Патогенез поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой

Размещено на http://www.allbest.ru/

Патогенез поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

отравление уксусный кислота сердце

Актуальность проблемы. Ситуация с суицидами, сложившаяся в последние десятилетия в Российской Федерации, приобрела масштабы национального бедствия (Волкотруб Л. П. и соавт., 2005; Дмитриева Т.Б. и соавт., 2006). Забайкальский край входит в группу регионов с высокой и сверхвысокой частотой самоубийств и в 2007 году этот показатель составил 80 на 100 тыс. населения, а среди сельских жителей - 105 на 100 тыс. (Говорин Н. В., Сахаров А. В., 2008).

Наиболее тяжелые по клиническому течению и исходам являются отравления, обусловленные приемом уксусной кислоты (Лужников Е.А., 2007). Анализ структуры отравлений в Забайкальском крае за 2007-2010 год показал, что количество отравлений уксусной кислотой в Забайкальском крае за этот период увеличился с 92 до 161 на 100 тысяч населения (Лапа С.Э. и соавт., 2011). Ведущими патогенетическими факторами при остром отравлении уксусной кислотой отмечают отягощающее сочетание химического ожога желудочно-кишечного тракта и внутрисосудистого гемолиза (Элленхорн М.Ф., 2003; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009). В результате массивной плазмопотери и гиповолемии, выраженного болевого синдрома, метаболического ацидоза и ДВС-синдрома формируется острая недостаточность кровообращения, которая классифицируется как экзотоксический шок (Сергеева Е. П. и соавт., 2001; Шаповалова Н.В., 2005). Летальность при развитии шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой составляет более 65% (Малышев В. Д., 2002; Лужников Е.А., 2007).

Структурно-функциональным изменениям сердца всегда предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце (Шляхто Е.В. и соавт., 2001; Цветкова М.В. и соавт., 2010; Говорин А.В. 2010). В механизмах повреждения кардиомиоцитов при различных заболеваниях сердца важная роль принадлежит активации процессов перекисного окисления липидов (Ланкин В. З., 2004; Хышиктуев Б. С., 2005; Горбунов В.В., 2006; Гончарова Е.В., 2009). При остром отравлении уксусной кислотой также показана существенная активация системы «ПОЛ-АОЗ» в зависимости от уровня гемолиза (Белова М. В. и соавт., 2007).

Известно, что основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы являются преимущественно неэтерифицированные жирные кислоты (Титов В. Н., 2003; Вельков В.В., 2008; Цветкова М.В., 2010). Установлено, что при ряде острых патологических состояниях в сердце (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое алкогольное поражение сердца) развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом, характеризующийся их увеличением в крови, наряду со снижением глицерола (Говорин А.В., 1992; Чабан С. Н., 1997; Горбунов В.В., 2006). Метаболические расстройства, в свою очередь, приводят к дисбалансу в системе энергообеспечения кардиомиоцитов (Меерсон Ф З., 1982; Мазур Н. А., 2002; Телкова А.Л., Тепляков А. Т., 2005). Между тем, роль процессов ПОЛ и нарушения содержания в крови жирных кислот, а также изменения уровня и состава адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических расстройств при остром отравлении уксусной кислотой не изучены.

Важным патогенетическим фактором прогрессирования острой сердечно-сосудистой недостаточности при критических состояниях могут быть развившиеся сердечные аритмии (Литвицкий П.Ф., 2010). Известно, что катехоламины усиливают эндогенный липолиз и способствуют значительному увеличению в крови жирных кислот и продуктов ПОЛ (Шляхто Е.В., 2001), которые, в свою очередь, наряду с симпатотонией, оказывают выраженное аритмогенное действие (Борохова И.А., 1983; Вахляев В.Д., 2000; Oliver M.F., 2006). Частота и характер сердечных аритмий, а также их связь с метаболическими нарушениями и показателями вегетативного обеспечения ритма сердца при остром отравлении уксусной кислотой не исследована.

Ожог верхних отделов желудочно-кишечного тракта, внутрисосудистый гемолиз и декомпенсированный метаболический ацидоз у больных с острым отравлением уксусной кислоты быстро формируют нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, способствуют активации процессов свертывания крови и фибринолиза, что приводит к развитию ДВС-синдрома (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Ливанов Г.А., 2005). Однако в клинике состояние гиперкоагуляции крайне непродолжительно и быстро уступает место геморрагическим симптомам, характерным для второго периода ДВС-синдрома вследствие нарастающей тромбоцитопении и гипокоагуляции (Малышев В.Д., 2002; Мазуркевич Г.С., 2004; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009).

Витковским Ю.А. и соавт. в 1999 г. выявлено наличие адгезивного взаимодействия между СD4+ лимфоцитами и тромбоцитами. В настоящее время известно, что увеличение количества циркулирующих лимфоцитарно-тромбоцитарных комплексов отмечается при многих патологических состояниях: острой пневмонии, термических ожогах, отморожениях, кетоацидозе (Романова Е.Н., 2006; Шаповалов К.Г., 2009; Перевалова Е.Б., 2009; Кузник Б.И., 2010). Однако в литературе отсутствуют сведения о состоянии лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при остром отравлении уксусной кислотой, а также закономерностях изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при различных клинических вариантах и осложнениях у этой категории больных.

