Особенности течения миеломной нефропатии

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

И МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание академической степени магистра

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ МИЕЛОМНОЙ НЕФРОПАТИИ

Абдуллаева Шаходат Давронбековна

5А510103- Гематология и трансфузиология

Научный руководитель:

к.м.н., доцент Нурметов Х.Т

Ташкент - 2014

Оглавление

Основные условные обозначения и сокращения

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Нефропатия при ММ

1.2 Дифференциальная диагностика ММ

1.3 Клинико-патогенетические особенности МН

1.4 Современная диагностика и лечение МН

1.5 Новые подходы к патогенетическому и сопроводительному лечению миеломной нефропатии

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1 Материалы исследования

2.2 Общий анализ крови и миелограмма

2.3 Изучение протеинограммы-фракционирования белка

2.4 Биохимические методы постановки МН

2.5 Лабораторные исследования функции почек

2.6 Статистическая обработка

Глава III. Результаты собственных исследований

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список используемой литературы

Список сокращений

ММ - множественная миелома

МН - миеломная нефропатия

НИИГ и ПК - научно исследовательский институт гематологии и переливании крови

МЗРУз - Министерство Здравоохранения Республики Узбекистан

КСФ - колониестимулирующий фактор

ПХТ - полихимиотерапия

VAD - адриабластин, винкристин, дексаметазон

ПК - плазматические клетки

КМ - костный мозг

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ОАК - общий анализ крови

ОАМ - общий анализ мочи

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

П/Я - палочкоядерные

С/Я - сегментоядерные

ГВС - гипервискозный синдром

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ПН - почечная недостаточность

ОПН - острая почечная недостаточность

ЛЦ - легкие цепи

ПХТ -полихимиотерапия

Ме - медиана выживаемости

ТКМ - трансплантация костного мозга

ИТ - инфузионная терапия

ЛП - лечебный плазмоферез

СЗП - свежезамороженная плазма

РФ - ростовые факторы

Введение

миелома нефропатия лечение

Множественная миелома (ММ) представляет собой перманентно прогрессирующую опухоль, характеризующуюся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и моче, а также сопровождающуюся остеолитическими поражениями костей [1-3, 12, 15, 28]. Термин «множественная миелома» был предложен в 1873 г. Джоном Рустицким. Впервые морфологическое описание плазматических клеток дал R. Cajal в 1890 г., а в 1895 г. T. Marshslko детально описал эти клетки. В 1900 г. J. H. Wright при морфологическом исследовании показал, что у больных множественной миеломой опухоль состоит из плазматических клеток. В 1937 г. был введен электрофорез для разделения белков сыворотки крови. В последние два десятилетия установлено, что плазматические клетки являются последним этапом дифференцировки лимфоцитов В-клеточной линии [6,95,111].

Гиперпротеинемия при ММ впервые описан в 1889 г. J.Ellinger, а гиперглобулинемия - W.A.Pelzweig в 1928 г. Парапротеины в сыворотке были открыты позже, что объясняется отсутствием тонких методов фракционирования и исследования сывороточных белков.

Электрофоретическая диагностика парапротеинемии основывается на свойстве электрофоретической гомогенности аномальных белков, результатом которой является образование интенсивной узкой полосы - М-градиента - на электрофореграмме. Использование электрофоретических методов позволило обнаружить взаимосвязь между сывороточным моноклональным белком и злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток. Изучение моноклонального миеломного иммуноглобулина сыграло важную роль в развитии общих представлении о молекулярной структуре и функциях иммуноглобулинов (Мокеева Р.А. и соавт., 1986). Эти работы и связанные с ними исследования с использованием тканевых культур и изотопов способствовали лучшему пониманию происхождения и поведения клеток миеломы (Турилова В.И., Смирнова М.П., 1998г). Первые сообщения о характерных изменениях Y-фракции при ММ принадлежат L.G.Longsworthetal. (1939) и A.Kekwick (1940). В 1940 г. патологоанатомом К. Apitz предложен термин «парапротеин» для обозначения выявляемых в сыворотке больных ММ аномальных белков, не обнаруживаемых, по мнению автора, у здоровых лиц и пациентов с другими заболеваниями [4].

Следовательно, к началу 1940-х гг. основные изменения белкового состава сыворотки крови при ММ (гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, парапротеинемия) были так же хорошо известны, как и частое обнаружение белка Бенс-Джонса в моче. Предполагалась связь этих белковых сдвигов с патогистологическим субстратом болезни - разрастанием патологических (опухолевых) плазматических клеток в костном мозге.

Связь этого заболевания с патологией плазматических клеток впервые обнаружил Райт в 1900 г.Были накоплены убедительные данные, получившие морфологическое подтверждение в гистологических и гистохимических исследованиях К. Apitz, К. Brass, Е. Randerath в пользу того, что при ММ парапротеин синтезируется миеломными клетками.

С 50-х гг. ХХ столетия при ММ с диагностической целью стали применять метод прижизненного гистологического изучения костного мозга, полученного путем трепанобиопсии подвздошной кости.

В настоящее время учение о множественной миеломе вступило в качественно новый этап развития, связанный с применением современных методов исследования. [4,21].

ММ достаточно часто встречается во всех странах мира у людей всех рас. Ее частота составляет в среднем 1,2-1,5 с колебаниями для разных стран Европы от 0,1 до 3,2 на 100 000 населения в год (LudwigH., 1982) Однако в последние годы во всем мире отмечается увеличение числа больных ММ (Козинец Г.И. 1986; Почтарь М.Е., 1999; OssermanB.H.,1982). По мнению других авторов, эта тенденция, скорее, связана с улучшением лабораторной диагностики в начале 80-х годов, чем с истинным повышением заболеваемости [4,6,35].

Отмечено незначительное преобладание мужчин (61%) среди всех больных ММ (McPhedranA. etal., 1972). Соотношение мужчин и женщин, как установлено R. Niesvizkyetal (1993), составляет 4,7:3,2 на 100 000 населения. [4,50,65].

Своевременная и правильная диагностика миеломной болезни и ее осложнений остается краеугольным камнем современной онкогематологии и терапии.

Известно, что до момента установления диагноза в течение многих месяцев и даже лет такие часто встречающиеся симптомы, как протеинурия, персистирующее повышение СОЭ ретроспективно могут быть однозначно расценены как проявления ММ [7, 29, 30].

