленный выпуск. Способ производства запатентован (Пат.№2247536 РФ).

7.2 Разработка состава и технологии быстрорастворимых в полости рта таблеток «Биофлавит»

Учитывая широкий спектр биологической активности дигидрокверцитина, ее особую ценность в плане сохранения здоровья, нами поставлена задача разработки корригированной БАД к пище в форме быстрорастворимых в полости рта таблеток, включающих дигидрокверцитин и кислоту аскорбиновую. Изучение свойств субстанции «Дигидрокверцетин» показало, что это мелкокристаллический порошок светло-желтого цвета, горьковатого вкуса с насыпной массой 0,31 г/см³ и плохой сыпучестью (1,3 г/с). Получение таблеток из такой субстанции, тем более ородисперсных, возможно только с использованием предварительного влажного гранулирования массы. Для выбора количественного и качественного состава вспомогательных веществ (связывающих, скользящих, дезинтегрантов, корригентов) нами составлено 8 модельных прописей гранулятов, показанных в таблице 20. В приведенных составах варьировали составом наполнителей (сорбит-лактоза), вкусоароматических добавок, подсластителя. В качестве супердезинтегранта использован полипласдон XL10 - поливинилпирролидон с молекулярной массой 1,5 млн. и размером частиц не более 30 мкм, который обладает сильной набухающей способностью, поглощая равный объем воды без нарушения сыпучести, кроме того, улучшает прессуемость массы, выполняет функции лубриканта, глиданта и внутреннего дегидратанта. Согласно рекомендациям фирмы ISP, он вводится в гранулят в качестве обсыпки (опудривающей смеси), как самостоятельно, так и в смеси с кальция стеаратом. В качестве связывающего вещества использовали водный раствор ПВП среднемолекулярного, концентрация и количество которого выбиралось путем изучения предельного напряжения сдвига. Для этого модельную смесь, состоящую из 6,9% ДГК,15,6% кислоты аскорбиновой и 77,5% лактозы увлажняли растворами ПВП различной концентрации (0-25%), пластические свойства масс измеряли на пенетрометре КП-3 через каждый 1% введенного увлажнителя. Результаты показаны на рисунке 5

Рисунок 5 - Зависимость предельного напряжения сдвига от концентрации и количества увлажнителя

Как следует из рисунка, достижение критического влагосодержания наблюдается при введении раствора ПВП в концентрации от 10 до15% в количестве 10% по отношению к массе смеси, после чего масса переходит в суспензионное состояние и пластическая прочность резко падает. Состав модельных гранулятов для таблеток «Биофлавит» представлен в таблице 13

Таблица 13 - Состав модельных гранулятов для таблеток «Биофлавит» (в пересчете на 1 таблетку)

№	Наименование компонентов	Количество компонентов в различных составах (мг)
		1	2	3	4	5	6	7	8
1	Дигидрокверцетин	20	20	20	20	20	20	20	20
2	Кислота аскорбиновая	50	50	50	50	50	50	50	50
3	Сахар молочный					245	245	245	245
4	Сорбит	250	250	250	250
5	Вкусоароматические добавки: «Мед» АП-454	0,5							0,5
6	«Лесная ягода» АК 1289		0,6					0,5
7	«Лимон» АК 777			0,6			0,5
8	«Ананас» АК 865				0,6	0,6
9	Сахарозаменитель «Аспасвит»	0,5	0,4	0,4	0,4	5	3	3	3
10	Полипласдон XL10	23	22	21	20	21	23	23	23
11	ПВП с/м*	3,0	3,0	3,0	3,0	3,5	3,5	3,5	3,5
12	Кальция стеарат	3	3	3	3	3	3	3	3

*Примечание. ПВП использовался в качестве связывающего вещества в виде 10% водного раствора

Таблица 14 - Результаты определения физико-химических и технологических показателей модельных прописей таблеток БАД «Биофлавит»

