Молекулярно-генетические механизмы ретинобластомы

Родословные при аутосомно-доминантном наследовании. Для аутосомного типа наследования в целом характерна равная вероятность встречаемости данного признака как у мужчин, так и у женщин. Это обусловлено одинаковой двойной дозой генов, расположенных в аутосомах у всех представителей вида и получаемых от обоих родителей, и зависимостью развивающегося признака от характера взаимодействия аллельных генов.

Если анализируется признак, не влияющий на жизнеспособность организма, то носители доминантного признака могут быть как гомо-, так и гетерозиготами. В случае доминантного наследования какого-то патологического признака (заболевания) гомозиготы, как правило, нежизнеспособны, а носители этого признака -- гетерозиготы.

Таким образом, при аутосомно-доминантном наследовании признак может встречаться в равной мере у мужчин и у женщин и прослеживается при достаточном по численности потомстве в каждом поколении по вертикали. Анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленной взаимодействием генов или факторами среды.

Рис. 10. Родословная при аутосомно-доминантном типе наследования брахидактилия.

Показатель пенетрантности может быть вычислен как отношение фактического числа носителей признака к числу ожидаемых носителей этого признака в данной семье. Необходимо также помнить, что некоторые заболевания проявляются не сразу с момента рождения ребенка. Многие болезни, наследуемые по доминантному типу, развиваются лишь в определенном возрасте. Так, хорея Гентингтона клинически проявляется к 35--40 годам, поздно проявляется и поликистоз почек. Поэтому при прогнозировании подобных заболеваний в расчет не принимаются братья и сестры, не достигшие критического возраста.

Первое описание родословной с аутосомно-доминантным типом наследования аномалии у человека было дано в 1905 г. В ней прослеживается передача в ряду поколенийбрахидактилии (короткопалости). аутосомно-доминантный тип наследования: - заболевание наблюдается в каждом поколении, т.е. прослеживается в родословной по вертикали (кроме случаев новой мутации). Мутантный ген, связанный с аутосомой, проявляет свое действие как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии. - риск рождения больного ребенка, при одном больном родителе, составляет 50%. - здоровые индивиды имеют здоровых потомков. - у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации. - оба пола поражаются с одинаковой частотой Заболевания: синдром Марфана, синдром Реклингхаузена, ахондроплазия и др.

Родословные при аутосомно-рецессивном наследовании. Рецессивные признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям. Эти признаки, как правило, обнаруживаются у потомков фенотипически нормальных родителей -- носителей рецессивных аллелей. Вероятность появления рецессивного потомства в этом случае равна 25%. Если один из родителей имеет рецессивный признак, то вероятность проявления его в потомстве будет зависеть от генотипа другого родителя. У рецессивных родителей все потомство унаследует соответствующий рецессивный признак (рис.11.)



Рис.11. Родословная при аутосомно-рецессивном типе наследования (псевдогипертрофическая прогрессирующая миопатия) аутосомно-рецессивный тип наследования:

- при браке двух гетерозиготных носителей одного и того же мутантного рецессивного гена в среднем 50% детей фенотипически могут быть здоровы, но являются носителями мутантного рецессивного гена; - 25% детей получат мутантный рецессивный ген от обоих родителей и будут поражены наследственным рецессивным заболеванием (гомозиготы); - 25% будут здоровы фенотипически и генотипически; - оба пола поражаются одинаково; - в родословной при таком наследовании заболевание может прослеживаться по горизонтали, повторяться через одно или несколько поколений; - у больного родителя рождаются здоровые дети; - в случае кровно-родственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличения числа больных в родословной. Заболевания: АГС, галактоземия, муковисцидоз, ФКУ, талассемия.

Родословные при доминантном Х-сцепленном наследовании признака. Гены, расположенные в Х-хромосоме и не имеющие аллелей в Y-хромосоме, представлены в генотипах мужчин и женщин в разных дозах. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Развитие соответствующего признака у мужчин определяется единственным аллелем, присутствующим в его генотипе, а у женщин он является результатом взаимодействия двух аллельных генов. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола.

При доминантном Х-сцепленном наследовании признак чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения ими соответствующего аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот признак только от матери. Женщины с доминантным признаком передают его в равной степени дочерям и сыновьям, а мужчины -- только дочерям. Сыновья никогда не наследуют от отцов доминантного Х-сцепленного признака. Примером такого типа наследования служит описанная в 1925 г. родословная с фолликулярным кератозом --кожным заболеванием, сопровождающимся потерей ресниц, бровей, волос на голове.

Рис.12. Родословная при Х-сцепленном доминантном типе наследования (фолликулярный кератоз)

Х-сцепленный доминантный тип: - у больного пробанда обязательно болен один из родителей; - у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы; - у больной матери равно вероятно рождение больной дочери и больного сына; - у здоровых родителей все дети будут здоровы; - больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин. Заболевания: фосфатдиабет, синдром Ретта, Коффина-Лоури, Гольца и др.