Заболеваемость ММ составляет 1% от всех случаев онкологических заболеваний, а в структуре гемобластозов до 15% [7, 8, 27, 30]. Ежегодно в Европейских странах регистрируются четыре новых случая заболевания на 100 000 населения [8, 17, 19]. Заболеваемость ММ в России составляет 1,2 на 100 000 населения [9 По данным Durie B.G [13], распространенность ММ среди афроамериканцев составляет 10-12 и 0,5 - 1 случаев на 100 тыс человек-ужителейАзии.

Клиническая картина ММ в ее развернутой стадии складывается из ряда основных синдромов: костного, почечного, анемического и геморрагического. Рентгенологически в костях выявляется остеопороз с очагами деструкции, однако в некоторых случаях изменения костей отсутствуют. Плазматические клетки вырабатывают цитокины, они стимулируют рост и активность остеокластов, деятельность которых приводит к разрушению костей (резорбции). Развитие остеопорозов и остеодеструкции под влиянием остеокласт-стимулирующего фактора при ММ сопровождается повышением содержания кальция в сыворотке крови, которое в развернутой стадии заболевания наблюдается у всех больных с частым присоединением такого грозного осложнения как остеолиз [14, 22, 32]. При утрате более 30% массы костной ткани у больных могут отмечаться тяжелый остеопороз или очаги разрушения костной ткани, которые на рентгеновских снимках костей проявляются в виде «дыр». Эти изменения могут привести к снижению прочности скелета и способствовать развитию различных переломов.

Другим органом, который наиболее часто поражается при ММ, является почка. Поражения почек при ММ - миеломная нефропатия («castnephropathy») - обусловлены нефротоксичностью легких цепей иммуноглобулинов, гиперкальциемией, гиперурикемией и отложением аномального парапротеина. В исследованиях последних лет в генезе миеломной нефропатии большая роль отводится легким цепям иммуноглобулинов. Находящиеся в плазме крови легкие цепи иммуноглобулинов фильтруются через почки, повторно поглощаются и катаболизируются в почках. Дальнейшее повреждение канальцев ведет к образованию белковых цилиндров, а также реабсорбции белка В1. Таким образом, развивается воспаление с последующим фиброзом и почечной недостаточностью (ПН). Клинически миеломная нефропатия проявляется упорной, изолированной, значительной протеинурией с постепенным переходом в хроническую ПН [15, 23, 24, 29]. Однако иногда в 9-12,5% случаев ММ дебютирует с тяжелой ПН, требующей заместительной почечной терапии, при этом она длительное время остается единственным проявлением болезни [16, 25]. Потеря белка с мочой до нефротического уровня при ММ не сопровождается отеками, гипопротеинемией, гиперхолестеринемией [17, 21]. Известны случаи, когда упорная, стойкая протеинурия была единственным симптомом миеломной болезни на протяжении многих лет. Иногда протеинурия может задолго предшествовать появлению других симптомов этой болезни. В подобных случаях заболевание долго протекает под маской хроническогогломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом. Миеломная нефропатия является важнейшим неблагоприятным прогностическим фактором и одинаково уменьшает выживаемость пациентов при различных стадиях заболевания [18, 26, 31]. При этом бета 2-микроглобулин может служить ранним маркером ПН [19, 20, 27]. Несмотря на активное изучение и множество проведенных исследований, по настоящее время остается неясным, что является причиной этого заболевания, и как можно предотвратить его развитие.

Актуальность. Миеломная нефропатия (МН) представляет собой симптомокомплекс, развивающийся у больных множественной миеломой (ММ). Она может протекает как в виде бессимптомной протеинурии, цилиндровой нефропатии вторичного амилоидоза почек, острой и хронической почечной недостаточности[2,3,5]. Нужно признать, что диагноз МН часто не своевременный и к моменту обращения за медицинской помощью поражение почек отмечается у половины больных ММ [9,71]. Почечная недостаточность встречается у 20-30 % больных миеломной болезнью в дебюте заболевания и у 50-60% в дальнейшем [4,45,123].МН расценивается как вторая по частоте причина смерти (после инфекционных осложнений) у больных ММ [1, 3,15].

Патогенез МН многофакторный, однако, основная роль принадлежит повреждению почечных нефронов парапротеинами. Метаболические нарушения при ММ нередко приводят к развитию не только интерстициального нефрита, но и нефрокальциноза, уролитиаза [10,21,63]. Другие факторы включают дегидратацию, гиперкальциемию, гиперурикемию, инфекцию и использование нефротоксических препаратов. К МН может приводить и развитие плазмоцитарных инфильтратов в почке [12].Заболеваемость ММ неуклонно растет во всем мире, этот рост является абсолютным и лишь частично связан с успехами диагностики и увеличением продолжительности жизни.

Основой лечения МН является лечение основного заболевания - миеломной болезни. Это, прежде всего, использование различных вариантов полихимиотерапии, плазмаферез [6,8,11].Интенсивная терапия ММ с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга или стволовых клеток периферической крови, а в последние годы и аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток гистосовместимых доноров также принципиально не решили эту проблему [9.41.108].

Доказано, что средняя выживаемость больных МН составляет 10,2 мес, тогда как у больных ММ безпоражения почек 24,7 мес независимо от варианта полихимиотерапии [1,3,4]. Ремиссия при множественной миеломе достигается в 14-27 % случаев и проявляется нормализацией мочевого осадка, и улучшением функциональных показателей почек [6, 9].

Обратимость почечной недостаточности - более важный прогностический фактор выживаемости, чем ответ на полихимиотерапию. Больным с терминальной почечной недостаточностью показана заместительная терапия программным гемодиализом или перитонеальным диализом [12,133]. Больные с терминальной почечной недостаточностью не отвечающие на полихимиотерапию, имеют плохой прогноз и около 20% умирают в течение первого месяца заместительной терапии[7].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности сопроводительного лечения больных с миеломной нефропатией в условиях НИИГ и ПК.

Задачи исследования:

1. Изучить состояния почек при проведении протокола ПХТ “VAD” с общепринятым сопроводительным лечением.

2. Изучить состояния почек при проведении протокола ПХТ “VAD” с эмоксипином.