№ п/п	Наименование показателя	№ модельной прописи таблеток
		1	2	3	4	5	6	7	8
1	Сыпучесть (г/с)	6,6	6,1	6,8	7,3	7,8	8,4	9,2	8,8
2	Угол естественного откоса (0)	34	38	33	36	37	35	32	33
3	Насыпная масса (г/см3)	0,68	0,65	0,62	0,60	0,69	0,66	0,64	0,62
4	Прессуемость (Н)	65	71	76	84	69	82	91	84
5	Давление выталкивания из матрицы (МПа)	9,4	8,6	7,4	7,8	8,1	7,2	5,6	6,3
6	Распадаемость (мин.)	6,3	5,8	6,2	6,5	0,8	1,1	1,4	1,8
3	Прочность на истирание (%)	96,3	98,2	98,5	99,2	97,2	97,8	99,4	99,0



Указанные составы подвергались также органолептической оценке. Однако, оценочная шкала, разработанная для растворов шипучих таблеток, не соответствовала параметрам качества оромукозальных таблеток, поэтому для них нами разработана специальная оценочная шкала, представленная в таблице 15:

Таблица 15. - Балльная оценочная шкала, предложенная для оценки органолептических свойств оромукозальных таблеток

Ранг показателя качества и его весовой коэффициент	Характеристика	Оценка в баллах
1	2	3
1. Вкус, аромат (0,4)	а) Характерный полный вкус, соответствующий аромату с длительным приятным послевкусием б) Хороший вкус, соответствующий аромату в) Выраженный вкус, но слабый аромат, с появлением другого послевкусия менее чем через 2 минуты после рассасывания г) Слабо выраженный вкус и аромат, с появлением другого послевкусия через 2 минуты и более после рассасывания д) Плохо выраженный вкус с посторонним тоном в ощущении и неприятным послевкусием	9 (отлично) 7 (хорошо) 5 (приемлемо) 3 (удовлетворительно) 1 (плохо)
2.Распадаемость в полости рта (0,3)	а) Легко распадаются («тают во рту») без ощущения шероховатости и посторонних включений б) Хорошо распадаются (до 1,5 мин.), ощущаются легкая шероховатость при рассасывании в) Хорошо распадаются (1,5-2,0 мин.), но ощущаются небольшое количество отдельных комочков или кристаллов при рассасывании г) Медленно распадаются (2,0-3,0 мин.) с ощущением шероховатости таблетки, небольшого количества отдельных нерастворимых включений д) Плохо распадаются (более 3 минут), ощущается шероховатость таблетки, отдельные нерастворимые включения, комочки или кристаллы при рассасывании	9 (отлично) 7 (хорошо) 5 (приемлемо) 3 (удовлетворительно) 1 (плохо)
3. Внешний вид (0,2)	а) Ровная гладкая однородная поверхность, соответствующая НД; б) Ровная гладкая поверхность, слабая мраморность, соответствующая НД; в) Ровная гладкая поверхность с заметными вкраплениями, соответствующими НД г) Неоднородная поверхность или двухцветная пятнистость, соответствующая НД д) Наличие сколов, шероховатость боковой поверхности, срыв насечки, несоответствие внешнего вида, высоты и диаметра таблетки НД	9 (отлично) 7 (хорошо) 5 (приемлемо) 3 (удовлетворительно) 1 (плохо)
4. Цвет (0,1)	а) Ярко выраженный цвет, соответствующий запаху и вкусу; б) Ярко выраженный цвет, но не сочетающийся либо со вкусом, либо с запахом; в) Невыраженный цвет, соответствующий вкусу и запаху; г) Невыраженный цвет, не сочетающийся либо со вкусом, либо с запахом; д) Грязный цвет, не соответствующий запаху и вкусу	9 (отлично) 7 (хорошо) 5 (приемлемо) 3 (удовлетворительно) 1 (плохо)

По указанным показателям экспертная группа, состоящая из 8 здоровых добровольцев в возрасте 20-25 лет, не страдающих нарушениями восприятия цвета, вкуса и запаха, провела оценку органолептических показателей модельных прописей таблеток «Биофлавит». Оценка согласованности мнений экспертной группы проводилась по разбросу оценок по каждому показателю, для чего рассчитывался коэффициент конкордации.

