Диагностика и медикаментозная коррекция нарушений гемодинамики при ишемической нейропатии зрительного нерва у больных с сердечнососудистыми заболеваниями

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.01.07 (14.00.08) - глазные болезни

14.01.04 (14.00.05) - внутренние болезни

Диагностика и медикаментозная коррекция нарушений гемодинамики при ишемической нейропатии зрительного нерва у больных с сердечнососудистыми заболеваниями

Пономарёва Мария Николаевна

Москва - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Коновалова Наталья Александровна

Доктор медицинских наук, профессор Кляшев Сергей Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Рябцева Алла Алексеевна

Доктор медицинских наук Киселева Ольга Александровна

Доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Росздрава.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Филатова Ирина Анатольевна

1. Общая характеристика работы

зрительный нерв офтальмолог гемодинамика

Актуальность исследования

Сосудистая патология зрительного нерва за последние 20 лет является основным этиологическим, патогенетическим фактором слепоты, слабовидения и инвалидизации по зрению пожилых людей и составляет от 15 до 20, 8% по данным разных авторов (Е.С. Либман 2000, В.В. Нероев 2000, Е.А., С.Э. Аветисов 2007), являясь социальной значимой проблемой.

Клинические аспекты этой проблемы представлены в литературе достаточно подробно (В.В. Нероев 2000, С.А. Бойцов 2001, Т.Н. Киселева 2001, S. R. Sadda et al., 2001). В диагностике острых и хронических форм нарушений кровообращения зрительного нерва широко используются различные виды периметрии (Л.М. Мирошникова 1989, А.В. Густов и др., 2000, А.Ф. Бровкина, Г.А. Щуко 2008, A.M. Chutorian et al., 2002), электрофизиологические (Е.А. Егоров и др., 2006, Л.Н. Еднева 1993), ультразвуковые методы исследования (С.А. Борисова 1999, Т.В. Смирнова с соавт., 2006, T. Iwamoto et al. 2002).

В лечении этих заболеваний используют рациональную консервативную терапию основного заболевания. Терапевтические мероприятия включают тонизирующие, кардиотонические, гипотензивные, спазмолитические препараты, антикоагулянты, ангиопротекторы, ноотропные (нейрометаболические) средства (В.В. Нероев с соавт., 2000, Т.Н. Киселева с соавт., 2006, А. Коваленко, С. Голубев 2003, Г.С. Полунин с соавт., 2007).

Характерные для нашего времени демографические сдвиги в сторону старения населения, высокая частота развития в пожилом возрасте сосудистых поражений зрительного нерва, факторами риска развития которых является ИБС, АГ, с проявлениями хронической сосудистой мозговой недостаточности сделали изучение генетических механизмов развития ишемической нейрооптикопатии одной из важнейших медицинских и социальных проблем.

Однако, не достаточно изучены диагностические критерии сосудистой патологии и дифференциальной диагностики ишемической нейрооптикопатии у лиц пожилого возраста. Генетические аспекты сосудистой патологии зрительного нерва у лиц пожилого возраста специальному изучению не подвергались. Не достаточно разработаны методы медикаментозной коррекции липидного обмена, коррекции микроциркуляции и транскапилярного обмена, изменений метаболизма при сосудистых поражениях зрительного нерва у лиц пожилого возраста, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями.

Цель исследования

Разработка диагностического комплекса и системы корректирующих мероприятий нарушений гемодинамики при ишемической нейрооптикопатии у больных пожилого возраста с сердечнососудистыми заболеваниями.

Задачи исследования

1. Разработать прогностические критерии нарушений функций зрительного анализатора для врачей офтальмологов поликлинического звена, на основании оценки изменений кровотока в сосудах зрительного нерва, цереброваскулярных резервов, параметров центральной гемодинамики у больных с сердечнососудистыми заболеваниями при ишемической нейропатии зрительного нерва.

2. Оценить прогностическое значение данных морфометрической структуры диска зрительного нерва у пожилых больных с сердечнососудистыми заболеваниями при ишемической нейропатии зрительного нерва.

3. Исследовать состояние микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы у больных с сердечнососудистыми заболеваниями при ишемической нейропатии зрительного нерва.

4. Определить диагностические критерии поражения сосудистой оболочки и сосудов зрительного нерва по данным ультразвукового исследования сосудов глаза у больных с наличием сердечнососудистых заболеваний.

5. Изучить особенности нарушений церебральной, регионарной и внутрисердечной гемодинамики с использованием ультразвуковых методов исследования у больных с сердечнососудистыми заболеваниями и ишемической нейрооптикопатией.

6. Установить генетические маркеры предрасположенности развития ишемической нейрооптикопатии путем генотипирования по двум полиморфизмам: del-425 и 3'-UTR гена c-fms и полиморфизму 64V гена CCR2 пожилых больных с ИБС, АГ и проявлениями хронической мозговой недостаточности.

7. Изучить эффективность симвастатина в коррекции нарушений церебральной, регионарной и внутрисердечной гемодинамики у больных с ишемической нейрооптикопатией при сердечнососудистых заболеваниях.

Научная новизна

Для диагностики клинических форм ишемической нейрооптикопатии впервые изучены особенности морфометрической структуры диска зрительного нерва у пожилых больных при сердечно - сосудистых заболеваниях. Показана диагностическая ценность изменения трех паказателей Disk Area, Mean RNFL Thickness RNFL, Cross Sectional Area.

Впервые изучено состояние эпибульбарной конъюнктивы у пожилых больных с ишемической нейропатией зрительного нерва при сердечнососудистых заболеваниях (ИБС, АГ). Показана клиническая значимость изменений эпибульбарной конъюнктивы в диагностике данной патологии. Разработан и клинически апробирован способ ранней диагностики хронической ишемической нейропатии зрительного нерва у пожилых больных с сердечнососудистыми заболеваниями.