3. Сравнительная характеристика состояния функции почек в динамике у больных получавших протокол ПХТ “VAD” с эмоксипином и протокола ПХТ “VAD”

Научная новизна:

1) Впервые исследовано комбинированное применение эмоксипина на фоне противоопухолевой химиотерапии при ММ и изучено его действие при миеломной нефропатии.

2) Впервые проведен сравнительный анализ после проведений курсов ПХТ “VAD” и “VAD” + `эмоксипин.

3) Определена большая прогностическая значимость КФ, рассчитанная по формуле Кокрофта -Гольта у больных миеломной нефропатией.

Методы исследования:

1) Гемограмма и миелограмма.

2) изучение функционального состояния почек:

а) мочевина,

б) остаточный азот,

в) креатинин,

г) общий анализ мочи (протеинурия)

3) фракционирование белка

4) клубочковая фильтрация

5) кальций в сыворотке крови.

6) Ежедневный контроль суточного диализа и массы тела

Объём исследования:

1. Планируется обследовать 47 больных с ММ

Практическая значимость:

Применение препарата эмоксипина во время ПХТ у больных с почечной недостаточностью, осуществлять более эффективное сопроводительное лечение больных множественной миеломой.

Полученные результаты позволяют обосновать возможность использования эмоксипина для коррекции почечных показателей у больных множественной миеломой получающих противоопухолевую химиотерапию и являются основой для более углубленного изучения дезинтоксикационное действие эмоксипина.

Определена большая прогностическая значимость КФ, рассчитанная по формуле Кокрофта -Гольта, нежели показатели креатинина крови для оценки тяжести почечной дисфункции.

Ожидаемые результаты: Изучено функциональное состояние почек больных с ММ при проведении протокола ПХТ “VAD” + физ. раствор и после проведение сопроводительного лечения “VAD” + эмоксипин. Результаты проведенных исследований проанализированы и опубликованы в виде научных статей, будут доложены на научных конференциях.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нефропатия при множественной миеломе

Миеломная болезнь, или плазмоцитома,-- сборная группа опухолевых процессов в системе В-лимфоцитов, относящихся к парапротеинемическим гемобластозам, заболеваниям иммунокомпетентной системы, проявляющейся гиперпродукцией однородных (моноклоновых) иммуноглобулинов или их фрагментов. Особенностью данной группы заболеваний является однородность опухолевой массы, происходящей из одной единственной клетки, обуславливающей продукцию тех или иных иммуноглобулинов. Возможна патологическая продукция одного вида иммуноглобулина, двух (IgG, IgА), исходящих из плазматических клеток, либо IgМ -- из лимфоидных. Возможна продукция макроглобулина (протеин-М). В случае роста клона клеток, продуцирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, развивается болезнь тяжелых цепей. Этиология миеломной болезни до сих пор не выяснена. Характерной ее особенностью является способность миеломных клеток продуцировать патологические белки -- парапротеины. Поэтому миеломную болезнь обозначают еще термином «парапротеиноз».

В 1846 г. Д. Дальримпль описал размягчение и переломы костей, обнаруженные на аутопсии. Понадобилось 40 лет, чтобы сложилось вполне современное учение об миеломной болезни. Выявленный Генри Бенс-Джонсом (1847- 1848гг) и позже Мак-Интайром (1850г) в моче особый вид белка, по современным представлениям классифицируемый, как полипептид легких цепей, открыл путь к массовому изучению этого заболевания. В 1873 г. Рустицкий описал «множественную миелому», а О. Калер (1889г) -- ее полную клиническую картину, в том числе миеломную нефропатию. Структуру последней детально осветили лишь в 1920 г. С. Танхаузер и Е. Краус.

Болезнь встречается чаще в возрасте от 40 до 70 лет. Частота ее составляет 1:100000 населения в год.

Таблица 1

Стадия множественной миеломы по B. G. М.Durie, S. E. Salmon (1975).

Стадия	Критерии	Масса миеломных клеток в организме (х10^12кл/м^2)
I	Совокупность следующих признаков: - уровень Нb>100 г ? л, гематокрит>32% - уровень Ca в сыворотке крови<3 ммоль/л - отсутствие остеолиза или солитарный костный очаг - низкий уровень М-компонента IgG< 50 г ? л IgA < 30 г ? л легкие цепи в моче < 4 г/сут	<0,6 (низкая)
II	Совокупность следующих признаков: - Уровень Нb-85-100 г ? л, гематокрит-25-32% - уровень Ca в сыворотке крови 3 ммоль/л - наличие остеолиза - средний уровень продукции М-компонента IgG 50-70 г ? л IgA 30-50 г ? л легкие цепи в моче 4-12 г/сут	0,6-1,2 (средняя)
III	Наличие одного или более из следующих признаков: - уровень Нb< 85 г ? л, гематокрит <25% - уровень Ca в сыворотке крови> 3 ммоль/л - выраженный остеолизис - высокий уровень продукции М-компонента IgG>70 г ? л IgA >50 г ? л легкие цепи в моче >12 г/сут А - нет нарушений почечной функции В - есть нарушения почечной функции	>1,2

1.2 Дифференциальная диагностика ММ

ММ характеризуется остеолитическим синдромом, гиперпротеинемией и увеличением СОЭ.

Для поражения костей при ММ характерны боль, патологические переломы, гиперкальциемия и разрежение костной ткани (по данным инструментальных методов исследований). Необходимо проводить дифференциальную диагностику со многими заболеваниями, чаще всего встречающимися в общеврачебной практике, такими как остеопороз, метастатическое поражение костей и первичными опухолевыми заболеваниями костей, а также гемобластозами. Гиперпротеинемия тоже не является патогномоничным признаком ММ, характерна, в том числе для обширных воспалительных процессов, травм, ожогов и некоторых доброкачественных опухолей и системных заболеваний, увеличение СОЭ встречается при анемиях, различных опухолевых процессах и даже после приема некоторых лекарственных препаратов. [19].

Дифференциальный диагноз ММ строится на основе анализа результатов целого ряда общих и специальных лабораторных тестов и клинических данных. Проводя дифференциальную диагностику ММ с другими заболеваниями, следует иметь в виду, что плазмоцитоз в сочетании с умеренно выраженной парапротеинемией может наблюдаться при целом ряде заболеваний и реактивных состояний, причем спектр диагностических ошибок может быть достаточно широким.

Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере они определяются нарушением продукции кроветворных клеток, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием и выраженностью литических изменений костей скелета (главным образом плоских костей) и нарушением функции почек. Следует, в первую очередь, обратить внимание на наличие трех основных критериев, которые, являются ведущими при диагностике ММ.

1) Выявление в пунктате костного мозга более 10% опухолевых плазматических клеток. Правда, при солитарной миеломе пунктат костного мозга, полученной из грудины, оказывается нормальным. В таких ситуациях диагностические сомнение могут быть разрешены обнаружением плазмоклеточной инфильтрации в местах остеолитических дефектов или костных опухолей, пораженных участков кости, экстрамедуллярных очагах и т. д.

2) Моноклональный иммуноглобулин при иммуноэлектрофорезе (главные диагностические критерии - пик моноклонального IgG более 3,5 г/100 мл, IgA более 2,0 г/100 мл или экскреция легких цепей с мочой более 1.0 г за 24 ч).

3) Обнаружение на рентгенограммах костей скелета генерализованного остеопороза, очагов деструкции костной ткани, патологических переломов костей, компрессии тел позвонков с уменьшением их высоты и т. д. (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С., 1993: R.A., 1999: SpickaI., KlenerP: ElyS.A., 2002).

Диагноз множественной миеломы не вызывает сомнений при наличии двух первых признаков, третий является дополнительным, так как отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их выявление совершенно недостаточно для постановки диагноза. [5,4].

У больных с несекретирующей миеломой, несмотря на поражение костей и выявление плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, парапротеин в сыворотке крови и моче не регистрируется. В этих случаях целесообразна биопсия пораженных костей и исследование внутриклеточной продукции иммуноглобулина. [5,46,119].

Проводя дифференциальную диагностику ММ, следует иметь в виду, что плазмоцитоз в сочетании с умеренно выраженной парапротеинемией может наблюдаться при ряде других заболеваний и реактивных состояний, причем спектр диагностических ошибок может быть достаточно широким. [5,91,158].

Трудности могут возникать при проведении дифференциального диагноза ММ и первичного амилоидоза, при котором клинические проявления обусловлены отложения в тканях фибриллярного протеина, состоящего из фрагментов легких цепей (ЛЦ) (протеина Бенс-Джонса). Клинические проявления первичного амилоидоза складываются из МГ и симптомов поражения органов почечной недостаточности, нефротического синдрома, кардиомиопатии, неврологических нарушений, нарушений свертываемости (Серов В.В., Шамов И.А., 1977). [4,5,43].

Однако, основной и наиболее объективный метод диагностики амилоидоза - биопсия органа или ткани. Этот метод позволяет не только констатировать сам факт наличия амилоида в тканях, но и судить о степени амилоидоза, стадии его развития.

Некоторые трудности могут возникнуть при дифференциальной диагностике болезни Педжета. Заболевание наблюдается у людей пожилого возраста, приводит к активной деструкции и интенсивному обновлению костной ткани. На фоне хорошего общего состояния больных вдруг начинают беспокоить боли в костях. Однако рентгенологически не удается выявить остеопороз, наоборот, перестроенная кость имеет множественные участки уплотнения с характерным «ватным» рисунком. Чаще поражаются кости черепа и подвздошные кости. Функция почек не страдает [64,77].

Среди заболеваний системы крови, при которых может наблюдаться парапротеинемия, следует отметить, лимфо- и миелопролиферативные заболевания, острый лейкоз, анемии, в том числе синдром Фанкони, болезнь Гоше (LacyM.Q., GertzM.A., 1999; LevinsonS.S. etal., 2002; PachmannS. Etal., 2002). По частоте парапротеинемии третье место после множественной миеломы и макроглобулинемии Вальденстрема занимает хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (Яворковский Л., 1981; RuzickovaS. etal., 2002). Следует отметить, что постоянное нарастание концентрации парапротеина в крови больных ММ характерно для прогрессирования заболевания. Между тем при ХЛЛ, несмотря на снижение числа лейкоцитов в крови больных и положительную динамику других признаков болезни, уровень парапротеина в крови нередко остается стабильно повышенным (Яворковский Л., 1981; ClauvelJ. etal., 1971).

Описаны несколько случаев так называемого синдрома Шницлера, клиническая картина которого напоминает множественную миелому. Однако синдром Шницлера характеризуется, в отличие от ММ, уртикарной сыпью с моноклональной IgM-гаммапатией. Больных беспокоят высокая температура, боли в костях, при этом рентгенологически определяется остеосклероз. При осмотре выявляется увеличение лимфатических узлов, печени и/или селезенки. Наиболее серьезное осложнение - развитие лимфоплазмоцитарной опухоли у 15% больных. Такая трансформация иногда наступает через 20 лет от появления первых признаков синдрома Шницлера (LipskerD. etal., 2001). [4,5,8].

Нередко диспротеинемией сопровождаются различные заболевания печени, в том числе хронический гепатит и цирроз печени. При заболеваниях печени находят поликлональную гипергаммаглобулинемию, которая отражает характерную для некоторых форм хронического гепатита и цирроза печени плазмоцитарную или лимфоидную реакцию костного мозга. Плазмоцитоз костного мозга обнаруживается у 90 % больных с хроническими заболеваниями печени, причем количество плазматических клеток, как показано Е.Н.Тареевой (1964), колеблется от 2 до 9,6%.

Таким образом, можно заключить, что плазмоцитоз в сочетании с парапротеинемией и оссалгический синдром наблюдаются при многих патологических процессах и зачастую бывает сложно своевременно поставить правильный диагноз. Спектр диагностических ошибок достаточно широк. При верификации диагноза ММ в первую очередь следует ориентироваться на результаты пункции грудины и/или остеолитических дефектов, костных и мягкотканых опухолей, данные электрофореза сыворотки крови и/или мочи с регистрацией моноклонального иммуноглобулина и рентгенографии костей скелета (прежде всего плоских), что позволяет у большинства больных исключить ряд сходных по клинической картине и лабораторным признакам заболеваний. [6, 9,25,56].