Таблица 16 - Результаты оценки органолептических показателей модельных прописей таблеток «Биофлавит»

Наименование показателя	Сумма взвешенных оценок модельных прописей таблеток УQigi, (n=8)
	1	2	3	4	5	6	7	8
Вкус и аромат	15,2	16,0	16,8	18,4	20,0	22,4	21,6	23,2
Распадаемость в полости рта	9,6	11,1	9,6	10,8	16,2	16,8	19,2	17,4
Внеш. вид	6,8	6,8	6,8	6,8	11,2	11,2	12,8	12,8
Цвет	3,4	3,6	3,6	3,6	5,6	4,2	5,6	4,8
Средневзвешенная оценка	4,37	4,69	4,60	4,95	6,62	6,83	7,40	7,28
Коэф. конкордации	0,74	0,66	0,64	0,68	0,70	0,66	0,73	0,72

Как следует из таблицы 16, наивысшим балом органолептических показателей обладали модельные таблетки прописей 6, 7 и 8. При этом коэффициент конкордации составил в среднем 0,69, что соответствовало значительному уровню согласованности мнений (0,74-0,50).

Исходя из результатов исследования технологических, физико-химических и органолептических показателей модельных составов нами проведены расчеты их средневзвешенных оценок по методике, описанной в разделе 8.1. Для выбора оптимального состава оценивались 5 наиболее важных показателей, представленных в таблице 17

Таблица 17 - Основные показатели модельных составов таблеток «Биофлавит»

№ п/п	Наименование показателя	Доп. границы	№ модельной прописи таблеток
			1	2	3	4	5	6	7	8
1	Сыпучесть (г/с)	3,0-12,0	6,6	6,1	6,8	7,3	7,8	8,4	9,2	8,8
2	Прессуемость (Мн)	50-180	65	71	76	84	69	82	91	84
3	Давление выталкивания из матрицы (МПа)	2-10	9,4	8,6	7,4	7,8	8,1	7,2	5,6	6,3
4	Распадаемость (мин.)	0,5-3,0	6,3	5,8	6,2	6,5	0,8	1,1	1,4	1,8
5	Средневзвешенная оценка вкуса	3,0-9,0	4,37	4,69	4,60	4,95	6,62	6,83	7,40	7,28

Результаты балльной оценки вышеуказанных показателей, рассчитанных по приведенным формулам показаны в таблице 18



Таблица 18 - Результаты расчета средневзвешенных оценок технологических и органолептических показателей модельных составов таблеток «Биофлавит»

№ состава	Показатели качества (средневзвешенные баллы)
	Хр	Хв	Хп	Хд	Хс
1	0	2,9	2,3	1,0	2,8	9,0
2	0	2,5	3,2	2,3	2,4	10,4
3	0	3,0	4,0	4,2	3,0	14,2
4	0	2,5	5,2	3,6	3,3	14,6
5	29,0	11,5	2,9	3,1	3,7	50,2
6	25,1	20,9	4,9	4,6	4,2	59,7
7	21,1	23,2	6,3	7,2	4,8	62,6
8	15,8	21,5	5,2	6,0	4,5	53,0

Таким образом, интегральная оценка технологических и органолептических характеристик показала, что модельные составы № 6,7 и 8 можно взять за основу (таблица 19):

Таблица 19 - Ингредиентный состав в расчете на 1 таблетку

Наименование сырья	Обозначение НД	Содержание в 1 таблетке, мг
Дигидрокверцетин	ТУ 2455-001-74904438	22
Кислота аскорбиновая	ФС 42-0218-07	50
Сахар молочный	ТУ 9229-128-04610209-2003	248
Кальций стеариновокислый	ТУ 6-09-4233-76	3
Вкусоароматические добавки: «Мед» АП-454, или «Лесная ягода» АК 1289, или «Лимон» АК 777	ТУ РБ 14576927-002-95, изм.1-6 РЦ РБ 100534628.780-2005	0, 5
Сахарозаменитель «Аспасвит»	ТУ 9197-001-49929776-02	3
Полипласдон XL10	НД 42-10113-07	20
Поливинилпирролидон среднемолекулярный медицинский	ФСП 42-03454369-03	3,5
ИТОГО	350