На основании ранее предложенной нами методики ультразвукового исследования сосудистой оболочки и зрительного нерва глазного яблока у пожилых больных (патент на изобретение № 2257854 зарегистрирован 10 августа 2005 г.) изучены показатели толщины сосудистой оболочки и диаметра зрительного нерва с оболочками у лиц пожилого возраста при сердечнососудистых заболеваниях.

Впервые исследованы характеристики регионарного кровотока сосудов зрительного нерва, во взаимосвязи с показателями цереброваскулярной и внутрисердечной гемодинамики у больных пожилого возраста при сердечнососудистых заболеваниях, осложненных ишемической нейрооптикопатией.

Для ранней диагностики скрытых нарушений регионарного кровотока сосудов зрительного нерва при ишемической нейрооптикопатии у пожилых больных с сердечнососудистыми заболеваниями (ИБС, АГ) использована ранее предложенная нами нагрузочная проба (Патент на изобретение 2261659 2003 г).

В зависимости от выраженности атеросклеротического поражения центрального и регионарного уровня у лиц пожилого возраста выделены три варианта сосудистых реакций, из которых два характеризуют срыв компенсации. Показано, что данные патологические сосудистые реакции являются следствием не только местного изменения регионарных сосудов зрительного нерва, но и атеросклеротического поражения сосудов каротидной зоны, а также снижения насосной функции сердечной мышцы.

Впервые показано, что снижение функций зрительного и слухового анализаторов обусловлено влиянием дополнительных патологических факторов, таких как нарушение центральной гемодинамики в виде снижения сердечного индекса, ударного объема, минутного объема, фракции выброса, ударного индекса (патент на изобретение 2362654, 2008).

Впервые предложено понятие абсолютного приращения индекса каротид (?IC) на фоне функциональной нагрузки физической природы. Уменьшение данного показателя ниже минус 0,18, характеризует снижение цереброваскулярных резервов и повышает риск развития нарушений регионарного кровотока в системе глазничной артерии. На основании полученных результатов разработан и внедрен в практику «Способ диагностики цереброваскулярных резервов и прогнозирования сосудистой патологии зрительного нерва при дисциркуляторной энцефалопатии у геронтологических больных» (патент на изобретение 2274651, 2005).

Впервые в результате поиска в международных базах данных генов-кандидатов сосудистой патологии зрительного нерва обнаружено 22 гена, среди которых отсутствовали гены c-fms и CCR2. Нами впервые проведено изучение частоты распределения генотипов и аллелей по двум полиморфизмам del-425 и 3'-UTR гена c-fms и полиморфизму 64V гена CCR2 у пожилых больных ишемической нейрооптикопатией, которая развивалась на фоне ИБС, АГ и хронической мозговой недостаточности. В результате генотипирования впервые установлены генетические маркеры предрасположенности к ишемической нейрооптикопатиии и установлена взаимосвязь их с антропопопуляционным фактором: для лиц женского пола генотип 12 полиморфизма del-425 гена c-fms и генотип 64V/641 полиморфизма 64V гена CCR2; для лиц мужского пола - генотип 12 полиморфизма 3'-UTR гена c-fms. Полученные данные позволили выделить группу лиц повышенного генетического риска развития ишемической нейрооптикопатии, предрасположенных к прогредиентному течению в пожилом возрасте.

У больных с ишемической нейрооптикопатией пожилого возраста при сердечно-сосудистых заболеваниях доказана высокая эффективность комплексной терапии, включающей длительное применение симвастатина, что подтвердилось существенной положительной динамикой липидного спектра плазмы крови, ряда гемодинамических показателей, таких как: индекс реактивности, индекс резистентности каротидных и регионарных артерий, и улучшением функций глазного яблока в виде увеличения остроты зрения и расширения полей зрения.

Практическая значимость работы

Для клинической практики предложен комплекс клинико-инструментального обследования при сосудистой патологии зрительного нерва у пациентов пожилого возраста, страдающих сочетанием ИБС, АГ с проявлениями хронической мозговой недостаточности: эхобиометрия глазного яблока в В - режиме, морфометрической структкры диска зрительного нерва, дуплексное сканирование и допплерография сосудов каротидной зоны с проведением нагрузочной пробы физической природы, магнитно резонансной томографии головного мозга, реоэнцефалографии головного мозга, эхокардиография в М и В - режимах, исследование липидного спектра крови, генотипирование по полиморфизмам del-425 и 3'-UTR гена c-fms и полиморфизму 64V гена CCR2. Данный комплекс клинико-инструментального обследования позволяет оценить характер течения ишемической нейрооптикопатии во взаимосвязи центральной и церебральной гемодинамики, и назначить адекватную комплексную медикаментозную коррекцию, включающую препарат симвастатин для коррекции нарушения липидного обмена. Генотипирование по полиморфизмам del-425 и 3'-UTR гена c-fms и полиморфизму 64V гена CCR2 позволяет прогнозировать развитие ишемической нейрооптикопатии у лиц пожилого возраста при ИБС и АГ.

В практическом здравоохранении для ранней диагностики ишемической нейрооптикопатии необходимо морфометрическое исследование структуры диска зрительного нерва, и при увеличении показателя Disk Area выше 2,01 mm² и снижение показателя Mean RNFL Thickness ниже 0,17, снижении показателя RNFL Cross Sectional Area ниже 0,88 выявляется первично хроническая форма ишемической нейрооптикопатии.

В практическом здравоохранении с целью ранней диагностики различных клинических форм сосудистой патологии зрительного нерва рекомендуется использовать метод биомикроскопии глазного яблока, позволяющий оценить характер изменений эпибульбарной конъюнктивы у лиц пожилого возраста. Для диагностики острых и хронических форм ишемической нейрооптикопатии рекомендуется использовать следующие изменения формы сосудов: уменьшение артериовенозного состношения более 1\4, патологическую извитость вен, появление зон запустевания, формирование сетчатой структуры, микротромбоза.

