Особенности течения миеломной нефропатии

А- без нефропатии;

В- имеется нефропатия.

Использованные методы исследования:

Для постановки диагноза ММ были использованы методы:.

2.2 Общий анализ крови и миелограмма

Изучение периферической крови и костного мозга производилось рутинным методом в клинической лаборатории НИИГ и ПК МЗ Р Уз г. Ташкент. Морфологическую оценку клеток периферической крови производили при помощи световой микроскопии.

Определение гемоглобина проводили с помощью гемоглобинометра HEMOQUE. Аппарат производства Швейцарии, при этом методе используются специальные одноразовые кюветы, к каждому гемоглобинометру прилагаются стандартные контрольные пробы.

Гемоглобинометр подключается к электрической сети, в него вкладывается контрольный кювет, показания которого зафиксированы в паспорте аппарата. Через 1 минуту на табло аппарата высвечиваются показания гемоглобинометра. При этом показатели гемоглобинометра должны совпадать с паспортными контрольными цифрами, после этого приступаем к исследованиям. Пациенту, как обычно, делается прокол на пальце, первая капля снимается. Затем в специальную кювету производится забор второй капли крови из пальца, при этом необходимо обеспечить полное заполнение кюветы кровью, после чего кювету помещают в гемоглобинометр. Через 1 минуту на табло высвечивается показатель гемоглобина. Данный метод отвечает международным стандартам и использован при медико-демографических исследованиях в Узбекистане в 1996 году.

Критериями анемии лёгкой степени является уровень гемоглобина 90-110г/л, средней тяжести 70 - 89 г/л, тяжелой степени 69 - 50г/л и ниже 50 г/л очень тяжелой.

Для ММ характерно увеличение СОЭ от 30-40мм/ч и выше.

Подсчет клеток костного мозга производили с помощью пункций грудины или подвздошной кости. Трепанобиопсия - гистологическое исследование костного мозга - производят с помощью иглы Абрамова, который пунктируют подвздошную кость, после чего извлекают столбик костномозговой ткани. Последнюю подвергают гистологической обработке. Метод используют при диагностике различных форм гемобластозов, в частности алейкемических форм лейкоза, миелофиброза, эритремии, метастазов рака в костный мозг.

Подсчет количества ядросодержащих клеток имеет важное значение в гематологии. Подсчет миелограммы производено на 500 элементов костного мозга. Плазмоцитоз костного мозга до 10%и выше, лимфоцитоз.

2.3 Изучение протеинограммы-фракционирования белка

Забор венозной крови осуществлялся рутинным методом в специальные пробирки с гепарином (для гемограммы) и хранили в сумках холодильниках до проведения анализа, который осуществляли не позднее 24 часов от момента взятия крови из вены. Кровь без гепарина служила для биохимических и иммуноферментных анализов.

Принцип метода основан на электрофоретическом разделении белков сыворотки крови на пленках из ацетатцеллюлозы с последующим фотометрическим определением белковых фракций.

Реактивы:

1) Мединал-вероналовый буфер, рН 8,6.

2) Краситель-раствор индикатора амидочерный 10 В в смеси этанол уксусная кислота.

3) Отмывающий раствор-уксусная кислота концентрацией 4г/100мл.

Ход определения: После заполнения специально приспособленных для электрофореза на ацетатцеллюлозе камер стандартного (ЭФПА-250-0.25 и др.) или любого иного прибора буферным раствором полоски ацетатцеллюлозы смачивают буфером, осторожно погружая их в буферную смесь (на 5 мин). Избыток влаги из лент удаляют фильтровальной бумагой. Затем полоски туго натягивают и закрепляют в электрофоретической камере. Последнюю закрывают крышкой, через ленты в течение 5 минут пропускают ток при градиенте потенциала 10-12 В/см. После отключения камеры на поверхность ацетатцеллюлозной пленки наносят образец в объеме 4-5 мкл. Прибор включают вновь и проводят электрофоретическое разделение белков сыворотки крови около двух часов при градиенте потенциала 12 В/см и плотность тока 0,5 мА/см. После отключения прибора пленки вынимают и сразу же помещают их на 5-10 мин в раствор красителя. Свежеприготовленный раствор окрашивает фракции в течение нескольких минут. Отмывают пленки от избытка красителя до тех пор, пока не исчезнет окраска фона, для чего используют две порции отмывающего раствора: сначала полоски на несколько минут погружают в первую порцию уксусной кислоты, затем на 10 минут - во вторую. По завершении рассматриваемого процесса в ту же кювету наливают дистиллированную воду, где электрофореграммы при необходимости могут быть оставлены на сутки и более. Извлеченные из дистиллированной воды полоски укладывают на чистый лист фильтровальной бумаги, белковые фракции электрофореграмм вырезают и помещают в пробирки, куда вносят элюирующий раствор: в пробирку с фракцией альбумина - 8,0 мл, в остальные - по 4,0 мл. Через 20 минут содержимое пробирок переливают в кювете ФЭКа и колориметрируют при красном светофильтре.

2.4 Биохимические методы постановки МН

Определение мочевины в сыворотке крови.

Принцип. Мочевина образует с диацетилмонооксимом в присутствии тиосемикарбазида и солей железа в кислой среде окрашенные вещества, интенсивность окраски которых пропорциональна содержанию мочевины в сыворотке крови и в моче.

Ход определения концентрации мочевины в сыворотке крови. В центрифужную пробирку вносят 0,8 мл дистиллированной воды, 0,2 мл сыворотки и 1,0 мл раствора трихлоруксусной кислоты, содержимое ее смешивают. Через 15-20 минут смесь центрифугируют. В чистую пробирку вносят 0,5 мл надосадочной жидкости и 5 мл цветного реактива. Пробирку выдерживают в кипящей водяной бане 20 минут, затем охлаждают в течение 2-3 минут под водопроводной водой. Измерение экстинкции пробы проводят на фотоэлектроколориметре при длине волны 500-560 нм в кювете с шириной слоя 10 мм.

Учитывают оптическую плотность контрольной пробы, которую ставят так же, как опытную, но вместе надосадочной жидкости берут 0,5 мл дистиллированной воды. Стандартную пробу проводят, как опытную, с той лишь разницей, что вместо сыворотки в ней используют 0,2 мл стандартного раствора мочевины.

Определение креатинина в сыворотке крови.

Принцип. В результате реакции креатинина и пикриновой кислоты в щелочной среде образуется окрашенное соединение, интенсивность окраски которого пропорциональна концентрации креатинина.