В настоящее время важная роль в развитии и прогрессировании различных патологических процессов принадлежит эндотелиальной дисфункции, которая определяется как дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку (Манухина Е.Б., 2000; Петрищев Н.Н., 2003; Муха Н.В., 2004). Несмотря на многочисленные работы, посвященные синдрому эндотелиоза при ряде критических состояний:острый инфаркт миокарда, сепсис, шок, отморожения (Кирсанова А.К., 2003; Васина Л.В. 2004; Голиков П.П., 2004; Мазуркевич Г.С., 2004; Шаповалов К.Г., 2009), в литературе отсутствуют сведения об активности факторов сосудистой стенки при остром отравлении уксусной кислотой, не изучены патогенетические взаимосвязи показателей гемостаза и маркеров эндотелиальной дисфункции, а также роли выявленных нарушений в расстройствах микроциркуляторного русла при этом заболевании.

Нарушения микроциркуляции является важнейшим звеном порочного круга, приводящего к срыву компенсаторных ресурсов организма при шоке (Литвицкий П.Ф., 2010; Шилов А.М. и соавт., 2011), а усиливающиеся гипоксия и метаболический ацидоз способствуют повышению вязкости крови, снижению кровотока с формированием сладж-синдрома и развитием полиорганной недостаточности (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Назаров И.П., 2007; Альфонсов В.В., Альфонсова Е.В., 2010). Между тем, закономерности нарушения микроциркуляции при остром отравлении уксусной кислотой также не изучены.

В этой связи актуальным является изучение механизмов и закономерностей поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой для возможной разработки информативных лабораторно-инструментальных критериев прогнозирования развития экзотоксического шока, а также внедрения новых патогенетически обоснованных методов лечения сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных.

Цель исследования: Установить патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

Задачи исследования:

1. Изучить закономерности изменений основных показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

2. Исследовать содержание неэтерифицированных жирных кислот, глицерола и основных показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» крови в динамике в зависимости от тяжести отравления и наличия экзотоксического шока.

3. Определить содержание адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) в эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой в динамике в зависимости от тяжести клинического течения.

4. Изучить характер и частоту сердечных аритмий по данным холтеровского мониторирования ЭКГ и их связь с основными параметрами вариабельности ритма сердца и показателями неэтерифицированных жирных кислот и ПОЛ в крови больных.

5. Исследовать агрегационную способность тромбоцитов, уровень лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и содержание D-димеров в динамике у больных с острым отравлением уксусной кислотой в зависимости от тяжести поражения и наличия экзотоксического шока.

6. Оценить состояние эндотелиальной функции у больных с острым отравлением уксусной кислотой по уровню содержания в крови десквамированных эндотелиоцитов, эндотелина-1, фактора фон Виллебранда и метаболитов оксида азота в динамике.

7. Исследовать состояние микроциркуляторного русла у больных с острым отравлением уксусной кислотой с различной степенью тяжести в динамике.

8. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между показателями кардиогемодинамики, микроциркуляции, вариабельности ритма сердца, эндотелиальной функции, гемостаза и выявленных метаболических нарушений.

9. Изучить патоморфологические особенности поражения сердца лиц, умерших от острого отравления уксусной кислотой.

10. На основе многофакторного регрессионного анализа и выявленных корреляционных взаимоотношений между изученными лабораторными и инструментальными показателями установить основные патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой и разработать прогностические критерии развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у этой категории больных.

Научная новизна. Установлены закономерности кардиогемодинамических нарушений, характеризующиеся уменьшением конечного диастолического и конечного систолического объёмов, снижением ударного и минутного объёмов, увеличением массы миокарда левого желудочка, а также формированием диастолической дисфункции левого желудочка.

Впервые выявлено развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом со значительным повышением их в крови на фоне снижения уровня глицерола; существенное увеличение продуктов ПОЛ, наряду с понижением активности каталазы эритроцитов и антиокислительной активности. Наиболее выраженные изменения отмечены в 1-2 сутки госпитализации у пациентов с тяжелым отравлением уксусной кислотой и экзотоксическим шоком, а также при наличии диастолической дисфункции левого желудочка.

Установлены закономерности изменений в уровне и составе адениловых нуклеотидов эритроцитов крови: значительное снижение АТФ, АДФ и коэффициента энергетического заряда эритроцитов, характеризующего степень нарушения процессов генерации энергии, а также повышение АМФ и коэффициента фосфатного потенциала эритроцитов; максимальные нарушения зарегистрированы у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ.

Впервые установлено, что при холтеровском мониторировании ЭКГ у 50,8% больных в 1-2 сутки отравления регистрируются сложные нарушения ритма и проводимости, в том числе гемодинамически значимые; у 49,2% пациентов зарегистрированы ишемические изменения на ЭКГ. Показано, что наличие сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой патогенетически связано со значительным изменением вегетативного статуса, характеризующегося снижением общей вариабельности ритма сердца (показатель SDNN) за счет выраженной симпатикотонии (коэфф. LF/HF) и ослабления вагусных влияний (показатель pNN50% и rMMSD), а также с высоким содержанием в крови неэтерифицированных жирных кислот и продуктов ПОЛ.

Выявлено существенное снижение скорости и степени спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наиболее выраженное в 1-2 сутки поражения в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ на фоне тромбоцитопении и увеличения в крови лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) и содержания D-димеров в крови.