Разработанная методика ультразвукового исследования сосудистой оболочки и зрительного нерва с оболочками глазного яблока, позволяет прогнозировать раннюю сосудистую патологию зрительного нерва у лиц пожилого возраста, страдающих ИБС, АГ с проявлением хронической мозговой недостаточности. Выявлено изменение толщины сосудистой оболочки глазного яблока в зависимости от наличия клинической формы сосудистой патологии зрительного нерва: при первично хронических формах отмечены параметры от 1,2 до 1,4 мм, при острых формах - от 1,3 до 1,7 мм. При отсутствии ишемической нейрооптикопатии у лиц пожилого возраста с ИБС, АГ с проявлением хронической мозговой недостаточности увеличение толщины сосудистой оболочки глазного яблока находится в пределах от 1,0 до 1,2 мм. Кроме того, обнаружено изменение диаметра ретробульбарной части ЗН с оболочками в зависимости от наличия клинической формы сосудистой патологии зрительного нерва: при первично хронических формах отмечены параметры от 6,2 мм до 7,2 мм, при острых формах - от 6,8 мм до 7,6 мм. При отсутствии ишемической нейрооптикопатии у лиц пожилого возраста с ИБС, АГ с проявлением хронической мозговой недостаточности увеличение толщины сосудистой оболочки глазного яблока находится в пределах от 5,8 мм до 6,2 мм.

Установлено, что нагрузочная физическая проба позволяет выявить с помощью цереброваскулярных реакций ранние, скрытые нарушения гемодинамики сосудов зрительного нерва, а так же оценить компенсаторные резервы гемодинамики данных сосудов (достаточные резервы, снижены, отсутствуют). При этом неблагоприятным прогностическим фактором в плане сохранения зрительных функций является наличие у лиц пожилого возраста второго и третьего типа цереброваскулярных реакций.

С помощью Эхо-КГ, дуплексного сканирования и допплерографического методов исследования выявляется отрицательное влияние ряда патологических факторов: снижение фракции выброса, и снижении индекса реактивности RY ВСА, на регионарную гемодинамику зрительного нерва, что может привести к снижению функций зрительного и слухового анализатора.

Допплерографическое исследование сосудов каротидной зоны и регионарных сосудов глаз относится к методам прогноза состояния психофизических, электрофизиологических показателей: ПЭЧГ, ЭЛЗН и цереброваскулярных резервов на основании соотношения индекса реактивности ВСА и индекса резистентности регионарных сосудов. При уменьшении индекса реактивности меньше 1,2 во ВСА и увеличении резистентного индекса больше 0,7 в центральной артерии сетчатки и цилиарных артериях отмечается снижение указанных показателей.

Выявлена диагностическая ценность понятия абсолютного приращения индекса каротид (?IC) на фоне функциональной физической нагрузки, снижение этого показателя ниже минус 0,18, свидетельствует о падении цереброваскулярных резервов и нарушении регионарного кровотока в системе глазничной артерии.

В оценке сосудистой патологии зрительного нерва важное диагностическое значение имеет показатель каротидно-офтальмического соотношения центральной артерии сетчатки (КОС центральной артерии сетчатки) и введенного нами каротидно-офтальмического соотношения задней короткой цилиарной артерии (КОС ЗКЦА) (2003г). Значение показателей КОС глазничной артерии - 0,81 и ниже, а так же КОС ЗКЦА - 0,81 и ниже указывают на наличие сосудистой патологии зрительного нерва у лиц пожилого возраста с ИБС, АГ и проявлениями хронической мозговой недостаточности.

Результаты клинического и генетического исследования ишемической нейрооптикопатии в зависимости от антропопопуляционного фактора могут быть использованы в офтальмологии, геронтологии, генетике и терапевтической практике. Показано, что в целях ранней профилактики развития ишемической нейрооптикопатии необходимо комплексное своевременное лечение ИБС, АГ и хронической мозговой недостаточности у лиц пожилого возраста.

Для формирования группы лиц повышенного генетического риска развития ишемической нейрооптикопатии с прогредиентным течением рекомендуется использование генетических методов, генеологический анализ родословной и генотипирование по полиморфизмам генов c-fms и CCR2.

Для практического здравоохранения разработан алгоритм ранней диагностики нарушений кровоснабжения зрительного нерва и оценки цереброваскулярных резервов у больных с сердечнососудистыми заболеваниями, позволяющий выявлять данное заболевание в амбулаторной практике.

Продемонстрирована эффективность длительного (полугодового) комплексного медикаментозного лечения ишемической нейрооптикопатии у лиц пожилого возраста препаратами, улучшающими мозговое кровообращение, гипотензивными и статинами (симвастатином) для коррекции липидного обмена.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

При возникновении ишемической нейрооптикопатии у пожилых больных, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями (ИБС, АГ), отмечается срыв компенсации с возникновением патологических сосудистых реакций в виде снижения индекса реактивности и увеличения индекса резистентности, что проявляется нарушением гемодинамики глаза и снижением его функций. Формирование патологических сосудистых реакций является следствием не только местного поражения регионарных сосудов, но и атеросклеротического поражения сосудов каротидной зоны и снижения насосной функции сердца.

Необходимость включения в комплекс обследования применения нагрузочной физической пробы с определением динамики кровотока в экстракраниальном отделе внутренней сонной артерии, центральной артерии сетчатки, цилиарных артерий позволяет выявить скрытые нарушения гемодинамики и оценить компенсаторные возможности и резервы системы кровообращения глаза. Данные комплексной оценки состояния сосудистой системы глаза являются основанием для создания индивидуальной программы лечения и медицинской реабилитации.

Генотипирование по двум полиморфизмам del-425 и 3'-UTR гена c-fms и полиморфизму 64V гена CCR2 дает возможность прогнозировать развитие ишемической нейрооптикопатии, выделить группу риска с прогредиентным течением, которая нуждается в ранней профилактике и комплексном лечении.