Как известно нарушение функции почек опасное осложнение ММ (Воробьев А. И.., Боровой С. Г., 1998). Оно занимает одно из ведущих мест среди причин смерти больных ММ (Абдулкадыров К. М. и соавт., 1997). Следует отметить, что болезнь может начаться с почечной недостаточности, быстро нарастающей вплоть до олигурии и требующей неотложного гемодиализа. У 1/3 больных азотемия является причиной смерти [7,19,22,45].

Вовлечение почек выявляется у 20-50 % больных к моменту диагностики ММ и включает различные почечные заболевания. Частота почечной недостаточности (ПН) в дебюте ММ остается постоянной на протяжении 20 лет. Для больных ММ с протеинурией Бенс-Джонса или миеломой IgD характерна более высокая частота развития ПН. Несмотря на небольшую распространенность ММ (всего 1 % от всех опухолей), почти половина страдающих терминальной ПН, связанной с опухолевыми заболеваниями, - это больные ММ. [4,14,17,39].

Наиболее частой формой патологий почек, ассоциированной с ММ, является цилиндровая нефропатия, и она составляет около 90 % случаев поражения почек и часто рассматривается как «миеломная почка» [21,155]. В основе поражения почек при цилиндровой нефропатии лежит образование цилиндров, состоящих из моноклональных легких цепей и белка Таmm-Horstallа. ГликопротеинТаmm-Horstall секретируется в восходящем отделе петли Генле, является основной белковых комплексов, препятствующих нормальному току жидкости в канальцах нефрона. Это приводит к канальцевой атрофии и тубулоинтерстициальному фиброзу. Клинически миеломная нефропатия проявляется протеинурией и постепенно развивающейся недостаточностью концентрационной, а затем азотовыделительной функции почек. Неспецифическая потеря белка, главным образом альбумина, чаще ассоциируется с первичным системным амилоидозом, болезнью депозитов легких цепей или протеинурией, не связанной с ММ. [17,29,30,41].

У некоторых больных ММ заболевание впервые проявляется острой олигоурической почечной недостаточностью (ОПН), часто ассоциированной со значительной дегидратацией и с массивными отложениями цилиндров, как в дистальных, так и в проксимальных канальцах почек. Более чем у 25 % больных имеется умеренная гиперкальциемия (2,74-3,24 ммоль/л), хотя возможно и более существенное повышение содержания кальция в крови. Это в последствии может нарушить концентрационную способность почек и одновременно оказывать вазоконстрикторное действие на почечные сосуды, являясь причиной снижения скорости клубочковой фильтрации, гиповолемии преренальной азотемии. Острая мочекислая нефропатия редка у больных ММ и возникает как результат гиперурикемии из-за увеличения обмена мочевой кислоты спонтанно или вследствие химиотерапии [1,59,87].

Поражение почек расценивается как наиболее частое клиническое, морфологическое и лабораторное (биохимическое) проявление миеломной болезни и в то же время одно из наиболее тяжелых и неблагоприятных в прогностическом отношении осложнений этой болезни. Частота поражения почек при миеломной болезни колеблется от 60 до 90 и даже до 100 %. Во многих случаях патологические изменения в почках служат первыми, наиболее ранними клинико-лабораторными проявлениями миеломной болезни, что послужило основанием для выделения почечной формы этой болезни. Поражение почек, обусловленное миеломной болезнью, обозначается как «миеломная нефропатия» или «миеломная почка», реже -- как «парапротеинемический нефроз». Патологические изменения в почках могут иметь различный характер и отличаться значительным полиморфизмом. В одних случаях они строго специфичны для миеломной болезни и обусловлены пара- и диспротеинозом. Этому характеру поражения почек и соответствует термин «миеломная почка». В других случаях миеломной нефропатии изменения в почках носят неспецифический (или не строго специфический) для данной болезни характер и проявляются в виде пиелонефрита, амилоидоза почек, нефрокальциноза, артериолосклероза. Сравнительно частые пиелонефрит и артериолосклероз почек объясняют преобладанием среди больных миеломной болезнью лиц пожилого возраста и снижением при этом заболевании сопротивляемости организма к инфекции.

1.3 Клинико-патогенетические особенности миеломной нефропатии

Основным патогенетическим фактором развития «миеломной почки» являются свободные легкие цепи (СЛЦ), которые синтезируются опухолевой клеткой. Выделение большого количества СЛЦ почками и связывание их с серомукоидом приводит к образованию вязких преципитатов, блокирующих дистальные канальцы почек. В результате развивается обструктивная нефропатия, проводящая к атрофии нефрона и уменьшению фильтрационной способности почек [12,40,51,120].

Учитывая это, миеломная нефропатия по своему происхождению рассматривается как классический пример "нефроза выделения" (Г. А. Алексеев, 1970). Специфическим для истинной миеломной почки считается отложение преципитатов патологических миеломных белков в дистальных отделах канальцев с закупоркой и повреждением последних. При этом синтезируемые миеломными клетками микромолекулярные белки Бенс-Джонса поступают в ток крови, достигают почек и легко проходят через неповрежденный клубочковый фильтр. В просвете канальцев, где жидкость имеет кислую реакцию, профильтровавшиеся в клубочках белковые массы свертываются, образуя большое количество цилиндров, приводящих к обтурации просвета дистальных отделов канальцев. В результате повышается внутриканальцевое давление в вышележащих (проксимальных) отделах канальцев с расширением их просвета и развитием так называемого интрареналъного гидронефроза (нефрогидроза). Кроме того, частично реабсорбированные канальцевым эпителием патологические белки проникают в интерстициальную ткань, вызывая отечность почечной стромы, застой лимфы с возникновением лимфоцитарных инфильтратов, т. е. воспалительного процесса в интерстициальной ткани (интерстициалъный нефрит). В дальнейшем развиваются гиалиноз и склероз интерстиция с последующей гибелью клубочков, нефронов и нефротическим сморщиванием почек. Повреждение канальцев может обусловить развитие нефротического синдрома.

Все другие поражения ночек, обнаруживаемые при миеломной болезни, имеют неспецифический характер. Так, в результате присоединения инфекции может возникнуть пиелонефрит. Примерно у 5-25 % больных развивается амилоидоз почек. Метаболические нарушения нередко приводят к развитию не только интерстициального нефрита, но и нефрокальциноза и уролитиаза.