Родословные при рецессивном Х-сцепленном наследовании признаков. Характерной особенностью родословных при данном типе наследования является преимущественное проявление признака у гемизиготных мужчин, которые наследуют его от матерей с доминантным фенотипом, являющихся носительницами рецессивного аллеля. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин он проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает при близкородственных браках.

Наиболее известным примером рецессивного Х-сцепленного наследования является гемофилия. Наследование гемофилии типа А представлено в родословной потомков английской королевы Виктории

Рис .13. Родословная при Х-сцепленном рецессивном типе.Наследование гемофилии типа А представлено в родословной потомков английской королевы Виктории



Х-сцепленный рецессивный тип: - заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии; - сыновья никогда не наследуют заболевание отца; все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями патологического гена; - если женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина дочерей - гетерозиготые носители патологического гена. Заболевания: несахарный диабет, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, мышечная дистрофия Дюшена, гемофилия А, В, ихтиоз, синдром Аарскога и др.

Родословные при Y-сцепленном наследовании. Наличие Y-хромосомы только у представителей мужского пола объясняет особенности Y-сцепленного, или голандриче-ского, наследования признака, который обнаруживается лишь у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну.

Рис. 14. Родословная при Y-сцепленном (голандрическом) типе наследования.Наследование гипертрихоза.

Одним из признаков, Y-сцепленное наследование которого у человека все еще обсуждается, является гипертрихоз ушной раковины, или наличие волос на внешнем крае ушной раковины. Предполагают, что в коротком плече Y-хромосомы кроме этого гена находятся гены, определяющие мужской пол. В 1955 г. у мыши описан определяемый Y-хромосомой трансплантационный антиген, названный HY. Возможно, он является одним из факторов половой дифференцировки мужских гонад, клетки которых имеют рецепторы, связывающие этот антиген. Связанный с рецептором антиген активизирует развитие гонады по мужскому типу . Этот антиген в процессе эволюции остался почти неизменным и встречается в организме многих видов животных, в том числе и человека. Таким образом, наследование способности к развитию гонад по мужскому типу определяется голандрическим геном, расположенным в Y-хромосоме

При наследовании: - признак передается всем мальчикам. - признак проявляется только у лиц мужского пола. - патологические мутации, затрагивают формирование семенников.

Митохондриальное, или цитоплазматическое наследование - это наследование генов локализованных в ДНК митохондрий. Особенности этого типа наследования определяются тем, митохондрии в клетках человека всегда имеют материнское происхождение, поскольку попадают в зиготу только с цитоплазмой яйцеклетки (головка спермиев практически лишена цитоплазмы и цитоплазмтических структур). Митохондриальная ДНК содержит несколько тысяч генов. Мутации этих генов приводят к развитию довольно тяжелых заболеваний нервной, мышечной системы и органов чувств, которые составляют особую группу патологии человека - митохондриальные болезни. Для митохондриального наследования характерны следующие черты: Болезнь передается только от матери; болеют и мальчики, и девочки; больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям. К митоходриальным болезням относятся: атрофия зрительного нерва Лебера, прогрессирующая офтальмоплегия, синдром Цельвегера, синдром Кернса-Сейра, митохондриальная миопатия.



15 рис. Наследование атрофии зрительного нерва

Таблица 1.



Примечания:

*В эту группу вошли измененные признаки, не снижающие общую жизнедеятельность организма. **Может быть позднее проявление болезни (хорея Генгингтона), неполная пенетрантность (подагра) и варьирующая экспрессивность (нейрофиброматоз -- от отдельных «кофейных зерен» на коже до фиброматозных опухолей).

Статистическая обработка результатов. Полученные цифровые данные статистически обрабатывали на персональном компьютери с использованием праграм для статистического анализа. Вычесляли cреднее арифметическое (М), средне квадратическое отклонение (у), процентную oшибку(m%),критерий Стьюдента(t), вероятность ошибки (Р).

В исследованиях мы использовали цитогенетический и клинико-генеологические методы. Объектом цитогенетических исследований были лимфоциты периферической крови. Для проведения клинико-генеологического анализа мы составляли родословные.



Таблица 2

Примечания: *В половых хромосомах X и Y локализуются не только гены, определяющие нормальное развитие женских и мужских первичных и вторичных половых признаков и формирование соответствующего фенотипа, но и гены, детерминирующие развитие других признаков организма. **В данном случае буквенные обозначения носят условный характер.



ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Определение уровня специфических хромосомных и общих дискриминационных аберраций у больных ретинобластомой и у сибсов

Нами были обследованы 34 больных,78 сибсов пробанда,30 здоровых людей. Больные были в возросте от 0 до 5 лет. Всем больным проводились клинический осмотр,офтальмоскопия,диафаноскопия,биомикроскопия.Из иптрументальных методов обследования-УЗИ,УЗДГ глаз орбит,КТ орбит,МРТ орбит.