Обоснование подходов и принципов медикаментозной коррекции нарушений центральной, церебральной и регионарной гемодинамики у пожилых больных с сосудистой патологией зрительного нерва на фоне сердечно-сосудистых заболеваний.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность терапевтического, кардиологического, неврологического и глазных микрохирургических отделений № 1 и № 2, дневного офтальмологического стационара и поликлиники Государственного учреждения « Курганский областной госпиталь ветеранов войн» (г. Курган, ул. Перова, 59). В учебный процесс на кафедре терапии ФПК и ППС, кафедре офтальмологии ФПК и ППС, кафедры клинических дисциплин ФПК и ППС Тюменской медицинской академии. Кардиологического, терапевтического и офтальмологического отделений ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» (г. Тюмень, ул. Котовского, 55).

Апробация работы

На научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии», посвященной 60-летия Дня Победы, (Тюмень, 2005); на XXXVII научно-практической конференции посвященной 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, (Курган, 2005); на ХIII научно-практической конференции Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургии глаза» - (Екатеринбург, 2005); на ХIII научно-практической конференции Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургии глаза», (Екатеринбург, 2006); на IV Всероссийской конференции по практической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье»» (Тюмень, 2006); на XXXIX научно-практическая конференция врачей Курганской области «Актуальные проблемы здравоохранения», (Курган, 2007); на конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2007» (Тюмень, 2007); на конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (Тюмень, 2007); на 40-й научно-практической конференции врачей, посвященной 65-летию образования Курганской области «Инновационные процессы в медицине» (Курган, 2008); на терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень 2008); на V Евроазиатской конференции (Екатеринбург 2009); на VI международном конгрессе «Гериатрическая кардиология» (Тюмень 2009), на заседании проблемной комиссии "Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения" ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (Тюмень 2009), межотделенческой конференции МНИИ ГБ им. Гельмгольца (Москва 2009).

Публикации по теме диссертации: опубликовано 41 работа, из них 9 в реферируемых журналах, 3 патента и 2 заявки на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; содержит 60 рисунков и 54 таблицы. Список литературы включает 184 отечественных и 430 зарубежных источников.

2. Характеристика клинического материала

В период с 2005 года по 2009 год в Государственном Учреждении «Курганский областной госпиталь для ветеранов войн» проведено офтальмологическое обследование 5031, из них 981 больных с подозрением на сосудистую патологию зрительного нерва было осмотрено с помощью УЗИ. У 621 пациента выявлены изменения показателей сосудистой оболочки глазного яблока и ЗН. с оболочками, характерные для сосудистой патологии зрительного нерва. С целью диагностики поражения каротидных и позвоночных артерий атеросклеротическим процессом у них было проведено ультразвуковое дуплексное сканирование, а у 356 больных - исследование с использованием нагрузочного теста физической природы. Для выполнения поставленных в работе задач, направленных на изучение состояния центральной, регионарной гемодинамики и вазомоторной реактивности сосудов каротидного бассейна, у больных пожилого возраста страдающих сердечнососудистыми заболеваниями: ИБС и АГ, осложнившихся хронической сосудистой мозговой недостаточностью в виде ДЭП проведено обследование и динамическое наблюдение 213 больных, из которых получали лечение 75 больных с первично хронической ишемической нейрооптикопатией. Использовались методы общеклинического обследования: сбор анамнеза с изучением факторов риска развития атеросклероза сосудов, изучение данных объективного статуса, дополнительных клинических и биохимических методик исследования, включая общий анализ крови, биохимическое исследование крови (исследования липидного спектра плазмы крови, серомукоид, трансаминазы); офтальмологические, электрофизиологические, функциональные, ультразвуковые, магнитно-резонансную томографию.

Критериями включения больных в исследование:

- наличие ИБС, АГ, ДЭП;

- присутствие офтальмологических клинических критериев сосудистой патологии зрительного нерва;

-пожилой возраст больных (от 60 до 75 лет).

Критериями исключения из исследования:

- сопутствующая патология различных органов и систем, в том числе с нарушением их функций (тяжелая сердечная, дыхательная, почечная, печеночная, надпочечниковая недостаточность и др.);

- флеботромбозы сосудов глазного яблока, без клинических поражений зрительного нерва;

- все виды глаукомы;

- наличие в анамнезе - проникающего ранения глазного яблока, воспалительных заболеваний сетчатки, сосудистой оболочки и зрительного нерва, нисходящей атрофии зрительного нерва, врождённой патологии зрительного нерва.

В результате проведенного скрининга больных выделена основная группа в количестве 115 человек с сосудистой патологией зрительного нерва на фоне ИБС, АГ, ДЭП, которым был проведен весь комплекс обследования. Для медикаментозной коррекции нарушений гемодинамики сосудов глаза, мозга и сердца из основной группы выделено 75 больных с частичной атрофией зрительного нерва сосудистого генеза, которые были разделены на две группы по 36 и 39 человек в зависимости от видов медикаментозной коррекции. Больные первой группы получали сосудистую терапию и гиполипидэмическую терапию, больные второй группы получали только сосудистую терапию.

Контрольную группу составили 98 больных пожилого возраста, страдающих ИБС, АГ, ДЭП с отсутствием сосудистой патологии зрительного нерва.

У 200 больных из данных групп и у 91 коренного жителя Курганской области (контрольная группа) проведены генетические исследования. В генетическое исследование больного включали после его информированного согласия на обследование.

Для анализа полученных клинических и параклинических исследований обследованные лица были распределены по группам в зависимости от пола (табл. 1). Первую группу составили больные с острыми формами нейрооптикопатии: 1 а - с артериальной формой, 1б - с венозной формой; во вторую группу включены больные с первично хронической формой заболевания; в 3 группу - больные с отсутствием нейрооптикопатии (контрольная группа).

Для анализа эффективности лечения первично хронических форм заболевания 75 больных (получавших лечение) распределены на две группы в зависимости от характера лечения.

Генетические исследования проведены в трех группах: 1 группа больные с нейрооптикопатией, 2 группа с отсутствием нейрооптикопатии (больные с ИБС, АГ, ДЭП), 3 группа контрольная - (коренные жители Курганской области). Кроме того, полученные данные генетического исследования сопоставлялись с популяционными данными, полученными по России в рамках программы МОНИКА.