Согласно разработанной технологии проведена наработка 6 опытных серий быстрорастворимых в полости рта таблеток «Биофлавит». Полученные таблетки подвергались контролю по физико-химическим и органолептическим показателям согласно требованиям, разработанным нами в ТУ 9197-002-74904438-2009 на БАД «Биофлавит» (таблица 20).

Таблица 20 - Физико-химические и органолептические показатели БАД «Биофлавит»

Наименование показателей	Характеристика и норма	Метод контроля
Описание	Плоскоцилиндрической формы таблетки, одинакового размера, с ровными без сколов краями.	ОСТ 64-072-89
Вкус	Кисло-сладкий, слегка горьковатый	СТ СЭВ 4710-84
Цвет	Светло-бежевый	СТ СЭВ 4710-84
Запах	Специфический для ароматизатора	СТ СЭВ 4710-84
Подлинность	Наличие витамина C, флавоноидов	Р 4.1.1672 п.5 и п. 11.3.
Размеры	Диаметр 10 0,2 мм, высота 3,5 0,3 мм	ОСТ 64-072-89
Распадаемость, мин	не более 3	по ГФ XI, вып. 2, ст. «Таблетки», приложение 3, с. 154.
Средняя масса таблеток, г	0,35 0,018	по ГФ XI, вып. 2, ст. «Таблетки», приложение 3, с. 154.
Количественное содержание в пересчете на среднюю массу одной таблетки, в мг
Дигидрокверцетин	Не менее 20,0	Р 4.1.1672 п.11.3.
Кислота аскорбиновая	Не менее 50,0	Р 4.1.1672 п.5.

По указанным параметрам установлен срок годности препарата, составивший 3 года. Препарат внедрен на ООО «Биотехнология-07», г. Нальчик.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании экспериментально-теоретических исследований разработан алгоритм создания быстрорастворимых лекарственных форм и парафармацевтических средств, позволяющий как оптимизировать состав и количество вспомогательных веществ, так и определить основные закономерности их технологии в условиях отечественного производства.

2. Впервые предложен способ оценки стабильности гранулятов для шипучих таблеток и гранул, основанный на определении критической скорости потери массы за счет выделения углерода диоксида, равной 3,85·10^-8 (%•с^-1)

3. Методом экспертных оценок найдены границы оптимальных значений основных технологических показателей гранулятов для шипучих таблеток и гранул: коэффициента газообразования, времени растворения и давления выталкивания, на основании которых с помощью полинома -- отрезка ряда Тейлора рассчитан обобщенный критерий технологического качества, выраженный в баллах, оптимальные значения которого находятся в пределах 0,1-0,2.

4. Обоснована методика оценки органолептических свойств шипучих таблеток и гранул по девятибалльной шкале, достоверность которой повышается путем расчета коэффициента конкордации.

5. С учетом разработанных методологических подходов обоснованы состав и технология шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида, позволяющих ускорить время достижения максимальной концентрации действующего вещества в крови в 2 раза по сравнению с традиционными таблетками.

6. Разработана технология, нормы качества сухих гранулированных и таблетированных шипучих напитков с экстрактами элеутерококка, родиолы розовой, настойкой женьшеня и витаминами, представленных в виде БАД к пище. Показано, что оптимальной технологией основного этапа производства сухих шипучих напитков является раздельная грануляция карбонатных и кислотных компонентов. Выбор необходимых корригентов осуществлен с использованием девятибалльной оценочной шкалы и коэффициента конкордации.