Из лабараторных обследований-общий анализ крови,биохимия,коагулограмма крови.

При тщательном обследовании первичных больных (их было 34 человек) оказалось, что у 4-х больных с подозрением на ретинобластому были выявлены: 1 псевдоретинобластома, 1-ретинит Коатса,2-врожденная катаракта.

Они были взяты под динамический контроль,им проводилиь офтальмоскопия с раширенным зрачком и УЗИ глаз-1 раз в 3 месяца в условиях консультативной поликлиники РОНЦ МЗРУз.

В семьях 30 больных, у которых был потвержден диагноз ретинобластома и пациенту спсевдоретинобластомой проведено медико-генетическое консультирование среди родственников первой степени родства. Они были направлены для цитогенетического исследования на наличие хромосомных аберраций и установления наследуемости РБ в семье. Выполнено культивирование периферической крови 30 больным ,1 больльному с псевдоретинобластомой ,30 здоровым людям и 78 сибсам (кровные родственники, родители,бабушки, дедушки, братья, сестры).Культивирование крови , обработку и микроскопирование всех образцов проведены по стандартным методам цитогенетических исследований.

Наши исследования показали что частота специфических аберраций хромосом (13q-) у больных ретинобластомой составила 16.7% (5/30), у сибсов 5,1% (4/78).

Таблица 3. Частота специфических аберраций хромосом (13q-) у больных с ретинобластомой и пробандов

Обследованные	Кол-во обследованных лиц	Количество лиц с специфическими аберрациями ,% (n)
Пробанды	30	16,7% (5)
Сибсы	78	5,1% (4)

Кроме того, полученные данные позволили установить, что при ретиноблаcтоме дискриминационный уровень хромосомных аберраций составил 11,2%. В группе в которою входиле здоровые ляди дискриминационный уровень хромосомных аберраций составил 1,2%. Эти данные показывают что при ретинобластоме дискриминационный уровень хромосомных аберраций у пробандов в несколько раз больше чем у здоровых людей. В группе в которой были сибсы пробандов дискриминационный уровень хромосомных аберраций составил 4.6%. Таким образом,у родственников больных ретинобластомой наблюдалась тенденция повышения уровня хромосомных аберраций. Этот факт имеет прогностическое значение.

В последние годы на смену безальтернативной энуклеации глаз при ретинобластоме пришли новые органосохраняющие методы лечения, которые тем эффективнее, чем раньше выявляется опухоль. При запущенных случаях по-прежнему приходится прибегать к энуклеации. Прогноз для жизни у таких детей резко ухудшается.

Следовательно, поиск методов ранней диагностики и выделения групп высокого риска особенно важно, а цитогенетическое исследование лимфоцитов периферической крови больных РБ дает возможность выявлять самые ранние признаки развития опухолевого процесса в виде специфических и неспецифических хромосомных нарушений. Анализ хромосомных нарушений в лимфоцитах позволяет на этапе доклинического развития опухоли определять риск ее развития, например у здоровых сибсов больных. По совокупности специфических и неспецифических хромосомных нарушений цитогенетический метод даёт возможность определять прогноз и исход данного заболевания.

Таблица 4. Цитогенетический анализ культивируемых лимфоцитовпериферической крови больных ретинобластомой, псевдоретинобластомой , сибсов и здоровых людей

Обследованные	Количество обследованных лиц	Количество исследованных метафазных пластинок	Количество аберраций,% (n)
Пробанды	30	1500	11,2±0.81(168)*
Сибсы	78	3900	4.6±0.33(178)*
Здоровые	30	4000	1.2±0.03(48)
Псевдоретинобластома	1	25	0



Генеалогический анализ при ретинобластоме

Рис.16.Наследственная форма с пенетрантностью 75%.

С целью установления частоты встречаемости семейных и спора-дических форм ретинобластомы среди обратившихся в онкоофтальмологическое отделение РОНЦ МЗ РУз, нами были обследованы 30 больных с ретинобластомой.

Анкеты заполнены для всех больных (пробандов). Для анализа мы составили 30 родословных, в которых содержится е полная информация о 3-4 поколениях родственников.

Из 30 родословных достоверно известно, что в 24 семьях родители пробандов (больных РБ) являются родственниками , в таких семьях наиболее часто случаются спонтанные аборты или дети погибают до года, что свидетельствует о высоком уровне пороков развития несовместимых с жизнью, также возможно присутствие сильной хромосомной патологии. Эти же семьи можно включить в группу семей с синдромом “раковая семья”. В нашем исследовании таких семей (“раковая семья”) было 13/30.

