Основные клинико-патогенетические варианты женского эндокринного бесплодия

1)Обеспечивают физическое, умственное и половое развитие. Например, при недостатке в эмбриональном периоде гормона щитовидной железы, тироксина (в случае дефицита йода в организме матери) развивается заболевание, называемое "кретинизм", которое характеризуется нарушением умственного, полового и физического развития. При избытке или недостатке гормона гипофиза, соматотропина, развивается гигантизм либо карликовость, т.е. страдает физическое развитие; при недостатке в эмбриональном периоде мужского полового гормона, тестостерона, у особи, развивающейся по мужскому генотипу, появляются вторичные женские половые признаки.

2)Обеспечивают адаптацию организма к изменяющимся условиям. Например, при стрессе клетки мозгового слоя надпочечников синтезируют в повышенных количествах адреналин, адаптирующий функции организма к новым условиям: увеличивается сила и частота сердечных сокращений, дыхательных движений, происходит перераспределение крови от внутренних органов и кожи к мышцам и головному мозгу, увеличивается образование глюкозы и т. д.

3)Обеспечивают поддержание постоянства внутренней среды организма гомеостаза. Например, постоянный уровень кальция поддерживают одновременно целых три гормона. При усилении выработки одного их них кальцитонина (гормона паращитовидной железы) развивается заболевание, на ранних стадиях которого резко возрастает подвижность суставов (больные могут принимать неестественные позы, закладывать ногу за голову, скручиваться спиралью). При этом происходит "вымывание" кальция из костей. Теряя кальций, кости становятся вначале гибкими, по том непрочными, ломкими, возникают множественные переломы. Механизм действия гормонов основан на их взаимодействии с белками рецепторами, расположенными на поверхности или внутри клеток мишеней. При этом механизм действия гормонов разной структуры различается: гормоны белковой при роды действуют с участием поверхностных рецепторов; стероидные и йод содержащие гормоны проникают внутрь клетки и действуют на ядерные рецепторы, вызывая экспрессию или инактивацию генов. Половые гормоны гормоны стероидной природы, определяют у человека и живот ных половую дифференцировку в эмбриональном периоде, характер вторичных половых признаков, функциональную активность репродуктивной системы и формирование специфических поведенческих реакций. Половые гормоны влияют на многие процессы промежуточного обмена, водно солевой обмен, а также на состояние адаптационных систем организма. К половым гормонам относятся андрогены, эстрогены и прогестины.

Катаболизм и анаболизм Обмен веществ представляет собой сложный процесс превращения веществ в организме, обеспечивающий его рост, развитие и жизнедеятельность. Он непрерывно протекает во всех клетках, тканях и системах организма. С его помощью обеспечивается восприятие веществ, поступающих из внешней среды, и превращение их в вещества самого организма. Обмен веществ разделен на два параллельно протекающих процесса:

* Первый катаболизм. Включает реакции, связанные с распадом веществ, их окислением и выведением из организма продуктов распада.

* Второй анаболизм. Объединяет все реакции, связанные с синтезом необходимых веществ, их усвоением и использованием для роста, развития и жизнедеятельности организма. Посредством этих процессов (анаболизма и катаболизма) осуществляется взаимодействие организма с внешней средой. Сочетание анаболических и катаболических процессов обеспечивает постоянное обновление состава тела, которое, в связи с этим, находится в динамическом состоянии постоянной перестройки. Вещество живого организма не является неизменным, оно подвергается непрерывному распаду и синтезу, в результате чего обеспечивается высокий уровень обновления клеточных и тканевых структур. Процессы диссимиляции (катаболизма) и ассимиляции (анаболизма), их взаимное соотношение и взаимосвязь составляют сущность обмена веществ. Многие гормоны представляют собой продукты обмена веществ, видоизмененные ферменты и другие промежуточные вещества процессов ассимиляции и диссимиляции. Так, адреналин и норадреналин образуются из аминокислоты тирозина, половые гормоны из жироподобного вещества холестерина. Гормон белковой при роды инсулин является близкородственным пищеварительному ферменту трипсину. И.М. Сеченов говорил: "Проследить судьбу пищевых веществ в организме, значит познать сущность жизненных процессов во всей их совокупности". В нормальных условиях, у взрослого человека процессы ассимиляции и диссимиляции протекают в объеме, обеспечивающем относительное равновесие обмена веществ, характеризующееся постоянством массы тела. При дополнительных физических нагрузках (занятиях спортом) эти процессы подвергаются коррекции соответственно состоянию организма. Обмен веществ регулируется на клеточном и молекулярном уровнях на основе саморегуляции, в которой принимают участие гормоны. Влияние анаболических стероидов на белковый обмен связано, прежде всего, воздействием на генетический аппарат клетки. Анаболические стероиды проникают через клеточные мембраны непосредственно в ядро клетки и блокируют гендепрессор синтеза белка, в результате чего синтез белка усиливается. Причем повышается синтез не только матричных белков, но и синтез РНК и ДНК. Кроме того, повышается проницаемость клеточных мембран для аминокислот, микроэлементов и углеводов, скорость синтеза гликогена. В результате применения анаболических стероидов происходит усиление активности пентозофосфатного цикла, в котором происходит синтез частей белковых молекул из углеводов. Анаболические стероиды улучшают углеводный обмен, усиливают действие инсулина, снижают уровень глюкозы в крови. Заслуживает внимание способность анаболических стероидов потенциировать действие эндогенного соматотропина (гормона роста). В настоящее время большой интерес представляет проблема состояния эндокринной системы при депрессиях. Этому вопросу посвящено большое количество недавних зарубежных исследований. Выдвинутая ранее классическая моноаминовая гипотеза формирования депрессии, которая в течение длительного времени сохраняла решающее значение для изучения патогенеза данной патологии и разработки новых антидепрессантов, в настоящее время подвергается пересмотру в связи с появлением новых биологических моделей патогенеза депрессии. Такие модели основаны на особенностях нарушений гипоталамо гипофизарно адреналовой (ГГА) и гипоталамо гипофизарно тиреоидной систем (ГГТ) организма. Особое место в патогенезе депрессии занимает соотношение уровня катаболических и анаболических гормонов. К катаболическим гормонам, оказывающим влияние на депрессивное состояние, относятся глюкокортикоиды (кортизол), к анаболическим пролактин, соматотропный гормон, дегидроэпиандростерон. Уровень катаболических гормонов при депрессиях повышен по сравнению с уровнем анаболических гормонов, что может приводить к нарушению энергетического баланса организма. Изучение эндокринных дисфункций при депрессиях имеет как научное, так и практическое значение. Оно заключается в возможности применения гормональных показателей в качестве прогностических критериев эффективности терапии.