7. Разработана технология, нормы качества и проведено исследование фармакологической активности сухих гранулированных и таблетированных шипучих солевых комплексов минеральных вод типа «Ессентуки» и «Славяновская». В качестве способа гранулирования использована совместная грануляция солевых и газообразующих компонентов. Показано, что разработанный состав «Ессентуки №17» производит больший профилактический эффект, чем природная минеральная вода, так как степень поражения СОЖ после курсового приема снижается на 58% (природная на 23%).

8. На базе минерального комплекса «Ессентуки-4» и настойки травы зверобоя разработаны шипучие гранулы «Гипресс», проведены их фармакологические исследования, подтверждающие значительную противоязвенную активность предложенной композиции: в пилорическом и фундальном отделе желудка площадь язвы снижалась на 83-88%.

9. На базе солевого комплекса воды «Славяновская» и комплексного экстракта коры крушины, цветков ромашки, календулы, травы тысячелистника предложены шипучие таблетки «Гастрослав». Фармакологические исследования данного состава показали выраженный гепатозащитный эффект, который обусловлен достоверным увеличением показателей активности АЛТ на 215% и ЩФ - 61%.

10. Составлены формулы балльных оценок технологических показателей модельных составов быстрорастворимых «нешипучих» таблеток (диспергируемых, ородисперсных и таблеткок типа «рапид»). Для выбора лучшего состава и технологии использован критерий оптимальности БОФа, основанный на ранжировании показателей и расчете их средневзвешенных оценок.

11. Обоснован состав вспомогательных веществ и разработана технология быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида. Средневзвешенная оценка технологических показателей модельных смесей позволили установить оптимальный состав для прямого прессования, обеспечивающий необходимую прочность полученных таблеток и время их дезинтеграции в течение не более 3 минут.

12. Разработан состав и технология быстрорастворимых в полости рта таблеток «Биофлавит», содержащих дигидрокверцитин и кислоту аскорбиновую. Для выбора концентрации и количества увлажнителя впервые использовано определение пластической прочности увлажненных масс на пенетрометре КП-3. . Для оценки органолептических свойств оромукозальных таблеток разработана специальная оценочная шкала, учитывающая вкус, аромат, распадаемость в полости рта, внешний вид и цвет таблеток. Ингредиентный состав таблеток «Биофлавит» был выбран на основе определения средневзвешенных оценок пяти основных технологических показателей модельных гранулятов.

13. Апробация разработанных подходов осуществлена на реальных социально значимых моделях лекарственных препаратов и парафармацевтических средств с различными физико-химическими показателями, многие из которых внедрены в фармацевтическую практику.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

А. с. 1741804 СССР, МКИ А61 К31/60 Способ производства сухих шипучих напитков /соавт. А. Н. Стачинский, Ю. Г. Пшуков, О. В. Мичник, С. В. Волокитин (СССР). - Заявл. 16. 04. 90. ; Опубл. 23. 06. 92, Бюл. №23.

Пат. 2247536 Российская Федерация, МПК А61 К31/71, 9/20 Способ получения твердой лекарственной формы, содержащей глюкозамина гидрохлорид / соавт. В. А. Компанцев, М. В. Гаврилин, Д. В. Компанцев (РФ). - Заявл. 16. 06. 2003; Опубл. 10. 03. 2005, Бюл. №7.

Пат. 2271729 Российская Федерация МПК А23 LК2/38 Композиция для получения минерализованной воды / соавт. Е. И. Распопов (РФ). - Заявл. 22. 12. 2003; Опубл. 20. 03. 2006, Бюл. №8.

Разработка технологии и норм качества эффервесцентных гранул с растительными адаптогенами и витаминами / соавт. А. Н. Стачинский, С. В. Волокитин, С. В. Клочков [и др. ] // Формирование приоритетов лекарственной политики: Материалы докл. Рос. нац. конф. 28-29 июня 1995 г. - М. , 1995. - С. 80-81.

Исследование эффервесцентных гранул с фитокомплексами и витаминами / соавт. В. И. Погорелов, А. Н. Стачинский, Шатило В. В. [и др. ] // Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты: Материалы 2 науч. конгр. 21-23 мая 1996 г. - Чебоксары, 1996. - С. 106.