В исследуемых группах преобладает первично хроническая форма сосудистой патологии зрительного нерва в 75 (35,2%) случаях наблюдений, а острые формы выявлены всего в 40 (18,8%) случаях наблюдений. При первично хронической форме ишемической нейропатии поражение парного глаза выявлено в 45 случаях из 75 наблюдений.

Таблица 1. Антропологическая характеристика исследуемых групп

Методики исследования

Все больные были обследованы офтальмологом, кардиологом, неврологом, отоларингологом. Группы медикаментозной коррекции обследованы по комплексу методик до лечения и в динамике через 6 месяцев и 1 год. Исследование клинического анализа крови, биохимического исследования серомукоида проводилось с целью исключения воспалительного характера заболевания, артериитной формы заболевания (болезни Хортона).

При исследовании липидного спектра плазмы крови за норматив принимались значения липопротеидов плазмы крови утвержденные «Новые Европейские рекомендации III пересмотра, версия 2003». Фенотипы дислипидэмий (ДЛП) в исследуемых группах больных оценивались по классификации предложенной «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению атеросклероза». Кардиологическое исследование включало одномерную эхокардиографию (М-режим), двухмерную эхокардиографию (В-режим) и допплерэхокардиографию в импульсном, непрерывноволновом и цветовом режимах. Исследование выполнялось на эхокардиографе «Shimasonic SDL-310»(Япония). У всех больных проведено измерение размеров полостей сердца. Измерение конечного диастолического размера полостей ЛЖ (КДР, см) проводили на уровне вершины зубца R, конечно-систолического размера ЛЖ (КСР, см) на уровне нисходящего колена зубца Т на синхронно записываемой ЭКГ. Конечно-систолический (КСО, мл) и конечно-диастолический (КДО, мл) объёмы ЛЖ определяли по формуле L.Teicholtz (1972), рассчитывали ударный объём ЛЖ (УО, мл), фракцию выброса (ФВ, %), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ (%?S,%), минутный объем (МО, л/мин). Ударный индекс (УИ, мл/м²) рассчитывали как соотношение УО к площади поверхности тела, сердечный индекс (СИ, л/мин/м²) - как отношение МО к площади поверхности тела. Неврологическое исследование включало в себя верифицирование диагноза хроническая мозговая недостаточность. В нашей работе была использована классификация хронической мозговой недостаточности Шмидта Е.В., Лунева Д.К., Верещагина Н.В., 1976. По данной классификации в течении хронической мозговой недостаточности выделяют три стадии: первая стадия - умеренно выраженная энцефалопатия, вторая стадия - выраженная энцефалопатия, третья стадия - резко выраженная энцефалопатия. Исследование функций слухового анализатора включало в себя верификацию диагноза наличия нейросенсорной тугоухости. Нейросенсорная тугоухость объединяет в себя все уровни поражения слухового анализатора. В нашей работе была использована классификация Пальчун В.Т., Крюков А.И. 1997 г. По данной классификации различают хроническую, острую и внезапную нейросенсорную тугоухость. В группах консервативного лечения дополнительно до назначения препаратов определялись показатели трасаминаз, для возможности назначения гиполипидэмической терапии. В 1 группе повторные исследования этих показателей выполняли через 1, 3 и 6 месяцев.

Выполнен анализ дополнительных факторов риска, ведущих к возникновению и прогрессированию атеросклероза сосудов сердца, каротидных, позвоночных артерий и артерий глазного яблока у обследуемых больных (вредные привычки - курение и злоупотребление спиртными напитками). При этом данные факторы риска встречались в анализируемых группах пациентов с сопоставимой частотой.

Офтальмологическое обследование включало определение остроты зрения в стандартных условиях освещённости, исследование поля зрения стандартной кинетической периметрией и статической периметрией, биомикроскопию, прямую и обратную офтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза, осмотр глазного дна с помощью бинокулярного офтальмоскопа и линзы Гольдмана, тонометрию по Маклакову. Для оценки поля зрения проводилась автоматическая периметрия при помощи стандартных тестов на анализаторе полей зрения фирмы «KOWA» (Япония). При оценке центрального зрения учитывали наличие участков локальной депрессии светочувствительности (скотом), их размеры, глубину, расположение по квадратам. По глубине выделяли абсолютные дефекты (снижение светочувствительности до dB) и относительные (снижение светочувствительности 1-5). Статистически значимых различий внутриглазного давления у всех больных не было выявлено, величина показателей составляла от 17 до 22 мм. рт. ст. (по Маклакову). Кроме того, проводилось исследование микрососудов бульбарной конъюнктивы при помощи щелевой лампы Slim Lamp SL-40/45/45 DX с использованием устройства с видеокамерой WAT - 202 D (pal). Производилась оценка соотношения калибра артериол и венул микроциркуляторного русла. За основу взята карта изменений бульбарной конъюнктивы по В.С. Волкову, где оценивались переваскулярные изменения (ПИ), изменения формы сосудов (ИФС), внутрисосудистые изменения (ВСИ). Исследование морфометрической структуры диска зрительного нерва. Сканирования проводились на аппарате HRT II (Гейдельберг Инжиниринг, Доссенхейм, Германия). Состояние ДЗН оценивали по 15° стереографии диска зрительного нерва. Границы ДЗН выделялись вручную. Использовалась также функция 3D изображения и/или режим воспроизведения в реальном времени. Оценивали следующие морфометрические параметры: Disk Area - площадь диска; Cup Area - площадь углубления; Rim Area - площадь ободка; Cup Volume - объем углубления; Rim Volume - объем ободка; Cup\Disk Area Ratio - соотношение площади углубления к площади диска; Linear Cup\Disk Ratio - линейное соотношение углубления к диску; Mean Cup Depth - средняя глубина углубления; Maximum Cup Depth - максимальная глубина углубления; Cup Shape Measure - показатель высоты углубления; Height Variation Contour - контур изменений высоты; Mean RNFL Thickness - средняя толщина нейроретинальных волокон; RNFL Cross Sectional Area - площадь поперечного сечения нейроретинальных волокон.

