Клинико-патогенетические аспекты перивентрикулярной лейкомаляции у детей (иммуногенетические параллели и подходы к терапии)

Закономерность, отмеченная у доношенных, повторялась и у недоношенных детей независимо от гестационного возраста.

Следовательно, при выявлении угнетения безусловных рефлексов распространенность поражения перивентрикулярной области на нейросонограммах всегда бывает диффузной, а при неизмененных рефлексах - локальной независимо от степени недоношенности. В большинстве случаев при угасающих рефлексах в ПВВ обнаруживалась диффузная гиперэхогенность. В отличие с ПВЛ у доношенных при с ПВЛ у недоношенных детей эхогенность ПВВ идентична эхогенности сосудистых сплетений и дополнительно выявляется сужение боковых желудочков. Также может выявляться неоднородность уплотнения в виде ячеистости. Следует отметить, что диффузные поражения сопровождались сужением боковых желудочков как при сочетании с локальным уплотнением, так и без него.

В 75% случаев мышечной дистонии с гипотонией наблюдалось локальное уплотнение с ячеистой структурой и только в 25% - диффузное повышение эхогенности с сужением боковых желудочков. Аналогичная закономерность выявлена и для состояния безусловных рефлексов.

У всех доношенных с ПВК при мышечной дистонии с гипотонией на эхограммах наблюдалось кровоизлияние в сосудистое сплетение, тогда как при преобладании гипертонуса у большинства больных - кровоизлияния в углах лобных рогов боковых желудочков и лишь у трети новорожденных - в ТКВ.

Среди недоношенных 35-37 нед. гестации мышечная дистония с преобладанием гипотонии у 40% сопровождалась изолированным кровоизлиянием в ТКВ, а у остальных - кровоизлияние в ТКВ кровоизлиянием в сосудистое сплетение, а также в хвостатое ядро, как изолированно, так и в сочетании с сосудистым сплетением.

У всех больных с мышечной дистонией с преобладанием гипертонуса обнаруживалось только изолированное кровоизлияние в ТКВ. Среди недоношенных 32-34 нед с мышечной дистонией преобладание гипертонуса у 75% и преобладание гипотонуса у 50% сочеталось с изолированным кровоизлиянием в ТКВ.

У доношенных изолированные кровоизлияния в сосудистые сплетения проявлялись мышечной дистонией с преобладанием гипотонии. У недоношенных последняя может возникнуть при кровоизлиянии в ТКВ, либо в хвостатое ядро, либо при их сочетании, а также сочетании кровоизлияний в сосудистое сплетение и ТКВ или в хвостатое ядро. При недоношенности увеличивалось число лиц с кровоизлиянием в ТКВ и уменьшалось число новорожденных с кровоизлиянием в углах боковых желудочков, при которых выявлялась мышечная дистония с преобладанием гипертонуса по сравнению с доношенными новорожденными.

Таким образом, мы проанализировали отечественные и зарубежные данные исследования структур головного мозга и стандартизировали методику, которая выполняется у любого пациента вне зависимости от его тяжести состояния и возраста. Тяжесть состояния не являлась противопоказанием для проведения НСГ. Стандартным алгоритмом методики исследования является сканирование во фронтальной и сагиттальной плоскостях. Предлагаемые стандартные сечения отработаны нами на основании проведения патоморфологических срезов через основные структуры мозга и для каждого сечения предложены основные маркеры нормальных анатомических образований воспроизводимых при эхографическом исследовании. Данная методика позволяет получить максимум информации, необходимой клиницистам, о патологически измененном мозге, при минимуме затрат, как по времени на одно исследование, так и отсутствии противопопоказаний со стороны пациента по тяжести его состояния. По условиям выхаживания недоношенного ребенка необходимо минимизировать любые манипуляции с пациентом, т.к. они нередко усугубляют тяжесть его состояния. Аксиальную плоскость сканирования, а также исследование через швы черепа и большое затылочное отверстие следует считать дополнительными, т.к. исследование в этих плоскостях воспроизводимы не у каждого ребенка, и, следовательно, не могут относиться к стандартной (скрининговой) методике. Отсутствие четких анатомических маркеров затрудняет воспроизводимость их другими исследователями. Следует учитывать особенности нормальной эхоанатомии, в зависимости от гестационного возраста ребенка и возраста его постнатальной жизни. Особенностью незрелого мозга является наличие дополнительных полостей, содержащих ликвор: полость прозрачной перегородки и полость Верге. Проведенное исследование позволило проследить динамику постепенного их закрытия и исчезновения в течение первого полугодия жизни. Однако, при наличии данных образований у детей старше трех месяцев жизни, они требуют динамического контроля, так как необходимо исключать аномалии развития (кисту полости прозрачной перегородки, септохиазмальную дисплазию, аневризму вены Галена) и провести МРТ.

Клинико-допплерографические данные у детей раннего возраста с ПВЛ, с ПВК и в сочетании ПВЛ с ПВК. Допплерографию сосудов головного мозга проводили у детей групп с последующим трехкратным анализом полученных результатов.

Скорости церебрального артериального кровотока как у доношенных, так и у недоношенных значительно варьируют. Диапазон колебаний максимальной систолической скорости кровотока по магистральной систолической скорости кровотока и магистральным церебральным сосудам составляет от 24 до 60 см/с.

Более объективными и постоянными являются уголнезависимые показатели (индекс сосудистой резистентности RJ, пульсационный индекс, систолодиастолическое соотношение). При исследовании, проведенного у 60 больных с ПВЛ, с ПВК у 47 детей и ПВЛ с ПВК у 43 детей, были получены следующие данные (табл. 2).