Ход определения концентрации креатинина в сыворотке крови. 2,0 мл сыворотки смешивают в пробирке с 6,0 мл прозрачного насыщенного раствора пикриновой кислоты. Через 5 минут пробирку помещают на 15-20 сек. в кипящую водяную баню, затем содержимое пробирку центрифугируют. К 4,0 мл центрифугата добавляют 0,2 мл раствора NаОН и все тщательно смешивают. Иногда после подщелачивания раствор мутнеет из-за выпадения фосфатов. В этом случае раствор следует еще раз отцентрифугировать, затем его доводят до объема 10 мл дистиллированной водой. Через 10 минут пробы колориметрируют при зеленом светофильтре в кювете с шириной слоя 20 мм, результаты колориметрирования сравнивают с аналогичными данными контрольных проб. Интенсивность окраски не изменяется в течение часа. Контрольные пробы готовят следующим образом. К 3,0 мл насыщенного раствора пикриновой кислоты добавляют 0,2 мл раствора NаОН и доводят объем дистиллированной водой до 10 мл. Стандартную пробу обрабатывают точно так же, как и опытную, с той лишь разницей, что вместо сыворотки берут 2,0 мл рабочего стандартного раствора. Содержимое пробирки не центрифугируют..

Клубочковая фильтрация

Величина клиренса креатинина (мл/мин) рассчитывается соответствий с уровнем креатинина сыворотки крови по следующей формуле:

Формула Кокрофта - Гольта

Для мужчин (140-возраст больного (лет))*масса тела (кг)

72*0.011*креатинин (мкмоль/л)

Для женщин 0.85*(показатель мужчин)

В норме для женщин 90-130; для мужчин 90-150

Определение остаточного азота в сыворотке крови.

Принцип. Белки сыворотки крови осаждаются. На азотистые соединения центрифугата воздействуют щелочным раствором гипобромита, остаток которого устанавливают йодометрически.

Реактивы. 1) Осаждающий раствор. 2) Дезаминирующий гипобромитный раствор. 3) 0,005 и раствор гипосульфита натрия. 4) Кристаллический KJ или раствор йодистого калия. 5) Раствор крахмала (0,25 г/100 мл), можно также пользоваться растворами концентрации 0,2 г/100 мл или 1 г/100мл. 6) Раствор соляной кислоты (18 г/100 мл).

Ход определения. В центрифужную пробирку вносят 1,0 мл дистиллированной воды, 0,1 мл сыворотки или крови и 4,0 мл осадителя, смешивают и через 10-15 минут центрифугируют на протяжении 5-10 минут. За это время готовят рабочий раствор гипобромита. В небольшой стаканчик отбирают 4,0 мл центрифугата, добавляют 5,0 мл рабочего раствора гипобромита, содержимое взбалтывают и оставляют стоять на 1-2 минут. Затем вносят 0,2 мл раствора KJ или несколько кристалликов йодистого калия, 3,0 мл раствора HCI, смесь взбалтывают и титруют 0,005 и раствором гипосульфита натрия до слабо-желтого цвета. Добавляют 2-3 капли раствора крахмала и дотитровывают смесь до полного обесцвечивания. Одновременно с опытной ставят контрольную пробу, содержащую 4,0 мл раствора осадителя, 5,0 мл - гипобромита, 0,2 мл - КТ, 3 мл - HCI. Контрольную пробу титрируют также до обесцвечивания. Лучше выполнять две контрольные пробы: при этом одну из них следует титровать в начале, другую - в конце исследования, используя среднее значение полученных результатов. Для получения более точных данных рекомендуется выполнять параллельные исследования. Разность в количестве миллилитров гипосульфита, пошедшего на титрование контрольных (К) и опытных (О) проб, умножают на коэффициент (0,3) и выражают ответ в размерности г/л: (К-О)х0,3.

В случае применения для титрования 0,005 и раствора гипосульфита коэффициент пересчета равен 0,3, а на титрование контрольной пробы должно идти от 8,5 до 10,0 мл раствора гипосульфита. Если же на титрование контрольной пробы затрачивается меньший объем раствора гипосульфита, то по всей вероятности он более крепок. В таком случае в раствор 2 следует добавить несколько капель чистого брома.

Определение общего кальция в сыворотке и плазме крови.

Принцип. Раствор о-КФК образует с кальцием в щелочной среде комплекс красно-фиолетового цвета.

Реактивы. 1) Калий-боратный буфер. 2) Глициновый буфер - 2 моль/л. 3) Раствор 8-оксихинолона в абсолютном спирте - 1 г/100 мл. 4) Оксиновый буфер. 5) Рабочий крезолфталеиновый раствор. 6) Основной калибровочный раствор.

Ход определения. В пробирку с 3 мл рабочего раствора вносят 0,05 мл сыворотки, содержимое перемешивают. Через 5 минут измеряют оптическую плотность раствора на ФЭКе с зеленым светофильтром (длина волны 500-560 ни) в кювете с толщиной слоя 5 мм. Результаты сравнивают с аналогичными данными контрольной пробы. Окраска стабильна в течение нескольких часов после добавления сыворотки. Параллельно с опытной пробой ставят стандартную. В контрольную пробу вместо сыворотки добавляют дистиллированную воду. Расчет ведут по правилу пропорций или по калибровочному графику.

2.5 Лабораторныеисследования функции почек

Обнаружение в моче белка Бенс-Джонса.

Белок Бенс-Джонс представляет собой низкомолекулярный протеин (с массой 40.000), который синтезируется в больших количествах плазматическими клетками при некоторых патологических состояниях (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема). Так же как и креатинин, белок Бенс-Джонса практически полностью выводится почками и может быть обнаружен в моче у 60% больных миеломной болезнью. Особенно ценным является обнаружение этого белка на ранних стадиях заболевания, когда в моче отсутствуют другие сывороточные белки, которые на поздних стадиях могут нивелировать характерную для протеинурии Бенса-Джонса электрофоретическую картину.

Для обнаружения белка Бенса-Джонса используют 2 метода:

1) Реакцию термопреципитации при температуре 56 С с использованием 2 М ацетатного буфера рН. Свертывание белка и появление выраженного осадка происходит в течение двух минут при концентрации белка Бенс-Джонса 2,5-3,0 г/л.

2) Иммуноэлектрофоретическое исследование при использовании специфических сывороток против тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов.

2.6 Статистическая обработка

Статистическая обработка материала проводилась с применением пакета прикладных программ статистического анализа на компьютере с вычислением среднеарифметической (М), стандартной ошибки (m) относительных величин (%). Статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялась методом вариационной статистики, достоверность различия определялась по критериям Стьюдента (Урбах В.Ю., 1975). Различия считались достоверными при значении вероятности Р<0,05.