Электрофизиологическое исследование (ЭФИ) глаза дало возможность изучить функциональное состояние сетчатки, зрительного нерва и включало определение порога электрической чувствительности (ПЭЧГ) и лабильности зрительного нерва (ЭЛЗН). Исследование проводилось прибором “Sunshine VSD-002”(Россия). Полученные результаты оценивались в соответствии с возрастными нормами электрофизиологических показателей. Всего обследовано 213 больных, выполнено 900 исследований.

Методы оценки гемодинамики в сосудах глазного яблока. Телевизионная флюоресцентная ангиография (ТФАГ) выполнена для оценки состояния глазного дна, использованы фундускамера «Ретинофот 211» (ГДР), 10-процентный раствор флюоресцеина. Обследовано 115 больных, выполнено 115 исследований.

Ультразвуковое сканирование орбиты проводили на ультразвуковом диагностическом приборе «Toschiba - 270» c использованием линейного датчика 7,5 мГц, контактным транспальпебральным методом в положении больного лежа на спине. Исследование включало: серошкальное ультразвуковое исследование (В-режим), цветовое допплеровское картирование (ЦДК) и энергетическое картирование (ЭК), позволяющее оценить кровоток в сосудах глазного яблока и ретробульбарного пространства. При ультразвуковом исследовании в В-режиме оценивали состояние анатомических структур глазного яблока. Проводилось измерение следующих параметров: передне-задний размер глазного яблока (ПЗР); поперечный размер передней камеры; поперечный размер хрусталика (ПРХ); размер сосудистой оболочки (СО), в заднем полюсе глазного яблока; поперечный размер ЗН с его оболочками (ЗН с О) на расстоянии 0,5-1 см., от заднего полюса глазного яблока. Сосудистая оболочка измеряется в заднем полюсе глазного яблока 2-4 мм от зрительного нерва, с противоположной взору стороны.

При импульсной допплерографии (ультразвуковым диагностическим прибором «Toschiba - 270») оценивали: пиковую систолическую скорость (PSV м/с), конечную диастолическую скорость (EDV м/с), максимальную среднюю скорость за сердечный цикл (MSV м/с), резистентный индекс (RI). Изучали также каротидно-офтальмическое соотношение центральной артерии сетчатки (КОС ЦАС) - отношение индекса резистентности кровотока (RI) внутренней сонной артерии к индексу резистентности кровотока (RI) в центральной артерии сетчатки. Формула № 1: КОС ЦАС =RI ВСА/ RI ЦАС. Кроме того, изучалось каротидно-офтальмическое соотношение задней, короткой цилиарной артерии (КОС ЗКЦА) - отношение индекса резистентности кровотока (RI) внутренней сонной артерии к индексу резистентности кровотока(RI) в задней, короткой цилиарной артерии по методике предложенной нами. Формула № 2: КОС ЗКЦА =RI ВСА/ RI ЗКЦА. Патент на изобретение № 2295295 зарегистрирован 20 марта 2007 г. Всего обследовано 213 пациентов, выполнено 900 исследований.

Методы оценки гемодинамики в сонных артериях

Транскраниальная допплерография (ТКДГ) осуществлялось трансорбитальным методом с использованием допплер-системы «Multigon» (США) и датчиком 2 МГц в импульсном режиме, для изучения кровотока в глазной артерии (ГА) и сифоне внутренней сонной артерии (ВСА). При проведении ТКДГ оценивали те же показатели и наличие гемодинамически значимой ассиметрии кровотока по сосуду более 30%. Выполнено 900 исследований.

Ультразвуковое сканирование каротидных и позвоночных артерий проводили на ультразвуковом диагностическом приборе «Toschiba - 270» c использованием линейного датчика 7,5 мГц. Исследование включало дуплексное сканирование, допплеровское картирование позволяющее оценить кровоток в сосудах каротидного бассейна и позвоночных артерий. Ультразвуковое исследование проводилось по методике предложенной Никитиным Ю.М., 1995 год; Агаджановой Л.П., 2000 год. Дуплексное сканирование проводилось в положении больного лёжа на спине. При визуальной оценке сосудистого русла учитывали подвижность сосудистой стенки (ригидность, гиперпульсация), проходимость сосуда (проходим, окклюзирован), диаметр сосуда (нормальный, уменьшенный, увеличенный). В норме просвет сосуда равномерного диаметра ниже эхогенности окружающих тканей, отчетливо видна внутренняя поверхность интимы. Оценивалось состояние комплекса интима-медиа (КИМ): плотность, толщина (ТКИМ), форма поверхности, однородность. А так же отмечали наличие изменений внутри сосуда: атеросклеротические бляшки (АСБ), тромбы, оценка их структуры, размеров, протяженности и т.д.; состояние периваскулярных тканей плотность, наличие различных патологических образований. Атеросклеротические бляшки оценивались следующим образом: +- наличие бляшки, - отсутствие бляшки. Визуально оценивали форму бляшек, их положение, морфоструктуру, а так же плотность фиксации к сосудистой стенке. При описании эхоморфоструктуры атеросклеротических бляшек использовали классификацию Nicolaidis A.1996 г., с выделением пяти типов. Учитывали изменение поверхности и контур бляшки: ровный; неровный с дефектами поверхности до 2 мм по ширине и глубине; изъязвленный - с дефектами более 2 мм по ширине и глубине. Доплеровское картирование (ДК) проводилось на общей сонной артерии (ОСА); наружной сонной артерии (НСА); внутренней сонной артерии (ВСА), в её экстракраниальном сегменте; позвоночной артерии (ПА) до и после нагрузочной пробы. Для регистрации спектра кровотока курсор устанавливали по центру сосуда перед стенозом, в зоне стеноза и дистальных отделах сосуда. Полученные допплерограммы подвергались качественному и количественному анализу, дополнительно определяли индекс Арбелли (STI %)- показатель степени стеноза. Формула № 3 STI% = 0,9 (1- MSV м/с/ PSV м/с)100. Нагрузочная проба заключалась в поднятии больным вверх согнутых в коленях ног до 90 градусов, при этом регистрация гемодинамических показателей и индекса реактивности (RY), осуществлялась исходно и на 2-ой минуте после нагрузки. Формула №4 RY = PSV м/с после нагрузки / PSV м/с до нагрузки. Показатель индекса каротид IC в норме 1,0-1,5 и возрастает с нарастанием стенозирующего процесса в дистальных отделах внутренней сонной артерии. Исследовались общая сонная артерия (ОСА), внутренняя сонная артерия (ВСА) до и после функциональной нагрузки физической природы в горизонтальном положении больного, определялся индекс каротид IC. Формула № 5 IC (до нагрузки) = EDV (ВСА)(до нагрузки)/ EDV(ОСА)(до нагрузки)Формула № 6 IC (после нагрузки) = EDV (ВСА)(после нагрузки)/ EDV(ОСА)(после нагрузки). Затем определялся абсолютный прирост индекса каротид (?IC), который определяет изменения в состоянии сосудистой стенки двух сосудов ОСА и ВСА при одновременном исследовании, то есть реактивность этих сосудов на физическую нагрузку, а также функциональный резерв данных сосудов, позволяющий судить о цереброваскулярных резервах и возможности поражения глазничной артерии. Данный показатель рассчитывался по формуле: Формула № 7 ?IC = IC(после нагрузки)/ IC(до нагрузки). Патент на изобретение № 2316257 зарегистрирован 10 февраля 2008 г. Выполнено 900 исследований.