В раннем неонатальном периоде значение индекса резистентности церебральных артерий у детей 1-й и 2-й групп одинаковы и лежат в диапазоне 0,73-0,69. В 1-й группе индекс резистентности понижен на 19%, в дальнейшем в процессе постнатальной жизни он постепенно уменьшается с одновременным повышением скорости кровотока.

Показатели церебрального кровотока в трех артериях до лечения, свидетельствуют, о том что параметры в артериях ПМА, СМА, ЗМА индекса резистентности отражают состояние сопротивления кровотоку дистальнее места измерения, варьируют в пределах 0,74-0,79, пульсационный индекс, представляющий отношение разности максимальной систолической и диастолической скорости кровотока к средней скорости, лежит в диапазоне 1,46-1,32, систолодиастолическое отношение отражает упругоэластические свойства стенки сосуда и сопротивление колеблется в пределах 4,61-5,25.

Таблица 2

Характеристика изменений индекса резистентности, пульсационного индекса и систолодиастолического соотношения до лечения у обследованных групп

Индексы артерии	PI	RI	S/D
	ПВЛ (n=60)
ПМА	1,540,053	0,770,011	4,670,231
СМА	1,550,119	0,800,016	5,770,667
ЗМА	1,280,173	0,690,064	4,030,872
	ПВК (n=47)
ПМА	2,130,071***	1,440,016***	5,930,336**
СМА	2,240,070***	1,460,013***	6,310,289
ЗМА	1,680,098*	1,110,019***	4,000,282
	ПВЛ+ПВК (n=43)
ПМА	1,490,067	0,760,021	6,210,839
СМА	1,670,107	0,790,019	6,401,088
ЗМА	1,290,127	0,710,033	3,770,455

Примечание * - различия относительно данных группы ПВЛ значимы (* - P<0,05, ** - P<0,01, *** - P<0,001)

Показатели биоэлектрической активности головного мозга у детей раннего возраста с ПВЛ и ПВК. Исследование биоэлектрической активности мозга методом ЭЭГ проводили в трех группах детей с последующим анализом полученных результатов.

В рамках многопланового проспективного изучения ПВЛ параллельно клиническим исследованиям проводился визуальный и компьютерный анализ биологической активности коры головного мозга у детей раннего возраста. Выбор для электрофизиологичесих исследований данной возрастной группы был установлен имеющимися в литературе сведениями о том, что к 5 мес. жизни на ЭЭГ бодрствующего ребенка выявляется достаточно сформированная ритмическая активность. Спектральная мощность дельта-волн, доминирующих на ЭЭГ детей первого года жизни, в этот период уменьшается не так резко, как в возрасте 3 и 8-10 мес.

Анализировали частотно-амплитудные параметры ЭЭГ локализацию и выраженность доминирующих ритмов, для количественной оценки на ЭЭГ каждого ребенка были отобраны 6-10 секундные отрезки безартефактной записи во всех отведениях. Для каждого отрезка записи строили частотную гистограмму с шагом в 1 Гц. Затем вычисляли индексы колебаний частотных диапазонов ЭЭГ, определяли доминирующую частоту и коэффециент ритмичности на этой частоте для каждого обследуемого.

Результаты количественной оценки ритмизированности ЭЭГ на частоте доминирующего ритма, расчетов показателей активности в диапазонах частот доминирующих ритмах коры головного мозга достоверно не отличались, но если сравнивать между доминирующих ритмах в определенной участке коры головного мозга как дельта, тетта и альфа ритм во всех областях, то идет постепенное увеличение ритма частоты от 1,6 до 7,9 мкВ.

В группе детей с ПВЛ до лечения в фоновой записи выявлялись редкие, низкоамплитудные, медленные нерегулярные волны, сопровождающиеся короткими вспышками регулярных волн частотой от 5 до 13 Гц, а также частые нерегулярные низкоамплитудные волны до 50 Гц, отмечались значительные участки кривой, близкие к изоэлектрической линии. У недоношенных детей начинает регистрироваться непрерывная электрическая активность, которая по своему характеру уже напоминает ЭЭГ детей раннего возраста, она носит полиморфный характер, регистрируются колебания различной частоты и периода, преобладают волны 1-2 и 3-4 колебаний в секунду. У недоношенных впервые начинает регистрироваться электрическая активность, синергичная в обоих полушариях. Появляются различия в ЭЭГ при смене цикла сон-бодрствование. Приближение ЭЭГ недоношенных к подобной для ЭЭГ доношенных детей происходит к 1-3 мес постнатальной жизни.

Четкий регулярный ритм на ЭЭГ над затылочными областями появляется у детей только в возрасте 3 мес. Частота этого ритма составляет 2-3 Гц, амплитуда 70-90 мкВ.

Тем не менее, для ЭЭГ характерны неустойчивость и кратковременность ритмической деятельности около 1,5-2 с, а также более позднее становление ритмической активности над лобными и височными отделами.

Однако наряду с ритмическими колебаниями в ЭЭГ постоянно присутствуют и неритмические колебания различной частоты. Особенно интенсивно биопотенциалы головного мозга изменяются в первые месяцы жизни ребенка, когда имеется переход от крайне медленных нерегулярных волн к менее медленным и регулярным. Типичный для взрослых людей альфа-ритм у детей раннего возраста отсутствует, однако волны с частотой порядка 9 Гц в секунду могут выявляться при помощи автоматического анализатора частот уже у детей первых недель жизни. С возрастом ребенка число альфа-волн на ЭЭГ увеличивается.