Глава III. Результаты собственных исследований

1-группу составили 23 больных, из них 15 (65%) мужчин, 8 (35%) женщин. Возраст колебался от 31 до 65 лет (медиана возраста 48 лет). Нефропатия наблюдались у 15 (65%) больныхдо ПХТ и 7 (30%) больных после ПХТ, боли в костях грудной клетки и других костях наблюдались у 12 (52%), у 15 (65%) отмечалась анемия,у 3 (13%) больных диагностирована тромбоцитопения.

2-группу составили 24 больных с ММ, из них 8 (33%) мужчин, 16 (67%) женщин. Их возраст колебался от 43 до 72 лет (медиана возраста58 лет). Нефропатия наблюдались у 11 (48%) больных до ПХТ, 5(21%) после ПХТ. боли в костях грудной клетки и других костях наблюдались у 9 (33%), у 19 (79%) отмечалась анемия, у 2(8%) больных диагностирована тромбоцитопения.

Каждая группа больных подразделены на 2 подгруппы, то есть А- без нефропатии, В- имеется нефропатия. В 1-группу входят А-8 больных, В-15 больных. Во 2-группе А-13 больных, В-11 больных.

Вышеуказанные данные приведены в таблице.

	Пол	Коли- Чество	Воз-раст	Нефропатия	Оссалгия	Анемия
				До ПХТ	После ПХТ
1-группа	мужчина	15 (65%)	31-65 (48 лет)	15(65%)	7 (30%)	12 (52%)	15 (65%)
	женшина	8 (35%)
2-группа	мужчина	8 (33%)	43-72 (58 лет)	11 (46%)	5 (21%)	9 (33%)	19(79%)
	женшина	16 (67%)

Сравнительная характеристика клинических данных в динамике у больных получавших протокол ПХТ «VAD» и протокола ПХТ «VAD» с эмоксипином.

Параметры	До лечения	После лечения
	ВАД	ВАД+ЭМ.	ВАД	ВАД+ЭМ
Hb	85,74±5,8**	85,4±4,5**	85,7±5,8**	103,75±3,5**
тромбоцит	616,8±12,5**	173,2±13,4**	616,7±12,5**	173,8±9,2**
лейкоцит	4,8±0,61**	3,95±0,32**	4,8±0,61**	4,025±0,8**
СОЭ	47,1±5,9**	47,5±5,9**	41,1±5,9**	17,3±2,5
лимфоцит	33,1±3,6	36,6±2,2**	33,2±3,7	31,2±1,9
общ.белок	95,41±4,8**	92,9±4,6**	84,6±4,8**	79,7±3,06
оста.N	5,5±0,9**	4,2±0,63**	5,3±0,9**	3,4±0,4**
Са++	2,31±0,09	2,35±0,8	2,2±0,08**	2,1±0,1
Белок в моче	1.10±1.4	1.20±1.4	0.66±0.04	0.54±0.02

Примечание:*- отмечено достоверность различий по отношению контроля Р<0,05

**-по отношению до лечения Р<0,05

Параметры	ВАД	ВАД+ЭМ.	ВАД выписка	ВАД+ЭМ. Выписка
Hb	85,74	85,4	85,7	103,75
трамбоцит	616,8	173,2	616,7	173,8

Уровень гемоглобина в первой группе больных составило с 85,74±5,8 г/л до лечения и 85,7±5,8 после лечения г/л, тогда как во второй группе соответственно до лечения 85,4±4,5 г/л и после лечения 103,75±3,5 г/л. Следует подчеркнуть что, у второй группы отмечается незначительное повышение показателя гемоглобина. Соответственно уровень тромбоцитов до и после лечения существенно не изменилось. Вышеуказанные данные подтверждает что, во время лечения не наблюдались токсические действие полихимиотерапии.

Как видно из таблицы 2 а характерный для ММ показатель гемограммы СОЭ в первой группе больных снизилось с 47,1±5,9мм/ч до 41,1±5,9мм/ч, тогда как во второй группе соответственно с 47,5±5,9мм/ч до 17,3±2,5мм/ч, общий белок в первой группе с 95,41±4,8 г/л снизился до 84,6±4,8, а во второй группе с 92,9±4,6г/л до 79,7±3,06г/л.

Это показывает что СОЭ на второй группе больных значительно снизилась на 61% особенно в В подгруппе, а у первой группе показатель СОЭ составило 43%.

Уровень остаточного азота сыворотки крови в первой группе до лечения составило 5,5±0,9 ммоль/л, после лечения5,3±0,9ммоль/л, а во второй группе с 4,2±0,63ммоль/л снизился до 3,4±0,4ммоль/л, содержания кальция в сыворотке крови в первой группе снизился с 2.31 ммоль/л до 2.2 ммоль/л, тогда как во второй группе он снизился с 2.35 ммоль/л до 2.1 ммоль/л. Содержание белка в моче в первой и второй группе с 1.10 г/л уменьшился до 0.66 г/л, а во второй группе с 1.20 г/л до 0.54 г/л.

		1 группа	2 группа
		до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Креатинин	А	109.5±1.1	98.0±1.0	102.0±1.0	78.0±1.0
	В	214.0±1.3	139.0±1.2	168±1.0	77.9±1.1
Мочевина	А	10.9±1.0	8.9±1.1	11.9±1.0	8.3±1.2
	В	12.5±1.1	8.3±1.1	11.4±1.0	7.4±1.0
Клубочковая фильтрация (мл/мин)	А	80.0±0.82	96.0±1.05	69.0±1.06	83.0±1.05
	В	75.0±1.4	90.4±1.3	60.0±1.1	92.2±1.08

В первой группе больных содержание креатинина сыворотки на фоне ПХТ у А группе снизилось с 109.5±1.1мкмоль/л до 98.0±1.0мкмоль/л, а у В подгруппе соответственно с 214.0±1.3мкмоль/л до 139.0±1.2мкмоль/л.

Уровень мочевины в первой группе у А подгруппе с 10.9 ммоль/л снизилось до 8.9 ммоль/л, а у В подгруппе соответственно с 12.5 ммоль/л до 8.3 ммоль/л.

Во второй группе больных уровень креатинина сыворотки у А подгруппы снизился с 102.0±1.0мкмоль/л до 78.0±1.0мкмоль/л, а у В подгруппы с 168±1.0 мкмоль/л до 77.9±1.1 мкмоль/л.

Содержание мочевины во второй А подгруппе снизилось с 11.4 ммоль/л до 8.3 ммоль/л, тогда как у В подгруппе с 11.4 ммоль/л до 7.4 ммоль/л.

В первой группе больных клубочковая фильтрация на фоне ПХТ у А подгруппе повысился с 80.0 мл/мин до 96.0 мл/мин, а у В подгруппе соответственно с 75.0 мл/мин до 90.4 мл/мин. Это показывает что у обеих подгрупп клубочковая фильтрация после лечения повысилась и улучшилось на 17% от исходного.