Особенности получения эффервесцентных форм солевых комплексов минеральных вод с фитопрепаратами / соавт. Е. И. Распопов, В. В. Шатило, Амеззиан Кхалид // Актуальные вопросы использования природ. , преформир. факторов, фитотерапии и др. традиционных методов в комплексном лечении органов пищеварения и обмена веществ: Материалы науч. -практ. конф. науч. и санаторно-курорт. учреждений КМВ (2; 1997; Ессентуки). - Ессентуки, 1997. - С. 162-164.

Разработка и исследование шипучих гранул на основе солевых комплексов минеральных вод с фитопрепаратами / соавт. В. В. Шатило, А. С. Саушкина // Теорiя i практика створення лiкарских препаратiв: Матерiали мiжнарод. конф. , присвяч. 75-рiччю з дня нарождення ректора ХФI, проф. Сала Д. П. - Харькiв, 1998. - С. 344-349.

Перспективы создания эффервесцентных форм солевых комплексов минеральных вод с фитопрепаратами / соавт. Е. И. Распопов, В. В. Шатило // От Мateria Меdiса к современным медицинским технологиям: Материалы Всерос. науч. конф. 13-15 мая 1998 г. - С. -Пб, 1998. - С. 188-189.

Новая лекарственная форма гастропротекторного действия / соавт. Е. Н. Вергейчик, Е. В. Компанцева, Ю. Г. Пшуков [и др. ] // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Рос. нац. конгресса 19-23 апр. 2000 г. - М. , 2000. - С. 481.

Общие закономерности получения шипучих таблетированных фитоминеральных комплексов / соавт. В. В. Шатило // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы междунар. съезда (4; 29 июня - 1 июля 2000; Великий Новгород). - С. -Пб. , 2000. - С. 114-115.

К вопросу создания шипучих таблетированных форм бромгексина и дротаверина гидрохлорида/ без соавт. // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (56; 2001; Пятигорск): материалы. . . -Пятигорск: ПятГФА, 2001. - С. 78-79.

Разработка и исследование шипучих таблеток «Гастрослав» /соавт. В. В. Шатило, Е. И. Распопов, И. С. Данилова // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (56; 2001; Пятигорск): Материалы. . . -Пятигорск: ПятГФА, 2001. - С. 81-82.

Таблетированные лекарственные формы как определяющие развитие фармпроизводств в России / соавт. Э. Ф. Степанова, А. В. Кузнецов, А. Ю. Петров // Естествознание на рубеже столетий. : материалы междунар. конф. 8-10 окт. 2001 г. Дагомыс. -, М. : «Академия естествознания», 2001. - Т. 2 «Мед. науки». - С. 128-129.

Изучение гастропротекторного действия шипучих таблеток «Гастрослав» / соавт. И. И. Клишина // Химия в технологии и медицине: Материалы Всеросс. науч. -практ. конф. . сентябрь 2002 г. - Махачкала, 2002. - С. 154-156.

Исследование противоязвенной активности шипучих таблеток «Гастрослав» / соавт. В. Ф. Репс, И. И. Клишина, В. В. Шатило // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы междунар. съезда (6; 4-6 июля 2002; С. -Пб). - С. -Пб. , 2002. - С. 532 - 534.

Разработка методологических подходов к таблетированию синтетических, природных компонентов и газообразующих смесей /соавт. Э. Ф. Степанова, А. В. Кузнецов, А. Ю. Петров // Разработка, исследования и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы межрегион. конф. по фармации и фармакологии (58; 2003; Пятигорск), Пятигорск: ПятГФА, 2003. - С. 158-160.

К оценке газообразующих свойств шипучих таблеток / без соавт. // Разработка, исследования и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы межрегион. конф. по фармации и фармакологии (58; 2003; Пятигорск), Пятигорск: ПятГФА, 2003. - С. 172-175.

