Болезнь Шёгрена: клинико-лабораторные, иммуноморфологические проявления и прогноз

Рис.2. Структура летальных исходов.

ОИМ - острый инфаркт миокарда, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

У 23 (37,7%) больных БШ летальный исход был обусловлен генерализованным васкулитом. В 17 случаях причиной смерти были В-клеточные лимфомы, в 2 случаях - Т-клеточные лимфомы и в 2 случаях - острый миелоидный лейкоз. Среди 10 (16,4%) неоплазий, представленных на рис.2, были: 7 опухолей желудка (аденокарцинома-3, перстневидноклеточный рак-4), 1 периферический рак легких, 1 рак языка и 1 опухоль поясничных позвонков. Развитие аутоиммунной панцитопении (гемоглобин<60г/л, лейкоциты<3000/мкл, тромбоциты<25000/мкл) привело к летальному исходу у 4 (6,6%) больных БШ. У одной пациентки (1,6%) причиной смерти явился тубулоинтерстициальный нефрит с развитием ХПН. Причиной смерти 2 (3,2%) больных БШ были острые кардиоваскулярные нарушения (мужчина в возрасте 77 лет скончался от ОНМК на фоне артериальной гипертензии, женщина 70 лет с длительным течением ишемической болезни сердца скончалась от ОИМ).

Кумулятивная вероятность выживания 412 больных БШ, рассчитанная методом Каплана-Мейера, составила: 5-летняя - 94,7%, 10-летняя - 90,9%, 15-летняя - 79,6%, 20-летняя - 67,7%, 25-летняя - 57,6%.

С помощью регрессионной модели Кокса пропорционального риска (однофакторный анализ) были оценены в качестве риска летального исхода клинико-лабораторные характеристики 412 больных на начало наблюдения. В табл.9 представлены результаты анализа регрессионной модели Кокса пропорционального риска.

Таблица 9 Результаты регрессионной модели Кокса пропорционального риска

Примечание. *- относительный риск, **- возраст в годах на начало наблюдения

СМК является неблагоприятным прогностическим признаком при БШ. С помощью метода Каплана-Мейера был проведен анализ выживаемости больных БШ, которые на момент начала наблюдения имели чётко установленный тип криоглобулинемии (у 33 больных -смешанная поликлональная и у 23 - СМК). Установлено, что 10-летняя выживаемость больных с СМК составила 73,3%, а больных с поликлональной криоглобулинемией - 100%, 15-летняя выживаемость - 60,5% и 83,1%, соответственно, 20-летняя выживаемость - 41,9% и 83,1%, соответственно. Установлено значимое различие вероятности выживания между этими двумя группами больных (лог-ранг тест = -2,586, р=0,009).

Результаты терапии больных БШ представлены в табл. 10 и 11.

151 больной БШ длительно (медиана 10 лет) получал малые дозы ГКС, из которых 30 (19,9%) пациентам проводились короткие курсы интенсивной терапии. На начало наблюдения медиана длительности БШ составляла 10 лет (МКР 5-15 лет), медиана возраста больных - 45 лет (МКР 35-52 г.).

Таблица 10 Результаты лечения малыми дозами глюкокортикостероидов (n=151)

Примечание. *- анализ с помощью критериев МакНемара и Вилкоксона, **- количество обследованных больных

Малые дозы ГКС оказывали положительное влияние на некоторые внежелезистые и лабораторные признаки, но не останавливали прогрессирования стоматологических проявлений заболевания.

147 больным БШ длительно (медиана 5 лет) проводилась терапия малыми дозами алкилирующих Цт и ГКС. У 34 из этих 147 (21,3%) больных использовались интенсивные методы терапии. На начало наблюдения медиана длительности БШ составила 8 лет (МКР 4-14 лет), медиана возраста больных - 44 г. (МКР 38-54 г.).

Таблица 11 Результаты лечения малыми дозами алкилирующих цитостатиков и глюкокортикостероидов (n=147)

Примечание. *- анализ проводился с помощью критериев МакНемара и Вилкоксона,

** - количество обследованных больных

Длительная терапия алкилирующими Цт оказывала положительное влияние не только на внежелезистые проявления заболевания, но и снижала число фокусов лимфоидной инфильтрации в биоптатах МСЖ, и увеличивала саливацию.

С целью сравнения влияния характера лечения на частоту развития ЛПЗ и выживаемость мы проанализировали эти показатели в 3 подгруппах больных: с естественным течением БШ (применялась только локальная терапия), получавших ГКС в малых дозах и получавших малые дозы Цт и ГКС. Преобладающее большинство исходных показателей у больных этих трех подгрупп (табл.12) было сопоставимо (использовались критерии Краскела-Уоллиса, ч2 Пирсона, двусторонний точный критерий Фишера, поправка Бонферрони).