1.3 Гормоны и иммунитет

Иммунная система представляет собой совокупность лимфоцитов, макрофагов и ряда сходных с макрофагами клеток. Центральные органы иммунной системы костный мозг и тимус. Периферические органы иммунной системы селезёнка, лимфатические узлы, пейровы бляшки кишечника, миндалины. Кроме того, значительная часть лимфоцитов и макрофагов находится в циркулирующей крови и лимфе. В настоящее время имеется достаточно информации, позволяющей говорить о взаиморегуляции эндокринной и иммунной систем, что даёт основание объединить их в одну иммунно нейроэндокринную. Гормоны оказывают либо стимулирующий, либо депрессивный эффект на иммунную систему. Они влияют на пролиферацию иммунокомпетентных клеток, митоз, синтез белка, репликацию нуклеиновых кислот, экспрессию генов, изменения на клеточных мембранах.При половом созревании полностью исчезают пищевые идиосинкразии; это свидетельствует о том, что определяющую роль в создании аллергического фона играют нервная и гормональная системы. В процессе старения организма снижение функциональной активности эндокринной системы сопровождается нарушением функции иммунной системы. При этом ухудшается передача сигналов между иммунными клетками. "Неверно информированная" клетка может произвести недостаточно антител и вирусы или бактерии завоюют больше жизненного пространства в организме. Так, пожилые люди страдают от безобидных для молодежи инфекций. Из за ошибки связи между рецептором и ядром клетка может начать саморазрушаться. Существует синергизм между тимусом, соматотропным и тиреотропным гормонами и антагонизм между тимусом и адренокортикотропным гормоном по воздействию на иммунокомпетентные клетки. Женские половые гормоны сильнее воздействуют на иммунитет, чем мужские. Эстрадиол в физиологических концентрациях стимулирует митоз в популяциях иммунокомпетентных клеток. Эстрогены снижают активность лимфоцитов киллеров, стимулируют фагоцитарную активность макрофагов, угнетают миграцию кроветворных клеток из костного мозга. Наличие рецепторов к эстрогенам в популяциях тимусных лимфоцитов подтверждено исследованиями многих ученых. Взаимодействие половых гормонов с системой иммунитета опосредовано осью гипоталамус гипофиз гонады тимус; при этом выход в кровь лютеинизирующего гормона гипофиза контролируется эндокринными факторами тимуса под регулирующим влиянием половых гормонов. Во время беременности половые гормоны действуют иммунодепрессивно и предотвращают иммунный конфликт между матерью и плодом. Половые различия в состоянии иммунной системы мужчин и женщин чаще проявляются в периоды гормональной перестройки. По данным литературы (Anna Oldenhave, Coen Netelenbos, 1999; Deborah J. Anderson, 2000), пик заболеваемости аутоиммунной патологией у женщин приходится на периоды дисгормональных изменений пубертатный период, ранний послеродовой период, климактерический период (возраст 40 55 лет). Особенно выраженная гендерная разница, отмечена в отношении аутоиммунных заболеваний, которые дебютируют в возрасте старше 35 лет, что дает основание трактовать их развитие не столько как результат инволюции иммунной системы с возрастом, но и как следствие неадекватной реакции иммунного статуса на инволюцию женской репродуктивной системы. Прямое влияние половых стероидных гормонов на органы и ткани иммунной системы обеспечивается путем их воздействия на специфические рецепторы, такие как рецепторы прогестерона (PRA, PRB), эстрогенов и т.д. Половые стероиды обладают не только системным воздействием на иммуннологическую реактивность, но и оказывают значительное влияние на состояние местного иммунитета, а именно защитного иммунитета слизистойоболочки половых путей. По данным ряда исследований, иммунная защита слизистой оболочки полового тракта реализуется, в основном, под влиянием гормонов яичников (Grossman C.J. et al., 1994; Lemola Virtanen R.et al., 1997).1.4. Последствия гормонального дисбаланса. Гормоны играют чрезвычайно важную роль. Они воздействуют на генетический аппарат, участвуют в построении клеток. При недостаточной выработке гормонов либо при их избытке наблюдается дисбаланс в работе всех систем организма. Например, полное отсутствие гормонов щитовидной железы делает из человека бессознательное существо, неспособное думать и испытывать эмоции. Даже младенец, лишенный мозга, может жить в течение нескольких часов и испытывать эмоции и ощущения, невозможные для человека, лишенного гормонов щитовидной железы. Андрогенная недостаточность, лежащая в основе гипогонадизма, является результатом как количественного снижения секреции андрогенов, так и нарушения его биосинтеза. Согласно многим исследованиям, практически у всех людей после 40 лет наблюдается недостаточность дегидроэпиандростерона (ДГЭА). ДГЭА, который называют также гормоном молодости, считается предшественником гормонов и синтезируется в надпочечниках. Адекватный уровень ДГЭА повышает либидо, увеличивает мышечную массу, уменьшает количество жира (благодаря ускорению метаболизма и снижению инсулинорезистентности), улучшает память, снижает риск развития депрессии, повышает активность иммунной системы. Если уровень ДГЭА соответствует норме, это означает снижение риска развития атеросклероза (т.к. ДГЭА понижает уровень холестерина), сахарного диабета второго типа (т.к. он снижает уровень глюкозы в крови), образования злокачественных и доброкачественных опухолей (вследствие стимуляции иммунной системы). Кроме того, ДГЭА предотвращает развитие таких заболеваний как болезнь Паркинсона и Альцгеймера, потому что он способствует сохранению целостности нейронов головного мозга. ДГЭА уменьшает выраженность симптомов, связанных с нарушением слуха и памяти, симптомов аутоиммунных заболеваний, гепатитов, артритов, герпетической инфекции и инфекции, вызванной вирусом Эпштейн Барра, а также препятствует развитию ожирения. Кроме того, ДГЭА играет важную роль в профилактике и лечении остеопороза заболевания, обусловленного снижением выработки женских половых гормонов (эстрогенов) или уменьшением количества рецепторов к ним (у женшин), а также снижением выработки мужского полового гормона, тестостерона (у мужчин). Нормальный уровень ДГЭА способствует нормализации уровней тестостерона и эстрогенов. У мужчин при нормальном уровне простат специфического антигена и нормальных размерах простаты, поддержание оптимального уровня ДГЭА способствует предотвращению развития рака простаты. Снижение уровня ДГЭА в крови приводит к старению и наступлению климакса.