Впервые установлена эндотелиальная дисфункция с увеличением в крови десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ), повышением активности фактора фон Виллебранда (ФВ) и уровня эндотелина-1 (Э-1), усилением нитроксидпродуцирующей функции (повышением нитритов, нитратов и суммарного количества метаболитов азота). Наиболее выраженные изменения зарегистрированы у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ в первую неделю поражения.

Впервые выявлены разнонаправленные изменения основных параметров микроциркуляции, характеризующиеся повышением их у пациентов с отравлением средней степени тяжести и снижением в группе больных с тяжелым отравлением, независимо от наличия экзотоксического шока. Установлено, что изменения гемостаза и эндотелиальная дисфункция взаимосвязаны и оказывают самое существенное влияние на патогенез нарушений микроциркуляции.

Выявленные корреляционные взаимосвязи изученных показателей у больных с острым отравлением уксусной кислотой позволили установить существенную роль симпатотонии в активации процессов липопероксидации и мобилизации неэтерифицированных жирных кислот с формированием дисбаланса в уровне и составе адениловых нуклеотидов, развитии ДВС-синдрома, эндотелиальной дисфункции, нарушений микроциркуляции, что негативно влияет на структурно-функциональное состояние миокарда и повышает риск развития сердечных аритмий у данной категории больных.

Впервые предложены (на основе многофакторной регрессионной модели) лабораторно-инструментальные критерии для прогнозирования развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с острым отравлением уксусной кислотой: уровень гемолиза, агрегационная способность тромбоцитов, содержание эндотелина-1, коэффициент LF/HF, основной показатель микроциркуляции, уровень лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, неэтерифицированных жирных кислот и АТФ.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе получены новые данные о закономерностях кардиогемодинамических расстройств и их патогенетической связи с нарушением процессов ПОЛ, утилизацией жирных кислот, дисбалансом в уровне и составе адениловых нуклеотидов у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

Установлены новые сведения о патогенетической взаимосвязи показателей микроциркуляции, вариабельности ритма сердца, гемостаза и эндотелиальной дисфункции и определена роль выявленных нарушений в развитии сердечно-сосудистых осложнений.

В работе получены новые данные о характере и частоте сердечных аритмий у больных с отравлением уксусной кислотой и связи с основными показателями вариабельности ритма сердца, уровнем в крови продуктов ПОЛ и неэтерифицированных жирных кислот. Представленные новые сведения позволяют расширить представления о патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой и обосновать новые патогенетические подходы к лечению.

Защищен патент и внедрен в практическое здравоохранение способ прогнозирования развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой (патент РФ на изобретение №2385459).

Получены новые сведения для прогнозирования риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой с помощью многофакторного регрессионного анализа.

Внедрение результатов в практику. Результаты настоящей работы внедрены в работу Краевого токсикологического центра г. Читы, реанимационное отделение городской клинической больницы №1. Результаты исследования включены в учебно-методическое пособие «Неотложная токсикология» (2010 год) для студентов. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедрах патофизиологии, реаниматологии, клинической токсикологии Читинской государственной медицинской академии. По теме диссертации получен патент РФ на изобретение № 2385459 «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» (2010 год)

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При патоморфологическом исследовании сердца у умерших больных от острого отравления уксусной кислотой на фоне генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла в миокарде преимущественно левого желудочка выявлены множественные мелкоочаговые некрозы, ишемические изменения кардиомиоцитов и морфологические признаки электрической нестабильности миокарда.

2. У больных с острым отравлением уксусной кислотой формируются кардиогемодинамические расстройства, нарушения сердечного ритма и проводимости и ишемические изменения на ЭКГ. В патогенезе развития указанных кардиальных расстройств важное значение принадлежит симпатотонии, синдрому нарушения утилизации жирных кислот, количественным и качественным изменениям адениловых нуклеотидов, дисбалансу в системе перекисного окисления липидов.

3. У больных с острым отравлением уксусной кислотой развиваются значительные нарушения системы гемостаза, характеризующиеся снижением агрегационных свойств кровяных пластинок на фоне тромбоцитопении, увеличением лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и повышением содержания D-димеров, а также лабораторные признаки выраженной эндотелиальной дисфункции в виде увеличения активности фактора фон Виллебранда, повышения уровня эндотелина-1, количества десквамированных эндотелиоцитов и усиления нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Наибольшие изменения зарегистрированы в первые дни отравления при тяжелом поражении и экзотоксическом шоке.

4. При остром отравлении уксусной кислотой установлены закономерности изменений основных параметров микроциркуляции и их патогенетическая взаимосвязь с показателями гемостаза, эндотелиальной функции и вариабельности ритма сердца.

5. Ряд лабораторных (гемолиз, агрегационная способность Тр, эндотелин-1, НЭЖК, ЛТА и АТФ) и инструментальных (показатель микроциркуляции, коэффициент LF/HF) показателей обладают независимой прогностической значимостью в плане риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на XII Российско-Японском симпозиуме, Красноярск, 20-21 сентября 2005 года; II Всероссийской научной конференции с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике», Москва, 19-20 апреля 2006 года; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики», Санкт-Петербург, 14-15 сентября 2006 года; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 10-12 октября 2006 года; конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2007», Санкт-Петербург, 16 мая 2007 года; II Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции, Москва, 15 марта 2007 года; II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 7-9 ноября 2007 года; IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 года; V конференции молодых ученых России с международным участием: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 19-22 мая 2008 года; Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии», Санкт-Петербург, 29-30 мая 2008 года; II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика», Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2008 года; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию образовании ЧГМА «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 года; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, октябрь 2008 года; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 5-7 октября 2010 года; V Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 24-26 ноября; II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2011год; Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные поражения миокарда», Чита, 28 октября 2011года.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 49 научных работ, из них 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов докторских диссертаций, 1 монография, получен 1 патент на изобретение № 2385459 «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой».