Визуальный анализ ЭЭГ обследованных новорожденных показал, что большинство визуальных электрографических специфических паттернов, в частности фронтальная дизритмия, синхронизация и brushes, достоверно чаще встречались у детей 2-й группы. ЭЭГ у детей с повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью схожа с таковой у детей с правополушарным поражением нервной системы, с одной стороны, и мало отличимая от визуальных данных ЭЭГ у детей с левополушарным поражением и здоровых детей.

У детей с ПВЛ обнаружено снижение амплитуды бета-2-ритма (18-30 Гц) в височных долях и увеличение тета-активности в потенциально интактных зонах.

Таким образом, при ПВЛ у детей наряду с общемозговыми проявлениями отмечается очаговая неврологическая симптоматика, преимущественно в двигательной сфере, выражающаяся в виде асимметрии краниальной иннервации, мышечного тонуса и периостальных рефлексов, имеющиеся очаговые нарушения коррелируют с конкретными паттернами на ЭЭГ - снижение мощности альфа-активности в пораженной теменной области и повышение мощности тета- активности в интактной теменной области, а также достоверное снижение вероятности переходов из ритма в ритм в пораженной височной области.

Применение нейропротекторов для лечения церебральной лейкомаляции. Мета-анализ международных исследований (Бедненко Л. П. и соавт., 1995) показал, что цитопротекция при ПВЛ значительно улучшает церебральный энергетический метаболизм, вызывая регресс неврологической симптоматики даже после тяжелой черепно-мозговой травмы. Мы остановили свой выбор на некоторых препаратах в связи с их высокой эффективностью при постгипоксической энцефалопатии в отдаленном постреанимационном периоде.

Согласно результатам экспериментальных исследований, церебролизин обладает активным мультимодальным действием, направленным на ряд ключевых механизмов процесса нейродегенерации. Однако воздействие церебролизина на молекулярно-генетические показатели при ПВЛ не изучено. Церебролизин имеет преимущественные фармакологические характеристики, что позволяет использовать его у детей раннего возраста с ПВЛ с учетом патогенетических механизмов возникновения церебральных повреждений.

Церебролизин вводили внутримышечно из расчета 0,2 мг/кг/сут. с 3-х по 25-е сутки жизни после кормления в первой половине дня, курс лечения 10-20 дней.

Пациентам 2-й группы с 3-7-е сутки жизни, а в последующем кортексин из расчета 0,5-1 мг/кг/сут. внутримышечно 1 раз в сутки в течение 10-14 дней.

Добавление церебролизина к общепринятому лечению почти на 45% укорачивает этот период. У недоношенных 35-37 нед. гестации данный показатель составил 30 дней, превышая этот период у доношенных приблизительно на 19%.

Церебролизин укорачивает период нормализации мышечного тонуса более чем на 36%. Аналогичную картину обнаружили и при более выраженной степени незрелости. Срок нормализации двигательной активности, составлявший 20 дней у доношенных, сокращался под влиянием церебролизина до 18 дней. Подобное уменьшение сроков нормализации этого симптома под влиянием церебролизина наблюдалось у недоношенных 35-37 нед. гестации. Несмотря на то, что двигательная активность у недоношенных 32-34 нед., принимающих эти препараты, нормализовалась в более поздний срок, тенденция к его сокращению сохранялась. Такая же картина характерна и для сроков нормализации безусловных рефлексов под влиянием церебролизина.

В то же время эти препараты не вызывали достоверных изменений в сроках исчезновения тремора и спонтанного рефлекса Моро.

Следовательно, динамика восстановления мышечного тонуса, двигательной активности и рефлексов зависит от степени гестационной зрелости. Однако церебролизин в одинаковой степени укорачивал время восстановления этих признаков, что свидетельствует об улучшении метаболизма нервной ткани без значительного влияния на ее созревание.

Двигательная активность нормализуется в среднем в течение 16-40 дней в зависимости от гестационного возраста. При лечении церебролизином было отмечено сокращение сроков нормализации до 15-30 дней.

Такая же тенденция прослеживается в отношении безусловных рефлексов. При включении в лечение церебролизина сроки восстановления рефлексов сокращаются приблизительно на 22-28%. Вместе с тем не было отмечено статистически значимых изменений в сроках исчезновения тремора и спонтанного Моро.

Помимо этого, у доношенных под влиянием церебролизина симптомы внутричерепной гипертензии исчезали в течение 10-15 дней, а в контрольной группе - 10-20 дней. Несколько дольше (15-20 дней) сохранялась глазная симптоматика в виде симптома Греффе, нистагма. Следует отметить, что на симптомы нервно-рефлекторной возбудимости препараты не оказывали заметного влияния. У недоношенных 35-37 нед. раньше исчезал как общий, так и периоральный цианоз и акроцианоз. У детей, которые получали эти препараты, сроки купирования таких вегето-висцеральных расстройств, как мраморность кожных покровов, срыгивания, приступы апноэ уменьшались в среднем на 12-18 дней.

Восстановление первоначальной массы тела у недоношенных 35-37 нед. начиналось на 16-18-й день жизни, у более незрелых недоношенных - на 8-10 дней позже.

Действие церебролизина на показатели недоношенных со сроком гестации менее 31 нед. подтверждает предположение о более значительном влиянии этого препарата на постгипоксическое поражение, что объясняется усилением процессов созревания нервных клеток.

Развитие ПВЛ у недоношенных способствовало более глубокому угнетению общей активности, мышечного тонуса и рефлексов (соответственно в 3 и 4 раза) по сравнению с таковыми у почти доношенных.