Структура и фармакокинетика Трибестана

Структура: Лекарственный препарат Трибестан является оригинальным негормональным препаратом болгарской фармацевтической компании Sopharma. Активную субстанцию, содержащую стероидные сапонины фурастанолового типа, среди которых преобладает протодиосцин, получают из надземной части многолетнего растения Tribulus terrestris L. (якорцы стелющиеся), распространенного по всему миру. Сапонины представляют собой широко распространенную у растений группу гликозидов, чьё характерное свойство состоит в способности давать легко образующие пену коллоидные растворы. В зависимости от строения сапонины классифицируют на тритериеноидные и стероидные. Стероидные сапонины родственны по химической структуре сердечным гликозидам и стероидным гликоалкалоидам. В отличие от сердечных гликозидов стероидные сапонины не влияют на сердечную деятельность; от стероидных гликоалкалоидов их отличает то, что стероидные сапонины не содержат азот. Сапонины и особенно стероидные сапонины используются в качестве дешевого сырья для получения стероидных гормонов. Именно стероидные сапонины фурастанолового типа являются активными составными частями растения Tribulus terrestris L. Оба преобладающих в Tribulus terrestris L. фурастаноловых бигликозида протодиосцин и протограцилин прошли испытания в качестве биологически чистых веществ. Из Tribulus terrestris L. Химическая структура протодиосцина Фармакокинетика: Известно, что содержащиеся в препарате Трибестан фуростаноловые соединения содержат биологически активные вещества со следующими свойствами:

-антимикробным (как антибиотики высших растений); -противовирусным (главным образом, действуют на вирусы гриппа и герпеса);

-фунгицидным;

-гипохолестеринемическим (нормализуют содержание холестерина в крови);-

-противовоспалительным (кортикостероидоподобный эффект);

- противоопухолевым;

- половостимулирующим.

Механизм действия препарата Трибестан (экстракта Tribulus terrestris) до настоящего времени изучен недостаточно глубоко. Предполагается, что преобладающее соединение препарата, протодиосцин, метаболизируется в организме до ДГЭА, который оказывает благоприятное влияние на иммунитет, целостность клеточной мембраны, эректильную функцию и метаболизм холестерина (гиполипидемический эффект). Другие активные фуростаноловые сапонины, входящие в состав экстракта Tribulus terrestris, вероятно модулируют эффект протодиосцина. ДГЭА и его сульфатный эфир (ДГЭАС) играют важную роль в метаболизме холестерина и синтезе стероидных гормонов. Известно, что холестерин является исходным соединением для синтеза всех стероидов, включая ДГЭА, тестостерон и эстрадиол. Влияние Трибестана на метаболизм холестерина объясняет гиполипидемическое действие препарата. Результаты фармакокинетических исследований перорального и внутривенного применения Трибестана показали, что протодиосцин быстро элиминируется из плазмы крови и через три часа его концентрация в ней становится незначительной. Исследования экскреции Трибестана при однократном внутривенном введении свидетельствуют о том, что в течение суток с желчью выделяется около 12 14%, с мочой около 6 7% протодиосцина. После перорального применения препарата в течение суток с желчью экскретируется значительно меньшее количество протодиосцина всего 2 4%; концентрация неизменного протодиосцина в моче не поддается измерению. Полученные экспериментальные данные показали, что экскреция Трибестана осуществляется преимущественно с желчью. Низкий процент экскреции неизменного протодиосцина по сравнению с принятой дозой, подтверждает предположение о том, что протодиосцин подвергается интенсивной биотрансформации в организме. Более 25 лет назад известная болгарская фармацевтическая компания Sopharma разработала препарат Трибестан, который был разрешен к применению в клинической практике с 1981 года. К терапевтическим эффектам препарата относятся повышение libido sexualis, улучшение качества эрекций, увеличение числа и подвижности сперматозоидов, повышение сывороточного уровня некоторых гормонов, а также снижение уровня холестерина в плазме крови. Клинические исследования на большом числе пациентов проведены в Болгарии,Индонезии, США и России. За прошедшие 25 лет применения Трибестана развития серьёзных побочных эффектов зарегистрировано не было (за исключением отдельных случаев гиперчувствительности к активному или любому из вспомогательных веществ препарата, а также отдельных случаев раздражения желудка). Трибестан это надёжное, безопасное и легкое в применении средство для лечения некоторых форм бесплодия у мужчин и женщин, эректильной дисфункции и импотенции у мужчин, нейровегетативных и нервно психических проявлений климактерического и посткастрационного синдромов, а также гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Эффективность препарата и отсутствие серьёзных побочных эффектов делают возможным его применение при широком спектре заболеваний. Действие на эндокринную систему Препарат Трибестан оказывает выраженный стимулирующий эффект на секрецию достаточно большого количества различных гормонов, причем особенно сильно на секрецию гормонов гипофизарно гонадной оси. Эффект препарата одинаково сильно выражен как на гипофизарном, так и на гонадном уровне. Установлены так же различия действия препарата Трибестан на мужчин и женщин. На основании данных, полученных в других исследованиях (Димов П., Тасков М.), с учетом активирующего действия Трибестана на некоторые ферменты, можно допустить, что он влияет на активность аденилатциклазы и синтез циклического АМФ, который, в свою очередь, является одним из звеньев образования гормонов. Механизм стимулирующего действия препарата Трибестан сложен; для получения более точных данных требуется проведение дополнительных исследований. В период развития заболевания гораздо большее значение имеет не подавление деятельности нежелательных гормонов, а увеличение выработки необходимых гормонов, насколько это возможно, естественным путем. Многочисленные клинические исследования, включавшие, в том числе, здоровых мужчин и женщин, показали, что препарат Трибестан не нарушает физиологических механизмов гормональной регуляции. Ни одного случая повышения уровней гормонов в крови выше физиологических норм выявлено не было.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика исследуемых больных