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, указателя литературы, включающего 299 работ, из них - 178 отечественных и 121 зарубежных авторов, иллюстрирована 43 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты обследования 169 пациентов, которые находились на лечении в Краевом токсикологическом центре г. Читы на базе 1 Городской клинической больницы в период с 2004 по 2011 гг., из них 103 пациента со средней степенью отравления и 66 с тяжелым отравлением уксусной кислотой. Причиной острого отравления уксусной кислотой в 73% случаев явились суицидальные попытки, а в 27% случайное употребление яда. В группу контроля вошли 17 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Все исследования проведены в динамике в 1-2 и 5-6 сутки от госпитализации.

Средний возраст пострадавших составил 32,7±9,8 года. Средний уровень гемолиза у больных со средней степенью тяжести составил - 510 ±90,0 мг/%, в группе тяжелых больных без экзотоксического шока (ЭШ) - 1270±140,0 мг/%, у тяжелых пациентов с ЭШ - 1930±210,0 мг/%. Доза принятой уксусной кислоты варьировала от 30,0 до 150,0 мл.

В исследование не включались больные с тяжелой соматической патологией: ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, сосудистыми заболеваниями головного мозга, алкогольным опьянением средней и тяжелой степени тяжести и рядом хронических заболеваний.

Летальный исход наступил у 16 (9,1%) больных с отравлением уксусной кислотой, непосредственными причинами которого явились у 10 пациентов (82,7%) прогрессирующая острая сердечно-сосудистая недостаточность (экзотоксический шок) в сочетании с тяжелым ДВС - синдромом, желудочно-кишечное кровотечение у 3 (18,7%) и ОПН - у 2 (12,5%) больных.

Инструментальные методы исследования. Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «VIVID-3 EXPERT». Оценивались показатели структуры миокарда, систолической и диастолической функции (скорость пиков Е и А, Е/А, время изоволюметрического расслабления (ВИВР) и фаза медленного наполнения (ФМН)) левого желудочка.

Холтеровское мониторирование ЭКГ регистрировалось 24 часа с автоматическим анализом вариабельности ритма сердца (ВРС) (аппарат «Астрокард»). Изучались временные (SDNN, pNN50%, rMSSD) и спектральные (HF, LF, VLF и LF/HF) показатели ВРС.

Состояние микроциркуляции оценивалось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с соблюдением всех правил методики (аппарат ЛАКК - 02 НПП, «Лазма» Россия). Датчик устанавливался на нижней трети предплечья с внутренней стороны. Оценивались показатель микроциркуляции (ПМ), среднеквадратическое отклонение (у), коэффициент вариации (Kv). После вейвлет-анализа получали показатели амплитуды эндотелиальных колебаний, а также вклад её относительно средней модуляции кровотока - (А/у) х 100%.

Лабораторные методы исследования. Агрегацию тромбоцитов (Тр) исследовали с помощью стандартного турбидометрического метода с использованием двухканального лазерного анализатора агрегации Тр «Биола» (модель LA230, Россия). При изучении агрегации Тр учитывали степень и скорость агрегации. В качестве индуктора агрегации Тр использовался раствор АДФ в концентрации 10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл (Баркаган. З.Н., 2001). Количество Тр в периферической крови подсчитывали с помощью автоматического анализатора System KX - 2N (Japan). Определение показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) осуществляли по методу Ю.А. Витковского и соавт. (1999). Определение D-димеров в плазме крови проводили методом ИФА, с помощью набора фирмы TECHNOZYM® (Vienna, Австрия). Измерение результатов осуществлялось при длине волны 450 нм.

Количество десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭЦ) определяли по методу J. Hladovec (1978). Определение активности фактора фон Виллебранда (ФВ) осуществляли по ристомицин-индуцированной агрегации турбидомитрическим методом, с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации Тр «Биола». Нитроксидпродуцирующую функцию эндотелия изучали по содержанию нитритов/нитратов в сыворотке крови по методу П.П. Голикова (2004). Определение концентрации эндотелина-1 (Э-1) в плазме крови проводили методом ИФА с помощью набора «ENDOTELIN (1-21)», Biomedica Group (Вена, Австрия).

В плазме крови изучались значения общих липидов (набор фирмы «Lachema»), концентрация ТБК-активных продуктов (Андреева Л.И. и соавт., 1988). Также оценивалась скорость каталазной реакции в сыворотке крови и эритроцитах (Королюк М. А. и соавт., 1988), определялся показатель, характеризующий общую антиокислительную активность (АОА) (Промыслова М.Ш. и соавт., 1990). В плазме крови определяли общий уровень неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) (Прохоров М.Ю. и соавт., 1977), общий уровень глицерола (Tietz N., 1987; Rifai N., Warnik G.R., 1991). Эритроциты служили объектом исследования уровней АТФ (Явербаум П.М. и соавт., 1984), АДФ и АМФ (Begmeyer H.U., 1965).