Синдром гипервязкости, характерный для макроглобулинемии Вальденстрема, редко возникает при ММ, когда концентрация моноклонального гамма - глобулина достигает очень высокого уровня. Это обычно проявляется нарушенной концентрационной способностью почек, азотемией и периодической гематурией. Высокий уровень макроглобулинов очень редко приводит к развитию ОПН или перманентному поражению почек[51,66,104,159].

Известно что парапротеинемические гемобластозы-это опухоли системы В-лимфоцитов, дифференцируются в зависимости от стадии секреции иммуноглобулинов. Моноклоновые иммуноглобулины (парапротеины) при опухолевой дифференциации не имеют грубых структурных дефектов и соответствуют нормальным иммуноглобулинам одного клона. Настоящие аномальные иммуноглобулины (белок БенсДжонса др.) являются продуктами несбалансированного синтеза или генетических структурных аномалий, возникающих в результате мутации и проявляются при значительной пролиферации мутантного клона [52,100,127,141].

Парапротеиноз характеризуется парапротеинемией, парапротеинурией, параамилоидозом, следствием нефропатии.

Определенное значение для возникновения проявлений имеет почечный синдром белковой патологии и иммунодефицита - тяжелое осложнение гемобластоза, что приводит к смерти больного раньше, чем развивается терминальная стадия опухоли, от почечной недостаточности, которая является недостаточностью могут иметь гемодинамические сдвиги, связанные с повышением вязкости плазмы, гиперкальциемия, анемия и артериальная гипотензия[79,87,90,137].

Патогенез паранеопластических нефропатий типа ГН не совсем выяснен, уменьшение протеинурии после успешной химиотерапии и рецидив нефротический синдром( HC), если появляются прогрессии опухоли. нефропатии типа ГН) возникают вследствие: отложения в гломерулах амилоида. Причиной внутрипочечной обструкции зачастую бывает гиперурикемия, Нарушения водно-электролитного обмена инефротоксичность противоопухолевых препаратов.По данным, циклофосфамид в дозе превышающей 250 мг в сутки накапливаются в эпителии трубочек, дистальных канальцев, доксорубицин вызывает поражение клубочков и интерстициальный фиброз. Имеется данные, что на фоне ПХТ усугубляется нефропатия. Известно, что синдром лизиса опухоли возникает вследствие быстрого разрушения опухолевой массы химио-или радиотерапией. Механизм выявления синдрома обусловлен выходом внутриклеточных электролитов и воды, гиперфосфатемией, гиперкалиемией и гиперурикемией. Тромбоз почечных вен может быть связан с гиперкоагуляцией через активацию эндотелия сосудов, встречаются и тромботические микроангиопатии (тромбозы сосудистых петель клубочков), чаще как следствие химиотерапии

По литературным данным клинически миеломная нефропатия протекает в виде своеобразного "нефроза выделения" с относительно быстро (подостро) развивающейся почечной недостаточностью, которая проявляется полиурией, снижением клубочковой фильтрации, гиперазотемией, заканчиваясь летальным исходом вследствие азотемической уремии. Почечная недостаточность при миеломной болезни встречается у 20-40 % больных и расценивается как вторая по частоте причина смерти этих больных (после инфекционных осложнений). Развитию почечной недостаточности обычно предшествует более или менее длительная протеинурия с наличием примерно у 1/3 больных белка Бенс-Джонса. Интересно отметить, что при отсутствии в моче этого белка почечная недостаточность не развивается даже при выраженной и продолжительной протеинурии, механизме развития почечной недостаточности, помимо белка Бенс-Джонса, который оказывает нефротоксическое действие на канальцевый эпителий, существенное значение имеют обтурация просвета канальцев (тубулярная обструкция), а также такие факторы, как гиперкальциемия, гиперуриекемия, повышенная вязкость плазмы крови, нефрокальциноз и развитие в отдельных случаях плазмоцитариых инфильтратов[79,87,90,137].

Клиническая симптоматика миеломной нефропатии включает стойкую протеинурию и постепенное развитие почечной недостаточности. Протеинурия является признаком миеломной нефропатии, она наблюдается у 60 - 80% больных. Чаще наблюдается значительная потеря белка - до 20 г в сутки, но может быть и меньше. В клинической картине миеломной нефропатии отсутствует классический вариант HC: отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия; не наблюдают симптомов сосудистых поражений почки - гипертензию, ретинопатию. Характерны гипер-и диспротеинемия с преобладающим содержанием в-глобулинов и патологического парапротеина. В осадке мочи обнаруживают разного рода цилиндры, чаще гигантские цилиндры послойного строения. Эритроцитурия и лейкоцитурия чаще отсутствуют. У части больных (23%) наблюдают явления острого нефронекроза, что приводит к ОПН с олиго-или анурией и непрестанным нарастанием азотемии. XПH развивается на фоне продолжительной протеинурии с выделением белка Бенс-Джонса. Если же этот белок отсутствует в моче, то при наличии значительной и длительной протеинурии развивается почечная недостаточность. Поражение канальцев парапротеина является причиной полиурии и вторичного склероза интерстициальной ткани [119,127,134,155].

1.4 Современная диагноcтика и лечение миеломной нефропатии

Подозрение на развитие миеломной нефропатии должно возникать при всех нефропатиях неясного генеза, особенно если отсутствуют признаки HC на фоне высокой протеинурии, наличие высоких цифр СОЭ, гиперпротеинемии, гиперкальциемии, анемии, степень которой не соответствует степени почечной недостаточности. Уточнить диагноз помогает рентгенологическое исследование плоских костей таза, черепа, ребер; пункция костного мозга грудины или крыла подвздошной кости, Электрофоретическое исследования крови и мочи с выявлением парапротеинов и, наконец, пункционная биопсия почки. «Золотым стандартом» диагностики поражения почек является биопсия почки. Наиболее частыми находками на аутопсии являются тубулярная атрофия и фиброз (77 %), тубулярные гиалиновые цилиндры (63 %), тубулярные эпителиальные гигантоклеточные реакции (48 %) и нефрокальциноз. Признаки острого или хронического пиелонефрита описываются в 20 и 23 % случаев аутопсии соответственно[31,32,115,139].