Таблица 12 Сопоставимость групп больных БШ на начало наблюдения

Примечание. *- значимое различие (критерий Манна-Уитни, р<0,001) отмечено в отношении длительности лечения Цт, которая была меньше, чем длительность лечения ГКС и длительность наблюдения за естественным течением БШ. **- рецидивирующая криоглобулинемическая пурпура и интерстициальный пневмонит чаще наблюдались в подгруппе больных , получавших алкилирующие Цт.

На рис.3 показана вероятность развития ЛПЗ у больных БШ в зависимости от лечения алкилирующими цитостатиками.

Вероятность развития ЛПЗ составила: у больных БШ, не получавших Цт (естественное течение БШ, n=94 и больные, получавшие только ГКС, n=151) соответственно за 10, 15 и 20 лет наблюдения 5%, 16,3% и 25%, а у больных БШ, получавших Цт, соответственно, 0,9%, 3,2% и 3,2%, (лог-ранг тест=2,093, p=0,036).

Выживаемость больных БШ в зависимости от проводимой терапии, оцененная методом Каплана-Мейера, представлена на рис.4 и 5.

Рис.3. Кривые Каплана-Мейера, показывающие вероятность развития ЛПЗ у больных БШ, получавших («да») и не получавших («нет») алкилирующие Цт.

Рис.4. Кривые Каплана-Мейера, показывающие вероятность выживания больных БШ, получавших различное лечение.

Выживаемость больных БШ: за 10 лет 15 лет 20 лет наблюдения

с естественным течением 90,9% 77,7% 64,4%

получавших Цт 97,5% 88,5% 77,8%

получавших ГКС 88,4% 78,1% 63,4%

Рис.5. Кривые Каплана-Мейера, показывающие выживаемость больных БШ, получавших («да») и не получавших («нет») алкилирующие Цт.

Выживаемость больных БШ за 10, 15 и 20 лет наблюдения составила: для не получавших алкилирующие Цт (естественное течение БШ, n=94 и больные, получавшие только ГКС, n=151) 89,5%, 78,1% и 64,4%, для получавших Цт (n=147) 97,8%, 88,9% и 78,1%, соответственно (лог-ранговый критерий=2,089, p=0,037).

ВЫВОДЫ

1. Болезнь Шёгрена (БШ) обоснованно относится к системным заболеваниям соединительной ткани, так как внежелезистые проявления отмечались более чем у половины больных (у 282 из 412, 68,4%) при первом обследовании и в ходе наблюдения нарастали (у 317 из 412 больных, 76,9%). Изолированные железистые проявления БШ отмечались у 130 (31,6%) больных при первом обследовании, и частота этой формы заболевания к концу наблюдения снижалась (у 95 больных, 23,1%). Дебют БШ чаще наблюдался в возрасте 20-40 лет (56% больных).

2. Наиболее частыми системными проявлениями БШ были: поражение органов дыхания [у 57,3% больных; преимущественно интерстициальный пневмонит (у 50,2% больных) и выпотной серозит (у 8,5% больных)]; поражение опорно-двигательного аппарата [у 70,4% больных; преимущественно артралгии (у 70,4% больных), миалгии (у 24,8% больных) и неэрозивный артрит (у 17,5% больных)]; поражение лимфоидных органов [у 63,1% больных; преимущественно регионарная/генерализованная лимфаденопатиия (у 38,8%/18% больных) и спленомегалия (у 6,3% больных)]; поражение сосудов [у 55,6% больных; преимущественно генерализованный васкулит (у 28,2% больных), синдром Рейно (у 25,5% больных), гипергаммаглобулинемическая и криоглобулинемическая пурпура (у 13,6% и 12,1% больных)]; поражение нервной системы [у 30,6% больных; преимущественно периферической нервной системы (у 21,6% больных), краниальных нервов (у 5,6% больных) и центральной нервной системы (у 3,4% больных)]; поражение почек [у 24,4% больных; преимущественно канальцевые нарушения (у 21,8% больных), тубулоинтерстициальный нефрит (у 10,6% больных) и гломерулонефрит (у 3,6% больных)].

3. Для БШ характерны два морфологических типа системного васкулита: деструктивно-продуктивный (у 76 больных, 18,4%) и продуктивный (у 40 больных, 9,8%). Дестуктивно-продуктивный васкулит морфологически характеризуется фибриноидом стенок сосудов и некрозом эндотелия, клинически проявляется криоглобулинемической пурпурой (73%), а иммунологически - криоглобулинемией (97%) и наличием антиядерных Ro антител (48%). Отличительной морфологической чертой продуктивного васкулита являлось мукоидное набухание стенок сосудов, характерным клиническим проявлением была гипергаммаглобулинемическая пурпура (75%), а иммунологическими нарушениями - высокие титры ревматоидного (60%), антинуклеарного (85%) факторов и наличие антиядерных La антител (20%). Васкулит при БШ ассоциирован с неврологическими нарушениями: полинейропатией (р<0,001) и поражением центральной нервной системы (р=0,029). Частота развития васкулита при БШ повышается по мере увеличения длительности болезни (составляет 69,6% к 30 годам заболевания).

