Под редакцией проф. Г.В. Порядина, проф. Ж.М.Салмаси.

Составители: доц. Ю.В.Шарпань, доц. Н.Л.Богуш

Москва 2013

Патофизиология углеводного обмена. Сахарный диабет

Методическая разработка для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов. Под редакцией проф. Г.В.Порядина, проф. Ж.М.Салмаси, М., РГМУ, 2013

Данное пособие, предназначенное для работы, как в аудитории, так и во внеаудиторное время, позволяет ознакомиться с современными представлениями о причинах, механизмах и клинико-лабораторных проявлениях нарушений углеводного обмена, а также содержит необходимую информацию об этиологии, патогенезе, диагностике и принципах патогенетиченской терапии сахарного диабета.

Пособие составлено в соответствии с ГОС-2, ФГОС-3, утвержденной Минздравом РФ программой и новым учебным планом для высших медицинских учебных заведений.

Составители: доц. Ю.В.Шарпань, доц. Н.Л.Богуш

Под редакцией проф. Г.В.Порядина, проф. Ж.М.Салмаси

Подготовка издания: проф. Ж.М.Салмаси.

- Российский государственный медицинский Университет.

Оглавление

I. Общий патогенез нарушений углеводного обмена

I.1 Нарушение переваривания и всасывания углеводов в пищеварительном тракте

I.2 Нарушение синтеза и расщепления гликогена, гликогенозы

I.3 Нарушения промежуточного обмена углеводов

II. Патологичечкие изменения концентрации глюкозы в крови (гипо- и гипергликемия) и в моче (глюкозурия)

II.1 Типы физиологической регуляции углеводного обмена

II.2 Гипогликемия

II.3 Гипергликемия

II.4 Глюкозурия

III. Сахарный диабет

III.1 Историческая справка

III.2 Современное определение и классификация форм сахарного диабета

III.3 Патогенез инсулиновой недостаточности при сахарном диабете типа 1

III.4. Патогенез инсулиновой недостаточности при сахарном диабете типа 2

III.5 Характер обменных нарушений при сахарном диабете

III.6 Патогенез острых и хронических (поздних) осложнений сахарного диабета

III.7 Диагностика сахарного диабета

III.8 Общие принципы терапии сахарного диабета

III.9. Принципы терапии при неотложных состояниях при сахарном диабете

IV. Метаболический синдром.

IV.1 Определение понятия и диагностика метаболического синдрома

IV.2 Патогенез метаболического синдрома

IV.3 Клиническая значимость и принципы терапии метаболического синдрома

Контрольные задания для самооценки

Экзаменационные вопросы

Рекомендуемая литература

I. Общий патогенез нарушений углеводного обмена

Углеводы в составе тела человека присутствуют в значительно меньшем количестве (не более 2% от сухой массы тела), чем белки и липиды. В организме углеводы выполняют разнообразные функции, важнейшими из которых является энергетическая (главный источник энергии для клеток) и структурная (обязательный компонент большинства внутриклеточных структур). Кроме того, углеводы используются для синтеза нуклеиновых кислот (рибоза, дезоксирибоза), а также образуют соединения с белком (гликопротеиды, протеогликаны), липидами (гликолипиды) и другими веществами (гетеромоносахариды), являясь компонентами многих ферментов и регуляторных систем, обеспечивающих многочисленные специфические функции.

Химически углеводы представляют собой альдегиды и кетоны многоатомных спиртов. Моносахариды соединяются посредством гликозидной связи, образуя дисахариды, олигосахариды (от 3 до 6 моносахаридных остатков) и полисахариды (гликоген, крахмал). В организме наиболее распространены пентозы (входят в состав нуклеиновых кислот и многих коферментов, в частности НАДФ) и гексозы (глюкоза, фруктоза, галактоза). Для энергетического обмена наибольшую значимость имеет глюкоза. Во-первых, она является единственным источником энергии для ЦНС, в которой нет энергетических запасов и она не использует другие источники энергии, напр., белки и жиры (за исключением кетоновых тел в условиях голодания). Во-вторых, организм создает резерв глюкозы в виде гликогена, который быстро расщепляется и поставляет глюкозу в кровь. В-третьих, для полного окисления 1 молекулы глюкозы (до СО2 и Н2О - легко удаляемых из организма) требуется меньше кислорода, чем для окисления жирной кислоты, а выход макроэргов - значительный: 38 молекул АТФ.

В обмене углеводов принято выделять следующие этапы:

переваривание и всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте;

процессы синтеза и расщепления гликогена;

промежуточный обмен углеводов и их утилизация в тканях.

Причинные факторы, нарушающие метаболизм углеводов, могут проявлять себя на каждом из указанных этапов углеводного обмена.

I.1 Нарушение переваривания и всасывания углеводов в пищеварительном тракте

сахарный диабет углевод гликоген

Пищевые гликоген и крахмал составляют 60% поступающих углеводов. Остальная доля потребляемых углеводов приходится на природные дисахариды (сахароза, мальтоза, лактоза) и в меньшей степени - моносахариды (глюкоза, фруктоза). Различные причины наследственного или приобретенного характера могут нарушать расщепление углеводов и всасывание глюкозы. Следствием этого со стороны желудочно-кишечного тракта являются метеоризм и осмотическая диарея, а со стороны крови, особенно натощак, - гипогликемия. В этих условиях глюконеогенез предохраняет организм от слишком сильного падения уровня глюкозы в крови. Более подробно этот вид нарушения углеводного обмена рассматривается в курсе частной патофизиологии.