Обоснование выбора вспомогательных веществ для производства шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида / без соавт. // Успехи современного естествознания. - 2003 г. - №1. - С. 68-72.

Стандартизация нового лекарственного препарата глюкозамина гидрохлорид, таблетки по 0,3 г. / соавт. М. В. Гаврилин, Д. В. Компанцев, В. И. Погорелов //- Пятигорск, 2003. - 15 с. - Деп. В ВИНИТИРАН 17. 04. 03, №743 - в - 2003.

Обоснование выбора состава и способа производства шипучих таблеток с экстрактом элеутерококка и аскорбиновой кислотой / соавт. Э. Ф. Степанова // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы междунар. съезда «Фитофарм-2003» (7; 3-5 июля 2003; С. -Пб. - Пушкин). - С. -Пб. , 2003. - С. 106 - 108.

Разработка и исследование твердых лекарственных форм с повышенной биодоступностью / соавт. Э. Ф. Степанова // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - №1 - С. 68-69.

Основные направления и перспективы развития технологии корригированных препаратов в отечественном фармацевтическом производстве / соавт. И. Н. Андреева, Э. Ф. Степанова // Успехи современного естествознания. - 2004. - №1. - С. 99-100.

Разработка критериев выбора вспомогательных компонентов и способа гранулирования для шипучих лекарственных форм / соавт. Э. Ф. Степанова, Н. Н. Богдашев // Фармация - 2004. - №1. - С. 32-34.

Особенности производства быстрорастворимых лекарственных форм / без соавт. // Медицинский бизнес. - 2005. - №2-3. - С. 50-51.

Обоснование выбора состава корригентов для сухих шипучих напитков с адаптогенами и витаминами / без соавт. // Рациональное питание, пищевые добавки и биостимуляторы. - 2005. - №3. - С. 71-73.

Исследование возможностей использования фитопрепаратов и бальнеологических факторов в санаторно-курортной практике / соавт. Э. Ф. Степанова, З. Д. Хаджиева // Всерос. съезд фармацевтических работников (2; 5-7 июня 2005; Сочи): материалы… - Сочи, 2005. - С. 141-142.

Разработка и фармакокинетическое исследование шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида / соавт. Э. Ф. Степанова, В. Е. Погорелый // Кубанский научный медицинский вестник. - 2005. - №3-4. - С. 36-37.

Разработка и исследование шипучих таблеток бромгексина и дротаверина гидрохлорида/ соавт. Степанова Э. Ф. , Мичник О. В. //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск. ГФА. - Вып. 60. - Пятигорск, 2005. - С. 167 -169.

Совершенствование методов анализа шипучих таблеток с адаптогенами и витаминами/ соавт. В. В. Шатило, С. В. Волокитин, С. В. Клочков //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск. ГФА. - Вып. 60. - Пятигорск, 2005. - С. 297-298.

Разработка и исследование шипучих минеральных и фитоминеральных комплексов/ соавт. Е. И. Распопов//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск. ГФА. - Вып. 61. - Пятигорск, 2006. - С. 148-149.

Изучение стабильности таблеток дротаверина гидрохлорида шипучих/ соавт. А. С. Саушкина, Т. Ю. Арчинова//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск. ГФА. - Вып. 61. - Пятигорск, 2006. - С. 148-149.

Оценка способов приготовления гранулята для шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида/без соавт. // Изв. Вузов. Сев. -Кавк. регион. Естеств. Науки. Спецвыпуск. Фармакология. 2006. - С. 66-68.

Разработка и исследование шипучих таблеток, содержащих морской кальций и витамин Д₃ / соавт. И. А. Атласова// Изв. Вузов. Сев. -Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвыпуск. Фармакология. -2006. -С. 68-69.

Некоторые аспекты разработки технологии быстрорастворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида / соавт. Д. В. Компанцев // Вестник Воронежского гос. ун-та. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2006. - №2. - С. 416-420.

К вопросу о технологическом качестве шипучих таблеток / без соавт. // Вестник Воронежского гос. ун-та. Серия:...