Комплексное лечение с включением церебролизина приводило к полной нормализации общей активности и мышечного тонуса детей. Лишь показатели рефлексов новорожденных, получавших церебролизин, еще не достигали контрольного уровня. Тем не менее, усредненная оценка по «профилю» при оценке состояния новорожденных, леченных церебролизином, статистически значимо не отличалась от показателей контрольной группы. У доношенных новорожденных на 15-й день жизни за счет значительного снижения исходно повышенного мышечного тонуса нормализовалась общая двигательная активность.

На 15-й день жизни у доношенных новорожденных с ПВЛ изменяется мышечный тонус, активизируются рефлексы на фоне нормализации двигательной активности. Этот процесс становится более интенсивным при назначении церебролизина. У недоношенных через 15 дней после рождения угнетение двигательной активности и рефлексов, а также низкий мышечный тонус сохраняются. Эти параметры мало отличаются от таковых у этих же детей сразу после рождения.

Сроки нормализации эхогенности паренхимы на фоне церебролизина составляют в среднем 10-15 дней в зависимости от степени недоношенности и доношенности детей.

Сужение боковых желудочков, которое сохранялось в среднем 3 дня, исчезало ко 2-му дню. Такая же тенденция прослеживается в отношении повышенной эхогенности базальных ганглиев, которая сохранялась до 6 дней, тогда как при применении церебролизина этот срок в среднем сокращается до 4 дней.

Следовательно, включение церебролизина в комплексную терапию приводит к более быстрому регрессу основных клинических признаков гипоксического поражения, а также более быстрой нормализации эхографических параметров ишемического поражения.

При проведении ультразвуковой допплерографии выявлены изменения скорости кровотока в передней мозговой артерии. Показатель индекса резистентности значимо возрастал с 0,734 до 0,810 см/с. При этом регистрировалось снижение скорости мозгового кровотока - максимальной (Vmax) с 26,45 см/с до 11,51 см/с и минимальной (Vmin) с 6,87 до 3,45 см/с, что свидетельствует о нарушении ауторегуляции мозгового кровотока и развитии состояния вазоконстрикции церебральных сосудов, ведущей к гипоперфузии и ишемии мозговой ткани (табл. 3).

Таблица 3

Показатели церебрального кровотока у больных детей, получавших церебролизин

Индексы	PI	RI	S/D
	До лечения
Артерии	ПВЛ, n=60
ПМА	1,540,053	0,770,011	4,670,231
СМА	1,550,119	0,800,016	5,770,667
ЗМА	1,280,173	0,690,064	4,030,872
	ПВК, n=47
ПМА	2,130,071	1,440,016	5,930,336
СМА	2,240,070	1,460,013	6,310,289
ЗМА	1,680,098	1,110,019	4,000,282
	ПВЛ+ПВК, n=43
ПМА	1,490,067	0,760,021	6,210,839
СМА	1,670,107	0,790,019	6,401,088
ЗМА	1,290,127	0,710,033	3,770,455
После лечения
	ПВЛ, n=60
ПМА	1,100,025***	0,660,008***	3,040,088***
СМА	1,040,051***	0,650,013***	2,710,185***
ЗМА	1,070,133	0,650,031	3,080,495
	ПВК, n=47
ПМА	1,750,027***	1,350,009***	3,640,111***
СМА	1,710,053***	1,320,015***	3,400,189***
ЗМА	1,460,107	1,080,031	3,170,341
	ПВЛ+ПВК, n=43
ПМА	1,130,028***	0,700,030	3,230,137**
СМА	1,090,056***	0,660,012***	3,060,170**
ЗМА	1,040,103	0,670,037	2,940,388

Примечание различия по сравнению с данными до лечения значимы (** - P<0,01, *** - P<0,001)

Следовательно, у детей после курса лечения церебролизином наблюдалась нормализация показателей церебральной гемодинамики. Так, среднее значение систолической скорости повысилось на 17,03 см/с, диастолической - на 4,66 см/с. Индекс резистентности снизился на 0,050 см/с. У детей 1-й группы на фоне применения церебролизина как по клиническим данным, так и результатам ультразвуковой допплеросонографии положительная динамика регистрировалась уже на 8-е сутки. Эти дети стали фиксировать взгляд, у них оживились сосательный и глотательный рефлексы, стабилизировалась легочно-сердечная деятельность, возросла спонтанная двигательная активность, несколько повысился мышечный тонус. На допплеросонографии сосудов головного мозга отмечалось снижение показателей периферического сопротивления, повышение скорости мозгового кровотока как у доношенных так и у недоношенных детей.

Клинико-электроэнцефалографические сопоставления проведены у 75 больных с ПВЛ. У ряда больных очаговых изменений на фоновой ЭЭГ при обычно визуальном анализе не выявлялось, в то время как анализ по параметру асимметрии фронтов волн ЭЭГ позволил обнаружить у тех же больных очаговые изменения, соответствовавшие клинической картине. Вариантов нормы на ЭЭГ в этой группе больных не отмечалось как до лечения, так и в период катамнестических наблюдений.

У больных положительный уровень асимметрии значительно нарастает во всех областях головного мозга, особенно в зоне очага. Наряду с этим продольный и поперечный градиенты меняют свое направление. Характер изменений на усредненной и индивидуальных схемах распределений параметра асимметрий фронтов волн по конвекситальной коре позволяет отнести их, согласно проведенным ранее исследованиями, к III десинхронному типу ЭЭГ (по классификации Жирмунской Е. А.). Переход от десинхронной к гиперсинхронной структуре ЭЭГ под влиянием терапии церебролизином нельзя объяснить только сосудорасширяющим эффектом последнего, усиливающим мозговой кровоток и улучшающим метаболизм головного мозга. Возможно, что гиперсинхронизация ЭЭГ в большей степени связана с центральным действием церебролизина на синхронизирующие отделы ретикулярной формации.