I.2 Нарушение синтеза и расщепления гликогена, гликогенозы

В клетках поступающая из крови глюкоза фосфолирируется в гексокиназной реакции, превращаясь в глюкозо-6-фосфат (Гл-6-Ф). Из Гл-6-Ф в результате сочетанного действия гликогенсинтетазы и «ветвящего» фермента синтезируется гликоген - полимер, в молекуле которого может содержаться до миллиона моносахаридов. При этом происходит своего рода кристаллизация гликогена, в результате чего он не обладает осмотическим эффектом. Такая форма пригодна для хранения глюкозы в клетке (если бы такое же количество молекул глюкозы было просто растворено в цитоплазме клетки, то из-за осмотических сил клетка была бы неизбежно разрушена).

Гликоген содержится в клетках всех тканей. Наиболее много его в печени и мышцах, тогда как в клетках нервной системы он присутствует в минимальных количествах. Скорость распада гликогена определяется потребностями организма. В обычных условиях распад гликогена обеспечивает суточное поступление в кровоток от 1,9 до 2,1 мг глюкозы на каждый килограмм массы тела. Главным поставщиком образующейся из гликогена глюкозы является печень, так как ее клетки в отличие от мышечных способны гидролизовать глюкозо-6-фосфат до глюкозы.

Усиление распада гликогена. В мышцах интенсивный гликогенолиз происходит при выраженной физической нагрузке. Часть глюкозы метаболизируется до СО2 и Н2О с образованием максимального количества АТФ, а часть - до молочной кислоты, которая поступает в кровь, в печень и может там ресинтезироваться в глюкозу. В печени гликогенолиз активируется в ответ на снижение сывороточной концентрации глюкозы или как компонент стрессовой реакции. Основными гормонами, активирующими гликогенолиз, являются глюкагон, адреналин и кортизол. В меньшей степени активации гликогенолиза способствуют состояния, сопровождающиеся гиперпродукцией СТГ и гормонов щитовидной железы. Активация симпатической нервной системы также способствует гликогенолизу. Следствием активации гликогенолиза является нарастание уровня глюкозы в крови.

Ослабление синтеза гликогена отмечается при гипоксии, т.к. при ней нарушается образование АТФ, необходимое для образования гликогена. Поскольку основным местом синтеза и накопления гликогена является печень, ее тяжелые поражения, сопровождаемые угнетением гликогенобразовательной функции, приводят к выраженному уменьшению общих запасов гликогена.

Недостаточное содержание гликогена в его основном депо, т.е. в печени, препятствует устранению гипогликемии при недостаточном поступлении глюкозы с пищей (голодание, патология ЖКТ) или при ее активном расходовании (мышечные нагрузки, стресс). В условиях дефицита экзогенно поступающей глюкозы и уменьшения ее эндогенных запасов, депонированных в виде гликогена, энергетический обмен начинает обеспечиваться за счет белков и жиров. Это сопровождается потерей пластического материала, а также накоплением кетоновых тел, провоцирующих ацидоз и интоксикацию.

Избыточное накопление гликогена за счет ослабления его утилизации наблюдается при гликогенозах.

Гликогенозы представляют собой группу редких наследственных заболеваний, при которых из-за дефектов ферментов либо тормозится распад гликогена, имеющего нормальное строение, либо изначально образуется гликоген с измененной структурой, препятствующей в последующем его расщеплению. В том и другом случае в органах депонируется избыточный запас гликогена. При этом на фоне значительных резервов эндогенной глюкозы, депонированной в гликогене, из-за невозможности его использования у больных развивается выраженная гипогликемия. Всего на сегодняшний день выделено 12 типов гликогенозов. В качестве примера рассмотрим один из 6 наиболее часто встречающихся гликогенозов (табл. 1).

Таблица 1

Наиболее распространенные формы гликогенозов

Проявления гликогенозов:

Клинические:

отложения гликогена в разных тканях и органах ( печень, почки, скелетная мускулатура, миокард) с нарушением их функций;

мышечная слабость;

отставание в развитии

Лабораторные:

гипогликемия, повышенная чувствительность к инсулину;

тенденция к лактат- и кетоацидозу;

при пробе с глюкагоном или адреналином отмечается не гипергликемия (нормальная реакция за счет активации гликогенолиза), а повышение в крови лактата и пирувата.

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) возникает при врожденном дефиците в печени и почках фермента глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент отщепляет свободную глюкозу от Гл-6-Ф, что делает возможным ее трансмембранный переход из клеток печени и почек в кровь. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы в клетках печени и почек накапливается гликоген, имеющий нормальную структуру. Развивается гипогликемия, повышается чувствительность к инсулину. Увеличивается содержание кетоновых тел, что является следствием активации жирового обмена и окисления липидов при гипогликемии. Таким образом, развивается метаболический лактат- и кетоацидоз. Патологические симптомы появляются уже на первом году жизни ребенка: печень и почки увеличены в размерах, наблюдается задержка роста, в результате гипогликемии могут возникать судороги. Больные дети, как правило, рано умирают от интеркуррентных (дополнительно развивающихся) заболеваний и ацидотической комы. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

I.3 Нарушения промежуточного обмена углеводов

Под промежуточным обменом углеводов понимаются процессы их превращений в тканях, тесно связанные с белковым и липидным обменами и направленные как на создание условий для поддержания адекватного энергетического обмена, так и на образование целого ряда необходимых организму соединений. К последним можно отнести пентозофосфаты (используются для синтеза нуклеотидов и НАДФН), а также многочисленные гетерополисахариды, выполняющие в организме функции нейромедиаторов (ацетилхолин), антиоксидантов (глютатион), биологически активных веществ (гепарин и другие протеогликаны), секреторных компонентов (мукополисахариды) и др.