Было обследовано 67 женщин, с диагнозом первичного или вторичного эндокринного бесплодия, амбулаторно обратившихся в гинекологическое отделение Областного перинатального центра города Андижана. Лечение Трибестаном проводили у 48 больных, у остальных 19 назначена гормональная терапия.

Критериями отбора больных явились репродуктивный возраст, отсутствие воспалительных процессов, мужского и трубного факторов бесплодия. Возрастной состав колебался от 19 до 39 лет и в среднем в основной группе составил 26,0±4,4 года, в контрольной группе 28,4±1,0 года.

Контрольную группу составили женщины без нейроэндокринных нарушений (N=14; средний возраст 26,8±5,6 лет). Критерием включения в контрольную группу было: наличие в анамнезе беременности, закончившейся родами в течение последних 2х лет; отсутствие нейроэндокринных нарушений и лактации; регулярный менструальный цикл; отсутствие тяжелой соматической патологии.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии 6-7 курса и детской гинекологии АГМИ.

По возрасту больные распределились следующим образом: с 19 до 25 лет - 25(44%), с 26 до 30 лет - 32 (42%), с 31 до 35 лет- 10 (14%) женщин.

Рисунок 2.1. Распределение больных по возрасту

У большинства женщин с бесплодием основной группы- 90% (60 женщин) диагностировано первичное бесплодие, у 10 % (7 женщин) - вторичное. Первичное бесплодие преобладало у женщин в возрасте 18-25 лет, в то время как вторичное бесплодие было распространено среди женщин в возрасте 26-35 лет.

2.2 Методы исследования

Клиническое обследование включило семейный и личный анамнез, расспрос больных о течении заболевания и результатах проведенной терапии. Особое внимание обращали на инфекционные хронические заболевания, перенесенные в детстве, особенно в пре- и пубертатном периодах.

При анализе менструальной функции (МФ) учитывали возраст менархе, дальнейшее становление менструальной функции, ритм менструаций, их интенсивность и продолжительность, время появления нарушений менструального цикла (НМЦ), его изменение при психоэмоциональной нагрузке, смене климата.

Проводился анализ ранее проведенного обследования, лечения и его эффективность.

Анамнез

В объективное обследование больных входило:

- общий осмотр пациентки,

- с обращением особого внимания на рост и массу тела

- особенности телосложения, наличие стрий

- степень и характер отложений подкожно- жировой клетчатки

- наличие гирсутизма.

Степень нарушения жирового обмена определялась путем вычисления масса ростового коэффициента, который рассчитывался по формуле МРК = масса (кг) / рост (м). Индекс меньше 19 свидетельствует об астеническом типе телосложения, от 19 до 25 - о нормостеническом, 26 и более - об ожирении и гиперстеническом телосложении.

О степени полового созревания судили по оценке вторичных половых признаков в баллах (А.С.Заводова, 1962) с последующим вычислением среднего балла для возрастных групп (Ю.Ф.Борисова, 1965) по каждому из вторичных половых признаков.

При гинекологическом исследовании:

- оценивали тип и характер оволосения,

- особенности развития малых и больших половых губ

- размер клитора, выраженность складчатости станки влагалища

- состояние шейки матки по форме, симптом "зрачка".

При бимануальном влагалищном исследовании определяли подвижность, величину, форму и консистенцию матки и яичников.

Оценка функционального состояния яичников производилась по данным тестов функциональной диагностики, УЗИ всем пациенткам.

Тесты функциональной диагностики, используемые для определения функционального состояния репродуктивной системы, до сих пор не lутратили ценности.

· Симптом «зрачка» позволяет судить о продукции эстрогенов яичниками. Слизистые выделения шейки матки качественно и количественно изменяются. Ритм изменений соответствует менструальному циклу. При 28 - дневном цикле в первые 8 дней слизи в канале шейки матки нет. Слизь начинает выделяться к 8-9 дню, её количество увеличивается к 9-14 дню цикла под действием эстрогенов, диаметр наружного зева шейки матки расширяется до ј-1/3 см, округляется, становится чёрным, блестящим и при освещении обнажённой шейки матки с помощью влагалищных зеркал напоминает зрачок («положительный симптом зрачка»). В последующие дни цикла количество слизи в канале шейки матки снова уменьшается, а с 18-19 дня слизь исчезает, шейка становится сухой («отрицательный симптом зрачка»). Симптом зрачка оценивают следующим образом: отрицательный (-), слабовыраженный (+), положительный (++), резко положительный (+++). Таким образом, симптом зрачка отражает продукцию эстрогенов яичниками и сильнее всего выражен в период овуляции (+++). Отсутствие симптома зрачка свидетельствует о слабом эстрогенном воздействии, а длительно резко выраженный симптом - о гиперэстрогении. (табл. № 2.1)

· Симптом растяжения шеечной слизи также позволяет судить о продукции эстрогенов яичниками. Максимальное растяжение слизистой нити из цервикального канала приходится на момент овуляции и достигает 10-12 см. (табл. № 2.1)

· кариопикнотический индекс (КПИ) - соотношение ороговевающих и промежуточных клеток при микроскопическом исследовании мазка из заднего свода влагалища. В течение овуляторного менструального цикла КПИ составляет в первой фазе 25-30%, во время овуляции - 60-80%, в середине второй фазы - 25-30%.