Таким образом, при исследовании эффективности церебролизина выявили, что данная схема эффективно ликвидирует неврологический дефицит у детей с ПВЛ. Основные показатели интракраниального кровотока и эхографические характеристики в группе детей, получающих нейропротекторное лечение, нормализовались на 2-4 недели быстрее.

Выделение группы детей, имеющих только изолированные сосудистые нарушения (без структурных изменений), по нашему мнению, важно для клиницистов. Умея правильно интерпретировать значения показателей кровотока, можно индивидуально подобрать корригирующую терапию, направленную на ликвидацию сосудистых нарушений и предотвратить структурные изменения мозга. Оценка венозного оттока во внутренних мозговых венах, в частности в вене Галена, позволяла своевременно выявлять признаки венозной дисциркуляции. По показателям венозного оттока с учетом клинической картины следует назначать и дегидратационную терапию до появления структурных ликвородинамических нарушений, видимых на эхограмме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы:

1. Неврологические симптомы в раннем неонатальном периоде с чёткой объективизацией в 75,5% случаев бывают обусловлены поражением церебральных структур, что диктует необходимость проведения комплекса нейровизуализационных исследований в первые 5-7 дней.

2. Характер и частота возникновения ПВЛ, осложненной перивентрикулярным кровоизлиянием, зависят от гестационного и постнатального возраста. Наиболее частыми геморрагическими нарушениями у недоношенных детей являются пери-интравентрикулярные кровоизлияния, у доношенных - кровоизлияния в сосудистое сплетение. Среди ишемических нарушений у недоношенных детей в 68,3% случаев диагностируется перивентрикулярная лейкомаляция, у доношенных в 33,3% - субкортикальная лейкомаляция.

3. На развитие внутричерепных кровоизлияний у недоношенных детей при всех изучаемых генотипах, влияют факторы тромбофилического риска(фактор V Лейдена и мутация протромбина G20210A). Относительный риск развития и шанс возникновения заболевания с мутациями при полиморфизме генов FII, FV возрастает в 2,5 раза.

4. Анализ «ген-генных взаимодействий» у лиц узбекской национальности с ПВЛ выявил генотипический тип сочетания генотипов «FII 20210A+FV G169A», ассорциированных с риском развития данной патологии. Данная комбинация генотипов увеличивает риск развития ПВЛ в группе здоровых в 11,6 раза.

5. Наличие при ДСГ у детей первых дней жизни флюктуирующего характера кровотока, изменений индекса резистентности (RI) в магистральных артериях мозга свидетельствуют о высоком риске развития у них ПВК, что требует динамического ультразвукового исследования ежедневно до 7-го дня жизни и далее еженедельно. Высокие цифры RI при наличии у детей признаков перивентрикулярного ореола после 14-го дня жизни свидетельствуют об угрозе возникновения кистозной перивентрикулярной лейкомаляции, что также требует проведения динамической НСГ и ДСГ сосудов головного мозга еженедельно.

6. Комплексное ультразвуковое исследование является методом выбора в диагностике структурных и гемодинамических изменений при ПВЛ, осложненной перивентрикулярным кровоизлиянием у детей. Своевременно полученные данные об изменении интракраниального кровотока, допплерографический мониторинг позволяют выбрать объем лечебных и медикаментозных мероприятий, что влияет на прогноз и неврологический исход при ПВЛ, осложненной перивентрикулярным кровоизлиянием.

7. Наиболее частыми проявлениями ПВЛ на первом году жизни являются синдромы угнетения, двигательных и ликворологических нарушений. Сочетание выраженной мышечной гипотонии и стойкого снижения индекса резистентности в бассейне передней мозговой артерии, является неблагоприятным прогностическим признаком.

8. Комплексная терапия ПВЛ с применением нейропротекторного препарата церебролизин, назначаемого с учетом структуры осложнения ПВЛ- достоверно улучшает патогенетические механизмы перивентрикулярных кровоизлияний и способствует предотвращению дальнейших осложнений, следовательно снижению инвалидности и смертности.

Практические рекомендации:

1. Дети первого года жизни с ПВЛ, осложненной перивентрикулярным кровоизлиянием, должны быть обследованы комплексно на предмет выявления осложнений, которые встречаются: при гестационном возрасте менее 36 нед.; при массе тела при рождении менее 2800 г; при оценке по шкале Апгар на 5-й минуте менее 7 баллов; при с клиническими признаками поражения ЦНС; при множественными стигмами дисэмбриогенеза; при синдромом дыхательных расстройств; при с инфекционными заболеваниями у матери и ребенка и ухудшением состояния.

2. Выявленные этиологические и клинико-патогенетические факторы перинатальных поражений, способствующие развитию ПВЛ, дают основание рекомендовать проводить необходимо доношенным детям в роддоме НСГ однократно перед выпиской, недоношенным - в зависимости от клинической ситуации и гестационного возраста ребенка (на 1-4 сут. жизни и далее каждые 7-14 дней). В детской поликлинике - в зависимости от неврологического статуса: детям с клиническими проявлениями ПВЛ, НСГ проводят 1 раз месяц; остальным - ежеквартально.

3. Учитывая неинвазивность, высокую достоверность и минимальную лучевую нагрузку на организм ребенка НСГ и ДСГ исследования необходимо шире использовать для уточнения топики поражения и раннего выявления осложнений ПВЛ с ПВК.