В качестве примеров проявлений нарушений промежуточного обмена углеводов можно назвать следующие процессы и состояния:

- усиление гликолиза в условиях гипоксии;

- угнетение образования ацетил-КоА;

- аномальные изменения (избыточное повышение и понижение) активности глюконеогенеза;

- дефекты пентозофосфатного пути утилизации углеводов.

При гипоксических состояниях (на фоне общей недостаточности кровообращения, дыхания, при тяжелых анемиях и др.) за счет преобладания анаэробного дыхания над аэробным происходит избыточное накопление молочной и пировиноградной кислот, что провоцирует тканевой ацидоз. Избыточная мобилизация гликогена как источника глюкозы в условиях ее малоэффективной анаэробной утилизации приводит при хронической гипоксии к истощению запасов гликогена, что еще больше способствует гипогликемии.

Блокирование образования ацетил-КоА приводит к нарушению взаимопревращений углеводов, жиров и белков, поскольку все такие взаимопревращения должны проходить через промежуточный этап ацетил-КоА. Последний образуется в митохондриях в результате окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты. Гипоксия, интоксикация мышьяком, некоторые гиповитаминозы (например, недостаток витамина В1 - тиамина) повреждают пируватдегидрогеназную систему и уменьшают синтез ацетил-КоА. Из-за его универсальной роли это отражается на множестве клеток, тканей и органов - от эритроцитов до ЦНС.

Отклонения активности глюконеогенеза всегда заметно влияют на уровень глюкозы в организме. Этот процессе является дополнительным источником эндогенной глюкозы благодаря ее синтезу из гликогенных аминокислот (аланина, глицина, серина и др.), молочной и пировиноградной кислот, глицерола и ряда других соединений в клетках печени и почек.

Глюконеогенез в основном активируется (усиливается) в тех случаях, когда утилизации гликогена недостаточна для поддержания в крови уровня глюкозы, способного удовлетворить потребности организма. Подобные случая наблюдаются в периоды длительного голодания, при продолжительной и тяжелой физической работе.

Основными гормональными стимуляторами глюконеогенеза являются глюкокортикоиды и глюкагон. Активации глюконеогенеза способствуют также адреналин, СТГ и тиреоидные гормоны, поскольку они усиливают липолиз, т.е. увеличивают уровень жировых субстратов, превращающихся в углеводы. Повышение продукции этих гормонов сопровождаются усилением глюконеогенеза и, как следствие, гипергликемией. Обратной стороной усиленного глюконеогенеза является катаболизм жиров и белков (в лимфоидной ткани, коже, мышцах), поставляющий субстраты для синтеза глюкозы.

Торможение глюконеогенеза с развитием гипогликемии отмечается при дефиците указанных выше гормонов, при избыточном образовании инсулина (при инсулиноме), а также при тяжелых поражениях печени.

Нарушения пентозного цикла окисления глюкозы могут быть приобретенными (при дефиците витамина В1, когда нарушается образование рибозы) или врожденными. Среди врожденных дефектов пентозо-фосфатного шунта наиболее распространен дефицит или аномалии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При этом не обеспечивается необходимое восстановление глютатиона, являющегося важнейшим фактором антиоксидантной защиты. В мембране эритроцитов дефицит глютатиона сопровождается активацией перекисного окисления липидов, что влечет за собой повышение проницаемости мембран и гемолиз (возникает гемолитическая анемия, относящаяся к наследственным ферментопатиям).

II. Патологические изменения концентрации глюкозы в крови (гипо- и гипергликемия) и в моче (глюкозурия)

II.1 Типы физиологической регуляции углеводного обмена

Для обеспечения нормального энергетического обмена глюкоза должна постоянно поставляться в адекватных количествах во все ткани организма. Нарушение механизмов, контролирующих обмен глюкозы на любом из этапов углеводного обмена проявляется в виде отклонений ее концентрации в крови (гипо- или гипергликемия). Содержание глюкозы натощак в цельной крови - 3,3-5,5 ммоль/л. Колебания уровня глюкозы, не связанные с органической патологий, являются незначительными (в пределах +30% от верхней и нижней границ указанного интервала) и кратковременными. Они обусловливаются приемом пищи (постпрандиальная гипергликемия), физическими и эмоциональными нагрузками (стрессовая гипергликемия), относительно непродолжительным голоданием (гипогликемия натощак).

Стабилизация уровня глюкозы в крови достигается адекватной регуляцией углеводного обмена, в которой участвуют ЦНС, поджелудочная железа, печень, надпочечники, кишечник, почки, и ткани, являющиеся основными потребителями глюкозы (мышечная, жировая). Выделяют несколько типов регуляции углеводного обмена: субстратный, нервный, почечный и гормональный.

Субстратная регуляция метаболизма глюкозы определяется ее уровнем в крови. Пограничная концентрация глюкозы, при которой ее продукция в печени равна потреблению периферическими тканями составляет 5,5-5,8 ммоль/л. При уровне, меньшем этого, печень поставляет глюкозу в кровь (активируется гликогенолиз). При большем уровне гликемии, наоборот, доминирует синтез гликогена в печени и мышцах.

Нервная регуляция. Возбуждение симпатических нервных волокон приводит к повышению в крови катехоламинов, стимулирующих гликогенолиз и, тем самым, увеличивающих уровень глюкозы в крови. Раздражение парасимпатических волокон сопровождается активацией синтеза инсулина, что усиливает поступление глюкозы в инсулинзависимые ткани и снижает гликемию.