· Базальная температура (температура в прямой кишке) зависит от фазы менструального цикла. При овуляторном цикле с полноценной первой и второй фазами базальная температура повышается на 0,5°С непосредственно после овуляции и держится на таком уровне в течение 12-14 дней. Подъем температуры обусловлен влиянием прогестерона на центр терморегуляции. При недостаточности второй фазы цикла гипертермическая фаза продолжается менее 8-10 дней, поднимается ступенеобразно или периодически падает ниже 37 °С . При ановуляции температурная кривая остается монофазной. (табл. № 2.1)

О степени эстрогенной насыщенности судили по данным кольпоцитологических исследований с подсчетом кариопикнотического индекса по методу, описанному М.Г.Арсеньевой (1963), уровню Е₂ в крови и оценке состояния эндометрия с помощью ультразвукового исследования органов малого таза и гистологического изучения его биоптата (по показаниям).

Табл. №2.1 Показатели тестов функциональной диагностики в течение овуляторного менструального цикла у женщин репродуктивного возраста.

Для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно- яичниковой системы проводилась определение уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), прогестерона и эстрадиола проводилось методом иммуно-ферментного анализа с использованием анализатора «AXYYM 2250» (Германия) и стандартными наборами фирмы «ХЕМА» (Москва). Перед этим пациенткам не рекомендовали провести гинекологическое обследование, осмотр и пальпацию молочных желез. Концентрацию гормонов ФСГ и ЛГ выражали в мЕД/л, прогестерон и эстрадиол - в нмоль/л, нормативные показатели: ФСГ (фол. фаза 1,8 - 10,5 мЕД/мл ), ЛГ (фол. фаза 0,5 - 5,0 мЕД/мл),), прогестерон (фол. Фаза <6 ), эстрадиол (фол. Фаза <70 ) Забор крови для гормональных исследований осуществлялся с учетом фаз менструального цикла (на 1 - 5 день цикла) или на фоне аменореи в утренние часы, натощак из локтевой вены;

Исследование молочной железы (МЖ) включало в себя их осмотр и пальпацию. При этом особое внимание обращали на степень развития молочных желез, их форму и величину, наличие или отсутствие уплотнений в них, а также выделений из соска.

Было сформировано 5 групп бесплодных женщин с различными наиболее распространенными эндокринными факторами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями: I-женщины с бесплодием и гиперпролактинемией (N=27); II- с бесплодием и СПКЯ (N= 11); III-с бесплодием и нормогонадотропной дисфункцией яичников (N= 15); IV - с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (N=5); V - с бесплодием и миомой матки (N=9).

Контрольную группу составили женщины без нейроэндокринных нарушений (N=141; средний возраст 26,8±5,6 лет). Критерием включения в контрольную группу было: наличие в анамнезе беременности, закончившейся родами в течение последних 2х лет; отсутствие нейроэндокринных нарушений и лактации; регулярный менструальный цикл; отсутствие тяжелой соматической патологии.

I - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием гиперпролактинемией (N=27; средний возраст 28,4±5,6 лет) были: повышение уровня ПРЛ выше 600 МЕ/мл в сыворотке крови в фолликулиновую фазу менструального цикла (при повышении выше референтных значений не менее 2х циклов); отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; нарушения менструального цикла по типу олигоменореи на фоне ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), или НЛФ с регулярным ритмом менструаций; галакторея. Обязательное МСКТ или МРТ гипофиза для исключения/подтверждения органической патологии гипофиза и пограничных областей: микро - и макроаденомы гипофиза, синдрома пустого турецкого седла, опухолей ЦНС [Дедов И.И. и др., 2004].

II - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и СПКЯ (N=11; средний возраст 27,5 ± 5,2 г.), согласно заключительному документу международного симпозиума по проблемам диагностики СПКЯ (Роттердамский консенсус, 2003г.), были наличие двух из трех следующих признаков: симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов; олигоовуляция или ановуляция; поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании (если при этом исключены другие причины, способные вызвать поликистоз яичников).

III - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и дисфункцией яичников (N=15, средний возраст 29,4 ± 5 лет) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; нарушения менструального цикла по типу опсо - олигоменореи, дисменореи, ациклических маточных кровотечений на фоне ановуляции или НЛФ; отсутствие клинических, эхографических и лабораторных признаков СПКЯ при наличии других эндокринных и гормонозависимых нарушений.

IV -диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с бесплодием и миомой матки (N= 9,средний возраст 28,4 ±5,2 лет) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; наличие миомы матки любой локализации и размеров узлов на основании клинических, эхографических и лапароскопических критериев диагностики.

V - диагностическими критериями включения в группу исследования женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (N= 5,средний возраст 31,3 ±5,4 года) были: отсутствие у пациенток беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение года и более; наличие аденомиоза или НГЭ любой локализации на основании клинических, эхографических и лапароскопических критериев диагностики.

Женщины всех групп были сопоставимы по возрасту и ИМТ; возрасту menarche и длительности бесплодия.

В дальнейшем в группах женщин с бесплодием был проведен анализ клинических, инструментальных и лабораторных показателей в зависимости от наличия или отсутствия этих факторов, а также в сравнении с контрольной группой.

Статистическая обработка полученных результатов

Полученные данные подвергали статистической обработке на персональном компьютере Pentium-IV по программам, разработанным в пакете Exel с использованием статистических данных с вычислением среднеарифметической, среднего квадратичного отклонения, стандартной ошибки, относительных величин, критерий Стьюдента с вычислением вероятности ошибки. Различия средних величин считали достоверными при уровне значимости, используя при этом существующие указания по статистической обработке данных клинических и лабораторных исследований.

Таким образом, проведено исследование у 67 женщин с бесплодием и нарушением МФ, средний возраст который составил 27±0,5г. Из методов исследования: проводился клиническое и объективное обследование, оценивалось функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно- яичниковой системы путем определение концентрации фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего ( ЛГ) гормонов, пролактина, прогестерона и эстрадиола (Е2) в крови. Клинические исследования проводились на базе кафедры акушерства и гинекологии АГМИ, расположенной в Областном перинатальном центре.