Во второй группе больных клубочковая фильтрация у мужчин повысился с 69.0 мл/мин до 83.0 мл/мин, а у женщин с 60.0 мл/мин до 92.2 мл/мин. Улучшение клубочковой фильтрации еще раз подтверждает эффективность ПХТ у больных миеломной нефропатией и достоверно показывает функциональное состояние почек. На протеинограмме уровень гамма фракции у первой А подгруппе до лечения было 28%, после лечения снизилось на 22%, у В подгруппе это показатель до лечения было 34%, после лечения снизилось на 27%. Во второй А подгруппе до лечения было 27%, снизилось на 22%, а у В подгруппе этот показатель заметно снизился, до лечения было 33%,а после лечения составило 19%, что подтверждает распад опухолевого клона под влиянием полихимиотерапии и приводит к ухудшению почечной функции во время лечения химиопрепаратами. Это еще подтверждает необходимость назначения комбинированной, дезинтоксикационной и антиоксидантной терапии во время лечения ПХТ.

Параметры	ВАТ	ВАТ+ЭМ.	ВАТ выписка	ВАТ+ЭМ. Выписка
остаточный.азот	5,5	4,2	5,3	3,4
Са++	2,31	2,35	2,2	2,1
белок в моче	1,1	1,2	0,66	0,54

Параметры	ВАТ	ВАТ+ЭМ.	ВАТ выписка	ВАТ+ЭМ. Выписка
лейкоцит	4,8	3,95	4,8	4,025
СОЭ	47,1	41,5	47,1	17,3
лимфоцит	33,1	36,6	33,2	31,2

Параметры	ВАД	ВАД+ЭМ.	ВАД выписка	ВАД+ЭМ. Выписка
Общ. белок	95,41	92,9	84,6	79,7
Мочевина	12,5	11,4	8,3	7,4
Креатинин	214	168	139	77,9

Параметры	ВАТ	ВАТ+ЭМ.	ВАТ выписка	ВАТ+ЭМ. Выписка
КФ(мл/мин)	75	60	90,4	92,2
гамма гл.(%	34	33	27	19

Заключения

Результаты исследования показали значительные нарушение со стороны биохимических показателей. Более выраженные изменения выявляется со стороны почечных показателей, то есть (мочевина, креатинин, остаточный азот, клубочковая фильтрация, появление белка Бенс-Джонса и протеинурия)

Проведенные нами исследования показали, что у обеих группдо и после лечения уровень гемоглобина, тромбоцитов не изменились, что объясняется отсутствием побочных эффектов ПХТ у этих больных, это обусловлено проведением адекватной дезинтоксикационной и сопроводительной терапией во время ПХТ. Уровень лимфоцитов существенно снизилось у обеих группе, что обусловлено улучшением костно-мозгового кроветворение. Достоверное улучшение скорости оседание эритроцитов еще раз подчеркивает эффективность ПХТ у больных ММ. Частота нефропатии до лечения и составило от 46-65% что соответствует данным литературы. До лечения у обеих группах наблюдались нарушение функции почек, что подтверждалось повышением показателей креатинина в первой группе 214, во второй группе 139; остаточного азота5.5,4,2; мочевины 12.5, 11.4. Обнаружено белок в ОАМ и нарушение в протеинограмме. Следует подчеркнуть что, в ходе исследование обнаружено снижение клубочковой фильтрации у больных которой не наблюдалось нефропатия. Это состояние можно объяснить, что почечные показатели не всегда отражает миеломную нефропатию, исследование клубочковой фильтрацию позволяет диагностировать нефропатию в начальных стадиях.Учитывая информативность и практическое прогностическое значение у больных с ММ имеет уровень клубочковой фильтрации (КФ). а не показатель креатининемии в момент диагностики ММ. Это объясняется тем, что в определении КФ больного кроме креатинина учитывается масса тела и возраст. показателя КФ определенной методом Кокрофта-Гольта у больных с миеломной нефропатией можно его применять в практике здравоохранения.

Таким образом, на фоне базисного лечения (ПХТ «VAD») больных с ММ уровень гемоглобина в первой группе повысился до 9%, а во второй группе до 9.2%., что обусловлено уменьшением патологических клеток в костном мозге под действием ПХТ.

Содержание остаточного азота в сыворотке крови в первой группе снизилось на 14% после лечения, а во второй группе этот показатель составил 23%, уровень кальция в первой группе снизилось на 5%, а во второй группе снизилось на 11% после ПХТ. По данным литературы, улучшение почечногосиндрома после ПХТ обусловлена специфическим процессом в почках, но достоверное улучшение у второй группы возможно обусловлено действием эмоксипина.

Белок в моче в первой группе снизился на 40%, а во второй группе 65%.

В первой группе больных содержание креатинина у А подгруппе на фоне лечения снизилось на 15%, а у В подгруппе - на 25%. В первой группе уровень мочевины у А подгруппе снизился на 5%, а у А подгруппе - на 12%. Уменьшение уровня креатинина особенно В подгруппе обеих групп обусловлена улучшением перфузии почек на фоне комплексной терапии.

Во второй группе уровень креатинина снизился у А подгруппе на 7%, а у В - на 46%, уровень мочевины у А подгруппе снизился на 22%, а у В подгруппе - на 23%. Следует подчеркнуть , что в подгруппе обеих групп уровень креатинина снизилась заметно, особенно у II группы.

В первой группе больных клубочковая фильтрация у А подгруппе на фоне лечения повысился на 20%, а у В подгруппе - на 21%.

Во второй группе больных клубочковая фильтрация повысился у А подгруппе на 20%, а у В подгруппе - на 47%. Повышение клубочковой фильтрации обусловлена действием ПХТ и адекватной сопроводительной терапией. Но особенно у II группы улучшилась на 47% от исходного число, которое еще раз показывает эффект препарата эмоксипин.

В первой группе в анализе мочи при поступлении белок Бенс-Джонса положительный у 11 (44%) больных, а во второй группе у 16 (64%) больных.

В протеинограмме при поступлении в первой группе глобулины были равны 54.6%, а гамма глобулины - 39.6%, во второй группе до лечения глобулины были равны 46.3%, в том числе гамма глобулины составили 28.1%,что большую роль играет в патогенезе нефропатии. Известно, что показатели протеинограммы является самым ранним диагностическим признаком миеломной болезни и оценке ее состояние в динамике.

Вышеуказанные биохимические показатели после стандартного лечения, свидетельствует о том, что общепринятое сопроводительное лечение оказывает эффект, но более выраженный эффект в группе которой получали эмоксипином с антиоксидантной целью. Выяснено что, эмоксипин обладая антиоксидантным свойствам улучшает микроциркуляцию, что подтверждается улучшением почечных показателей. По данным литературы эмоксипин обладает антифибринолитическим действием, который имеет место применят сопроводительной терапии у больных миеломной нефропатией.