На рис.16. в семье РБ имеет наследственную форму с очень высокой пенетрантностью, из 4 живых членов семьи в III поколении у 3 наблюдается ретинобластома сибсы 17, 18, 19. Пенетрантность РБ составляет 75% в данной семье. Мутация, возникла у отца, которому возможно она была передана матерью, так как у отца во втором браке больных детей не было. У детей (23, 24, 25) здоровой сестры пробанда, состоящей в родственном браке со своим мужем, очень высока вероятность развития ретинобластомы, поэтому они должны быть отнесены к группе “высокого риска”.

Наличие онкопатологии данной локализации у родственников 1 степени родства (рис 17.) свидетельствует о наследственной предрасположенности. В данной семье в трех поколениях проявляется ретинобластома, а отсутствие ее у представителей второго поколения, есть результат пенетрантности гена Rb1. Следовательно, дети в IV поколении могут нести этот ген и риск развития у них или их потомков ретинобластомы очень высок.. Поиск и выявление изменений в гене имеет определяющее значение для обнаружения групп риска среди членов “раковых семей”.



17. рис. В данной семье в трех поколениях проявляется ретинобластома, а отсутствие ее у представителей второго поколения, есть результат пенетрантности гена Rb1

Таким образом, клинико-генеалогический анализ позволил выявить наследственные и спорадические (18) формы ретинобластомы.



Рис.18. Родословная больного у пробанда спорадическая форма РБ, в данной семье онкопатология не встречалась.

На рисунке 19 представлена родословная семьи, в которой родители пробанда так же состоят в кровном родстве. В этой семье у сибсов I-го поколения наблюдался рак желудка, пробанд и ее брат имеют двустороннюю ретинобластому, у брата ранее была произведена операция с энуклеацией левого глаза.



Рис.19. Родословная А. В первом поколении со стороны матери пробанда у прадеда был рак желудка, а со стороны отца - у прадеда рак желудка и слепота, у брата - левосторонняя ретинобластома. Синдром «раковая семья». Родственный брак.



Так из 30 обследованных семей в 4 имеются родственники только с РБ, в 5 у родственников старшего поколения (бабушки, дедушки, тети, дяди), а также у двоюродных братьев и сестер, была слепота. В 3-х семьях пробандов РБ сочеталась с онкопатологией желудочно-кишечного тракта, а в 1-й семье еще и с раком шейки матки, в 2-х семьях - раком головного мозга. Следовательно, форма РБ в 13/30 (43%) семьях обнаружена наследственная

Спорадическая ретинобластома присутствовала в 17/30 (57 %) семьях. Возможно эти данные, как мы упоминали выше, не являются точными, в связи с неполной информацией при проведении анкетирования. Поэтому мы провели цитогенетическую диагностику всех пробандов и их близких родственников, с целью выявления изменений в хромосомах.

Поиск и выявление изменений в геноме может иметь определяющее значение для отбора групп риска среди здоровых сибсов в возникновении у них онкопатологий.

Таблица 5. Соотношение наследственных и спорадических форм

Обследованные	Число родословных	Наследственная форма % (n)	Спорадическая форма % (n)
Больные с ретинобластомой	30	43 (13)	57 (17)

Проведенные исследования показали, что у больных ретинобластомой выявлен высокий (11.2% по сравнению с 1.2% у здоровых) уровень хромосомных аберраций. У здоровых родственников больных ретинобластомой наблюдалось достоверное повышение уровня хромосомных аберраций(4.6%; Р<0,05), что способствует своевременному выявлению первичных признаков рака и поведению эффективных мер лечения и профилактики. Также, наши исследования показали что частота специфических аберраций хромосом (13q-) у больных ретинобластомой составила 16,7% (6/30), у сибсов 5,1% (4/78) соответствено.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ретинобластома это злокачественная опухоль сетчатки глаза. Сейчас известно, что развитие ретинобластомы обусловлено мутацией онкосупрессорного гена -Rbl, локализованного в проксимальном отделе длинного плеча хромосомы 13 - (13q14.2)[33].

Целью нашего исследования было определить общий дискриминационный и специфический уровень хромосомных аберраций у пробандов и сибсов. Для изучения аберраций мы проводили цитогенетический анализ. Для цитогенетического метода мы использовали периферическую кровь . Лимфоциты периферической крови являются оптимальным материалом для цитогенетического метода исследования. Также, мы проводили генеологический анализ чтобы, определить соотношение наследственных и спородических форм ретинобластомы. Проведенные нами исследования показали что при ретинобластоме общая дискриминационная частота хромосомных аберраций в группе в которой были пробанды 11,2 %. Общая дискриминационная частота в группе где были сибсы составила 4,6 %, в группе со здоровыми людьми этот показатель 1,2%. Эти данные показывают что при ретинобластоме дискриминационный уровень хромосомных аберраций у пробандов в несколько раз больше чем у здоровых людей. Таким образом,у родственников больных ретинобластомой наблюдалась тенденция повышения уровня хромосомных аберраций. Этот факт имеет прогностическое значение.