Кроме того, проведено патоморфологическое исследование у 6 лиц, умерших в Краевом токсикологическом центре на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Читы. Судебно- медицинское исследование проводилось в танатологическогом отделении ГУЗ «Забайкальское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы» по стандартному протоколу.

Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием пакетов STATISTICA 6.1 для Windows. Проверку на нормальность распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Так как не все изучаемые показатели подчинялись нормальному закону распределения, применялись непараметрические методы: описательная статистика изучаемых параметров представлена медианой и межквартильным интервалом (25-го и 75-го перцентилей); сравнение независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Для проверки статистических гипотез при сравнении независимых выборок применяли непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. В зависимости от поставленных задач в работе применяли корреляционный (ранговая корреляция по Спирмену) и дискриминантный анализ. Для построения математической модели прогноза возникновения шока у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой использовали пошаговую логистическую регрессию. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Кардиогемодинамические показатели у больных с острым отравлением уксусной кислотой. При проведении эхокардиографического исследования (ЭХО-КГ) у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой (ООУК) средней степени тяжести выявлено уменьшение конечного диастолического объема (КДО) на 22,7% (р=0,001), а при тяжелом отравлении на 19,4% (р=0,001) по сравнению с контролем (табл. 1). При анализе конечного систолического объема (КСО) отмечено снижение данного показателя в 1-й группе на 30,4% (р=0,001), во 2-й - на 42,8% (р=0,001) по сравнению с контролем. Это привело к закономерному снижению ударного объема левого желудочка на 9,3% (р=0,003) у больных со среднетяжелым отравлением и на 20,1% (р<0,001) у тяжелых пациентов, а также минутного объема на 30,8% (р=0,034) и на 36,1% (р=0,001) во второй группе, соответственно. У больных с ООУК тяжелой степени выявлено увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на 36,6% (р<0,001), у пациентов средней тяжести на 20,8% (р<0,001) по сравнению с контролем, при этом выявлены различия и среди обследуемых групп (р₁=0,021).

Таблица 1. Кардиогемодинамические показатели у больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания (Me (25-й; 75-й перцентили))

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р₁ - уровень статистической значимости различий между группами пациентов.

При проведении допплер-ЭХО-КГ у 42 (61%) больных с ООУК выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ). Вышеперечисленные кардиогемодинамические изменения сохранялись и на 5-6 сутки заболевания.

Закономерности изменения в крови показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» при остром отравлении уксусной кислотой. В дальнейшем все больные с ООУК были разделены на три группы, 1-я группа - больные с отравлением средней степени тяжести; 2-я - с отравлением тяжелой степени без экзотоксического шока (ЭШ) и 3-я пациенты с отравлением тяжелой степени и ЭШ. Содержание ТБК-активных продуктов в сыворотке крови в 1-2 сутки госпитализации у больных с тяжелой степенью отравления без ЭШ и с таковым, а также у пациентов со средней степенью отравления повышалось на 46,2%, 55,9% и на 30,9%, соответственно по сравнению с контролем (р<0,001).

Таблица 2. Показатели системы «ПОЛ - антиоксиданты» в крови больных с ООУК на 1-2 сутки заболевания,(Me (25-й; 75-й перцентили))

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р₁ - уровень статистической значимости различий между группами пациентов.

У больных с ООУК кислотой на фоне повышенного содержания продуктов ПОЛ отмечалось снижение общей антиокислительной активности сыворотки (АОА) и активности каталазы эритроцитов (табл. 2). Аналогичные изменения выявлены и на 5-6 сутки заболевания.

Установлено, что уровень ТБК-активных продуктов в крови больных с ДД ЛЖ в 1-2 сутки заболевания увеличивался на 50% по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и на 10,4% - с показателями пациентов без ДД ЛЖ (р₁=0,029). Общая АОА у больных с ДД ЛЖ оказалась ниже на 6,1 %, чем у пациентов без ДД ЛЖ (р₁=0,023), при этом в обеих группах отличаясь от здоровых лиц (р<0,001). Активность каталазы у больных с ДД ЛЖ также понижалась на 4,4% по сравнению с пациентами без ДД ЛЖ (р₁=0,037) и на 19,9% с контрольной группой (р<0,001).

Закономерности изменения в крови содержания НЭЖК и глицерола у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Как видно из данных, представленных в таблице 3, уровень НЭЖК в крови больных всех клинических групп, существенно повышался и отличался от контроля (р<0,001). Наибольшее содержание НЭЖК в сыворотке крови отмечено в группе тяжелых больных с ЭШ, которое превышало показатели тяжелых (р=0,042) и среднетяжелых пациентов (р₁<0,001). Содержание глицерола в крови уменьшалось во всех обследованных группах (р<0,001). Наиболее низкий уровень глицерола в крови был зарегистрирован у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ, отличаясь от показателей пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ (р₂=0,051) и с отравлением средней степени тяжести (р₁=0,011). Наибольший показатель коэффициента НЭЖК/глицерол был выявлен у больных с ООУК тяжелой степени с ЭШ, который превышал аналогичный показатель пациентов средней степени в 1,7, а здоровых лиц - в 3,7 раза. Следует отметить разницу (р₂=0,027) этого коэффициента среди групп больных тяжелым отравлением с ЭШ и без такового, а также среди пациентов с тяжелым отравлением и средней степени тяжести (р₁=0,023).