Глава 3. Результаты собственных исследований

Данные анамнеза и МФ больных. Из анамнеза у женщин всей группы имели детские инфекционные заболевания такие как: корь - у 3 (6%) женщин, краснуха - у 4 (8%) женщин, скарлатина - у 1 (2%), паротит - у 2 (4%) , вирусный гепатит - 3 (6%) женщин. (Диаг.3.1)

Диаграмма №3.1 Инфекционные заболевания, перенесенные в детстве у всех обследуемых групп

Изучение экстрагенитальной патологии показало, что хронические заболевания почек, в частности хронический пиелонефрит было выявлена у 16 (32%), эндокринопатия ( ожирение) у 21 (42%), ревматизм у 3 (6%) и анемия у 46 (92%). (табл №1)

Табл. №3.1 Экстрагенитальные заболевания, выявленные у обследованных женщин.

Возраст менархе у женщин находился в пределах от 13 до 18 лет, средний возраст менархе составил 15,5±1,4. (Диаг.3.3)

Диаграмма №3.3 Возрастные показатели менархе у основной группы

Из анамнеза менструации были регулярными после их начала у 33 (66%) женщин в течение 8-18 месяцев. Затем из них у 19 (57,6%)пациенток они стали нерегулярными, у 4 -х (8%) дисфункциональное маточное кровотечение, у 7- х (21,2%) олигоменорея, а у 3-х (15.1%) пациенток наступила аменорея после перенесение инфекционных заболевании ЛОР органов в пубертатном периоде. У 2-х (4%) женщин было произведено ТЭ в пубертатном и позднем пубертатном периоде. После чего менструальные циклы стали нерегулярными.

Диаграмма 3.4 Характеристика менструального цикла у женщин основной группы

Табл.№ 3.2 Характеристика менструального цикла обследуемых женщин.

3.1 Характеристика физического и полового развития пациенток

Антропометрическая характеристика, показала преобладание у большинства больных интерсексуального морфотипа - маркера гипоэстрогении, изменяющих типобиологические особенности женщин. (Диаг. 3.5)

Диаграмма 3.5 Распределение женщин по половому развитию

Подтверждением низкого уровня Е2, полученного при изучении гормонального фона, является отставание биологического возраста от календарного у этих больных, гипоплазия молочных желез и матки, субконическая шейка матки и слабовыраженная складчатость стенок влагалища.

При поступлении в клинику общее состояние всех больных оценено как удовлетворительное.

У 5 больных (10%) после консультации невропатолога выявлена НЦД. До поступления в наш стационар большинство больных к врачам не обращалось. Большинство больных до госпитализации получали периодически лечение по месту жительства: гестагены или физиотерапию с кратковременным эффектом.

Из 50 у 30 (60%) больных предъявляли жалобы на частые головные боли, утомляемость и раздражительность. У 21 (42%) женщин тревожили избыточный вес у и угри на лице и теле у 15 (30%) женщин. (Диаг. 3.6)

Диаграмма 3.6 Жалобы больных в момент осмотра

3.2 Состояние репродуктивных органов исследуемых больных

Комплексное обследование молочной железы (МЖ) (осмотр, пальпация, УЗИ) позволило выявить у большинства больных (у 32-64% женщин ) отставание развития МЖ по сравнению с группой контроля, у 10 женщин (20%) мастопатию. (табл.3.3)

Табл.№ 3.3

Следует отметить, что у всех женщин с мастопатией диагностирована патологическая структура яичников.

При гинекологическом осмотре отмечено скудное оволосение лобка.

Анализ клинических и анамнестических характеристик у женщин с бесплодием в сформированных групп.

При анализе клинических и анамнестических характеристик у женщин с бесплодием в сформированных группах (I - с гиперпролактинемией; II с бесплодием и СПКЯ; III с бесплодием и дисфункцией яичников; IV- с бесплодием и миомой матки; V - с эндометриоз-ассоциированным бесплодием) были выявлены некоторые особенности. Так, первичное бесплодие чаще встречалось у женщин с гиперпролактинемией; СПКЯ и дисфункцией яичников; вторичное бесплодие - у женщин с бесплодием и наличием гормонозависимых заболеваний (миома матки и эндометриоз).

Ановуляция, являющаяся наиболее характерной для женщин с СПКЯ и бесплодием, достаточно часто встречалась и в других группах, а недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) была наиболее характерной для групп женщин с бесплодием и дисфункцией яичников и миомой матки. Поликистозные изменения яичников, помимо группы с СПКЯ, часто встречались у женщин с гиперпролактинемией, а также у женщин с эндометриоз - ассоциированным бесплодием.

В группе женщин с бесплодием и гиперпролактинемией изолированная гиперпролактинемия (как единственный фактор бесплодия) был выявлен у 41 женщины, что составило 11,7% от группы женщин с гиперпролактинемией в целом; и 4,6% от всей группы женщин с бесплодием. У остальных (87,3%) женщин из группы исследования гиперпролактинемия сочеталась с другими факторами: с трубно-перитонеальным фактором в 32,3%; ПКЯ - в 46,1%; миомой матки - в 14,3%; эндометриозом - в 19,3%.

МАГ была выявлена у 9 женщин (12,4%) с гиперпролактинемией. Таким образом, гиперпролактинемия как самостоятельное патологическое состояние встречается крайне редко - менее 5%, в основном являясь «симптомом» других патологических состояний, хотя несомненна роль гипепролактинемии в развитии ановуляции и НЛФ.