Для генеологического анализа мы составили 30 родословных, в которых содержится е полная информация о 3-4 поколениях родственников. Проведенный генеологический анализ показал что, наследственная форма ретинобластомы обнаружена в 13/30 (43%) семьях. Спорадическая ретинобластома присутствовала в 17/30 (57 %) семьях.

Выводы

1. Наши исследования показали что частота специфических аберраций хромосом (13q-) у больных с ретинобластомой составила 20% (6/30), у сибсов 5,1% (4/78). при ретиноблатоме дискриминационный уровень хромосомных аберраций составил 11,2%. В группе в которою входиле здоровые ляди дискриминационный уровень хромосомных аберраций составил 1,2%. Эти данные показывают что при ретинобластоме дискриминационный уровень хромосомных аберраций у пробандов в несколько раз больше чем у здоровых людей. В группе в которой были сибсы пробандов дискриминационный уровень хромосомных аберраций составил 4.6%.

2. Проведенный генеологический анализ показал что наследственная форма РБ обнаружена в 13/30 (43%) семьях спорадическая ретинобластома присутствовала в 17/30 (57 %) семьях. Этот анализ показал что в семьях в которых выявляется ретинобластома, часто встречаются и другие онкопатологии.

3. У сибсов пробандов дискриминационный уровень хромосомных аберраций составил 4,6 %. У здоровых людей этот показатель 1.2%. Таким образом у родственников больных ретинобластомой наблюдалась тенденция повышения уровня хромосомных аберраций. Этот факт имеет прогностическое значение.

Практические рекомендации

1. Своевременная диагностика ретинобластомы требует осмотра детей педиатрами сразу после рождения.

2. При выявлении хромосомной патологии у пациентов с ретинобластомой необходимо обследование родителей и близких родственников с целью исключения сбалансированных хромосомных перестроек.

3. Хромосомный анализ особенно рекомендован больным с дополнительными аномалиями развития и задержкой умственного и физического развития.

4. В семьях высокого риска повторного возникновения ретинобластомы, возможно проведение пренатальной диагностики.

5. При кариотипическом анализе надо исключить возможную хромосомную патологию, представленную делециями хромосомы 13(q-).



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов С.Э., Харлап С.И., Киселева Т.Н. Основы пространственной ультразвуковой визуализации глаза и орбиты // Современные методы лучевой диагностики: Материалы научно-практической конференции.-- М., 2004.-- С. 14--25.

2. Бровкина А. Ф., Современная концепция лечения ретинобластомы - 2005 Вестник офтальмологии. 2005.-Т. 121,№ 2. - С. 48-51.

3. Дурнов Л. А. Руководство по детской онкологии.-- М.: Миклош, 2003.- 504 с.

4. Зотова А. С. Первичные новообразования орбиты: структура и алгоритмы клинико-лучевой диагностики. Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. код спец. 14.00.08. 14.00.19 - 2008. Челябинск, - 183с.

5. Исламов З.С. Маскарадный синдром при ретинобластоме//2 конгресс онкологов Узбекистана:сборник научных трудов.Ташкент -октябрь 2011-С 110-111

6. Исламов З.С. Онкоофтальмология в Узбекистане //Актуальные проблемы офтальмологии: Матер. науч-прак.конф,посв.70-лет.засл.деят.наук.РФ и РБ,акад.М.Т.Азнабаева-Уфа, май 2009.-С.57-60.

7. Исламов З.С. Связь операций проведенных в комплексном лечении ретинобластомы с возрастом //2 конгресс онкологов Узбекистана:сборник научных трудов.Ташкент -октябрь 2011-С 112-113

8. Исламов З.С., Гильдиева М.С. Цитогенетическое исследование при ретинобластоме и медико-генетическое консултированием// Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения:Международный симпозиум. Москва, ноябрь 2007.-С 44-46.

9. Исламов З.С., Гильдиева М.С. Генеологический анализ в скрининговой диагностике при ретинобластоме//Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей:Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции.Москва,октябрь 2007.С 76-79.

10. Исламов З.С., Каюмова Р.Р., Козловская Г.М..Информативность доплерографии и реконструктивной эхографии в диагностике опухолей глаза и орбиты// Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения:Международный симпозиум. Москва, ноябрь 2007.-С 129-132.

11. Исламов З.С., Мухамедов Р.С..ПЦР диагностика ретинобластомы в узбекской популяции// Новые технологии в офтальмологии 2008. Международная научно практическая конференция.Ташкент март-2008. С 33

12. Исламов З.С., Рахматуллаева Д.Т. Сравнительная характеристика пролиферации и апоптоза при злокачественных опухолях органа зрения// Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения:Международный симпозиум. Москва, ноябрь 2007.-С 39-43.

13. Исламов З.С.. Комплексная ультразвуковая диагностика в онкоофтальмологии// Актуальные проблемы офтальмологии: Матер. науч-прак.конф,посв.70-лет.засл.деят.наук.РФ и РБ,акад.М.Т.Азнабаева-Уфа,май 2009.-С.797-800.