После проведенной ПХТ по протоколу ВАД почечные показатели улучшилось у обеих группах, что еще раз подтверждает специфический характер повреждений почек у больных ММ. Особенно у второй группы достоверно улучшилось(Р<0.05) КФ и уровень креатинина 77,9 , уменьшились белок в моче 0.54,который получали сопроводительной терапию с эмоксипином. Препарат эмоксипин обладает антиоксидантным и антифибринолитическими свойствами, по даннымлитературыпрактическое прогностическое значение у больных с ММ имеет уровень клубочковой фильтрации (КФ). а не показатель креатининемии в момент диагностики ММ. Это объясняется тем, что в определении КФ больного кроме креатинина учитывается масса тела и возраст.

Определено значение исходной КФ для прогноза эффективности лечения больных с ММ. Улучшение клубочковой фильтрации еще раз подтверждает литературные данные, что миеломная нефропатия обратимый процесс, но только в начальных этапах.

Препарат эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридин), также обладает антигипоксическим, ангиопротекторным(повышает устойчивость сосудов), антиагрегантным(препятствуетсклеиванию тромбоцитов), ретинопротективным действием.

Изучено дезинтоксикационные свойства эмоксипина во время ПХТ, что подтверждает достоверное снижение показателей мочевины и креатинина , тем самым заметное улучшение почечного кровообращение у больных ММ в IIBподгруппе. Определено заметное улучшение КФ у II группе получающих эмоксипин. ПХТ с применением ощелачивание и эмоксипина при МН является эффективным терапевтическим методом, способствующим регрессии мочевого синдрома (66,1%) и функциональных нарушений (75,7%). Использование ПХТ по протоколу VAD с эмоксипином при МН по сравнению с ПХТ по протоколу VAD повышает общую-эффективность лечения данной категории больных на 48%, что проявляется в достоверно- более выраженном улучшении почечных показателей. Такое комплексное применение ПХТ по протоколу VAD с лечением нефропатии позволило повысить эффективность лечения МН за счет их взаимопотенцирующего действия, улучшения фильтрации и кровообращения почек.

Апробация и внедрение результатов работы:

1.Халматова Н.М., Агайдаров У.П., Абдуллаева Ш.Д., Миелом касаллиги клиникаси ва ендош давоси, Узбекистан тиббиет журнали, №1.2013 й.

2. У. П. Агайдаров, Ш. Д. Абдуллаева. Изучение особенностей нефропатии у больных множественной миеломой. Дни молодых ученых. Материалы научно- практических конференции.9-10 апрель, 2003г.

3. У. П. Агайдаров, Ш. Д. Абдуллаева.Оценка эффективности комплексного лечения множественной миеломы. Дни молодых ученых. Материалы научно- практических конференции.9-10 апрель, 2003г.

Материалы работы (сопроводительная терапия во время ПХТ с препаратом эмоксипином и прогнозирование течения почечной недостаточности с помощью кф,) используются в работе НИИГ и ПК.

Результаты исследования используются в преподавании гематологии студентам и на циклах последипломной подготовки на кафедре госпитальной терапии ТМА

Положения, выносимые на защиту:

1. В процессе лечения ММ возможно развитие ПН у больных с исходно нормальной функцией почек, факторами риска которой являются гиперкальциемия, гипервязкость и катаболический синдром

2.Состояние почечной функции, определенное в момент диагностики путем расчета клубочковой фильтрации, определяет эффективность лечения ММ, и взаимосвязаны и взаимообусловлены.Чем выше исходная КФ, тем лучше ответ ММ на лечение.

3. Применение препарата эмоксипина в качестве сопроводительной терапии улучшает почечное кровообращение тем самым предотвращает прогрессированиенарушений почечных функций во время ПХТ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалы и методы и 3 глав собственных исследований.

Выводы

1. нефропатией и без нефропатии были одинаково в первой группе получавших ПХТ «VAD».

2. Эффективность лечения почечных функций у больных миеломной болезнью с нефропатией и без нефропатии оказалось выше в группе получавших «VAD +эмоксипин»

3. Основные показатели функции почек особенно клубочковая фильтрация, характеризующая миеломную нефропатию до лечения обнаружено снижение в обоих группах как у больных без нефропатией, так и у больных с миеломной нефропатией, значительно больше у больных с нефропатией.

4. Клубочковая фильтрация после ПХТ улучшилось у обеих группах особенно значительно повышалось у больных получавщих «VAD +эмоксипин»

Практические рекомендации

1. Рекомендуется определить уровень клубочковой фильтрации для оценки нарушение функции почек, так как этот показатель зависит от уровня креатинина, массы тела и возраста, что необходимо для выбора ПХТ и сопроводительной терапии у больных ММ.

2. В дальнейшем рекомендуется применить эмоксипин во всех гематологических стационарах во время ПХТ у больных с миеломной нефропатией.

3. При сохранивщейся КФ < 60 мл/мин в течение трех месяцев у больных ММ следует констатировать хроническое заболевание почек, так как миеломная нефропатия по сравнению с другими нефропатиями имеет склонность к регрессию.

Список используемой литературы

1. Автандилов Г.Г. Плоидометрическое обоснование и практическое применение закона ступенчатой стадийности канцерогенеза // Вопросы онкологии. 2004. - т. 50. - №6. - С. 672-678.

2. Акимов А.А., Гершанович М.Л., Стуков А.Н., Филов В.А. Пути развития онкологической фармакологии // Вопросы онкологии. 1997. - т. 45. -- С. 76-80.

3. Андронова Н.В., Ильницкий А.Г., Колпакова А.С., Трещалина Е.М. К оценке противоопухолевых свойств синтетического антиоксиданта эмоксипина // Вестник новых медицинских технологий. 1998. - №2. -- С. 96-98.

4. Бахрамов.С.М., Жуманиязова.К.Р., Илхомова.Г.И. и соавт., Миелом касаллиги: ташхис ва даволаш. Узбекистон тиббиет журнали., 2004, №4. С. 116-122.

5. Исхаков Э.Д., Фармонкулов А.У. Лекционный материал для врачей НИИГ и ПК МЗРУз. Множественная миелома: Диагностика и лечение. 2010.

6. Фармонкулов А.У., Бахрамов С.М. Остеопороз и остеолиз при важнейших заболеваниях системы крови. Ozbekistontibbiyotjurnali. 2005; №4: 11-13.

7. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., Множественная миелома. Руководство для врачей. М. 2004.

8. Бессмельцев.С.С., Диагностика и дифференциальная диагностика множественной миеломы., Вопросы онкологии, М. 2004, том 50, №4. с. 406-414

9. Бабаян Т.О., Родионова Г.М. Применение антиоксидантов в комплексном лечении онкологических больных // Фармация. 1998. - №3. -- С. 39-40.