В группе женщин с бесплодием и гиперпролактинмией в отличие от женщин с бесплодием без гиперпролактинемии преобладало первичное бесплодие (69%; Р(ч²)=0,004); значимо чаще диагностировалась ановуляция (Р(ч²)=0,002) и поликистозно-измененные яичники (Р(ч²)=0,01). Несмотря на то, что при анализе репродуктивного анамнеза у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией вторичное бесплодие (31% против 38%; Р(ч²)=0,004) и наличие родов (18,3% против 27,5%; Р(ч²)=0,003) встречалось значимо реже; частота медицинских абортов на 25% превышала (Р(ч²)=0,001) показатели в группе женщин с бесплодием без гиперпролактинемии. В целом в группах женщин с бесплодием была выявлена высокая частота ВЗОМТ (39,4% - 41%) и НМЦ (58% и 47%) без значимых отличий в группах в зависимости от наличия или отсутствия гиперпролактинемии. Обращает внимание достаточно высокая частота ПМС, диффузной мастопатии и галактореи в группе (1) исследования (27%; 24% и 28%), превышающая аналогичные показатели в группе (2) сравнения (22,8%; 17% и 5,1%; Р(ч²)=0,047; Р(ч²)=0,03; Р(ч²)=0,003 соответственно). В нашем исследовании частота ожирения была значимо меньше в группе женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, чем в группе сравнения (21,8% против 29,4%; Р(ч²)=0,02), при отсутствии значимых различий по частоте ГСНЭФ.

Частота патологии щитовидной железы (Р(ч²)=0,0004) в целом и гипотиреоза (Р(ч²)=0,002) в частности встречалась значимо чаще у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, при отсутствии значимых различий по частоте диффузного нетоксического и узлового зоба в исследуемых группах.

СПКЯ, как единственная причина бесплодия, был выявлен у 5 женщины (3,5%). Чаще всего СПКЯ сочетался с гиперпролактинемией (51,1%), трубный фактор выявлен у 20% женщин с СПКЯ и бесплодием, эндометриоз - у 11,8%, патология эндометрия - у 9,4%, миома матки - у 5,5%; надпочечниковая гиперандрогения - у 6,6%. При сравнении с группой женщин без СПКЯ группа женщин с СПКЯ и бесплодием отличалась преобладанием первичного фактора бесплодия (Р(ч²)=0,0004); ановуляции (Р(ч²)=0,0001); гиперпролактинемии (Р(ч²)=0,0004); надпочечниковой гиперандрогении (Р(ч²)=0,0004); патологии эндометрия (Р(ч²)=0,0004), наличию ожирения и ГСНЭФ (Р(ч²)=0,0004); НМЦ (Р(ч²)=0,0004) за счет преобладания аменорей (Р(ч²)=0,0004); олиго - и - опсоменорей (Р(ч²)=0,0004); ациклических маточных кровотечений (Р(ч²)=0,0004).

У женщин с бесплодием и СПКЯ по сравнению с 2 группой реже встречались: эндометриоз (Р(ч²)<0,00001); миома матки (Р(ч²)<0,00001); трубно - перитонеальный фактор (Р(ч²)<0,00001) за счет снижения частоты ВЗОМТ и спаечного процесса ОМТ (Р(ч²)<0,00001); и как результат - частота вторичного бесплодия (Р(ч²)<0,00001).

У женщин со вторичным бесплодием и СПКЯ в анамнезе было меньше медицинских абортов (Р(ч²)<0,00001) и их осложнений (Р(ч²)<0,00001); но выше частота невынашивания беременности (Р(ч²)<0,00001).

По сравнению с группой женщин без СПКЯ группа женщин с СПКЯ и бесплодием характеризовалась меньшей частотой дисменорей (1-2; Р(ч²)<0,00001); предменструального синдрома (1-2; Р(ч²)<0,00001); дисгормональной мастопатии (1-2; Р(ч²)<0,00001).

Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников, кроме присущих ей НЛФ и нарушений менструального цикла, характеризовалась большой частотой ВЗОМТ (Р(ч²)<0,00001), хронического эндометрита (Р(ч²)=0,003), трубно - перитонеального фактора (Р(ч2)<0,00001), невынашивания беременности (Р(ч2)=0,04), ПМС(Р(ч2)<0,00001), дисгормональной мастопатии (Р(ч2)<0,00001), диффузного нетоксического зоба (Р(ч2)=0,007) по сравнению с группой женщин с бесплодием без дисфункции яичников.

Группа женщин с бесплодием и миомой матки отличалась большой частотой невынашивания беременности (Р(ч2)=0,005); сочетаний миомы с эндометриозом(Р(ч2)=0,04); трубно-перитонеальным фактором (Р(ч2)=0,03); наличием гиперпластических процессов эндометрия (Р(ч2)=0,0008); фолликулярных кист яичников (Р(ч2)=0,003); хронического эндометрита (Р(ч2)=0,003); хронического сальпингита (Р(ч2)<0,00001). У женщин бесплодием и миомой матки НЛФ встречалась в 2 раза чаще (Р(ч2)<0,00001), а ановуляция в 1,4 раза реже (Р(ч2)=0,004), чем у женщин бесплодием без миомы матки. В целом в группе женщин с бесплодием и миомой матки патология щитовидной железы встречалась в 1,5 раза чаще (Р(ч2)=0,007), по сравнению с группой женщин с бесплодием без миомы матки, в основном за счет диффузного нетоксического зоба (Р(ч2)=0,01).

Группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием в отличие от женщин с бесплодием без эндометриоза характеризовалась большой частотой вторичного бесплодия (р(ч²)=0,0006) за счет большей частоты медицинских абортов (р(ч²)=0,02) и неразвивающихся беременностей (р(ч²)=0,04); высокой частотой ВЗОМТ, в частности хронического эндометрита (р(ч² )<0,00001) и хронического сальпингита (р(ч² )<0,00001), и как следствие - трубно-перитонеального фактора бесплодия (Р(ч²)<0,00001); а также сочетаний с миомой матки (25,5%; Р(ч²)<0,00001), гиперпластическими процессами эндометрия (19,5%; Р(ч²)<0,00001); фолликулярными кистами яичников (27% ; Р(ч²)<0,00001) и доброкачественными опухолями яичников (6%; Р(ч²)<0,008). Отличительной особенностью женщин из группы с эндометриоз-ассоциированным бесплодием было: высокая частота гипергонадотропных состояний (Р(ч²)<0,00001); низкая частота ПКЯ (Р(ч²)<0,00001) и ановуляторного менструального цикла (Р(ч²)<0,00001); ожирения (Р(ч2)=0,01) по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза.