Таблица 3. Содержание НЭЖК и глицерола в крови больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания, (Me (25-й; 75-й перцентили))

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р₁ - уровень статистической значимости различий по сравнению с группой пациентов средней степени тяжести отравления; р₂ - уровень статистической значимости различий между группами пациентов с тяжелой степенью отравления без ЭШ и тяжелой степенью отравления, осложненной развитием ЭШ.

Содержание в крови НЭЖК на 5-6 сутки у больных с ООУК возрастало у всех групп больных, а уровень глицерола снижался. У пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ коэффициент НЭЖК/глицерол на 5-6 сутки увеличивался в 5,1 раза по сравнению с контролем (р<0,001) отличаясь от такового группы тяжелых больных без ЭШ (р₂<0,041) и среднетяжелых (р₁<0,001). У больных с тяжелым отравлением без ЭШ НЭЖК/глицерол увеличивался в 4,7 раза по сравнению с контролем (р<0,001). Уровень НЭЖК в крови у больных с ДД ЛЖ повышался в 1,8 раза по сравнению с контролем (р<0,001) и в 1,2 - с пациентами без ДД ЛЖ (р₁<0,001). Содержание глицерола в крови снижалось у больных как с ДД ЛЖ, так и без неё в сравнении с контролем (р<0,001). Коэффициент НЭЖК/глицерол у больных с ДД ЛЖ и без таковой в 2,8 и 2,4 раза, соответственно, превышал аналогичный показатель здоровых лиц, при этом различаясь среди исследуемых групп пациентов (р₁=0,033).

Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах больных с ООУК существенно изменялось уже в 1-2 сутки (табл. 4). Так, уровень АТФ у больных со среднетяжелым отравлением снижался на 54,8% по сравнению с контролем, а в группе с тяжелым поражением уменьшался более чем в 2,5 раза. Наименьший показатель АТФ в эритроцитах зарегистрирован у пациентов с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ. Уровень АТФ в этой группе отличался от такового больных как с тяжелым отравлением (р=0,04), так и с отравлением средней степени тяжести (р<0,001). Аналогичные, но менее выраженные изменения выявлены и по содержанию в эритроцитах АДФ (табл. 4). Показатели АМФ в эритроцитах крови больных с ООУК повышались.

Таблица 4 Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания, (Me (25-й; 75-й перцентили))

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р₁ - уровень статистической значимости различий по сравнению с группой пациентов средней степени тяжести отравления; р₂ - уровень статистической значимости различий между группами пациентов с тяжелой степенью отравления и тяжелой степенью отравления, осложненной развитием экзотоксического шока.

У больных с тяжелым отравлением и отравлением средней степени тяжести содержание АМФ увеличивалось почти в 1,8 и 1,2 раза, соответственно, по сравнению с лицами контрольной группы (р<0,001). Следует отметить, что уровни и АДФ и АМФ у пациентов с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ практически не различались. Коэффициент энергетического заряда эритроцитов (ЭЗЭ) значительно снижался у больных с отравлением средней степени тяжести и у тяжелых пациентов в 1,5 и 1,8 раза, соответственно, по сравнению с контролем, а коэффициент -АДФхАМФ/АТФ увеличивался при тяжелом отравлении почти в 2,5, а при среднетяжелом - в 1,2 раза, соответственно.

Выраженные нарушения в уровне и составе макроэргических фосфатов эритроцитов крови у больных с ООУК сохранялись и даже нарастали на 5-6 сутки заболевания.

Значительная разница уровня и состава адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных выявлена в зависимости от наличия у пациентов

ДД ЛЖ. Все изучаемые показатели макроэргов в обеих группах отличались от контроля. Кроме того, различия установлены среди обследуемых больных по содержанию АТФ (р₁=0,002), АМФ (р₁<0,001), коэфф. АДФ х АМФ/АТФ (р₁<0,001) и коэфф. ЭЗЭ (р₁<0,001).

Сердечные аритмии и вариабельность ритма сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Среднесуточные показатели частоты сердечных сокращений по данным ХМ-ЭКГ составили 106,2±21,6 уд/мин. У 29 (50,8%) пациентов зарегистрированы различные нарушения ритма и проводимости Пароксизмальные наджелудочковые нарушения ритма зарегистрированы у 12 (21,1%) больных, в том числе пароксизмальные тахикардии у 9 (15,8%) пациентов и пароксизмы фибрилляций предсердий у 3 (5,3%) больных. Желудочковые нарушения ритма отмечены у 17 (29,8%) пациентов, из них у 11 (19,2%) - IVB-V класс по Lown (аллоритмированные, политопные, парные, пробежки желудочковой тахикардии). Нарушения проведения в виде AV блокады 1 степени и AV блокады 2 степени (Мобиц 2), СА блокады 2 степени выявлены у 14 (24,6%) пациентов. Комбинированные нарушения ритма и проводимости зарегистрированы у 11(19,3%) пациентов. Кроме того, у 28 (49,2%) больных выявлены ишемические изменения миокарда на ЭКГ (согласно рекомендациям ВОЗ) в виде депрессии сегмента ST у 12 (21,1%), элевации сегмента ST у 5 (8,7%) и отрицательного зубца Т у 11 (19,2%) пациентов. Следует отметить, что у всех пациентов с ишемическими изменениями на ЭКГ зарегистрированы те или иные нарушения ритма и проводимости.