Почечная регуляция. В клубочках почек глюкоза плазмы активно фильтруется, а затем в проксимальных канальцах полностью реабсорбируется энергозависимым механизмом, в результате чего в составе вторичной (окончательной) мочи глюкоза отсутствует. При перегрузке транспортных систем в условиях повышенной плазменной концентрации глюкозы, превышающей ее почечный порог (около 9 ммоль/л) возникает глюкозурия, способствующая выведению избытка глюкозы.

Гормональная регуляция. На уровень глюкозы влияет широкий спектр гормонов, при этом инсулин является единственным гормоном, снижающим глюкозу в крови. Инсулин - это полипептид, состящий из 51 аминокислоты, которые расположены в двух цепях. Образуется инсулин в виде более крупной физиологически неактивной молекулы - проинсулина только в секреторных гранулах в-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе. После активации глюкозных рецепторов в-клеток происходит частичный протеолиз молекул проинсулина с образованием инсулина и С-пептида (связывающего пептида - connecting peptide).

Таблица 2.

Концентрация инсулина в сыворотке крови здоровых лиц

Базальная концентрация инсулина, определяемая радиоиммунологически, составляет 6-25 мкМЕ/мл (36-150 пмоль/л) (таблица 3). После пероральной нагрузки глюкозой уровень его через 1 час повышается в 5-10 раз по сравнению с исходным. У здоровых людей наблюдается 2 фазы секреции инсулина - ранний пик (через 3-10 минут после углеводной нагрузки) и поздний пик (через 20 минут). При приеме глюкозы раннее выделение инсулина в кровь осуществляется за счет его фракции, постоянно содержащейся в гранулах в-клеток, после чего начинается выделение секретирующегося de novo инсулина, которое продолжается в течение всего периода стимуляции глюкозой. В норме постпрандиальное (после еды) повышение в крови глюкозы сопровождается нарастанием уровня инсулина, который в течение нескольких часов (в зависимости от количества потребленной пищи) обеспечивает снижение концентрации глюкозы до нормативных значений, соответствующих 12 часовому воздержанию от еды.

Секрецию инсулина стимулируют, помимо гипергликемии, глюкагон, полипептидные гормоны кишечника - инкретины (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид - ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный полипептид, глюкагон подобный пептид - ГПП), аминокислоты (наиболее активно - аргинин и лизин), раздражение вагуса, сульфаниламидные препараты, в-адреностимуляторы. Подавляют секрецию инсулина гипогликемия, б-адреностимуляция, никотиновая кислота, фенотиазины.

Важнейшим эффектом инсулина является обеспечение трансмембранного переноса глюкозы в клетки инсулин-зависимых тканей, к которым относят мышечную и жировую ткань. Природа снабдила различные ткани специальными переносчиками для глюкозы. Головной мозг, периферические нервы, эритроциты, стенки сосудов, печень, почки, кишечник имеют такие переносчики на мембранах и поступление в них глюкозы определяется ее уровнем в крови или просвете кишки (для кишечника). Они - инсулиннезависимые ткани. В случае же с мышечной и жировой тканями, являющимися опасными конкурентами для ЦНС в отношении глюкозы, переносчики для глюкозы находятся примембранно внутри клеток. Учитывая большой объем мышечной и жировой ткани в организме, способность их тратить глюкозу для сокращений (мышцы) или создания запасов (гликоген - в мышцах, триглицериды - в жировой ткани), доступность глюкозы для этих тканей могла бы быстро привести к гипогликемии и смерти мозга. Однако на поверхности их клеточных мембран очень мало переносчиков для глюкозы.

После приема пищи и нарастания уровня глюкозы в крови начинает выделяться инсулин. При этом происходит взаимодействие молекул инсулина со специальным гликопротеиновым рецептором (INSR) мембран мышечных и жировых клеток, после чего примембранно спрятанные переносчики для глюкозы (тип GLUT-4) быстро экспрессируются на поверхности клеток и обеспечивают перенос глюкозы в клетки.

Вне приема пищи при нормальной концентрации глюкозы в крови инсулин не выделяется и глюкоза не может в существенном количестве попасть в мышечную и жировую ткани. Вот почему они называются инсулинзависимыми. В какой-то степени инсулинзависимой может считаться и печень. Ее мембрана проницаема для глюкозы, но останется там глюкоза или нет, зависит от инсулина. Он активирует ферменты синтеза гликогена (соответственно уменьшается распад гликогена) и угнетает ферменты глюконеогенеза.

Таблица 3

Гормоны, контролирующие гомеостаз глюкозы

Напомним, что инсулин является индуктором синтеза ключевых ферментов гликолиза и, таким образом, стимулирует использование глюкозы клетками. Следовательно, инсулин «выгоняет» глюкозу из крови (в инсулин-зависимые ткани и гликоген), являясь единственным гипогликемическим гормоном.

Помимо собственно регуляции трансмембранной транспортировки глюкозы, инсулин оказывает заметное влияние не только на углеводный, но и на жировой и белковый обмен, а также на обменные процессы во всех тканях. Это достигается за счет следующих биологических эффектов инсулина: гиперполяризации мембран некоторых клеток, выхода из них Н+, поглощения К+, изменения активности различных ферментов, приводящих к преобладанию в клетке анаболических процессов, поглощения аминокислот и, наконец, стимуляции митоза и пролиферации клеток.