14. Исламов З.С.., Гильдиева М.С.. Цитогенетические особенности при ретинобластоме// Актуальные проблемы офтальмологии: Матер. науч-прак.конф,посв.70-лет.засл.деят.наук.РФ и РБ,акад.М.Т.Азнабаева-Уфа,май 2009.-С. 800-804.

15. Исламов З.С..Заболеваемость ретинобластомой в Узбекистане в период 1985-2000 годы// Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: Международный симпозиум. Москва, ноябрь 2007.-С. 38-39.

16. Исламов З.С..Симптомокомплекс при ретинобластоме//Новые технологии в офтальмологии -2010.Научно практическая конференция.Ташкент-2010. С 31-32

17. Исламов З.С..Этапность Онкоофтальмологической помоши в Узбекистане//Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения:Международный симпозиум. Москва, ноябрь 2007.-С.35-38.

18. Ишбердина Л.Ш., Байрамгулов Р.Р., Жуманиязов А.Ж., Валямов Р.Л.. Наш опыт лечения интраокулярной ретинобластомы у детей// Актуальные проблемы офтальмологии: Матер. науч-прак.конф,посв.70-лет.засл. деят.наук.РФ и РБ,акад.М.Т.Азнабаева-Уфа,май 2009.-С. 810-815.

19. Ишбердина Л.Ш., Валямов Р.Л., Жуманиязов А.Ж., Байрамгулов Р.Р. Применение фотокоагуляции аргоновым лазером после химиотерапии у детей с интраокулярной ретинобластомой. VII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения -- 2009»:Сб. тез. / Под общей ред. Х.П. Тахчиди.-M.: Изд-во «Офтальмология».-2009.-572 c.

20. Кански Д.Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход / Д.Д. Кански.*- М.: Логосфера, 2006. 733с.

21. Катькова, Е.А. Комплексное ультразвуковое исследование в диагностическом обеспечении офтальмоонкологической клиники: дис. . д-ра мед. наук. Челябинск, 2004. - 340 с.

22. Лихванцева В. Т., Кошелева И. И., Харлап С. И. Роль и место современных ультразвуковых методов диагностики в офтальмоонкологии // Современные методы лучевой диагностики: Материалы научно-практической конференции.-- М., 2004.-- С. 89--93.

23. Мамедова Т.М.,Таирли У.А, Насруллаева М.А,Мирзоева Ф.Х.Некоторые клинико-лабараторгые аспекты ретинобластомы у детей// Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей:Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции.Москва,октябрь 2007.С 98-103.

24. Насникова И. Ю., Харлап С. П., Круглова Е. В. Пространственная ультразвуковая диагностика заболеваний глаза и орбиты: Клиническое руководство.-- М.: Изд-во РАМН, 2004.-- 176 с.

25. Насникова И.Ю. Пространственная ультразвуковая диагностика заболеваний глаза и орбиты: клиническое руководство. М.: РАМН, 2004. - 176 с.

26. Баркан Р.С.Кудрявцева Н.В.Решетникова Г.Ф.Зависимость процесса, ведущего к фосфорилированию белка ретинобластомы (pRb), от состояния актинового цитоскелета. Цитология 1998.-N 2.-С.172-177.

27. Павленко Е.С. Клинико-инструментальная диагностика злокачественных опухолей орбиты. 2009 г. Челябинск. Диссертация канд. мед.наук, 14.00.08. К-во стр.133.

28. Павленко Е.С. Клинико-инструментальная диагностика злокачественных опухолей орбиты. 2009 г. Челябинск. Диссертация канд. мед.наук, 14.00.08. К-во стр.133.

29. Поляков В. Г., Менткевич Г. Л., Ушакова Т. Л. и др. Новые технологии лечения детей с местно распространенной локализованной метастатической и рецидивной ретинобластомой // Материалы VIII Рос. онкол. конгресса.-- М., 2004.-С. 168-169.

30. Попов И. А., Саакян С. В. Структура опухолей органа зрения у детей на Урале и Западной Сибири // Актуал. вопр. детской офтальмол. и ретинопатия недоношенных.-- Екатеринбург, 2004.-- С. 85-89.

31. Результаты лечения ретинобластомы (РБ) высокого риска (ВР). VII Всероссийская научно- практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения.-- 2009»:Сб. тез. / Под общей ред. Х.П. Тахчиди.-M.: Изд-во «Офтальмология».-2009.-572 c.

32. Саакян С. В. Ретинобластома - 2005. Москва : Медицина, 2005. - 199 с.

33. Саакян С. В. Эхографический мониторинг регрессии ретинобластомы на фоне проведения неадъювантной химиотерапии // Лучевая диагностика и терапия.-- В юбил. сборнике к 80- летию кафедры ВМА.-СПб., 2004.-С. 246.