10. Базеев Э.Г. Влияние некоторых антиоксидантов и отрицательных аэроионов кислорода на процессы гемопоэза при гиподинамии // Дисс. . канд. мед. наук. Саранск, 2001. - С. 177-179.

11. Баркаган З.С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных // Терапевтический архив. 1997. - №7. - С. 65-67.

12. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний // АМН СССР. М.: Медицина, 1984. - 304 с.

13. Бобров М.Я. Антиоксиданты в комплексной терапии онкологических больных // 5-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва, 1998. - С. 46.

14. Борисов В.И., Русаков И.Г., Богданова Н.В. Пути повышения эффективности лекарственной терапии злокачественных новообразований // Советская медицина. 1986. - №6. - С. 53-56.

15. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты вчера, сегодня, завтра // Сборник трудов V Международн. конфер. "Биоантиоксидант". М., 1998. - С. 34-36.

16. Ведяшкина И.А. Влияние эмоксипина, мексидола и цитохрома С на биоэлектрическую активность при острой ишемии головного мозга // Авто-реф. дисс. .канд. мед. наук. Саранск, 1999. - 16 с.

17. ВИДАЛЬ СПЕЦИАЛИСТ. Справочник «Онкология». М.: АстраФарм-Сервис, 2004.-512 с.

18. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активности веществ и биологических объектов//Биофизика. 1992.-т. 37.-С. 1041-1047.

19. Власов А.П., Тарасова Т.В., Дубовская Т.Н. Экспериментальное изучение влияния антиоксидантов на гомеостаз при эндотоксемии // VII национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2000. - С. 397.

20. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы (проблемная статья) // Эксперим. и клин, фармакол. -- 1998. т. 61. - №4 - С. 3-9.

21. Волкова М.А. и соавт., клиническая онкогематология., М 2007.

с. 487.

22. Горчакова.С.В., Рехтина.И. Г., Современные представления

о патогенезе миеломной нефропатии. Гематология

и трансфузиология., М. 2008, т. 53, №4.

23. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е., Арльт А.В. Противоишемическая защита головного мозга антиоксидантами группы 3-оксипиридина // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство". М., 1997. - С. 52.

24. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция анти-оксидантами // Лечащий Врач. 2003. - №4. - С. 24-29.

25. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии //Гематология и трансфузиология. 1998. - №1. - С. 11-15.

26. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов больных со злокачественными опухолями печени // Вопросы онкологии. 1999. - т. 41. - №1. - С. 47-51.

27. Горошинская И.А., Голотина Л.Ю., Горло Е.И., Ровда Т.А., Бордюшков Ю.Н. Изменение микровязкости мембран лимфоцитов и эритроцитов крови у онкологических больных // Биохимия. 1999. - №2. - С. 53-57.

28. Деримедведь Л.В. Антиоксиданты в кардиологии: характеристика наиболее применяемых средств // Провизор. 1998. - №7. - С. 5-7.

29. Долгих В.Т. Предупреждение постреанимационных метаболических нарушений антиоксидантом 3-оксипиридином // Вопр. мед. хим. -- 1991. -- т. 37.-№5.-С. 12-16.

30. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментной антиоксидантной защиты плазмы крови человека // Биохимия. 1993. -- т. 58. - вып. 3. - С. 268-273.

31. Егоров И.В. Редкие формы миеломной болезни. Клиническая медицина, №2. 2004.

32. Зубашева.Е.И., Обухова.Т.Н., Цитогенетика множественной миеломы. Гематология и трансфузиология., М. 2006, т. 51, №2. с. 42-44.

33. Забежинский М.А., Анисимов В.Н. Продукты окисления жирных кислот пищи и опухолевый рост // Вопросы онкологии. 1998. - № 1. - С. 48-51.

34. Залесский В.Н., Великая Н.В. Механизмы цитотоксических эффектов активных молекул кислорода и развитие апоптоза // Сучасш проблеми токсикологи. 2003. -№1. - С. 12-14.

35. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. -- М.: Наука, 2001.-342 с.

36. Зильбер Л.А. Об изучении этиологии и иммунологии опухолей // Вопросы онкологии. 2005. - т. 51. - №2. - С. 148-154.

37. Игонин А.А., Кривенков А.Н. Опыт применения мексидола при лечении больных алкоголизмом // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство". -- М., 1997. С. 263.

38. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // Русский Мед. Журн. -- т. 11.-- №21. 2003. -С. 1185-1189.

39. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы // в книге Канцерогенез. Под редакцией Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир. -2000. - 432 с.

40. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В., Климов Ю.В., Толстых М.П. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии. 2001. -№3.-68-71.

41. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидазная активность сыворотки крови // Вестник РАМН. 1999. - №2. - С. 15-22.

42. Коган Е.А. Автономный рост и прогрессия опухолей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -- 2002. №4. - т. 12.-С. 45-49.

43. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы // Успехи геронтологии. 1998. - т. 2. - С. 37-42.

44. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учебное пособие. Н.Новгород, 2000. - 24 с.

45. Кухтеевич.А.В., Русских.А.В., Киреева.В.И., Транзиторная протеинурия как проявление миеломной болезни., Терапевтический архив, М. 2000, №6, с. 65-66.

46. Маркина.Ю.Ю., Брюханов.В.М., Федоров.В.В., Современные аспекты лучевой диагностики. Поражение скелета при множественной миеломе. Сибирское медицинское обозрение., М.2008. №6. с. 91-93.

47. Митина.Т.А., Голенков.А.К. и соавт., Эффективность лечения больных множественной миеломой, осложненной почечной недостаточностью, бортезомибсодержащими программами в сочетании с гемодиализом. Гематология и трансфузиология., М. 2011, т. 56, №4.

48. Мовшев.Б.Е., Калинин.Н.Н., Петров.М.М. и соавт., Осмотическая активность плазмы при плазмаферезе у больных множественной миеломой. Терапевтический архив., М. 2001, №2, с. 57-60.

49. Лабзина Л.Я., Санаева Э.П., Атянина Т.Ф. Метаболизм белков, углеводов и липидов в норме и патологии: учебное издание. Саранск, 2000. -- 174 с.

50. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. М., 2001. - 78 с.

51. Лихтенштейн А.В., Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -- 1998. -№3.- С. 25-44.

52. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. -- 2000.-№9.-С. 3-12.

53. Лю Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма // Усп. совр. биологии. 2001. - т. 121. - №5. -- С. 488-501.

54. Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Васильева О.В., Климов Ю.В. Антиокси-дантные свойства производных 3-оксипиридина // Вопросы медицинской химии.-2001.-т. 47.-С. 288-300.