4. В спектре железистых проявлений БШ, помимо обязательного поражения слюнных и слёзных желёз, часто наблюдались изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (у 79,6% больных; преимущественно хронический гастрит, холецистит и панкреатит), верхних отделов дыхательного тракта (у 48% больных; преимущественно сухой ринит и рецидивирующие трахеобронхиты), кожи (у 36% больных; преимущественно сухость кожных покровов), канальцевого аппарата почек (у 21,8% больных; преимущественно проксимальный канальцевый ацидоз II типа).

5. При длительном проспективном наблюдении (медиана 11 лет) 94 больных БШ с естественным течением заболевания динамика стоматологических проявлений характеризовалась: прогрессированием степени ксеростомии (р<0,001) и стадии паротита (р<0,001), более частым обнаружением частичной/полной адентии (р<0,001) и грибкового стоматита (р=0,003), а также развитием лимфом слюнных желёз (у 13 больных, 13,8%). Параллельно утяжелению ксеростомии нарастала частота поражения желудочно-кишечного тракта (р<0,001). Прогрессирование поражения органов дыхания характеризовалось увеличением частоты сухого ринита, интерстициального пневмонита (р<0,001) и развитием лимфом легких (у 6 больных, 6,3%), поражение почек - нарастанием частоты тубулоинтерстициальных поражений (р<0,001) и ХПН (р=0,023), а поражение нервной системы - увеличением частоты полинейропатии (р<0,001). Динамики офтальмологических проявлений БШ в этой группе больных не отмечено.

6. Основными лабораторными нарушениями у больных БШ были: лейкопения (45,8%), анемия (19,7%), гиперпротеинемия (34,4%) и гипергаммаглобулинемия (78,8%) преимущественно за счёт поликлональных IgA (59,7%), IgG (49%) [реже за счёт поликлональных IgM (14,5%) и моноклональных Ig (15,6%)], обнаружение РФ (98,5%), АНФ (81,3%), Ro/La антиядерных антител (89,9%), антител к тиреоглобулину (53%) и тиреоцитам (66%), гипокомплементемии (25%) и криоглобулинемии (22%) с наличием моноклонального компонента (41,1%). При естественном течении БШ за время наблюдения наблюдалось только нарастание частоты анемии (р=0,014).

7. Смешанная моноклональная криоглобулинемия является прогностически неблагоприятным проявлением БШ: 10, 15 и 20-летняя выживаемость больных со смешанной моноклональной криоглобулинемией составляет, соответственно, 73,3%, 60,5% и 41,9%, что меньше выживаемости больных с поликлональной криоглобулинемией (соответственно, 100%, 83,1% и 83,1%; p=0,009). Смешанная моноклональная криоглобулинемия при БШ связана с язвенно-некротической формой деструктивно-продуктивного васкулита (р<0,001).

8. При иммуноморфологическом исследовании биоптатов малых слюнных желёз 57 больных БШ превалирование В-клеточной инфильтрации наблюдалось в 49% случаев, Т-клеточной - в 33% случаев, экспрессия Т- и В-клеток в равных пропорциях выявлена в 11% случаях и преобладание плазматических клеток - в 7% случаев. HLA-DR комплекс на эпителиальных клетках малых слюнных желёз выявлялся в 61% случаев, его обнаружение коррелировало со стадией заболевания и количеством СD4+ клеток в инфильтрате (р=0,01). В малых слюнных железах одновременная экспрессия двух маркёров дендритических клеток (CD21+ и CD23+) наблюдалась у 80% больных с MALT-лимфомой, что может являться признаком формирования MALT-ткани и развития MALT-лимфомы слюнных желёз.

9. При сравнении биоптатов малых и околоушных слюнных желёз диффузная лимфоидная инфильтрация (5,8% и 76,5%), лимфоэпителиальные поражения (5,8% и 82%) и мощная сеть дендритических клеток (12% и 82%) наблюдались значительно чаще в околоушных железах (p<0,001). MALT-лимфомы слюнных желёз диагностированы лишь в 1 (5,8%) случае по биоптату малых желёз и в 9 (52,2%) случаях по биоптату околоушных желёз (p=0,007).

10. За период наблюдения лимфопролиферативные заболевания были диагностированы у 46 (11,2%) больных БШ. Медиана длительности БШ до постановки диагноза лимфомы составила 17 лет. Преобладали В-клеточные (93,3%) лимфомы. Чаще встречались нодальные лимфомы с экстранодальным поражением (52,2%), реже наблюдались экстранодальные (26%) и нодальные (21,8%) лимфомы. В 53,7% случаев лимфомы были иммуноглобулинсекретирующими.