Перечень метаболических эффектов инсулина, а также других гормонов, контролирующих гомеостаз глюкозы, представлен в таблице 3. Как видно из этой таблицы, контринсулярным действием, обусловливающим повышение уровня глюкозы в крови, обладают глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, соматотропный гормон (СТГ), тиреоидные гормоны. Они - гипергликемические гормоны. Эффекты инсулина и контринсулярных гормонов в норме контролируют достаточно стабильный уровень глюкозы в крови. При низкой концентрации инсулина, в частности при голодании, гипергликемические эффекты контринсулярных гормонов усиливаются.

II.2 Гипогликемия, гипогликемическая кома

Гипогликемия - состояние, при котором концентрация глюкозы в крови составляет менее 2,75 ммоль/л. Содержание глюкозы в крови в интервале 2,75-3,3 моль/л хотя и является пониженным, однако при таких цифрах ее концентрации клинические симптомы гипогликемии могут отсутствовать (асимптоматическая гипогликемия) или иметь минимальную выраженность.

Причины гипогликемии. Гипогликемии разделяются на физиологические и патологические.

Физиологическая гипогликемия наблюдается у здорового голодного человека. Она проходит после приема пищи.

Патологическая гипогликемия может быть связана с внутренними причинными факторами или инициироваться экзогенно (лекарствами или алкоголем). Чаще всего такая гипогликемия выявляется натощак, вне приема пищи.

Гипогликемию натощак вызывают следующие заболевания и причины:

тяжелые поражения печени и почек;

эндокринопатии, вызывающие недостаточную продукцию контринсулярных гормонов (недостаточность гормонов коры надпочечников, СТГ, гипотиреоз) или избыточную продукцию инсулина (инсулинома);

прием экзогенного инсулина и сахароснижающих препаратов (в особенности производных сульфонилмочевины);

кахексия с истощением мышечной и жировой ткани;

мезенхимальные опухоли (такие опухоли особенно активно потребляют глюкозу и, кроме того, часто вызывают метастатическую деструкцию желез-продуцентов контринсулярных гормонов, например, надпочечников);

продолжительная физическая работа без адекватного алиментарного восполнения энергозатрат;

длительная лихорадка (в особенности у истощенных больных);

голодание (при нервной анорексии или из-за отсутствия аппетита при хронических заболеваниях, сопровождающихся ответом острой фазы).

Постпрандиальная гипогликемия у больных после операций на желудке. У пациентов с резекцией желудка и гастро-интестинальным анастомозом может возникать гипогликемия через 1,5-2 часа после приема пищи. Это связано со снижением резервуарной функции желудка, быстрым попаданием глюкозы в тонкий кишечник и выбросом нейропептидных гормонов, стимулирующих секрецию инсулина. Это состояние известно как «поздний демпинг-синдром».

Гипогликемия у новорожденных и грудных детей. Новорожденные более чувствительны к гипогликемии, чем взрослые, т.к. они имеют большее отношение масса мозга/масса тела, а мозг потребляет относительно большее количество глюкозы, чем любая другая ткань. Кроме того, у новорожденных детей ограничен кетогенез, поэтому кетоновые тела не могут заменить глюкозу в качестве энергетических субстратов для нейронов. В связи с этими особенностями, даже незначительно выраженная гипогликемия у новорожденных, при увеличении ее продолжительности может сопровождаться повреждением клеток ЦНС с тяжелыми отдаленными последствиями (отставание в интеллектуальном развитии, нарушение зрения).

Транзиторная (преходящая) гипогликемия новорожденных может развиваться:

у нормальных новорожденных, особенно, если их масса составляет менее 2,5 кг (развитию гипогликемии у недоношенных детей способствуют малые запасы гликогена и недостаточность ферментов ЖКТ, затрудняющая расщепление сахаров и всасывание глюкозы);

у новорожденных от матерей, больных сахарным диабетом (у таких детей часто имеет место гиперплазия в-клеток, что увеличивает риск развития гипогликемии сразу после рождения).

С учетом быстроты развития и выраженности клинических признаков гипогликемии выделяют синдромы острой гипогликемии и хронической гипогликемии.

Клинические признаки острой гипогликемии:

1) симптомы, связанные с нарушениями в ЦНС: слабость, головная боль, головокружение, нарушение зрения, психическая заторможенность (оглушенность, затуманенное сознание), амнезия, парестезии, гемипарезы, тошнота, рвота, конвульсии.

2) симптомы, связанные с активацией вегетативной нервной системы:

а) адренергические симптомы (отражают компенсаторную реакцию симпатической системы на гипогликемию): чувство голода, сердцебиение, тахикардия, тремор, атаксия, бледность, покалывание губ и пальцев;

б) холинергические симптомы (являются следствием дисбаланса в вегетативной нервной системе на фоне прогрессирующих нарушений в ЦНС): потливость, тошнота, рвота

Выраженность симптомов острой гипогликемии зависит от быстроты и степени падения уровня глюкозы. При падении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л может возникнуть гипогликемическая кома.

Гипогликемическая кома - крайняя степень нарушений при острой гипогликемии, заключающаяся в потере сознания с нарушением регуляции жизненно важных функций дыхания и кровообращения на фоне глубокого угнетения ЦНС. Причиной гипогликемической комы является абсолютная недостаточность глюкозы для обеспечения энергетических процессов в нейронах ЦНС. Индуцируемый гипогликемией энергодефицит вызывает нарушение (угнетение) работы всех АТФ-азных ферментов, контролирующих клеточный гомеостаз (например, трансмембранных переносчиков К+, Na+ и Ca+2, , ферментов-антиоксидантов и др). Это приводит к клеточному повреждению, причины которого прежде всего связаны с внутриклеточным накоплением Na+ и Ca+2, провоцирующих внутриклеточный отек, а также с усилением процессов перекисного окисления липидов, повреждающих клеточные мембраны.