4. Проведенные исследования обосновывают необходимость рекомендовать проводить молекулярно-генетическую диагностику генов-кандидатов ПВЛ: FII, FV.

5. Превентивное выявление мутаций генов FII, FV и их сочетаний позволяет выделить группу повышенного риска и провести своевременную первичную профилактику ПВЛ и ее осложнений.

6. Определяя тактику лечения ПВЛ, осложненная перивентрикулярным кровоизлиянием с учетом патогенетического механизма возникновения церебральных повреждений, рекомендуется препарат церебролезин, вводимый внутримышечно из расчета 0,2 мг/кг/сут, с 3-х по 25 сутки жизни после кормления в первой половине дня, курс лечения 10-20 дней.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

Монографии и статьи опубликованные в научных журналах:

1. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш. Перивентрикулярная лейкомаляция как следствие гипоксически-ишемического поражения мозга у новорожденных // Узбекистон врачлар уюшмасининг бюллетени. Тошкент, 2001. №2. С. 31-32.

2. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш. Клиника и диагностические критерии перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных // Неврология. Ташкент, 2001. №2. С. 31-32.

3. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш. Пренатальные и постнатальные факторы риска развития перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных // Медицинские новости Грузии (Ежемесячный научный бюллетень Грузии). 2002. №9 (90). С. 77-79.

4. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш., Гулямова М. К. Эффективность поздней восстановительной метаболической терапии при перивентрикулярной лейкомаляции у детей раннего возраста // Социальная педиатрия. Киев, 2003. С. 293-296.

5. Сайфутдинова С. Р. Динамические наблюдения гормональных показателей первой недели жизни при перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных // Медицинские новости Грузии. Тбилиси-Нью-Йорк, 2008. №2 (155). С. 7-9.

6. Сайфутдинова С. Р. Клинические и иммунологические показатели прогноза при перивенрикулрной лейкомаляции у новорожденных // Медицинские новости Грузии. Тбилиси-Нью-Йорк, 2008. №2. С.10-12.

7. Сайфутдинова С. Р. Особенности церебральной гемодинамики при перивентрикулярной лейкомаляции у детей первого года жизни // Бюллетень Ассоциации Врачей Узбекистана. Ташкент, 2008. №3. С. 40-43.

8. Сайфутдинова С. Р. Клинико-иммунологическая характеристика врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией // Международный неврологический журнал. Киев, 2008. №3 (19). С. 143-146.

9. Сайфутдинова С. Р. Перспективы в диагностике гормональных показателей первой недели жизни при перивентрикулярной лейкомаляции у детей раннего возраста // Неврология. 2009. №2. С. 50-52.

10. Сайфутдинова С. Р. Особенности этиологии и клинико-параклини-ческих проявлений судорожного синдрома у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией // Неврология. 2009. №3. С. 48-50.

11. Сайфутдинова С. Р. Современные подходы генетического исследования при перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей в узбекской популяции // Молодой учёный. Чита, 2010. Том 2, №5 (16). С. 216-219.

12. Сайфутдинова С. Р. Pathogenetic confirmation of the use of cerebrolizine for treatment of periventricular lecomalacia in premature infants // Журнал European Academy Of Natural History. 2010. №2. С. 11-13.

13. Сайфутдинова С. Р. The role of molecular-genetic investigations in periventricular leukomacia in premature infants of uzbek population // Журнал European Academy Of Natural History. 2010. №2. С. 13-16.

14. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш. Перивентрикулярная лейкомаляция у детей раннего возраста. Монография. Ташкент, 2010. 124 с.

Статьи, опубликованные в сборниках научных трудов, тезисы:

15. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш., Гулямова М. К, Азимова В.Д. Клиническая характеристика перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных // Узбекистон педиатрларининг IV съезди «Педиатриянинг долзарб муаммолари», 27-29 сентябрь 2000. Тез.док. Тошкент, 2000. С. 40.

16. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш., Гулямова М. К, Реджабаева М. З. Инстенон в лечении гипоксических поражений нервной системы у детей раннего возраста // Материалы III съезда неврологов Узбекистана. Неврология, 2002. №4. С. 189.

17. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш., Гулямова М. К., Клинико-ультразвуковая диагностика перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией // Ассоциация детских неврологов Республики Казахстан, 19-20 июня 2003 г. Алматы, 2003. С. 178-179.

18. Сайфутдинова С. Р., Курбанов Д. Ж., Ходжаева Г. Т. Допплероэхографическая диагностика нарушений мозгового кровообращения у новорожденных с диабетической фетопатией // Педиатрия (Специальный выпуск), VI съезд акушеров-гинекологов, Тез. док. Ташкент, 2003. С. 122-124.

19. Сайфутдинова С. Р., Курбанов Д. Ж., Ходжаева Г. Т. Ранняя эходопплерографическая диагностика развития перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией // V Международная научно-практическая конференция радиологов Узбекистана «Актуальные вопросы медицинской визуализации и интервенционной радиологии», Узбекистан Центр хирургии им. Академика В. Вахидова. Ташкент, 2003. 7-8 мая. С. 94-96.

20. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш., Гулямова М. К. Диагностическое значение ультразвуковой диагностики перивентрикулярной лейкомаляции при гипоксически-ишемической энцефалопатии // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Научно-практический журнал Союза педиатров России, Тез. док. Москва, 2004. 10-12 февраля. №1, приложение. С. 458.