11. Предикторами лимфом при БШ являлись: значительное увеличение околоушных слюнных желёз (p<0,001), смешанная моноклональная криоглобулинемия (p<0,001), генерализованная лимфаденопатия (p=0,002), наличие более 5 фокусов лимфоидной инфильтрации в биоптатах малых слюнных желёз (p=0,011) и тромбоцитопения (p=0,013). Вероятность развития лимфопролиферативных заболеваний зависела от длительности БШ и составляла 1,8% после 10 лет и 18% после 30 лет течения БШ. 5-летняя выживаемость больных БШ с лимфомами (81,4%) и без лимфом (95,8%) существенно различалась (p<0,001).

12. Причинами смерти 61 больного БШ были: генерализованный васкулит (у 23 больных, 37,7%), лимфомы и острый лейкоз (у 21 больного, 34,5%), неоплазии (у 10 больных, 16,4%), аутоиммунная панцитопения (у 4 больных, 6,6%), кардиоваскулярные заболевания (у 2 больных, 3,2%) и тубулоинтерстициальный нефрит (у 1 больного, 1,6%). Независимыми факторами риска летального исхода были: генерализованная лимфаденопатия (р<0,001), спленомегалия (р<0,001), анемия (р<0,001), криоглобулинемия (р<0,001), криоглобулинемическая пурпура (р=0,001), регионарная лимфаденопатия (р=0,011), тромбоцитопения (р=0,015), лейкопения (р=0,022), полинейропатия (р=0,028) и значительное увеличение околоушных слюнных желёз (р=0,049). 5-летняя выживаемость больных БШ составила 94,7%, 10-летняя - 90,9%, 15-летняя - 79,6%, 20-летняя - 67,7% и 25-летняя - 57,6%.

13. Длительное (медиана 10 лет) лечение 151 больного БШ малыми дозами глюкокортикостероидов сопровождалось снижением частоты рецидивов паротита, уменьшением околоушных слюнных желёз, улучшением течения суставного синдрома, урежением рецидивов гипергаммаглобулинемической пурпуры и нитчатого кератита (р<0,001), а также грибкового стоматита (р=0,009). Эта терапия не оказывала влияния на частоту ретенционных болей в околоушных железах, васкулита слизистой оболочки полости рта, генерализованной лимфаденопатии и рецидивов криоглобулинемической пурпуры, не улучшала саливацию и не снижала число фокусов лимфоидной инфильтрации в биоптатах малых слюнных желёз. Наблюдалось прогрессирование стадии заболевания, увеличивалась частота адентии, интерстициального пневмонита, канальцевых поражений почек (p<0,001) с развитием ХПН (р=0,013) и полинейропатии (р<0,001).

14. Длительное (медиана 5 лет) лечение 147 больных БШ малыми дозами цитостатических иммунодепрессантов и глюкокортикостероидов приводило к снижению количества фокусов лимфоидной инфильтрации в биоптатах малых слюнных желёз (р<0,001), уменьшению частоты выявления регионарной/генерализованной лимфаденопатии (р<0,001), криоглобулинемии [за счёт исчезновения поликлональных криоглобулинов] (р<0,001), рецидивов криоглобулинемической пурпуры (р=0,002), васкулита слизистой оболочки полости рта (р=0,007). Наблюдалось уменьшение частоты ретенционных болей в околоушных железах (p<0,001), увеличение саливации ((p<0,001) и отсутствие прогрессирования полинейропатии и интерстициальных поражений почек с формированием ХПН. Приём цитостатиков не останавливал прогрессии стадии паренхиматозного паротита, развития частичной/полной адентии и нарастания интерстициальных поражений легких (р<0,001). Длительное применение малых доз цитостатических иммунодепрессантов снижало риск летального исхода (р=0,021).

15. Терапия алкилирующими цитостатическими препаратами приводила к снижению вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний за 10, 15 и 20-летний период наблюдения (р=0,036). 10, 15 и 20-летняя выживаемость больных с естественным течением БШ составляла, соответственно, 90,9%, 77,7% и 64,4%, при лечении глюкокортиостероидами - 88,4%, 78,1% и 63,4%, при лечении цитостатиками - 97,5%, 88,5% и 77,8%. 10, 15 и 20-летняя выживаемость больных, у которых применялись цитостатики, была существенно выше (соответственно, 97,8%, 88,9% и 78,1%), чем у больных, в лечении которых цитостатики не использовались (соответственно, 89,5%, 78,1% и 64,4%; р=0,037).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Малые дозы алкилирующих цитостатических препаратов и глюкокортикостероидов должны шире применяться у больных БШ, особенно при наличии таких прогностически неблагоприятных проявлений, как значительное увеличение околоушных слюнных желёз, регионарная/генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая пурпура, интерстициальный пневмонит, канальцевый ацидоз, полинейропатия, наличие > 5 фокусов лимфоидной инфильтрации в биоптатах малых слюнных желёз, значительной гипергаммаглобулинемии и криоглобулинемии.