Наиболее ранним и постоянным признаком миеломной почки является протеинурия, которая обнаруживается у 65-100 % больных. Выраженность ее колеблется в широких пределах - от следов белка до 3,3-10 г/л, а иногда она достигает 33 г/л и даже 66 г/л. Известны случаи, когда упорная, стойкая протеинурия была единственным симптомом миеломной болезни на протяжении многих лет. Иногда протеинурия может задолго предшествовать появлению других симптомов этой болезни [118,126,142].

В подобных случаях заболевание долго протекает под маской хронического гломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом. С помощью электрофореза белков мочи (из суточного ее объема) на бумаге или в крахмальном геле, а также иммуноэлектрофореза удается установить микромолекулярную (белок Бенс-Джонса) природу миеломного уропротеина в виде моноклонового пика ("М"-градиента), подобно аналогичному пику на электрофореграмме белков сыворотки крови. Уропротеин Бенс-Джонса электрофоретически выявляется в моче у 95 % больных миеломной болезнью (Г. А. Алексеев, 1970). Поэтому в каждом случае протеинурии неясной этиологии, особенно у лиц пожилого возраста, как правило, необходимо проводить электрофорез белков мочи, то есть исследовать уропротеинограмму. Для уропротеинограммы больных миеломной нефропатией в отличие от протеинурии другого происхождения характерно преобладание глобулинов над альбуминами с наличием "пика глобулинурии". Учитывая сказанное, качественная характеристика белков мочи с помощью упомянутых методов имеет исключительно важное диагностическое значение. Электроимунофоретическое исследование мочи выявляет преимущество глобулинов над альбуминами с «пиками глобулинурии» в зоне-у-глобулинов, реже - р-глобулинов, характерно наличие белка Бенс-Джонса (большая легкая цепь).

Повседневной клинической практике применяют простые методы количественной оценки почечных функций -- оценку азотовыделительной функции (содержание в сыворотке креатинина и мочевины), функций осмо- и ионорегуляции. Из этих показателей следует выделить два, имеющих первостепенное значение, -- определение креатинина в крови и относительной плотности мочи в однократном анализе и в пробе Зимницкого, клубочковая фильтрация. Уровень креатинина в сыворотке четко отражает функциональное состояние почек. Следует подчеркнуть важность определения именно креатинина в сыворотке, а не мочевины или так называемого остаточного азота, которые могут повышаться и при сохранившейся функции почек (усиленный катаболизм, белковая нагрузка). Кроме того, при нарастающем снижении функции почек повышение уровня креатинина может значительно опередить повышение уровня мочевины [120,132,140,149].

Наиболее распространен (и наиболее точен) метод определения креатинина, основанный на реакции Яффе с пикриновой кислотой. Определяемые этим методом границы содержания креатинина в сыворотке в норме составляют 88--132 мкмоль/л (0,8--1,2 мг%). Другим важнейшим тестом является определение относительной плотности мочи. При плотности свыше 1020 (а по данным некоторых авторов, даже свыше 1018) в практической деятельности другие функции почек можно и не определять. Более тонкие методы основаны на использовании принципа клиренса. Клиренс (очищение, депурация) -- условное понятие, характеризующееся объемом плазмы, который целиком очищается почками от того или иного вещества за 1 мин. Клиренс (Сх) определяется по формуле: где Ux и Р, -- концентрации тест-вещества (х-вещества) соответственно в моче и плазме; Px -- величина минутного диуреза. Метод клиренса в современной клинической нефрологии является ведущим для получения количественной характеристики деятельности почек, хотя и имеет некоторые недостатки.

Для миеломной нефропатии характерно обнаружение в моче белка Бенс-Джонса. Однако при обычном исследовании путем нагревания мочи до 50-60 °С белок Бенс-Джонса выявляется лишь у 30-40 % больных. Между тем нахождение его имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение. Белок Бенс-Джонса составляет основную массу белков мочи и суточная его экскреция может достигать 20 г и более (И. Е. Тареева, Н. А. Мухин, 1986). В осадке мочи постоянно обнаруживаются гиалиновые цилиндры, реже - зернистые и эпителиальные, а в случае присоединения пиелонефрита выявляется лейкоцитурия. Гематурия не характерна для миеломной почки, и лишь в редких случаях отмечается незначительная эритроцитурия (3-10 эритроцитов в поле зрения). Примерно у 1/3 больных наблюдаются фосфатурия и щелочная реакция мочи.

Отеки, артериальная гипертензия и изменения со стороны сосудов глазного дна не характерны для миеломной нефропатии и обычно отсутствуют, даже при развитии почечной недостаточности. Артериальное давление, как правило, не повышается и имеет тенденцию к снижению по мере прогрессирования болезни.

Известно, что развитие почечной дисфункции зависит не от уровня, а от структуры протеинурии [8,12,71,88]. Это обстоятельство противоречит результатам исследований нефропатии другой этиологии (гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и др.), свидетельствующим о существовании положительной корреляции между уровнем суточной экскреции белка с мочой и скоростью снижения почечной функции. Вклад других факторов, повреждающих почки, таких как гиперкальциемия, гипервязкость крови и др., в генез нефросклероза при ММ разными авторами оценивается неоднозначно [1,4,6,7]. В то же время, в отличие от большинства нефропатий, почечная недостаточность при множественной миеломе обратима, причем, по данным литературы, в 50 % случаев нормализация функции почек имеет место у больных с исходно более высокой степенью азотемии [2,5,35,93].Таким образом, литературные данные о механизмах и факторах почечного поражения при ММ представляются противоречивыми и неполными. Несмотря на многочисленные исследования, механизм развития ПН при миеломной болезни, методы ее ранней диагностики и своевременной коррекции окончательно не определены [2,35,81,170]. В связи с этим актуально уточнить значение определения клинико-лабораторных симптомов множественной миеломы для развития и прогрессирования почечной недостаточности. Устранение факторов риска почечной недостаточности или ослабление их воздействия позволит осуществлять более эффективное лечение больных с множественной миеломой и. возможно, влиять на продолжительность жизни пациентов.