34. Саакян С.В. Современные подходы к лечению ретинобластомы. Российский офтальмологический журнал. 2008, 1. 33-38 стр.

35. Саакян С.В.,Иванова О.А. Анализ заболеваемости и эффективности лечения ретинобластомы// Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей:Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции.Москва,октябрь 2007.С 202-207.

36. Тацков Р.А.Саакян С.В. Возможности детской педиатрической камеры(Ret Cam)в ранней в ранней диагностике и мониторинге ретинобластомы// Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей:Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции.Москва,октябрь 2007.С 127-131.

37. Усманов Р.Х.,Исламов З.С.. Карбоплатин в комплексном лечении ретинобластомы //2 конгресс онкологов Узбекистана:сборник научных трудов.Ташкент -октябрь 2011-С 116-117

38. Ушакова Т.Л., Горовцова О.В., Долгополов И.С., Глеков И.В., Павловская№ А.И., Поляков В.Г. Совершенствование методов лечения ретинобластомы у детей. VII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения -- 2009»:Сб. тез. / Под общей ред. Х.П. Тахчиди.-M.: Изд-во «Офтальмология».-2009.-572 c.

39. Ушакова Т.Л.,Максимова О.В., Глеков И.В.,Павловская А.И,Поляков В.Г. Результаты лечения ретинобластомы стандартного и среднего риска// Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей:Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции.Москва,октябрь 2007.С 263-266.

40. Ушакова Т.Л.,Максимова О.В.,Долгополов И.С.,Глеков И.В.,Павловская А.И,Поляков В.Г. Результаты лечения ретинобластомы высокого риска// Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей:Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции.Москва,октябрь 2007.С 270-273.

41. Филатова И.А.Диагностика и тактика хирургического лечения при постлучевой атрофии тканей орбиты после лечения ретинобластомы// Актуальные проблемы офтальмологии: Матер. науч-прак.конф,посв.70-лет.засл.деят.наук.РФ и РБ,акад.М.Т.Азнабаева-Уфа,май 2009.-С. 828-831.

42. Abramson D.H, Marr B P, Dunke I.J, et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in eyes with vitreous and/or subretinal seeding: 2-year results . Br J Ophthalmol. 2011 Nov 3; . Epub 2011 Nov 3.

43. Abramson D.H. Super selective ophthalmic artery delivery of chemotherapy for intraocular retinoblastoma: `chemosurgery'The first Stallard lecture. Br. J. Ophthalmol. 2010;94:396-399.

44. Batra R, Rowe F, Rowlands A, Noonan C. Unilateral leucocoria in clinically normal eyes. Br.J.Ophthalmol. 2009;93:556-557.

45. Bekibele C.O, Ayede A.I, Asaolu O.O, Brown B.J. Retinoblastoma: the challenges of management in Ibadan, Nigeria. J Pediatr. Hematol. Oncol. 2009 Aug;31 (8):552-5.

46. BenEzra D. IVF and retinoblastoma. Br. J. Ophthalmol. 2005;89:393.

47. Bianciotto C, Shields CL, Iturralde JC, et al. Fluorescein Angiographic Findings after Intra-arterial Chemotherapy for Retinoblastoma. Ophthalmology. 2011 Nov .

48. Br. J.Ophthalmol. 2010;94:467-469.

49. Broaddus E, Topham A, Singh A.D. Survival with retinoblastoma in the USA: 1975-2004. Br J Ophthalmol 2009 93: 24-27.

50. Broaddus E, Topham A, Singh AD: Survival with retinoblastoma in the USA: 1975-2004. Br J Ophthalmol , 2009. 93 (1): 24-7.

51. Bunin GR, Felice MA, Davidson W, et al. Medical radiation exposure and risk of retinoblastoma resulting from new germline RB1 mutation. In. J. Cancer. 2011 May 15;128(10):2393-404.

52. Canturk S, Qaddoumi I., Khetan V., et al. Survival of retinoblastoma in less-developed countries impact of socioeconomic and health-related indicators. Br. J. Ophthalmol. 2010;94:1432-1436.

53. Canty CA. Retinoblastoma: an overview for advanced practice nurses. J. Am. Acad. Nurse Pract. 2009 Mar;21(3):149-55.

54. Castйra L, Sabbagh A, Dehainault C, et al.: MDM2 as a modifier gene in retinoblastoma. J. Natl. Cancer Inst. 2010. 102 (23): 1805-8.

55. Catalа-Mora J, Parareda-Salles A, Vicuсa-Muсoz CG et al. Uveitis masquerade syndrome as a presenting form of diffuse retinoblastoma. Arch. Soc.Esp. Oftalmol. 2009 Sep;84(9):477-80.

56. Chang CY, Chiou TJ, Hwang B,et al. Retinoblastoma in Taiwan: survival rate and prognostic factors. Jpn.J. Ophthalmol. 2006 May-Jun;50(3):242-9.