2. Глюкокортикостероиды в малых дозах не останавливают прогрессирования железистых и внежелезистых проявлений БШ и не влияют на выживаемость больных. Их применение показано с симптоматической целью в основном при выраженном суставном синдроме, рецидивирующем характере паротита и для улучшения офтальмологических проявлений заболевания.

3. У больных БШ при развитии угрожающих жизни системных проявлений заболевания вследствие генерализованного васкулита необходимо проведение интенсивной терапии с применением высоких доз цитостатических/глюкокортикостероидных препаратов и экстракорпоральных методов лечения.

4. В случае обнаружения у больных необъяснимых другими причинами высокой СОЭ, гипергаммаглобулинемии, РФ и АНФ целесообразно проведение обследования стоматологом и офтальмологом для исключения БШ/СШ, даже при отсутствии жалоб на сухость рта и глаз.

5. Наличие у больных БШ выраженной ксеростомии, значительного увеличение ОУЖ, анемии и клинических симптомов поражения желудка (изжога, отрыжка, тошнота, снижение аппетита, боли в эпигастрии) является основанием для обследования (гастроскопия, рентгеноскопия желудка, УЗИ внутренних органов и внутрибрюшных лимфоузлов) с целью исключения неоплазии желудка. Наличие стойкого повышения трансаминаз и щелочной фосфатазы требует исключения билиарного поражения печени.

6. При появлении у больных БШ очагово-подобных теней, фокусов инфильтрации в легочной ткани, увеличении внутригрудных лимфоузлов, выявляемых при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, необходимо проведение компьютерной томографии грудной клетки и исследования лимфоидной ткани с Ga-67 для исключения лимфомы легких. В случае накопления Ga-67 в инфильтрате легкого, показана биопсия легкого, если отсутствуют доступные для биопсии увеличенные лимфоузлы.

7. У больных БШ при обнаружении протеинурии, гематурии, цилиндрурии, изогипостенурии и снижении скорости клубочковой фильтрации, целесообразно проведение пункционной биопсии почек для уточнения морфологического характера изменений (гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, канальцевые поражения).

8. Больные БШ с клиническими признаками поражения периферической нервной системы нуждаются в тщательном нейрофизиологическом обследовании для уточнения типа нейропатии (аксональная сенсорная/сенсорно-моторная, аксонально-демиелинизирующая, демиелинизирующая) и уровня поражения (мононеврит, множественная мононевропатия, радикулопатия, энцефаломиелополирадикулоневропатия) с целью назначения адекватной, патогенетически обоснованной терапии.

9. У больных БШ необходимо регулярное определение общего белка сыворотки крови и криоглобулинов. В случае обнаружения гиперпротеинемии и криоглобулинемии обязательно необходимо проводить иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи для поиска моноклональных Ig и их легких цепей. Генерализованная лимфаденопатия, значительное увеличение ОУЖ в течение 3-6 месяцев, накопление Ga-67 в ткани ОУЖ и лимфоузлах, обнаружение СМК или моноклональных Ig в сыворотке крови и белка BJ в моче являются показаниями для проведения биопсии ОУЖ и (или) лимфатического с целью выявления ЛПЗ. Биопсия ОУЖ является единственным методом ранней диагностики лимфом, возникающих в слюнных железах при БШ. В случае выявления моноклональной секреции Ig в сыворотке крови и отсутствии увеличения лимфоузлов/ОУЖ целесообразно иммуноморфологическое исследование костного мозга для исключения макроглобулинемии Вальденстрема и множественной миеломы.

10. Развитие панцитопении у больных БШ диктует необходимость обследования в целях установления аутоиммунного характера цитопении. Отсутствие гемолитической анемии, антител к тромбоцитам обуславливает обязательное исследование миелограмм, трепанбиоптатов костного мозга для исключения миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза.

11. Наличие в биоптатах малых слюнных желёз более 5 фокусов лимфоидной инфильтрации, лимфоэпителиальных поражений, мощной сети дендритических клеток и плазматизации является показанием для проведения тщательного диагностического поиска для исключения ЛПЗ и назначения цитостатической терапии при исключении таковых.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лимфопролиферативные заболевания и синдром Шёгрена / В.И. Васильев, М.В. Симонова, И.Ф. Финогенова, Н.А. Пробатова // Тер. Арх.-1978.-№ 9.-С.108-114.

2. Варианты течения болезни Шёгрена / В.И. Васильев, З.Г. Кадагидзе, М.В. Симонова, Т.К. Вескова, Ю.В. Юдина, А.И. Сперанский, В.А. Оганесянц // Тер.Арх. - 1982.- № 6.-С. 41-49.

