Таким образом, учитывая относительно высокий прогностический потенциал каждой из моделей в отношении риска развития ГБ, оцененный по значениям специфичности и чувствительности, они могут использоваться для формирования среди пациентов группы риска развития ГБ и проводить среди них лечебно-профилактические мероприятия по предупреждению развития болезни. Разработанные модели можно использовать для выявления среди населения лиц, предрасположенных к ГБ при медико-генетическом консультировании. Кроме того, учитывая значимую роль исследованных биохимических и молекулярно-генетических маркеров в формировании предрасположенности к ГБ представляется целесообразным внедрение биохимического исследования количественного содержания белков мембран эритроцитов совместно с генетическим тестированием полиморфизма генов-кандидатов ССЗ (ADD1 G460W, AGT M235T) в работу врачей генетиков и кардиологов в качестве диагностического инструмента для доклинического выявления возможного риска развития гипертонической болезни.

Таблица 10

Логистическая регрессионная модель прогнозирования риска возникновения гипертонической болезни у женщин на основании биохимических и молекулярно-генетических маркеров

выводы

1. У больных гипертонической болезнью, в отличие от здоровых индивидов, установлены отклонения в количественном содержании, а также в характере взаимного варьирования главных периферических (спектринов, актина, дематина и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы) и интегральных белков (глюкозотранспортного белка) плазматических мембран эритроцитов, которые имели различную степень фенотипического выражения у мужчин и женщин. У женщин, страдающих ГБ, в отличие от мужчин, а также у пациентов с наследственной отягощенностью по ГБ обнаружены наиболее глубокие изменения анализируемых показателей количественного характера.

2. С помощью факторного анализа, проведенного методом главных компонент, показано, что значительная доля совместной изменчивости мембранных белков эритроцитов у больных ГБ обусловлена действием пяти факторов. При этом, несмотря на сходные величины объясняемой влиянием данных факторов совместной изменчивости изучаемых признаков (72% у мужчин и 71% у женщин), структура и направленность фенотипических эффектов главных компонент в отношении вариабельности мембранных белков эритроцитов существенно отличалась у мужчин и женщин.

3. Установлено, что все исследованные нами полиморфные варианты генов-кандидатов ССЗ в той или иной степени оказывали влияние на количественное содержание белков мембран эритроцитов. В большинстве случаев фенотипические эффекты аллелей исследованных генов на вариабельность мембранных белков оказались умеренно выраженными и в ряде случаев (для G460W гена ADD1, -786T/C гена NOS3, M235T и T174M гена AGT, I/D гена ACE) характеризовались разнонаправленностью действия у мужчин и женщин, о чем свидетельствовали степень и направление отклонений величин анализируемых признаков в группах носителей альтернативных аллелей от средних в популяции значений.

4. Применение одно- и двухфакторного дисперсионного анализа позволило выявить особенности эффектов изолированного и совместного действия аллелей исследуемых ДНК-маркеров на вариабельность белков мембран эритроцитов при ГБ. Доля дисперсии, объясненная сочетаниями полиморфных генов и оцененная величинами коэффициентов детерминации R², варьировала от 9.7% до 26.1% у мужчин и от 5.8% до 10.7% у женщин. В парных сочетаниях отдельные полиморфизмы оказывали влияние на содержание мембранных белков эритроцитов, с которыми они не были связаны по отдельности, а в некоторых случаях действие одного полиморфизма в сочетании с другим локусом нивелировалось

5. Было установлено, что доля общей фенотипической изменчивости белков мембран эритроцитов у больных ГБ, объясненная аллельным разнообразием комплекса изученных полиморфных генов, варьировала в широком диапазоне и составляла от 3.1% (дематин) до 47.6% (глюкозный транспортер) у мужчин и от 0.7% (анкирин 2.3) до 27.0% (-спектрин) у женщин. Величина вклада вариации по исследованным локусам в полигенно обусловленную дисперсию признаков составляла от 3.9% (дематин) до 64,4% (глюкозный транспортер) у мужчин и от 1,1% (белок п. 4.1) до 50,3% (-спектрин) у женщин с наибольшим вкладом исследованных ДНК-маркеров в изменчивость мембранных белков, характеризующихся отклонениями в количественном содержании при ГБ.

6. Результаты логистического регрессионного анализа показали, что исследованные полиморфные гены и мембранные белки эритроцитов являются прогностически ценными предикторами для расчета вероятности возникновения заболевания в популяции. Несмотря на определенные различия разработанных нами статистических моделей прогнозирования ГБ у мужчин и женщин, в целом, используемые в качестве предикторов болезни биохимические и генетические маркеры обладали достаточно высоким прогностическим потенциалом, о чем свидетельствовало качество классифицирования пациентов на группы риска: вероятность правильного установления возможности развития ГБ составляло 73% среди мужчин и 91% - среди женщин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать для внедрения в практику Курской областной медико-генетической консультации использование биохимического исследования белкового спектра мембран эритроцитов в сочетании с генетическим тестированием генов-кандидатов ССЗ для формирования среди пациентов группы риска развития гипертонической болезни.

2. При медико-генетическом консультировании семей с наследственной отягощенностью по ГБ с целью оценки вероятности развития болезни рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования и учитывать комплекс идентифицированных биохимических и молекулярно-генетических маркеров, установленных в ходе логистического регрессионного анализа, раздельно у мужчин и женщин.