55. Марышева В.В., Шабанов П.Д. Исследование антигипоксических свойств в гомологическом ряду 2-аминотиазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - т. 68. - №1. - С. 67-69.

56. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах, т.2. Харьков: Торсинг, 1998. - 592 с.

57. Миронов Н.В., Горяйнова И.И., Миронов И.Н. Свободные радикалы и старение человека // Конгресс "Человек и лекарство". М., 2002. - С. 275.

58. Рехтина.И.Г., Рыжко.В.В.. проблемы лечения и выживаемость больных с множественной миеломой на программном гемодиализе. Терапевтический архив., М. 2007, №8, с. 9-13.

59. Рeхтина И.Г., Галицина У. П., Варшавский В.А. и др. Обратимость тяжёлой почечной недостаточности при миеломной болезни. Нефрол. И диализ 2009; 3: 257-262.

60. Рыжко В.В., Бирюкова Л.С., Чавынчак Р.Б., Клодзинский А.А. Почечная недостаточность при множественной миеломе. Клин. онкогематол. 2009; 2 (4): 316-325.

61. ЮЗ.Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - т. 63.-№1.-С. 71-75.

62. Новицкий В.В., Степовая Е.А. Структурно-метаболический статус и функциональное состояние у онкологических больных // 3-й конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Тезисы докладов. М., 2000. - С. 80.

63. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях // Вестник интенс. терапии. 2000. - №4. - С. 3-9.

64. Пб.Розенко Л.Я, Сидоренко Ю.С, Франциянц Е.М. Влияет ли объем опухоли на состояние антиоксидантной защиты организма // Вопросы онкологии. 1999. - т. 45. - №5. - С. 538-541.

65. Сакаева Д.Д. Оксиметилурацил как корректор осложнений химиотерапии злокачественных опухолей // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - т. 67. - №1. - С. 51-54.

66. Сергеева Т.В. Модификация химиолучевого лечения злокачественных новообразований препаратами антиоксидантного действия // Дисс. К.б.н. -1999.-156 с.

67. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма// Биохимия. 1999. - т. 64. - №12. - С. 1679-1688.

68. Сологуб А.А, Акберова С.И, Зиангирова P.P. Эмоксипин как ингибитор ангиогенеза // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1992. - №12. - С. 620-622.

69. Сорокина И.В, Крысин А.П, Хлебникова Т.Б, Кобрин В.С, Попова Л.Н. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободнорадикальному окислению. (Аналитический обзор). Новосибирск, 1997. - 66 с.

70. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них. М.: ОНЦ РАМН. - 1997. - 302 с.

71. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни // Л., "Наука", 1988. -235 С.

72. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004.- 196 с.

73. Шабад JI.M. Некоторые вопросы этиологии и патогенеза рака // Вопросы онкологии.-2005.- т. 51.-№2.-С. 141-148.

74. Шарипов Ф.К., Баленков Ю.О., Киреев Г.В. Динамика свободноради-кального окисления в ткани штамма саркомы-45 как показатель взаимодействия опухоли и организма // Вопросы онкологии. 2005. - т. 51. -- №2. - С. 227-230.

75. Шелестюк П.И. Клиническая онкология. Курс лекций. Саранск: Изд-во Морд, ун-та., 1996. - 256 с.

76. Салогуб.Г.Н., Степанова.Н.В., Подгаецкая.О.Ю., Поражение почек при множественной миеломе. М. Гематология и трансфузиология., 2010, т. 55, №3.

77. Сидорович.Г.И., Рукавицын.О.А.., Особенности течения множественной миеломы на фоне стандартной терапии. Гематология и трансфузиология., М. 2002, т. 47, №6.

78. Човдхури.П.Р., Крюков.И., Зинина.Е.А., Инновационные методы диагностики множественной миеломы. Терапевтический архив., 2011, №4, с. 14-17.

79. Яковлева.С.В., Прогностическое значение цитологического исследования костного мозга при множественной миеломе. Терапевтический архив, М. 2000, №7, с. 48-51.

80. Alvares C.L., Davies F.E., Horton C. et al. The role of second autografts in the management of myeloma at first relapse. Haematologica 2006; 91: 141-142.

81. Batuman V. Proximal tubular injury in myeloma. Contrib. Nephrol. 2007; 153: 87-104.

82. Brown R.D., Ho P.J., eds. Multiple myeloma: methods and protocols. Camperdown: Humana Press Inc., 2005.

83. Carlson K., Hjorth M., Knudsen L.M. Toxicity in standard melphalan-prednisone therapy among myeloma patients with renal failure - a retrospective analysis and recommendations for dose adjustment. Br.J. Haematol. 2005; 128 (5): 631-635.

84. Chen N., Lau H., Kong L. et al. Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degree of renal impairment and in subjects on hemodialysis. J. Clin. Phsrmacol. 2007; 47 (12): 1466-1473.

85. Chanan-Khan A.A., Kaufman J.L., Mehta J. et al. Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma with advanced renal failure: a multicenter retrospective study. Blood 2007; 109: 2604-2606.

86. Durie B.G.M., Harousseau J.L., Miguel J.S. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467-1473.

87. Elice F., Zangari M., Fink L., Tricot G. High incidence and transitory nature of acquired resistance to activated protein C (aAPCR) in patients with multiple mueloma. J. Thromb. Haemost. 2005; 3 (suppl.1): abstr. P 1334.

88. Engul S., Batuman V. Renal involvement in multiple myeloma: new insight into mechanisms. Turk. J. Haematol. 2004; 21 (2); 59-70.

89. Fleutheraris-Papalakovou V., Bamias A., Gika D. et al. Renal failure in multiple myeloma: Incidence, correlations, and prognostic significance. Leuk. Lymphoma 2007; 48 (2): 337-341.

90. Gertz M.A., Greipp Ph. R. Multiple myeloma and related plasma cell disorders. New York; 2004.

91. Gertz M.A. Current therapy of myeloma induced renal failure. Leuk. Lymphoma 2008; 49 (5): 833-834.

92. Ghanem N., Lohrmann C., Engelhardt M. et al. Whole-body MRI in the detecnion of bone marrow infiltration in patients with plasma cell neoplasms in comparison to the radiological skeletal survey. Eur. Radiol. 2006; 16: 1005-1014.

93. Golenkov A.K., Mitina T.A., Kogarko I.N. et al. Pharmacodynamic characteristics of velceid efficacy in resistant and recurrent multiple myeloma: Determination of free light chains of blood serum immunoglobulins. Терапевтическийархив, 2009, №7. 17-41.

94. Greipp P.R., Miguel J.S., Durie B.G.M. International staging system for multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3412-3420.