Установлено, что у пациентов с ООУК снижаются все изучаемые временные параметры ВРС. Показатель SDNN, отражающий ВРС в целом, у больных с тяжелым отравлением и ЭШ оказался меньше контрольного значения в 2,6 раза, у пациентов без ЭШ в 2,2 раза, а в группе с отравлением средней степени тяжести - в 1,7 раза, различаясь между изучаемыми группами. Наиболее выраженные изменения вегетативного статуса выявлены со стороны временных показателей, характеризующих вагусную активность.

Значения показателя pNN50% и rMMSD в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ снижались в 46,7 и 6,4 раза по сравнению с контролем, без ЭШ в 25,5 и 4,4 раза, а у пациентов со среднетяжелым отравлением - в 4,8 и в 2,3 раза, соответственно. Геометрический показатель TINN у больных с тяжелым отравлением и ЭШ составил 256,00 мс, без ЭШ - 293,00 мс, что ниже соответствующего параметра пациентов со средней тяжестью отравления - 401,00 мс и лиц контрольной группы - 980,38 мс. Спектральные показатели ВРС (LF/HF, LF, HF, VLF, Tot) в изучаемых группах оказались ниже аналогичных параметров здоровых лиц (р<0,001). Значение коэффициента LF/HF, характеризующего баланс вегетативной регуляции сердечного ритма в группе больных с тяжелым отравлением УК увеличивался, достигая максимальных значений у пациентов с ЭШ, что свидетельствует о выраженной симпатотонии.

Анализируя ВРС в зависимости от наличия нарушений ритма, выявлено, что в группе больных ООУК с аритмиями временной показатель (SDNN), отражающий вариабельность ритма в целом, снижался по сравнению с больными без аритмий и контрольной группой р₁=0,044, и р<0,001, соответственно. При оценке вклада того или иного отдела ВНС обнаружено, что в группе пациентов с нарушениями ритма регистрируется более выраженное угнетение вагусных влияний по данным показателей rMSSD и pNN50% по сравнению с пациентами без аритмий и здоровыми лицами (р₁=0,044, р₁=0,034 и р<0,001, соответственно). Наряду с этим, отмечается активация симпатоадреналовой системы по параметрам коэффициента LF/HF в группе больных ООУК с нарушениями ритма по сравнению с аналогичным показателем пациентов без аритмий (р₁<0,001 и р₁=0,038, соответственно) и контроля (р<0,001).

У больных с ООУК и нарушениями ритма уровень НЭЖК составил 1095,7 мкмоль/л, отличаясь от аналогичного показателя больных без аритмий - 784,1 мкмоль/л (р<0,001). Содержание глицерола было минимальным в группе пациентов с нарушениями ритма - 1,69 мкмоль/л, а без аритмий - 2,36 мкмоль/л (р=0,021). Наиболее выраженные изменения были отмечены по коэффициенту НЭЖК\глицерол, который в группе больных ООУК с нарушениями ритма почти в 2,2 раза превышал аналогичный показатель пациентов без сердечных аритмий, составив 576,82 усл. ед. (р<0,001). Содержание в крови ТБК-активных продуктов у больных с сердечными аритмиями также было выше, чем в группе пациентов с ООУК без аритмий (р=0,044).

Спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Установлено, что максимальное снижение степени спонтанной агрегации тромбоцитов (Тр) зарегистрировано у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ, отличаясь от агрегации тяжелых больных без ЭШ (р₂<0,001), среднетяжелых пациентов (р₁<0,001) и контрольной группы (р<0,001). Минимальное значение скорости спонтанной агрегации выявлено у больных с тяжелым отравлением без ЭШ. При добавлении АДФ в больших и малых дозах (10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл) установлено, что в группах больных со средней и тяжелой степенью отравления снижалась агрегация кровяных пластинок по сравнению с контролем (р<0,001). При сравнении показателей агрегации Тр у тяжелых больных в зависимости от наличия ЭШ выявлено более выраженное снижение степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации в группе пациентов с ЭШ при внесении АДФ в дозе 2,5 мкг/мл (р<0,001) и скорости при добавлении АДФ в дозе 10 мкг/мл (р₂<0,001).

При анализе показателей агрегации Тр в динамике установлено, что степень спонтанной агрегации увеличивалась по сравнению с 1-2 сутками в группе с тяжелым отравлением с ЭШ - 0,91 отн. ед. (р₃0,001) и без такового 0,99 отн. ед. (р₃=0,008) и у среднетяжелых больных - 1,01 отн. ед. (р₃=0,019). При этом минимальное значение степени спонтанной агрегации оставалось у тяжелых больных с ЭШ, отличаясь от такого же показателя у пациентов со средней степенью отравления (р₁=0,028), тяжелых без ЭШ (р₂=0,047) и контрольной группы (р=0,023). Скорость же спонтанной агрегации увеличивалась по сравнению с 1-2 сутками лишь у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ - 0,31 отн. ед. (р₃=0,024). Данные полученные при добавлении АДФ (10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл) на 5-6 сутки свидетельствуют о повышении степени и скорости агрегации у тяжелых больных с ЭШ и без него по сравнению с показателями агрегации в 1-2 сутки отравления. Однако по отношению к параметрам здоровых лиц изучаемые показатели оставались сниженными во всех исследуемых группах больных (р0,001) и различались между собой (р₁0,001).