Признаки гипогликемической комы: острое начало, повышенная влажность кожных покровов, отсутствие признаков дегидратации, отсутствие запаха ацетона изо рта и дыхания Куссмауля. Окончательный диагноз гипогликемической комы может быть подтвержден только лабораторно при определении глюкозы крови.

Клинические признаки хронической гипогликемии проявляются при умеренно выраженных гипогликемических состояниях, регулярно повторяющихся на протяжении относительно длительного периода. К таким признакам можно отнести: изменения личности, потерю памяти, психоз, деменцию; у детей - задержку развития, умственное отставание.

II.3 Гипергликемия

Гипергликемия - повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л. В зависимости от этиологических факторов различают следующие виды гипергликемий:

Алиментарная (постпрандиальная, физиологическая). Развивается после приема больших количеств легко усвояемых углеводов в составе различных пищевых продуктов.

Стрессовая. Обусловливается эффектами на углеводный обмен катехоламинов и глюкокортикоидов (см. табл.3), усиленно образующихся при активации симпатической и гипофизарно-надпочечниковой систем в условиях стресса.

Гипергликемия при патологической гиперпродукции контринсулярных гормонов. Причиной являются патологическая гиперфункция или опухоли эндокринных желез, образующих соответствующие контринсулярные гормоны (глюкагонома > глюкагон; феохромоцитома > адреналин; эозинофильная аденома гипофиза > СТГ, тиреотоксикоз >Т3, Т4, опухоль пучкового слоя коры надпочечников > кортизол), которые оказывают на углеводный обмен эффекты, перечисленные в табл.3.

Гипергликемия при сахарном диабете. Причиной гипергликемии при сахарном диабете является абсолютная и (или) относительная недостаточность инсулина.

II.4 Глюкозурия

При возрастании уровня глюкозы до значений, превышающих почечный порог (у взрослых более 8,88 ммоль/л), глюкоза появляется в моче.

Выделяют почечную глюкозурию, вообще не связанную с уровнем глюкозы в крови. Она наблюдается:

при врожденном отсутствии ферментов гексокиназы и фосфатазы или при отравлении канальцевых ферментов-переносчиков глюкозы веществами типа флоридзина (почечный сахарный диабет);

при грубых повреждениях эпителия канальцев при заболеваниях почек или некоторых отравлениях, например, лизолом или ртутными препаратами.

При почечной глюкозурии содержание глюкозы в крови в большинстве случаев остается нормальным или (очень редко) сопровождается гипогликемией.

Таким образом, сама по себе обнаруживаемая глюкозурия не дает оснований ставить диагноз именно сахарного диабета. Тем не менее, присутствие глюкозы в моче является показанием к определению ее концентрации в крови для исключения/подтверждения наличия сахарного диабета.

III. Сахарный диабет

III.1 Историческая справка

Сахарный диабет (СД) известен человечеству с античных времен, а само название «диабет» введено в медицинскую практику Аретеусом Каппадокийским во II веке нашей эры. Оно происходит от геческого «diabaio», означающего «прохожу сквозь». В 17 веке Томас Виллис внес в характеристику диабета еще одну важную деталь. Он определил, что моча больных имеет сладкий вкус, т.к. содержит сахар. После этого название заболевания было сформулировано окончательно и оно стало называться «сахарным диабетом».

Уяснение роли инсулина в регуляции углеводного обмена, его значение в патогенезе СД и начало использования этого гормона в клинической практике имеет следующую историю:

В конце 19 века Пауль Лангерганс, немецкий студент, выделил скопление в поджелудочной железе клеток, снижающих глюкозу крови. В дальнейшем эти скопления назвали «островками Лангерганса».

В начале 20 века Жан де Мейер - врач из Бельгии, дал этому веществу, которое предположительно снижало сахар крови, название «инсулин» (от латинского insula - остров). Интересно отметить, что название «инсулин» было принято еще до его выделения и клинического применения.

Через несколько лет после сообщения Ж. де Мейера канадские специалисты - хирург Ф. Бантинг и профессор физиологии Дж. Маклауд начали работы по выделению инсулина. Ими в помощь в качестве ассистента был взят студент Чарльз Бест. Позднее, в конце 1921 года химик Дж. Коллип изобрел метод, позволяющий получить более очищенный препарат из поджелудочной железы коров, пригодный для клинического использования. Первое клиническое испытание этого препарата было проведено в 1922 году, когда удалось продемонстрировать эффективное устранение глюкозурии у 14-летнего Леонарда Томпсона с тяжелой формой СД.

За открытие действия инсулина и его практическое применение при лечении сахарного диабета Ф.Бантинг, Дж.Маклауд, Б.Коллип и Ч.Бэст были удостоены Нобелевской премии в области медицины в 1923 году.

В 1955 году Фредерик Сангер, дважды лауреат Нобелевской премии, расшифровал структурную формулу инсулина, определив аминокислотную последовательность в его молекуле, состоящей из двух цепей, соединенных дисульфидными мостиками. В 1969 году Дороти Ходжкин уточнила физическое (пространственно-конформационное) строение инсулина.

III.2 Современное определение и классификация форм сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) - это группа обменных (метаболических) заболеваний, характеризующихся развитием стойкой гипергликемии вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина. Недостаток инсулина и длительная гипергликемия обусловливают отклонения всех видов обменных процессов с развитием острых и хронических (поздних) специфических осложнений СД.

При абсолютной недостаточности инсулина концентрация в крови этого гормона меньше нормы.