3. Антинуклеарные антитела при болезни и синдроме Шёгрена / З.З. Киртава, Н.Г. Гусева, В.И. Васильев и соавт. // Тер.Арх.-1986.-№ 7.-С.54-57.

4. Болезнь Шёгрена / В.И. Васильев //Большая медицинская энциклопедия. - М.: Медгиз, 1986.-Т. 27.-С.1135-1147.

5. Пульс-терапия в комплексном лечении тяжёлых форм синдрома и болезни Шёгрена / В.И. Васильев, С.К. Соловьев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова, Е.Л. Насонов, Э.С. Мач // Тер.Арх.-1986.-№ 7.-С.117-122.

6. Синдром Шёгрена / В.И. Васильев // Большая медицинская энциклопедия.-Медгиз,1986.-Т. 27.-С.1148-1150.

7. Положительное воздействие комбинированной терапии (плазмаферез в сочетании с пульс-терапией) на течение криоглобулинемического гломерулонефрита и язвенно-некротического васкулита у больной болезнью Шёгрена / В.И.Васильев, С.К. Соловьев, А.С. Чикликчи, З.З. Киртава, Э.С. Мач, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова, Г.Г. Корешков // Тер.Арх.-1987.-№11.-С.54-59.

8. Дифференциальная диагностика болезни Микулича и болезни Шёгрена / М.В.Симонова, В.И. Васильев, Н.Н. Корнилова и соавт. // Стоматология.-1988.-№ 3 -С.71-73.

9. Сравнительная оценка лечения болезни Шёгрена противоревматическими препаратами / В.И. Васильев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова, Э.С. Мач // Тер.Арх.- 1988.-№ 4.-С.67-72.

10. Циркулирующие иммунные комплексы и клеточные цитотоксические реакции при болезни Шёгрена / Е.Л.Насонов, В.И.Васильев, Е.Н.Александрова, С.В.Насонова, Е.Б.Тимофеева // Тер.Арх.-1988.-№4.-С.13

11. Клиника, диагностика и лечение болезни Шёгрена / В.И. Васильев, М.В. Симонова, Н.Г. Гусева, З.З. Киртава, Т.Н. Сафонова, Ю.В. Юдина, М.Ф. Безуглов, Г.И. Ронь, А.В. Иванова, Л.П. Мальчикова, А.Л. Гребенев, Е.Н. Кочина, С.В. Насонова // Методические рекомендации.-М., 1989.- С.1-33.

12. Криоглобулинемия при болезни Шёгрена / В.И. Васильев, Н.В. Ходырев, Э.С. Мач, М.В. Симонова, Л.С. Мануйлова, А.И. Сперанский, О.Н. Свободина, Т.Н. Сафонова // Тер. Арх.-1990.-№5.-С.66-70.

13. Клинико-рентгенологическая диагностика поражений легких при болезни Шёгрена / Л.А. Гуревич, В.И. Васильев, О.Н. Свободина, Е.Б. Величковская, Е.Г. Мелентьева, И.М. Гончарова, А.М. Горб // Методические рекомендации. -М., 1991.-С.1-10.

14. Болезнь Шёгрена / В.И. Васильев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова // Ревматические болезни, под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. - М.: Медицина, 1997 - С.196-210.

15. Болезнь Шёгрена / В.И. Васильев // Русский медицинский журнал.-1998-№18.-С.1206-1210.

16. Поражение слюнных желёз при саркоидозе / М.В.Симонова, В.И.Васильев, М.Л. Буренок // Проблемы нейростоматологии и стоматологии.-1998.-№ 3.-С.18-22.

17. Клинико-лабораторная характеристика больных болезнью Шёгрена с дебютом заболевания в молодом возрасте / В.Г. Грачёва, Н.Г. Гусева, В.И. Васильев и соавт. // Тер.Арх.-1999.-№ 5.-С.55-58.

18. Критерии диагноза болезни и синдрома Шёгрена / В.И. Васильев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова // Избранные лекции по клинической ревматологии, под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. - М.: Медицина, 2001 - С.112-132.

19. Поражение периферической и центральной нервной системы при болезни Шёгрена / В.И.Васильев, Ю.В. Грачёв, С.С. Никитин и соавт. // Клинические и теоретические аспекты боли. - М.: РУДН, 2001-С.106-108.

20. Минеральная плотность костной ткани при болезни Шёгрена / Н.С. Шорникова, В.И. Васильев, А.В. Смирнов // Научно-практическая ревматология.-2002.-№ 3.-С.-8-12.

21. Поражение суставов при болезни Шёгрена / Н.С. Шорникова, В.И. Васильев, А.В. Смирнов // Научно-практическая ревматология.-2002.-№ 1.-С.13-16.

22. Комплексная психотерапия нервно-психических расстройств в клинике системных аутоиммунных заболеваний (болезнь Шёгрена) / В.Б. Гурвич, В.И. Васильев, Н.Н. Евменова // Пособие для врачей. М.- 2003.-С.1-30.