1.5 Новые подходы к патогенетическому и сопроводительному лечению миеломной нефропатии

Сейчас лечение миеломной болезни заключается в применении цитостатических средств (химиопрепараты, лучевая терапия), глюкокортикоидов, анаболических стероидов, средств, предотвращающих метаболические сдвиги. Применяют циклофосфан, производные нитрозомочевины (BCNV, CCNH), ингибиторы протеасомы действующих независимо от фазы клинического течения. При наличии почечной недостатости предпочтение отдают применению циклофосфана с предыдущим проведением серии сеансов плазмафереза. Критерием эффективности лечения является в течение 2 мес уменьшение экскреции белка Бенс-Джонса более чем на 50% касается исходного уровня и стабильное увеличение показателей красной крови (гемоглобин - выше 90 г / л) и снижение уровня кальция в крови без увеличения количества и размеров остеодеструктивных очагов. Лечение почечной недостаточности традиционное. Показаны повторные сеансы плазмафереза, гемосорбции, в тяжелых случаях - гемодиализ. Наряду с использованием нецитостатических препаратов для преодоления химиорезистентности предложено проводить ХТ на фоне лечебного плазмафереза (ЛП) (AbdulkadyrovK.M., BessmeltsevS.S., 1996), который, как известно, способствует повышению пролиферативной активности опухолевых плазмоцитов и, следовательно, увеличивает их чувствительность к цитостатическим препаратам (Голенков А.К., Шабалин В.Н., 1995; AbdulkadyrovK.M., BessmeltsevS.S., 1993) [13,16,31,101].

Для коррекции наблюдающейся при миеломной почке гиперкальциемии назначают кортикостероиды, диуретики, кальцитонин; рекомендуют обильный прием жидкости (в целях борьбы с дегидратацией и увеличения диуреза). При развитии гиперурикемии показан прием аллопуринола. Используют также введение дезинтоксикационных растворов, переливание крови и эритроцитарной массы.

Более чем у 50 % больных с ПН восстанавливается функция почек. На фоне терапии чаще обратимы гиперкальциемия, дегидратация, а также нефропатия из цилиндров ЛЦ, особенно если лечение начато незамедлительно [17,61,147,154].

Комбинированная ХТ приводит к более быстрому ответу со стойкой редукцией продукции моноклонального протеина, устраняя дальнейшее повреждение почек. Несмотря на то что уровень ранней смертности в первые 2 месяца лечения у больных ММ с ПН остается высоким и составляет около 30 %, режим ВАД является очень эффективным и может применяться у больных с ПН без уменьшения дозы препаратов.

Современное лечение миеломной болезни значительно продлевает жизнь больных, длительность которого зависит от чувствительности к цитостатической терапии и стабильности почечной недостаточности. После периодов цитостатической терапии могут возникать острые лейкозы, частота которых (до 60%) не зависит от вида цитостатической терапии, возраста больных и подтипов болезни.

Известно, что большинство противоопухолевых препаратов различных групп обладают низкой избирательностью воздействия (Fulda S., Susin S.A. Kroemer G., 1998), то есть, оказывая терапевтическое влияние на клетки опухоли, они параллельно повреждают клетки нормальных тканей организма (Борисов В.И., Русаков И.Г., Городецкий В.М., 1998). Однако до настоящего времени остается открытым вопрос поиска средств неспецифического воздействия для предупреждения или устранения нарушений в органах и системах организма возникающих в результате противоопухолевой химиотерапии (Сакаева Д.Д., 2004; Ратькин А.В., Саратиков А.С., Чучалин B.C. и соавт., 2005).

По данным Halliwell В., Gutteridge М.С. реализация токсических эффектов противоопухолевых препаратов сопровождается активацией процессов ПОЛ в органах и тканях организма [34,36,116,118]. В связи с этим представляется обоснованным изучение возможности применения препаратов с анти-оксидантным типом действия для коррекции побочных эффектов противоопухолевой химиотерапии. В этом плане, представляет большой интерес возможность использования отечественного синтетического препарата с мощным антиоксидантным действием, не имеющего аналогов в мире, производного 3-оксипиридина - эмоксипина.

Препарат относится к группе антиоксидантов, является ангиопротектором. Как и его аналоги Эмоксипин понижает проницаемость сосудов, ингибирует свободнорадикальные процессы. При применении Эмоксипина уменьшается вязкость крови и агрегация тромбоцитов, повышается содержание нуклеотидов (циклического гуанозинмонофосфата и циклического аденозинмонофосфата) в тканях мозга и тромбоцитах. Препарат имеет фибринолитическую активность, снижает риск развития кровоизлияний [53,57,105,153].Но внедрению антиоксидантных препаратов в клиническую практику препятствует то, что до настоящего времени остается окончательно не исследованным взаимодействие этих препаратов с элементами современной общепринятой схемы комплексного лечения онкологических больных [23,49,149,150].

Учитывая то, что практически для каждого онкологического больного на определенном этапе его лечения обсуждается вопрос о возможности использования противоопухолевой химиотерапии. Изучение особенностей комбинированного применения противоопухолевых препаратов и антиоксидантов является важной задачей.[113,129,134,144].

Таким образом,одним из наиболее важных условий качественного лечения миеломной нефропатии является не только правильный выбранный режим полихимиотерапии, но и адекватная и своевременно назначенная сопроводительная терапия. Лишь при использовании всего арсенала указанных средств существенно увеличиваются эффективность лечения больных МН, показатели выживаемости и качества их жизни.

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1 Исследованные материалы

В наше исследование было включено 47 больных ММ, которые наблюдались в НИИ Гематологии и Переливания крови (НИИГ и ПК МЗРУз) в период с декабря 2011 г. по декабрь 2013 г. Возраст больных колебался от 31 до 65 лет . Средний возраст 53,5+5,3. Из них женщин было 23 (49%) мужчин 24 (51%). При поступлении в клинику НИИГ и ПК в клинической картине у всех больных превалировал нефропатия, а также анемический синдром. Они были разделены на 2 группы. Обе группы получали стандартную полихимиотерапию по протоколу «VAD» (винкристин 0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии, адриамицин (доксорубицин) 9 мг/мІ/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузиидексаметазон 40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20) и общепринятое сопроводительное лечение (инфузионно-дезинтоксикационную, гемокомпонентную, противорвотную терапию, препараты купирующие оссалгический синдром и антибактериальную терапию). Во второй группе вместе с общепринятым сопроводительным лечением добавлен полифункциональный препарат Эмоксипин 20 мл на физ. р-ре 0,9%-200,0 №1.на 4-5 сутки ПХТ.По тяжести нефропатии классификации DurieSalmon больные разделены на две подгруппы:

...