Метод оценки атеросклеротического поражения головного мозга магнитно-резонансная томография проводился однократно в процессе обследования у больных с сосудистой патологией зрительного нерва на фоне сердечнососудистой патологии. Обследование проводилось на диагностическом приборе «Magneton Sympony Siemens». Томограммы подвергались качественному анализу. Все обследуемые пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа (нормальные показатели или минимальные атрофические признаки) - легкая гидроцефалия, мелкие ишемические участки; 2 группа (более выраженные мелкоочаговые изменения вещества мозга и атрофические - наружные и внутренние - проявления) - умеренная гидроцефалия, перивентрикулярный лейкоареоз различной степени выраженности, смешенная церебральная атрофия, мелкие незавершенные инфаркты; 3 группа (резко обозначенная корковая атрофия с множественными очагами в полушариях) - резкая гидроцефалия, выраженный субкортикальный лейкоареоз, лакунарные инфаркты, диффузная демиелинизация. Обследовано 115 больных, выполнено 115 исследований. Состояние церебрального кровотока головного мозга оценивали с помощью реоэнцефалографии на диагностическом комплексе «Полирон», установке Рео-М6 (Россия). Мы использовали фронтомастоидальное и окципитомастоидальное отведения. Обследовано 213 больных, выполнено 213 исследований.

Материалы и методы генетического исследования.

Создание специализированной базы генов. На основании исследования создана специализированная база генов, потенциально способных участвовать в патогенезе сосудистой патологии зрительного нерва при сердечнососудистых заболеваниях. Для генетического осуществлен забор крови с последующим аллель специфическим ПЦР по локусам del-425 и 3'-UTR гена c-fms и локусу 64V гена CCR2 в образцах ДНК, выделенных стандартным методом фенолхлороформной экстракции. Методы статистического анализа. Статистический анализ полученного цифрового материала проводился на персональном компьютере с использованием статистической программы “SPSS”. Применялись методы вариационной статистики (Гланц С., Медико-биологическая статистика, М., Практика 1999, -459с.) Полученные данные представлены в виде М+m. Достоверность межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи критерия t Стьюдента, для проведения множественных сравнений использовался критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. При ненормальном распределении выборок - по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Достоверность динамики показателей с помощью парного критерия t Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона. Достоверность разности между выборочными долями определяли по критерию сравнения выборочных долей z . За достоверность различий изучаемых параметров принимали p<0,05. Для определения линейной связи количественных признаков применялся коэффициент корреляции Пирсона, при нелинейной связи для качественных и порядковых признаков - коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки связи различных факторов с зависимой переменной применяли многовариантный дисперсионный анализ (ANOVA) и многофакторный дисперсионный анализ (GLM). Для оценки взаимосвязи между особенностями распределения генотипов и аллелей (по локусам del-425 и 3'-UTR гена c-fms и локусу 64V гена CCR2) и ишемической нейрооптикопатией рассчитывали следующие показатели: частоту встречаемости генотипов и аллелей у больных и в контрольной группе; достоверность различий в частоте встречаемости генотипов и аллелей рассчитывали с помощью критерия х² с поправкой Vates на непрерывность выборки; для определения силы ассоциации между генотипом и болезнью рассчитывали показатель относительного риска развития RR по формуле Haldane - Woolf; вычисляли атрибутивный риск или этиологическую фракцию EF. Наибольшая величина этиологической фракции, вероятно, указывает на первичность ассоциативной связи заболевания с конкретным генотипом. Более низкие величины EF свидетельствуют, скорее всего, о том, что ассоциация определенного генотипа с заболеванием существует за счет неравновесного сцепления генов.

Результаты собственного исследования

Частота встречаемости сердечнососудистых заболеваний в исследуемых группах наглядно представлена на рис. 1. Наиболее распространенной сопутствующей патологией у больных сердечнососудистыми заболеваниями осложненных ишемической нейрооптикопатией была артериальная гипертония - в 100% случаев у больных с острыми формами, при хронической форме у 64 (86,0%) больных, в группе контроля 67 (68,4%) пациентов. АГ I степени встречается только у больных первично ХИН в 11 (14,7%) случаев, и в 22 (22,4%) случаев наблюдений контрольной группы. Выявлено АГ II-III степени в 100% случаев у больных с острыми формами ишемического поражения зрительного нерва по сравнению с первично хронической формой в 43 (71,3%) случаях и контрольной группой 45 (46%) случаях. ИБС была диагностирована в 100% случаев у больных острой формой сосудистой патологии зрительного нерва, у 50 (67,3%) больных первично хронической формой, и у 51 (52,0%) пациента контрольной группы.