21. Сайфутдинова С. Р. Некоторые клинико-иммунологические соотношения гипоксически-ишемической энцефалопатии с перивентрикулярной лейкомаляции у детей // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы детской неврологии и использование новых технологий в диагностике неврологических заболеваний», Тез. док. Ташкент, 2007.С. 98.

22. Сайфутдинова С. Р. Влияние гормональных показателей первой недели жизни при перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы детской неврологии и использование новых технологий в диагностике неврологических заболеваний», Тез. док. Ташкент, 2007. С. 99.

23. Сайфутдинова С. Р. и соавтр. Значение клинико-нейрофизиологиче-ских показателей в диагностике минимальной мозговой дисфункции у детей дошкольного возраста // Сборник тезисов научно-практической конференции «Актуальные проблемы детской неврологии» посвященной памяти Шамансурова Шамурада Шарасуловича. Ташкент, 2007. С. 133-134.

24. Сайфутдинова С. Р. Клинико-электроэнцефалографические факторы риска развития перивентрикулярной лейкомаляции // Материалы IV съезда неврологов Узбекистана. Ташкент, 2008. С. 166-167.

25. Сайфутдинова С. Р. Электро-клинические параллели у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией // Материалы IV съезда неврологов Узбекистана. Ташкент, 2008. С. 167-168.

26. Сайфутдинова С. Р. Молекулярно-генетические исследования при перивентрикулярной лейкомаляции у детей // Вестник врача, VII съезд акушеров-гинекологов, Тез. док. Ташкент, 2009. С. 85-87.

27. Сайфутдинова С. Р. Особенности параклинических исследований судорожного синдрома у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией // Второй Балтийский конгресс по детской неврологии. Санкт-Петербург, 2009. С. 85-86.

28. Сайфутдинова С. Р. Молекулярный анализ генетических маркеров гена при перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей в узбекской популяции // Второй Балтийский конгресс по детской неврологии. Санкт-Петербург, 2009. С. 86-87.

Методические рекомендации:

29. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш., Рафикова З. Б., Гулямова. М. К, Исроилова М. Ш. Нарушение мозгового кровообращения у ново-рожденных. Перинатальные энцефалопатии: Методические рекомендации. Ташкент, 2000. 40 с.

30. Сайфутдинова С. Р., Шамансуров Ш. Ш., Мирсаидова Н. А. Бир ёшгача булган болаларда перивентрикуляр лейкомаляцияси: Методические рекомендации. Ташкент, 2009. 40 с.

ХУЛОСАСИ

Тиббиёт фанлари доктори илмий даражасига талабгор Сайфутдинова Сайёра Рауповнанинг 14.00.13 - Асаб кассаликлари ва 14.00.38 - Медицина генетикаси ихтисослари бўйича «Болаларда перивентрикуляр лейкомаляциянинг клиник-патогенетик аспектлари (иммуногенетик параллеллар ва даволашга ёндошув)» мавзусидаги диссертациясининг

Таянч (энг му?им) сўзлар: перивентрикуляр лейкомаляция, перивен-трикуляр ?он ?уйилиши, миянинг биоэлектрик фаоллиги.

Тад?и?от объектлари: перивентрикуляр ?он ?уйилиши билан асорат-ланган перивентрикуляр лейкомаляция ўтказган 1 кундан 1 ёшгача бўлган 150 бола ва 50 со?лом бола текширувдан ўтказилди.

Ишнинг ма?сади: эрта ёшдаги болаларда ген полиморфизмига мос равишда перивентрикуляр лейкомаляция ва унинг асоратлари клиник-генетик аспектларини комплекс ўрганиш ва нейропротекторларни куйланиши.

Тад?и?от методлари: антропометрик кўрсаткичлар, янги ту?илган ча?ало?ларнинг етилганлиги ва уларнинг ?олати, Л. О. Бадалян ва Журба-Мастюкованинг ба?олаш шкаласини ?ўллаш билан неврологик текширувдан ўтказиш, нейрофизиологик усуллар: нейросонография, допплеросонография, электроэнцефалография, КТ, МРТ, молекуляр-генетик текширувлар, олинган натижаларни статистик ?айта ишлаш.

Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: Ўзбекистонда илк бор касалликнинг этиологияси, муддати, патологик ўчо?нинг чу?урлиги ва тар-?алганлиги билан бо?ли? бўлган ПВЛ ва ПВКнинг асоратлари структураси ўрганилди; илк бор ўзбек популяциясига мансуб болаларда ПВЛ номзод-генлар полиморфизми, Лейден V омили, протромбин G20210A FII омили ўрганилди, тромбофилик хавф омиллари - Лейден V омили ва протромбин G20210A мутацияларининг чала ту?илган болаларда бош мия ичига ?он ?уйилиши ва ПВЛ ривожланишига таъсири кўрсатилди;

Амалий ахамияти: Касалликнинг илк даврида генетик фонни ўрганиш Лейден V омили ва протромбин G20210A мутацияларининг эрта ёшдаги болаларда, айни?са чала ту?илган болаларда бош мияга ?он ?уйилиши ва ПВЛ ривожланишига таъсирини ани?лаш, динамикада нерв системаси ?олатини ба?олаш имконини беради, бу эса таш?исотнинг ?олислиги ва даволаш самарасини назорат ?илишни таъминлайди. ПВЛда даволаш комплексига церебролизинни киритилиши даволаш самарадорлигини ошириш имконини беради.