23. Лимфомы у больных с синдромом Шёгрена / В.Р. Городецкий, В.И. Васильев, Н.А. Пробатова, Н.Н. Тупицин, Т.Т. Кондратьева, Е.Ю. Варламова, Е.Н. Шолохова, С.В. Петухова, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова, Н.С. Шорникова, С.Г. Раденска-Лоповок // Российский мед. журнал.- 2003-№ 1.-С.10-13.

24. Клиническая эффективность криоафереза у больных с криоглобулинемией / Г.Ю. Белинин, В.И. Васильев, Е.Е. Ефремов, С.А. Васильев // Тромбоз, гемостаз и реология.-2004.-№4.-С.45-55.

25. Прогностическое значение моноклональной секреции при болезни Шёгрена / О.А. Логвиненко, Е.Ю. Варламова, В.И. Васильев // Сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции «Образование, наука и практика в стоматологии». - М.: МГМСУ, 2004.-С.172-173.

26. Прогностическое значение смешанной моноклональной криоглобулинемии при болезни Шёгрена / В.И. Васильев, Н.А. Пробатова, Е.Ю. Варламова, Н.Н. Тупицин, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова, Л.А. Божьева, Н.С. Шорникова, О.А. Логвиненко, Г.Ю. Белинин, В.Р. Городецкий, С.Г. Раденска-Лоповок // Тер .арх.- 2004.-№ 8.-С.61-68.

27. Саркоидоз с поражением слюнных, слёзных желёз и тройничного нерва / О.А. Логвиненко, В.И. Васильев, М.В. Симонова // Научно-практическая ревматология.-2004.-№1.-С.90-91.

28. Изучение уровня экспрессии HLA-DR-молекул на поверхности эпителиальных клеток малых слюнных желёз при болезни Шёгрена / Е.Б.Родионова, Н.Н.Тупицин, В.И. Васильев, О.А. Логвиненко // Иммунопатология и клиническая иммунология.-2005.-№6-С.357- 359.

29. Развитие сухого синдрома при саркоидозе с поражением слюнных и слёзных желёз / В.И. Васильев, О.А. Логвиненко, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова, С.Г. Раденска-Лоповок, Л.А. Божьева, Н.С. Шорникова, С.Г. Андрианов // Тер. Арх.- 2005. - № 1.-С.62-67.

30. Антиген-представляющие клетки лимфогистиоцитарного инфильтрата при болезни Шёгрена / Е.Б. Родионова, В.И. Васильев, В.Д. Прокопенко, О.А. Логвиненко // Научно-практическая ревматология.-2006.-№3.-С.16-20.

31. Ассоциация между болезнью Шёгрена и лимфомами / О.А. Логвиненко, В.И. Васильев // Научно-практическая ревматология.-2006.-№3.-С.67-76.

32. Моноклональная секреция и болезнь Шёгрена / О.А. Логвиненко, В.И. Васильев // Тер.Арх.- 2006.- №12.-С.85-91.

33. Развитие MALT-лимфомы слюнных желёз у пациентки с болезнью Шёгрена (клиническое наблюдение) / В.И.Васильев, М.В. Симонова, В.В. Афанасьев, Н.А. Пробатова, Н.Н. Тупицин, Е.Ю.Варламова, Е.Б. Родионова, Т.Н.Сафонова, С.Г. Раденска-Лоповок // Научно-практическая ревматология. -2006.-№ 3 -С. 62-87.

34. Саркоидоз - трудный путь к диагнозу / В.И. Васильев, О.А. Логвиненко, И.В. Гайдук, Н.В. Кокосадзе, С.Г. Раденска-Лоповок, R.Willemze // Тер.Арх.-2006-№6.-С.91-94.

35. Успешное применение Ритуксимаба при «катастрофическом» течении системной красной волчанки в сочетании с синдромом Шёгрена / В.И.Васильев, С.К. Соловьев, О.А. Логвиненко, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология.- 2006.-№ 3.-С.33-37.

36. Sjogren-syndrom and Sjogren-Krankheit in der rheumatologie / V.A. Nasonova, V.I. Vassiliev // Z. Ges. Med.-1981-№6-P.199-203.

37. Quantitative characteristics of circulating immune complexes in patients sera of Sjogren's disease / Y.K. Sykulev, A.J.Guschin, V.I. Vasiljev, K.K. Ostreiko // Clin. Rheum.-1988.-№1.-P.145.

38. Cryoglobulinemia in Sjogren's disease / V.I. Vassilyev, L.S. Manuylova, N.V. Khodyrev, M.V. Simonova, E.S. Much // Premieres Journees Bretonnes d'autoimmunite. Program-abstracts. Brest (France).-1990.-P.31.