3. В клинической кардиологии пациентам с гипертонической болезнью дополнительно к комплексу общеклинического и специального кардиологического обследования представляется целесообразным включение биохимического исследования белкового спектра мембран эритроцитов в сочетании с генетическим тестированием генов-кандидатов ССЗ и последующей разработки индивидуальных превентивных лечебных мероприятий, направленных на предупреждение развития болезни и ее осложнений.

4. Рекомендовать для использования результаты о влиянии полиморфизма генов-кандидатов ССЗ на вариабельность мембранных белков при гипертонической болезни в образовательном процессе при преподавании дисциплин медицинской и клинической генетики в вузах медицинского и медико-биологического профиля.

Список используемых сокращенных названий генов

(HUGO Gene Nomenclature Committee)

ACE - ангиотензинпревращающий фермент;

AGTR1 - рецептор ангиотензина II 1 типа:

AGT - ангиотензиноген;

ADD1 - б-аддуцин;

GNB3 - в-3 субъединица белка переносчика G;

MLR - минералокортикоидный рецептор;

NOS3 - эндотелиальная синтаза оксида азота;

TGFB1 - трансформирующий фактор роста в.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полиморфизм Arg25Pro гена трансформирующего фактора роста-B1 и его роль в патогенезе гипертонической болезни в русской популяции Центрально-Черноземного региона России / В. П. Иванов, М. Л. Солодилова, … Д. В. Ушачев [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, № 7. - С. 72-74. (из перечня ВАК)

2. Исследование роли полиморфных вариантов G272S и C825T гена GNB3 в развитии гипертонической болезни в Центральном Черноземье / А. М. Шестаков, А. В. Полоников, … Д.В. Ушачев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № S22. - С. 416a-417. (из перечня ВАК)

3. Комплексная оценка влияния генов регуляторов водно-солевого обмена, сосудистого гомеостаза и сигнальной трансдукции на развитие мозгового инсульта на фоне гипертонической болезни / А. В. Полоников, А. М. Шестаков, Д. В. Ушачев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № S22 . - С. 296а-296. (из перечня ВАК)

4. Исследование роли инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии эссенциальной гипертензии в Центральном Черноземье / Д. В. Ушачев, В. Б. Криворутченко, А. М. Шестаков [и др.] // Молодежная наука и современность : 72-я итоговая межвуз. конф. студентов и молодых ученых : в 2 ч. / КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центр РАЕН, РАЕН ; редкол.: А. И. Лазаренко [и др.]. - Курск, 2007. - Ч. 1. - С. 56.

5. Анализ ассоциации полиморфизма Е298D гена эндотелиальной синтазы оксида азота с предрасположенностью к гипертонической болезни у русских жителей Центрально-Черноземного района России / А. М. Шестаков, Д. В. Ушачев, А. А. Гриднев [и др.] // Молодежная наука и современность : 72-я итоговая межвуз. конф. студентов и молодых ученых : в 2 ч. / КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центр РАЕН, РАЕН ; редкол.: А. И. Лазаренко [и др.]. - Курск, 2007. - Ч. 1. - С. 63.

6. Роль взаимодействия генов регуляторов водно-солевого обмена, сосудистого гомеостаза и сигнальной трансдукции в развитии мозгового инсульта у больных гипертонической болезнью / Д. В. Ушачев, М. А. Солодилова, А. М. Шестаков [и др.] // Молодежная наука и современность : 72-я итоговая межвуз. конф. студентов и молодых ученых : в 2 ч. / КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центр РАЕН, РАЕН ; редкол.: А. И. Лазаренко [и др.]. - Курск, 2007. - Ч. 1. - С. 73-74.

7. Тяжесть клинических проявлений гипертонической болезни и ее связь с количественным содержанием белков цитоскелета эритроцитов / А. В. Полоников, Д. В. Ушачев, А. М. Шестаков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № S22. - С. 296b-297. (из перечня ВАК).

8. Роль генетических факторов в детерминации количественных изменений мембранных белков эритроцитов при гипертонической болезни / В. П. Иванов, А. В. Полоников, … Д. В. Ушачев [и др.] // Системные исследования в науке и образовании : cб. науч. тр. / Курский гос. ун-т [и др.] ; науч. ред. В. А. Иванов. - Курск, 2007. - С. 19-20.

9. Промоторный полиморфизм -786Т/C гена NOS3 не ассоциирован с предрасположенностью к гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья / В. Б. Криворутченко, А. М. Шестаков, Д. В. Ушачев [и др.] // Молодежная наука и современность : 72-я итоговая межвуз. конф. студентов и молодых ученых : в 2 ч. / КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центр РАЕН, РАЕН ; редкол.: А. И. Лазаренко [и др.]. - Курск, 2007. - Ч. 1. - С. 64.

10. Связь мембранных белков эритроцитов со степенью тяжести гипертонической болезни / А. М. Шестаков, А. А. Гриднев, Д. В. Ушачев [и др.] // Молодежная наука и современность : 72-я итоговая межвуз. конф. студентов и молодых ученых : в 2 ч. / КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центр РАЕН, РАЕН ; редкол.: А. И. Лазаренко [и др.]. - Курск, 2007. - Ч. 1. - С. 71-72.

11. Защитный эффект полиморфизма GLY272SER гена GNB3 в развитии гипертонической болезни и его взаимосвязь со средовыми факторами риска развития заболевания / А. В. Полоников, М. А. Солодилова, … Д. В. Ушачев [и др.] // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83, № 4. - С. 55-60. (из перечня ВАК)

Размещено на Allbest.ru