Тадби? этиш даражаси ва и?тисодий самарадорлиги: диссертация иши натижалари Тошкент врачлар малакасини ошириш институти болалар невропатологияси кафедраси ў?ув дастури, шунингдек РИА ва Г ИМ, ГКДБ микроневрология бўлими даво-таш?исот фаолиятига тадби? этилди.

?ўлланиш (фойдаланиш) сохаси: болалар реанимацияси, янги ту?ил-ган ча?ало?лар патологияси бўлими, микроневрология ва неврология.

РЕЗЮМЕ

диссертации Сайфутдинова Сайёра Рауповна на тему «Клинико-патогене-тические аспекты перивентрикулярной лейкомаляции у детей (иммуноге-нетические параллели и подходы к терапии» на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальностям 14.00.13 - Неврология и 14.00.38 - Медицинская генетика

Ключевые слова: перивентрикулярная лейкомаляция, перивентрикулярное кровоизлияние, биоэлектрическая активность мозга.

Объекты исследования: обследовано 150 детей в возрасте от 1-го дня до 1-го года жизни, перенесших перивентрикулярную лейкомаляцию, осложненную перивентрикулярными кровоизлияниями, и 50 здоровых детей.

Цель работы: Комплексное изучение клинико-генетических аспектов перивентрикулярной лейкомаляции и ее осложнений, в зависимости от полиморфизма генов у детей и обоснование целесообразности применения нейропротекторной терапии.

Методы исследования: антропометрических показателей, зрелости новорожденных и их состояние, неврологическое обследование с использованием оценочных шкал Бадаляна и Журба-Мастюковой, нейрофизиологические методы: нейросонография, допплеросонография, электроэнцефалография, КТ, МРТ, показатели гормонального статуса, молекулярно-генетические исследования, статистическая обработка полученных результатов.

Полученные результаты и их новизна: впервые в Узбекистане изучена структура осложнений ПВЛ и ПВК, которые зависят от этиологии, длительности заболевания, глубины и распространенности патологического очага; впервые изучено полиморфизм генов-кандидатов при ПВЛ у детей узбекской национальности фактор V Лейдена, протромбин G20210A фактор II, показано влияние факторов тромбофилического риска - фактора V Лейдена и мутации протромбина G20210A - на развитие внутричерепных кровоизлияний и ПВЛ чаще у недоношенных детей.

Практическая значимость: Замер генетического фона на ранней стадии заболевания позволяет определить влияние факторов тромбофилического риска - фактора V Лейдена и мутации протромбина G20210A F II - на развитие внутричерепных кровоизлияний и ПВЛ у детей раннего возраста, оценить состояние нервной системы в динамике, особенно у недоношенных детей, что позволяет объективизировать диагностику и контролировать эффективность терапии. Включение в комплексное лечение при ПВЛ церебролизина позволяет повысить эффективность терапии.

Степень внедрения и экономическая эффективность: Результаты диссертационной работы внедрены в учебную программу кафедры невропатологии детского возраста ТашИУВ, а также в лечебно-диагностическую работу РСНПМЦ А и Г, отделения микроневрологии ГКДБ.

Область применения: отделение детской реанимации, патологии новорожденных, микроневрология и неврология.

RESUME

Theses Safutdinova S.R. of a scientific degree competition of the doctor of medical sciences on a speciality 14.00.13 - Neurology and 14.00.38 - medical genetics: «Clinical and pathogenetic aspects of periventricular leukomalation in children (immunogenetic parallels and approaches to therapy»

Key words: periventricular leukomalation, periventrikular hemorrhage, brain activity

Subjects of research: the study involved 150 children aged from 1 day to 1 year of life undergoing periventricular leukomalation, complications with periventricular hemorrhage, and 50 healthy children.

Purpose of work: comprehensive study of clinical and genetic aspects of the ne-riventrikulyarnoy leukomalation and its complications, depending on the poly-morphism of genes in infants

Methods of research: anthropometry parameters, maturity of newborns and their status, neurological examination using the rating scales of L. O. Badalian and Zhurba-Mastyukova, neurophysiological methods: neurosonography, dopplerosonography, electric troentsefalography, KT, MRT, and molecular genetic studies, the statistical treatment of results

The results obtained and their novelty: the first time in Uzbekistan, studied the structure of complications of periventricular leukomalation and periventrikular hemorrhage, which depend on the etiology, the duration of the disease, the depth and extent of the pathological focus, first studied polymorphisms of candidate genes for periventricular leukomalation in children Uzbek population factor V Leiden, prothrombin G20210A factor F II, shows the effect of thrombophilic risk factors - factor V Leiden and prothrombin mutation G20210A - the development of intracranial hemorrhage and periventricular leukomalation in preterm infants, demonstrated that low factors of coagulation factors, such as polymorphism stimulator factor FV, FII, might not only increase the risk of intracranial hemorrhage, but also affects the state of a cerebral blood flow in premature births, contributing to the development of periventricular leukomalation.

Practical value: metering of genetic background on the early terminal stages of the disease to determine the influence of factors thrombophilic second risk - factor V. Leiden and prothrombin mutation G20210A - to development of intracranial hemorrhage and periventricular leukomalation in infants, estimate the condition of the nervous system dynamics, especially in periventricular leukomalation, which allows objectify the diagnosis and control efficiency of therapy.

Degree of embed and economic effectivity: the results of the thesis introduced in the curriculum of the Department of Neuropathology of childhood Tashkent Institute of Postgraduate Education, as well as in medical diagnostic work of the Republican specialized scientific-practical medical center Obstetrics and Gynecology, Branch mikronevrology Clinical Hospital

Field of application: pediatric intensive care, pathology, newborns, mikronevrology and neurology.

Размещено на Allbest.ru

...