39. Clinico-immunological aspects of vasculitis in Sjogren's disease / V.I. Vasilyev, L.S. Manuylova, M.V. Simonova et al. // Clin. Exp. Rheum.-1991.-№3.-328.

40. Clinico-roentgenological diagnostics of respiratory organ's involvement in Sjogren's disease (SD) / L.A. Gurevich, O.N. Svobodina, E.V.Velichkovskaya, V.I. Vasilyev // Clin. Exp. Rheum.-1991.-№3.-P.324.

41. Laboratory index of activity in primary Sjogren's syndrome / Z.Z. Kirtava, V.I. Vasiljev, N.G. Gusseva // Clin. Exp. Rheum.-1991.-№3.-325.

42. Lesions of microcirculation bed vessels in Sjogren's disease / L.S. Manuylova, V.I. Vasilyev, G.I. Yakovleva et.al. // Clin. Exp. Rheum.-1991.-№3.-326.

43. Macroglobulinemia and serum viscosity in Sjogren's syndrome (SS) / N.V. Khodarev, T.V. Lebedeva, V.I. Vasilyev, V.A. Nassonova // Clin. Exp. Rheum.-1991.-№3.-P.324.

44. Raynaud's phenomenon in primary Sjogren's syndrome / Z.Z. Kirtava, A.B. Sherbakov, V.I.Vasiljev // Clin. Exp. Rheum.-1991.-№3.-P.325.

45. Classification of the Sjogren's disease / V.I. Vasiliev, M.V.Simonova, T.N. Safonova, L.S. Manuilova // IY International symposium on Sjogren's syndrome. Program-abstracts.-1993.-P.87.

46. Clinical and X-ray diagnostics of pulmonary system affections in the Sjogren's disease / O.N. Svobodina, L.A. Gurevich, V.I. Vasiliev // IY International symposium on Sjogren's syndrome. Program-abstracts.-1993.-P.92.

47. Criteria for the diagnosis of Sjogren's disease / V.I. Vasiliev, M.V. Simonova, T.N. Safonova, L.S. Manuilova // IY International symposium on Sjogren's syndrome. Program-abstracts.-1993.-P.86.

48. Serum viscosity is a sensitive test for monitoring primary Sjogren's syndrome / G.M. Lossjev, N.V. Khodarev, V.I.Vassiliev, V.A. Nassonova // Int. J .Tiss. Reac.-1993.-№6.-P.215-218.

49. The role of vasculitis in the development of polyvisceral pathology in Sjogren's disease / L.S. Manuilova, V.I. Vasiliev, M.V. Simonova, E.S. Mach // IY International symposium on Sjogren's syndrome. Program-abstracts.-1993.-P.95.

50. Cephalgia during primary Sjogren's syndrome (PSS) / V.A. Nassonova, G.A. Zyrina, E.I. Gussev, V.I. Vasiljev // Clin. Rheum.-1995.-Suppl.1-P.62.

51. Diagnostics of broncopulmonary system affection in SD / O.N. Svobodina, L.A. Gurevich, V.I. Vasilyev // Clin. Rheum.-1995.-Suppl.1-P.50.

52. Sialography in differential diagnosis of Raynaud's disease and Sjogren's syndrome / M.V. Simonova, V.I. Vasilyev // Clin. Rheum.-1995.-Suppl.1-P.56.

53. The dynamic of vasculitis in Sjogren's disease / V.I. Vasilyev, M.V. Simonova, O.N. Svobodina // Clin. Rheum.-1995.-Suppl.1-P.60.

54. The functional activity of C1q, C1-C5 components of complement system in pSS patients / T.V. Lebedeva, V.I. Vassyliev, V.A. Nassonova // Clin. Rheum.-1995.-Suppl.1-P.36.

55. Fibronectin, cryoglobulinemia and immune complexes in Sjogren's syndrome patients / M.L.Anfimova, T.V. Lebedeva, N.V. Khodarev, V.I. Vassiliev, V.A. Nassonova // Russian Journal of Immunology.-1996.-№1.-P.30-34.

56. Lymphomas in patients with Sjogren's syndrome / V.R. Gorodetskiy, V.I. Vasilyev, N.A. Probatova et al. // International J. of Cancer.-2002.-Suppl.13-P.401.

57. Hematologic malignanciens in primary Sjogren's syndrome / V.I. Vassiliev, N.A. Probatova, N.N. Tupisin, T.T. Kondratieva, E.Y. Varlamova, O.A. Logvinenko // Ann. Rheum. Dis.-2005-suppl.111-P.307.

58. Prognostic significance of monoclonal immunoglobulins in primary Sjogren's syndrome / O.A. Logvinenko, V.I. Vassiliev, M.V. Simonova, T.N. Saphonova, E.Y. Varlamova, N.A. Probatova //Ann.Rheum.Dis.-2005.-Suppl.111-P.307.

Размещено на Allbest.ru