95. Hutchinson C.A., Cockwell P., Reid S. et al. Efficient removal of immunoglobulin free lights chains by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies. J.Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 886-895.

96. Hutchison C.A., Bradwell A.R., Cook M. et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high out-off hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4 (4): 745-754.

97. Humphreys B.D., Soiffer R.J., Magee C. Renal failure associated with cancer and its treatment: an update. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 16: 151-161.

98. Herrera G.A., Joseph L., Gu X. et al. Renal pathologic spectrum in an autopsy series of patients with plasma cell dyscrasia. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004; 128: 875-879.

99. Hutchison C.A., Cook M., Heyne N. et al. European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropathy: A randomized control trial. Trials 2008; 9: 55.

100. Harousseau J.L., Attal M., Avel-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood 2009; 114: 3139-3146.

101. Jimenez-Zepeda V.H., Dominguez-Martinez V.J. Acquired activated protein C resistance and thrombosis in multiple myeloma patients. Thromb. J. 2006 (4): 11.

102. JK Myeloma Forum, Nordic Myeloma Study Group and British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma. A. Smith, F. +Wisloff, D. Samson // British Journal of Haematology. - 2006. - Vol. 132. - P. 410-451.

103. Jagannath S., Barlogie B., Berenson J.R. et al. Bortezomib in recurrent and/or refractory multiple myeloma. Cancer 2005; 103 (6): 1195-1200

104. Khait.E.A., Namestnikov.Yu.A., Papayan.L.P., Changes in the protein C system in patients with multiple myeloma. Гематологияитрансфузиология., М. 2011, т. 56, №5.

105. Kastritis E., Anagnostopoulos A., Poussou M. et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high dose dexamethasone-containing regimens and the impact of novel agents. Haematologica 2007; 92 (4): 546-549.

106. Ludwig H., Beksac M., Blade J. et al. Current multiple myeloma treatment strategies with novel agents: a European perspective. Oncologist 2010: 15: 6-25.

107. Ludwig H., Drach J., Graf H. et al. Reversal of acute renal failure by bortezomib-based chemotherapy in patients with multiple myeloma. Haematologica 2007; 92: 1411-1414.

108. Ludwig H., Beksac M., Blade J. et al. Current multiple myeloma treatment strategies with novel agents: a European perspective. Oncologist 2010; 15 (1): 6-25.

109. Lao Z.T., Wee W.C.N., Lee Y.S. et al. The impact of frontline treatment on survival outcomes in multiple myeloma: the SGH experience. Hematologica 2009: 94? 886.

110. Martin R.G., Valera A., Frutos M.A. et al. Survival of myeloma patients treated with dialysis. Nefrologia 2003; 23 (2): 131-136.

111. Mulkerin D., Remick S., Takimoto C. et al. Safety, tolerability and pharmacology of bortezomib in cancer patients with renal failure requiring dialysis: results from a prospective phase 1 study. Blood 2007; 110: 1018a.

112. Merlini G., Pozzi C. Mechanisms of renal damage in plasma cell dyscrasias: an overview. Contrib. Nephrol. 2007; 153: 66-86.

113. Malani K., Gupta V., Rangineni R. Bortezomib and dexamethason in previously untreated multiple myeloma associated with renal failure. Acta Haematol. 2006; 116: 255-258.

114. Nasr S.H., Markowitz G.S., Stokes M.B. et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits: a distinct entity mimicking immune-complex glomerulonephritis. Kidney Int. 2004; 65 (1): 85-96.

115. Obici L., Perfetti V., Palladini G. et al. Clinical aspects of systemic amyloid diseases. Biochim. Biophys. Acta 2005; 1753 (1): 11-22.

116. Pineda-Roman M., Tricot G. High-dose therapy in patients with plasma cell dyscrasias and renal dysfunction. Contrib. Nephrol. 2007; 153: 182-194.

117. Popat R., Oakervee H.E., Foot N. et al. A phase I/II study of bortezomib and low dose intravenous melphalan (BM)for relapsed multiple myeloma. Hematologica 2009; 94: 156.

118. Редкие формы миеломной болезни. И.В. Егоров. Клиническая медицина, №2. 2004.

119. Quach H., Ritchie D., Stewart A.K. et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia 2010; 24 (1): 22-32.

120. Rekhtina.I.G., Biryukova.L.S., Savchenko.V.G., Chemotherapy of the patients with multiple myeloma aggravated by aevere renal failure. Гематологияитрансфузиология., М. 2010, т. 55, №6.

121. Rajkumar S.V., Kyle R.A. Multiple myeloma. Blood 2008; 11 (6): 2962-2972

122. Roussou M., Kastritis E., Anagnostopoulos A. et al. Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Blood 2007; 110: abstr. 2739.

123. Roussou M., Kastritis E., Migkou M. et al. Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Leuk. Limphoma 2008; 49 (5): 890-895.

124. Richardson P.G., Anderson K.C. Multiple myeloma. - London; 2004. - P. 10-18.

125. Richardson P., Sonneveld P., Schuster M. et al. Bortezomib continues demonstrates superior efficacy compared with high-dose dexametasone in relapsed multiple myeloma: updated results of the APEX trail. Blood 2005; 106: abstr.2547.

126. Smith A., Wisloff F., Samson D. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2005; 132: 410-451.

127. San-Miguel J. F., Richardson P.G., Sonneveld P. et al. Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from the APEX phase 3 study. Leukemia 2008; 22: 842-849.

128. San-Miguel J., Harousseau J. -L., Joshua D. et al. Individualizing treatment of patients with myeloma in era of novel agents. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 2761-2766.

129. Sirohi B., Powels R. Epidemiology and outcomes research for MGUS, myeloma and amyloidosis. Eur. J. Cancer. 2006; 42: 1671-1683.

130. Munshi NC, Plasma cell disorders: an historical perspective. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008:297

131. Raab MS, Podar K, Breitkreutz I. et al, Multiple myeloma. Lancet, 2009; 374: 324-39

132. Davies Faith E. Et al. The Combination of Cyclophosphamide, Velcade and Dexamethasone (CVD) Induces High Response Rates with Minimal Toxicity Compared to Velcade Alone (V) and Velcade Plus Dexame-thasone (VD). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: Abstract 3537

133. Palumbo A., et al., A phase 3 study to determine the efficacy and safety of Lenalidomide combined with melphalane and prednisone in patients = 65 years with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM), EHA, 2010, abstract 0566

134. Glickman, M.H. and Ciechanover, A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction. // Physiol Rev. 2002; 82(2): 373

135. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: Final time-to-event results of the APEX trial. Blood. 2007;110(10):3557-60

136. Stadtmauer E. et al., Lenalidomide in combination with dexamethasone as first relapse in comprison with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory multiple myeloma, J of hematology, 2009, 82, 426--432

...