У всех больных острыми формами ишемической нейропатии выявлено сочетание АГ и ИБС в 100% случаев, которое реже встречается у больных хронической формой в 50 (67,3%) случаев.

Рис. 1. Распределение сердечнососудистых заболеваний в исследуемых группах

У больных первично хронической формой заболевания уровень общего холестерина был характерен для пограничных изменений в рамках легкой гиперхолестеринэмии. Самые высокие цифры общего холестерина и ХСЛНП отмечены у больных с острыми формами и достоверно превышали норму (p<0,05), а так же были достоверно выше, чем у больных первично хронической формой заболевания. Однако показатели ТГ у больных первично хроническими формами заболевания достоверно превышают показатели больных с острыми формами болезни и контрольной группы.

Таблица 2. Сравнительные показатели липидного спектра плазмы крови у больных сердечнососудистыми заболеваниями в исследуемых группах с нормой (M+m)

Примечание:- *p<0,05 по отношению к группе контроля, # p<0,05 по отношению к группе ХИН, & p<0,05 по отношению к норме

Типы гиперлипидэмий (ГЛП) в исследуемых группах больных распределялись следующим образом: у больных с первично ХИН тип IIa, IIb - в 12% (9 больных), тип IV - в 88% (66 больных); у больных с острыми формами тип IIa, IIb отмечен в 100%; в контрольной группе тип I типа наблюдался в 5% случаев (5 больных), IV - в 50% (49 больных), V - в 8% (8 больных), IIa, IIb - в 37% (36 больных). Таким образом, у больных, имеющих ассоциацию заболеваний в виде сосудистой патологии зрительного нерва, ИБС и АГ и проявлениями ДЭП, наиболее часто отмечались типы гиперлипидемий IIa, IIb, IV являющиеся наиболее атерогенными.

Показатели исследования кровотока в каротидных артериях. Данное исследование позволило диагностировать атеросклеротические изменения у 100% больных ишемической нейропатией с ассоциацией нескольких заболеваний: ИБС, АГ, проявлениями ДЭП. Во всех исследуемых группах при дуплексном сканировании отмечено сужение просвета сосудов, окклюзии сосудов не было выявлено. У пациентов контрольной группы в исследуемых сосудах преобладали стенозы малой степени ОСА - 71%, ВСА - 75%, НСА - 89%, а при ишемической нейропатии преобладали выраженные степени стенозов в ОСА - 61% первично ХИН, - 62% с острыми формами. ВСА - 79% первично ХИН, - 75% ОИН с артериальной формой, - 77% ОИН с венозной формой. В НСА выявлено преобладание малой степени стеноза: в контрольной группе 89%, - ХИН 69%, - ОИН с артериальной формой 55%, - ОИН с венозной формой 81% и отсутствие выраженных степеней стеноза во всех исследуемых группах.

При анализе атеросклеротического поражения каротидных артерий обращает внимание увеличение ТКИМ (толщина комплекса интима-медиа) 1,25+0,05 мм и уплотнение сосудистой стенки в 100% случаев. Атеросклеротические бляшки чаще локализуются у больных сосудистым поражением зрительного нерва как острой, так и хронической формой по сравнению с группой контроля (рис. 2).

Рис. 2. Сравнительная характеристика поражения сосудов атеросклеротическими бляшками (%) у больных сердечнососудистыми заболеваниями в исследуемых группах

Частота локализации атеросклеротических бляшек ОСА и области бифуркации ОСА у больных острой и первично хронической формой ишемической нейропатии оставалась практически не изменой. АСБ экстракраниальной части ВСА встречались чаще у больных с ишемической нейропатией, чем у больных не осложненных сосудистым поражением зрительного нерва. Однако атеросклеротическое поражение НСА при ишемической нейрооптикопатии встречается реже, что может быть связано с включением компенсирующего коллатерального кровотока. В нашем исследовании весьма часто встречались больные с сочетанным поражением атеросклеротическими бляшками (АСБ) каротидных артерий. Сочетанное поражение ОСА, бифуркации ВСА и экстракраниальной части ВСА в 4 случаях ОИН артериальной формы, в 11 случаях у больных первично ХИН, в 3 случаях ОИН с венозной формой. В контрольной группе сочетанное поражение 3 сосудов атеросклеротическими бляшками не встречалось (табл. 3).

Таблица 3. Анализ атеросклеротического поражения каротидных артерий у больных с сердечнососудистыми заболеваниями в исследуемых группах N(%)

При атеросклеротических изменениях каротидных артерий, важное значение имела оценка структуры атеросклеротической бляшки, её гетерогенности со склонностью к распаду и эмболизации. При описании эхоморфоструктуры атеросклеротических бляшек использовали классификацию Nicolaidis A. 1996 г., с выделением пяти типов: 1-й тип характеризуется эхонегативной структурой; 2-й тип характеризуется преобладанием эхонегативной структуры над эхопозитивной (>50%); 3-й тип характеризуется преобладанием эхопозитивной структуры над эхонегативной (>50%); 4-й тип характеризуется однородной эхопозитивной структурой; 5-й тип характеризуется наличием акустической тени вследствие выраженного кальциноза, препятствующей оценке эхоморфоструктуры бляшки.

При проведении дуплексного сканирования обращали внимание на характер поверхности АСБ. Частота встречаемости разных типов АСБ, в том числе с неровным или изъязвленным контуром у больных ишемической нейропатии и контрольной группой представлено на рисунках3а, 3б.Неровный или изъязвленный контур, как показало дуплексное сканирвание, чаще всего имеют АСБ II и III типов, как у пациентов контрольной группы (66% и 75% соответственно), так и у больных ишемической нейропатией (77% и 74% соответственно). Таким образом, данные типы бляшек являются потенциально опасными в плане сосудистых эмболий.