При относительной недостаточности инсулина его концентрация в крови может быть не только нормальной, но даже и повышенной, а ослабление эффектов инсулина связывается с падением чувствительности к нему (развитием инсулинорезистентности) со стороны инсулинзависимых тканей.

В последней классификации сахарного диабета (ВОЗ, 1999), представленной в таблице 4, выделяют его четыре формы:

1. Диабет 1 типа (старое название: инсулинзависимый сахарный диабет -ИЗД):

- аутоиммунный; - идиопатический.

2. Диабет 2 типа (старое название: инсулиннезависимый сахарный диабет - ИНЗД).

3. Симптоматический, или вторичный, диабет.

4. Гестационный сахарный диабет.

В указанной классификации ВОЗ группы 1 и 2 (диабет типа 1 и 2) рассматриваются как эссенциальный сахарный диабет, т.е. как заболевание с многообразными предрасполагающими факторами и с окончательно не установленной этиологией (различия между СД1 и СД2 - см. ниже).

Группа 3 (симтоматический СД) включает формы вторично развивающегося диабета, имеющие очевидную связь с определенными причинными факторами. Такими факторами могут стать эндокринопатии (болезнь и синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома и др.), заболевания поджелудочной железы (панкреатиты), генетические дефекты структуры инсулина, инсулинорецепторов или в-клеточной функции, прием лекарственных препаратов (циклоспорин, тиазидные диуретики и др.), отдельные генетические синдромы (Дауна, Кляйнфельтера, Шерешевского-Тернера и др.) и иные причины.

Группа 4 включает гестационный СД, развивающийся во время беременности. Особенностью гестационного СД является то, что он, как правило, проходит после родов. Тем не менее, у части пациенток после родов заболевание либо сохраняется, либо временно регрессирует, но в течение ближайших лет вновь переходит в манифестную (клинически выраженную) форму.

В последней классификации для указания первого и второго типов эссенциального диабета рекомендуется использовать арабские, а не римские цифры. Так же предлагается опустить в названии заболевания прилагательные «инсулин-зависимый» и «инсулин-независимый» СД. Это связано с тем, что СД2, для обозначения которого все еще широко используется термин «инсулин-независимый СД», при своем прогрессировании может вызывать истощение островкового аппарата, что обусловливает необходимость перехода к инсулинотерапии, т.е. делает СД2 инсулин-зависимым.

В общей структуре больных сахарным диабетом доля пациентов с СД1 составляет 10-12%, с СД2 - 85-90%, с другими (вторичными) типами СД - менее 1%. Гестационный СД развивается в среднем у 2-4% беременных. У 2/3 из них он проявляется в виде СД2 (корригируется диетой, физическими упражнениями), у 1/3 - в виде СД1 (требует назначения инсулинотерапии).

Суммарно все формы СД занимают первое место среди эндокринной патологии, третье место как причина смерти (после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний), которая может наступить из-за острых (кома) или поздних осложнений СД.

Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999):

1. Диабет 1 типа (старое название: инсулин-зависимый сахарный диабет):

- аутоиммунный; - идиопатический.

2. Диабет 2 типа (старое название: инсулин-независимый сахарный диабет)

3. Другие специфические типы сахарного диабета:

А. Генетические дефекты в-клеточной функции:

а) юношеский MODY-диабет (в классификации 1999 г выделялось 3 типа, в 2005 г - 6 типов);

б) митохондриальная мутация ДНК;

в) другие генетические дефекты в-клеточной функции

Б. Генетическмем дефекты в действии инсулина (опосредованные нарушением функции рецепторов):

- резистентность к инсулину типа А; - лепречаунизм;

- синдром Рабсона-Менденхолла; - липоатрофический диабет

- другие варианты генетических аномалий инсулинорецепторов.

В. Болезни экзокринной части поджелудочной железы:

- хронический и рецидивирующий панкреатит, неоплазии, панкреоэктомия, кистозный фиброз, фиброкалькулезная панкреатопатия, гемохроматоз;

Г. Эндокринопатии:

Акромегалия, синдром Кушинга, глюкагонома, феохромоцитома, тиреотоксиеоз, соматостатинома, альдостерома и др.

Д. Диабет, индуцированный лекарствами и химикатами:

вакор, циклоспорин, пентамидин, никотиновая кислота, диазоксид, б-адреномиметики, в-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, дилантин, б-интерферон, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны и др.

Е. Инфекции, вероятно участвующие в воспалительных процессах островка поджелужочной железы и последующей деструкции в-клеток:

- врожденная краснуха, эпидемический паротит, инфекции, обусловленные цитомегаловирусами, вирусами коксаки и др.

Ж. Необычные формы иммуноопосредованного диабета:

- синдром обездвиженности, аутоантитела к рецепторам инсулина и др.

З. Генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом:

- синдромы Дауна, Кляйнфельтера, Шерешевского-Тернера, Вольфрама, Лоренса-Муна-Бидля, Прадера-Вилли, атаксия Фридрейха, хорея Гаттнгтона, миотоническая дистрофия, порфирия и др.

4. Гестационный сахарный диабет.

III.3 Патогенез инсулиновой недостаточности при сахарном диабете типа 1

Ведущим звеном патогенеза СД1 является деструкция в-клеток поджелудочной железы и, как следствие, абсолютная инсулиновая недостаточность. Клинически явный (манифестный) диабет возникает при разрушении 85-90% в-клеток. По механизму запуска гибели островковых клеток СД1 разделяется на идиопатический и аутоиммунный, который встречается в 10 раз чаще, чем первый.