НМЦ выявлены у 60% женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (в основном в виде дисменорей - 46,4%; Р(ч²)=0,01); отличаясь от группы сравнения низкой частотой олиго- и - оспоменорей (Р(ч²)=0,01). У женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием значимо чаще диагностировались: ПМС (в 1,7 раза; Р(ч²)=0,0009), диффузная мастопатия (в 2,1 раза; Р(ч²)<0,00001) по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза.

В группе женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием частота патологии щитовидной железы составила 33,2%, без значимых различий по частоте диффузного нетоксического зоба, гипотиреоза, тиреотоксикоза в группах женщин с бесплодием в зависимости от наличия или отсутствия эндометриоза. Отличительной особенностью группы женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием было увеличение частоты АИТ (Р(ч2)=0,002) по сравнению с группой женщин с бесплодием без эндометриоза

Состояние основных звеньев нейроэндокринной регуляции, овариальной функции и метаболизма эстрогенов у женщин с эндокринным бесплодием

Группа женщин с бесплодием и гиперпролактинемией, кроме закономерного повышения концентраций пролактина, по сравнению с контрольной группой фертильных женщин, характеризовалась значимым повышением ЛГ и ФСГ, снижением концентраций эстрадиола в фолликулиновую фазу и периовуляторный период, повышением концентраций эстрона, свободных фракций тестостерона, кортизола и 17-ОН-прогестерона (в пределах референтных значений); снижением концентраций метаболитов эстрогенов: 2-ОН-прогестерона на 67,6%; 16-ОН- прогестерона на 45,4%; соотношения 2-ОН/16-ОН на 47% по сравнению с контрольной группой.

При сравнении с группой женщин с бесплодием без гиперпролактинемии у женщин с бесплодием и гиперпролактинемией было выявлено, наряду с характерным повышением ПРЛ, значительное снижение соотношений ЛГ/ФСГ (в 2,4 раза) и соотношений метаболитов эстрогенов 2-ОН/16-ОН; снижение концентраций инсулина в 3 раза; повышение уровней кортизола без отличий по концентрация 17-ОН-прогестерона и ДГЭА-С [табл. 1-5].

Группа женщин с бесплодием и СПКЯ наряду с характерным для СПКЯ повышением уровней ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ, уровней общего и свободного тестостерона, инсулина, являющихся группообразующими факторами, отличалась от фертильных женщин повышением пролактина, эстрона, 17-ОН-прогестерона и кортизола, снижением содержания эстрадиола в фолликулиновую фазу, снижением метаболитов эстрогенов и их соотношений, снижением концентраций СССГ.

Группа женщин с бесплодием и дисфункцией яичников отличалась от фертильных женщин относительным повышением уровней ПРЛ, ЛГ, ФСГ, свободного тестостерона без отличий по концентрациям общего тестостерона, инсулина, СССГ и соотношений ЛГ/ФСГ; повышением кортизола в пределах референтных значений; повышением содержания эстрона и снижением эстрадиола в фолликулиновую фазу, снижением метаболитов эстрогенов и их соотношений [табл. 1-5].

От группы женщин с бесплодием без дисфункции яичников женщины с дисфункцией яичников и бесплодием отличались повышенным содержанием ЛГ и ФСГ (в пределах референтных значений); снижением соотношений ЛГ/ФСГ и уровней инсулина, снижением эстрадиола и повышением эстрона в фолликулиновую фазу, без значимых отличий концентраций эстрадиола в периовуляторный период, а также метаболитов эстрогенов в моче и их соотношений [табл.3.4].

Группа женщин с бесплодием и миомой матки отличались от контрольной группы фертильных женщин повышением уровней пролактина и ФСГ и снижением концентраций прогестерона. Метаболизм эстрогенов у женщин с миомой и бесплодием характеризовался снижением уровней эстрадиола в фолликулиновую фазу с параллельным повышением эстрона; снижением уровня 2-ОН-прогестерона в 3 раза; 16-ОН - прогестерона в 1,5 раза и соотношения 2-ОН/16-ОН в 2,3 раза по сравнению с контрольной группой [табл. 1-5]. Группа женщин с миомой матки и бесплодием не отличалась от здоровых фертильных женщин по медианам концентраций общего тестостерона, СССГ, инсулина, 17-ОН-прогестерона и ДГЭА-С. Однако нами выявлено повышенное содержание активного свободного тестостерона и кортизола у женщин с миомой матки, а также снижение соотношения 2-ОН/16-ОН (на 21%) у женщин с миомой и бесплодием по сравнению с группой женщин с бесплодием без миомы матки (за счет повышения (на 24,4%) 16-ОН - прогестерона) [табл. 3.4].

Группа женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием отличались от контрольной группы фертильных женщин повышением уровней пролактина, ЛГ и ФСГ при отсутствии значимых различий по соотношениям ЛГ/ФСГ; снижением эстрадиола в фолликулиновую фазу и периовуляторный период. Кроме того, группа женщин с эндометриоз ассоциированным бесплодием характеризовалась снижением концентраций прогестерона; повышением свободного тестостерона, кортизола, снижением уровня 2-ОН-прогестерона в 3 раза; 16-ОН - прогестерона в 1,8 раза и соотношения 2-ОН/16-ОН в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой [табл. 1-5].

В группе женщин с эндометриозом и бесплодием по сравнению с группой женщины с бесплодием безэндометриоза отмечалось повышение концентраций ФСГ со снижением ЛГ и соотношений ЛГ/ФСГ; эстрона, общего тестостерона [табл. 3.4].

Табл.3.4 Концентрации гормонов гипофиза у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями

*

- р < 0,05 по отношению к контролю; - значимые различия у данной группы женщин с бесплодием от группы сравнения (при наличии различий не менее 2-х из 3-х критериев (Mann-Whitney U-Test), Wald-Wolfowitz Runs Test (W-W test) и Kolmogorov-Smirnov Two-Sample Test (К-S test), при р < 0,05).