57. Chantada G L, Dunkel I J, de Davila M T G, Abramson D.H.. Retinoblastoma patients with high risk ocular pathological features: who needs adjuvant therapy? Br.J.Ophthalmol 2004;88:1069-1073.

58. Chantada G.L, Dunkel I.J, Qaddoumi I, et al. Familial retinoblastoma in developing countries. Pediatr. Blood Cancer. 2009 Sep;53(3):338-42.

59. Chantada GL, Dunkel IJ, Antoneli CB.et al. Risk factors for extraocular relapse following enucleation after failure of chemoreduction in retinoblastoma. Pediatr. Blood Cancer. 2007 Sep;49(3):256-60.

60. Chantada GL, Gonzalez A, Fandino A,et al. Some clinical findings at presentation can predict high-risk pathology features in unilateral retinoblastoma. J Pediatr. Hematol. Oncol. 2009 May; 31(5):325-9.

61. Clark R: Retinoblastoma: genetic testing and counseling. In: Singh A, Damato B: Clinical Ophthalmic Oncology. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2007, pp 441-446.

62. Clinicopathological investigation of a retinoblastoma eye enucleated after

63. Cozza R, De Ioris MA, Ilari Iet al. Metastatic retinoblastoma: single institution experience over two decades. Br. J. Ophthalmol. 2009 Sep;93(9):1163-6.

64. Cuenca A, Giron F, Castro D, et al. Microscopic scleral invasion in retinoblastoma: clinicopathological features and outcome.Arch Ophthalmol. 2009,Aug;127 (8): 1006-10.

65. D.H.Abramson. Super selective ophthalmic artery delivery of chemotherapy for intraocular retinoblastoma: `chemosurgery'The first Stallard lecture.Br. J. Ophthalmol. 2010;94:396-399.

66. David Ben Ezra In vitro fertilization and childhood retinoblastoma. British Journal of Clinical Pharmacology. Vol. 59, Issue 6, page 724, June 2005.

67. David H. Abramson. Retinoblastoma in the 20th Century: Past Success and Future Challenges The Weisenfeld Lecture. IOVS, August 2005, Vol. 46, No. 8, 2683-91.

68. Deepa PR, Nalini V, Mallikarjuna K, et al. Oxidative stress in retinoblastoma: correlations with clinicopathologic features and tumor invasiveness. Curr. Eye. Res. 2009 Dec;34(12):1011-8.

69. del Rio N R. Gomez J. M.A. Calvo J M.P. Lloret P. M. Atypical Retinoblastoma in Sotos Syndrome (Cerebral Gigantism). Arch.Ophthalmol.2007 Apr.Vol 125 578-580.

70. Dick F.A. Structure-function analysis of the retinoblastoma tumor suppressor protein - is the whole a sum of its parts? Cell Division 2007, 2:26 doi:10.1186/1747-1028-2-26.

71. Dimaras H, Khetan V, Halliday W, et al. Retinoma underlying retinoblastoma revealed after tumor response to 1 cycle of chemotherapy. Arch. Ophthalmol. 2009 Aug;127(8):1066-8.

72. Ganguly A, Nichols KE, Grant G,et al. Molecular karyotype of sporadic unilateral retinoblastoma tumors. Retina. 2009 Jul-Aug;29(7):1002-12.

73. Gombos DS, Hungerford J, Abramson DH, et al.: Secondary acute myelogenous leukemia in patients with retinoblastoma: is chemotherapy a factor? Ophthalmology 114 (7): 1378-83, 2007.

74. Grabowska A, Calvo JP, Fernandez-Zubillaga A, Rios JC, Gуmez JA A magnetic resonance imaging diagnostic dilemma: diffuse infiltrating retinoblastoma versus coats' disease. [Journal Article] J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2010.:e1-3.

75. Gupta R, Vemuganti GK, Reddy VA, Honavar SG. Histopathologic risk factors in retinoblastoma in India.Arch. Pathol. Lab. Med. 2009 Aug;133(8):1210-4.

76. J.Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 2009 Sep-Oct;46(5):312-6.

77. Levin M.H., Gombos D.S., O'Brien J.M. Intra-arterial Chemotherapy for Advanced Retinoblastoma. Is the Time Right for a Prospective Clinical Trial. Arch. Ophthalmol. 2011;129(11):1487-1489.

78. Mohammed AM, Kamel AK, Hammad SA. Et al. Constitutional retinoblastoma gene deletion in Egyptian patients.World J. Pediatr. 2009 Aug;5(3):222-5.

79. Wilson M W., Jackson J.S.,. Phillips B.X. .Real-Time Ophthalmoscopic Findings of Superselective Intraophthalmic Artery Chemotherapy in a Nonhuman Primate Model. Arch.Ophthalmol. 2011;129(11):1458-1465.

Размещено на Allbest.ru

...