Установлено, что у больных с ООУК тяжелой степени, осложненным ЭШ на 1-2 и 5-6 сутки отравления число кровяных пластинок в периферической крови значительно уменьшалось (59,2 х 10⁹/л) и (102,7 х 10⁹/л), соответственно. В группе больных с тяжелым отравлением без ЭШ этот показатель составил 64,3х10⁹/л и 114,9х10⁹/л, соответственно. У пациентов с отравлением средней степени тяжести явления тромбоцитопении имели место лишь на 1-2 сутки заболевания - 163,6х10⁹/л.

Установлено, что в 1-2 и 5-6 сутки заболевания у больных с тяжелым отравлением и ЭШ число лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов (ЛТК) составило 1,05 усл. ед. и 0,66 усл. ед., без ЭШ - 0,97 усл. ед. и 0,61 усл. ед., а у пациентов со средней степенью поражения - 0,67 усл. ед. и 0,48 усл. ед., соответственно, что превышало показатели контрольной группы - 0,23 усл. ед. (р<0,001). Следует отметить, что уровень ЛТК тяжелых больных различался в зависимости от наличия ЭШ на протяжении всего времени наблюдения (р₂=0,042) и с пациентами со среднетяжелым отравлением (р₁<0,001).

Определение содержания D-димеров в крови пациентов с ООУК в 1-2 сутки заболевания выявило существенное повышение исследуемого показателя во всех группах по отношению к контролю - 64,27 нг/мл (р<0,001). Максимальная концентрация D-димеров установлена у больных с тяжелым отравлением и ЭШ - 1429,21 нг/мл, которая превышала таковую пациентов средней степени тяжести - 547,88 нг/мл (р₁<0,001) и тяжелых больных без ЭШ - 1321,21 нг/мл (р₂=0,044). На 5-6 сутки отмечалось снижение количества D-димеров в крови у всех пациентов с ООУК практически в 2 раза (р₃<0,001), однако по-прежнему сохранялось высоким по отношению к показателю здоровых лиц (р<0,001).

Коэффициент вероятности развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Установлено, что в 1-2 сутки заболевания наиболее резкое угнетение агрегационной способности Тр и наибольшее количество ЛТК отмечалось у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ, что отличалось от группы с отравлением средней степени тяжести, тяжелых больных без ЭШ и контроля. На основании этого нами предложен способ прогнозирования этого грозного осложнения посредством комплексной оценки указанных показателей. Коэффициент вероятности развития экзотоксического шока (К), представляет собой натуральный логарифм отношения показателя степени агрегации Тр к показателю лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, умноженному на 100% по формуле:

К=In(СТ.АГР./ЛТАЧ100%),

где СТ.АГР. - степень агрегации тромбоцитов, ЛТА - показатель лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

При значении коэффициента К?1 прогнозируют высокий риск развития экзотоксического шока с вероятностью 88%. При значении коэффициента К>1 можно с высокой степенью вероятности в 83% прогнозировать течение заболевания, не осложненное развитием экзотоксического шока.

Нами получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» № 2385459 от 27.03.2010 г.

Маркеры эндотелиальной дисфункции у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Максимальное увеличение количества ДЭЦ в 1-2 сутки отмечалось в группе пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ и составило 6,51х10⁴/л , сохраняясь повышенным на протяжении всего времени наблюдения - 5,72х10⁴/л, отличаясь при этом от показателя здоровых лиц - 2,15х10⁴/л (р<0,001). У больных с тяжелым отравлением без ЭШ также отмечалось значительное увеличение уровня ДЭЦ в 1-2 сутки отравления: 6,25х10⁴/л и 5-6 сутки - 5,33х10⁴/л (р<0,001). Аналогичные, но менее выраженные изменения выявлены и у пациентов со среднетяжелым отравлением: 3,11х10⁴/л и 2,34х10⁴/л, р<0,001 и р=0,011, соответственно. При сравнении полученных результатов содержания ДЭЦ в крови больных с ООУК выявлены различия и внутри исследуемых групп. Так, количество ДЭЦ у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ оказалось меньше, чем в группе с ЭШ как на 1-2 (р=0,034), так и на 5-6 сутки отравления (р₂=0,039). У пациентов со средней тяжестью содержание ДЭЦ было также ниже, чем у больных с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ в 1-2 и 5- 6 сутки (р₁<0,001) заболевания.

Установлено, что у больных с тяжелым отравлением и ЭШ в 1-2 сутки активность ФВ увеличивалась в 3,6 раза, составив 216,74% по отношению к контролю - 60,21% (р<0,001), в группе с тяжелым отравлением без ЭШ - в 3,4 - 207,11% (р<0,001), а у среднетяжелых пациентов в 2 раза - 121,19% (р<0,001). Следует отметить, что активность ФВ при тяжелом отравлении, осложнившимся развитием ЭШ была выше, чем в группе больных с тяжелым отравлением без ЭШ (р₂=0,047) и средней тяжести (р₁<0,001), а активность ФВ у тяжелых пациентов без ЭШ также была выше, чем у больных со средней степенью отравления (р₁<0,001).