Аутоиммунный СД1.

Аутоиммунная форма СД1 ассоциируется с внутренними (генетическими) и внешними (провоцирующими) факторами, которые в комбинации друг с другом «запускают» иммунные реакции повреждения островкового аппарата.

Вероятность возникновения аутоиммунного СД1 обусловлена определенными типами и сочетаниями генов HLA-системы, расположенной на 6-й хромосоме (диабетогенные аллели из групп HLA-DP, -DQ, -DR), а также другими диабетогенными генами, которых сегодня насчитывается уже не менее 20 и которые располагаются как на разных хромосомах, так и в разных участках одной и той же хромосомы. Например, согласно самым последним данным, в наследование предрасположенности к аутоиммунному СД1, помимо генов HLA-системы (хромосома 6), вовлечены ген инсулина (хромосома 11); ген, кодирующий тяжелую цепь IgG (хромосома 14); ген в-цепи Т-клеточного рецептора (хромосома 7); гены факторов некроза опухолей и других цитокинов (полихромосомная мозаичная локализация).

Этиология аутоиммунного СД1 окончательно не установлена. По современным представлениям, патогенетический механизм деструкции в-клеток при этой форме сахарного диабета можно представить как последовательность взаимодействия значительного количества внешних инициирующих факторов. У лиц, генетически предрасположенных к аутоиммунному СД1, активирование иммунокомпетентных клеток происходит на фоне повышенного образования различных цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опухолей, г-интерферона и др), провоспалительных простагландинов, оксида азота и др, совокупное действие которых приводит к деструкции, апоптозу и уменьшению количества в-клеток и клинической картине диабета. Полагают, что среди инициирующих агентов наибольшую значимость для возникновения аутоиммунного СД1 имеют вирусы врожденной краснухи, эпидемического паротита, аденовирусы, вирусы Коксаки. В свою очередь, повреждающее действие вирусов проявляется в большей степени на фоне возможных предшествующих воздействий на мембрану в-клеток:

а) различных химических веществ в субпороговых концентрациях;

б) преходящих отклонений в клеточном метаболизме, спровоцированных различными экзогенными причинами (гипоксия, авитаминозы, недостаток микроэлементов, в частности Cu2+ и Zn2+, и др.);

в) неадекватной гормональной регуляцией, в особенности в периодах полового созревания и адренархе (об этом косвенно свидетельствует возраст к началу заболевания СД1, который у большинства пациентов соответствует пубертату).

Инфильтрация островка лимфоцитами (Тх1, ЦТЛ СD8), NK-клетками и макрофагами (инсулит) постоянно встречается на самых ранних этапах развития аутоиммунного СД1 и указывает на участие в патологических процессах клеточного звена иммунитета.

Аутоантитела к различным антигенам в-клеток обнаруживаются в сыворотке у большинства больных аутоиммунным СД1 на доклинической стадии и почти у всех пациентов на ранних стадиях клинического периода. Роль аутоантител в патогенезе СД1 остается открытой. Одни исследователи полагают, что все типы этих аутоантител появляются вторично в ответ на разрушение в-клеток, т.е. не принимают участия в индукции или поддержании цитотоксических реакций. Другие авторы не исключают возможности разрушения в-клеток комплементсвязывающими аутоантителами.

Тем не менее, появление описываемых антител свидетельствует об идущем процессе разрушения в-клеток, причем независимо от наличия или отсутствия клинических признаков СД. Поэтому выявление антител к островковым клеткам позволяет диагностировать аутоиммунный СД1 уже на латентной стадии (в период поражения еще небольшого % островковых клеток, не отражающегося на углеводном обмене).

В развитии СД1 можно выделить несколько периодов. I - характеризуется наличием генетической предрасположенности. Возможно провоцирующее событие - инфекция или интоксикация, запускающая аутоиммунное разрушение в-клеток. Продолжается от 3-4 до 10-12 лет. II - в этом периоде происходит аутоиммунное разрушение в-клеток, но продукция инсулина оставшимися клетками вполне достаточна. III - период «скрытого диабета»: уровень глюкозы натощак еще нормальный, но сахарная кривая после нагрузки глюкозой становится патологической, что свидетельствует о произошедшем существенном уменьшении количества в-клеток . IV - период «явного диабета»: разрушено около 90% в-клеток, гипергликемия натощак и клиника СД. Обычный возраст больных к этому времени- 20 лет. V - терминальный диабет с клиникой осложнений.

III.4 Патогенез инсулиновой недостаточности при сахарном диабете типа 2

Ведущим звеном патогенеза СД2 является инсулинорезистентность (недостаточная чувствительность инсулинзависимых тканей к инсулину), сопровождающаяся относительной инсулиновой недостаточностью даже на фоне компенсаторной гиперинсулинемии.

В таблице 5 представлена клинико-лабораторная характеристика СД2 в сопоставлении с СД1, что позволяет охарактеризовать различия между этими двумя формами СД. Из приводимого в этой таблице материала можно видеть, что генетическая предрасположенность к СД2 играет большую роль, чем при СД1. Так, частота СД2 у родственников 1 степени родства составляет 20-40% (против 5-10% при СД1), а конкордантность по СД2 у однояйцовых близнецов достигает 80-90% (против 30--50% при СД1). Наследование СД2 полигенное, однако, в отличие от наследственной предрасположенности к СД1, оно не имеет связи с генетическими аномалиями в системе HLA.

Таблица 5

Основные признаки сахарного диабета 1 и 2 типов

Компенсаторное повышение

функции В-клеток гиперинсулинизм Снижение количества