АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВЧГ - внутричерепная гипертензия ГР - гормон роста

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИИР - индекс инсулинорезистентности

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ИРФ-1 - инсулиноподобного ростового фактора 1 типа

ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест

ОХС - общий холестерин

ПРЛ - пролактин

САД - систолическое артериальное давление

СТГ - соматотропный гормон Т4 - тироксин ТРГ - тиреотропин-рилизинг-гормон ТТГ - тиреотропный гормон КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно - резонансная томография

ЛГ - лютеинезирующий гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий горон

ТГ - триглицериды

Введение

Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, обусловленным хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим ростом, и проявляется патологическим диспропорциональным периостальным поражением костно-суставного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, различных видов метаболизма, периферических эндокринных желез. Причиной заболевания в подавляющем большинстве случаев является гормонально-активная опухоль гипофиза (соматотропинома) (Wass J., 2005). При отсутствии своевременного и адекватного лечения прогрессирование заболевания приводит к стойкой инвалидизации и значительному сокращению продолжительности жизни. Смертность среди больных с акромегалией в 10 раз выше, чем в общей популяции, и около половины пациентов, которым не оказана своевременная медицинская помощь, умирают, не дожив до 50 лет. Основными причинами, приводящими к такому исходу, являются поражения сердечно-сосудистой системы и различных видов метаболизма (Colao A., 2004, Holdaway I, 2004, Dekkers O., 2008). В связи с этим, всем пациентам с верифицированным диагнозом, даже в случаях "мягкого" проявления данного заболевания, необходимо назначение максимально раннего и активного (по международной терминологии - "агрессивного") лечения. Это предполагает устранение клинических симптомов заболевания, нормализацию секреции СТГ и инсулиноподобного ростового фактора 1 типа (ИРФ-1), ликвидацию источника избыточной продукции СТГ. Главные цели лечения - достижение стойкой ремиссии заболевания и контроль над размерами опухоли гипофиза. Важными условиями адекватного лечения являются максимальная безопасность и комфортность для пациента. Конечным итогом проводимого лечения становится оптимизация качества жизни больного.

За последнее десятилетие во многих странах мира были сформированы и успешно поддерживаются национальные регистры больных различными социально значимыми заболеваниями, в частности, акромегалией, позволяющие обеспечить доступность квалифицированной медицинской помощи для всех пациентов, независимо от их материального состояния и удаленности места проживания (Petersenn S., 2007, Baldvinsdottir T., 2008, Fernandez A., 2008, Mota F., 2008,). Введение в 2000 году в практику строгих международных критериев ремиссии заболевания (Giustina A. С соавт.) показало, что задача радикального лечения акромегалии до сих пор полностью не решена. В большинстве работ, посвященных изучению факторов неблагоприятного прогноза после транссфеноидальной аденомэктомии, в качестве них отмечаются размер, характер роста и инвазия опухоли, оцениваемые с помощью МРТ, либо непосредственно во время удаления аденомы (Kazunori A., 2010). Однако только дополнительное иммуногистохимическое исследование удаленной опухолевой ткани в комплексе с гормональными показателями может дать полную информацию о прогнозе биологического поведения опухоли, что в свою очередь позволит определить оптимальную тактику ведения больных акромегалией после транссфеноидальной аденомэктомии.

Несмотря на большое количество работ, посвященных оценке результатов различных видов лучевой терапии (Pollock B., 2008, Solda F., 2008, Losa M., 2008, 2010 и др.), отсутствуют данные об эффективности такого вида узкофокусированного метода как протонотерапия при длительных сроках наблюдения за больными (до 20 лет) при использовании его в качестве метода первичной терапии.

В связи с необходимостью проведения дополнительного лечения с целью достижения полной ремиссии заболевания после хирургического и/или лучевого лечения, а также наличием немалого количества больных, которым осуществление данных видов лечения невозможно ввиду наличия абсолютных, либо относительных противопоказаний, все большее значение приобретает медикаментозная терапия акромегалии. Исследования последних лет направлены на разработку патогенетической медикаментозной терапии, определение показаний к применению последней в качестве средства первичной терапии.

Последние годы в лечении акромегалии активно используются длительно действующие аналоги соматостатина (Caron P., 2007, Colao A., 2006, Cozzi R., 2006, Berg C. 2010). Не определены возможности применения данных препаратов в качестве средств первичной терапии, когда имеются противопоказания к хирургическому и лучевому лечению. Остаются не известными механизмы антипролиферативного эффекта данной группы препаратов в отношении опухоли гипофиза.

Таким образом, комплексное изучение распространенности данного заболевания, особенностей клинических проявлений, факторов риска развития различных осложнений акромегалии, а также оценка эффективности различных методов лечения и выявление прогностических факторов позволит разработать оптимальный алгоритм ведения больных с данной тяжелой патологией.

Цель исследования.

Гипофиз - железа внутренней секреции, расположенная в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости. Турецкое седло покрыто диафрагмой - отрогом твердой мозговой оболочки с отверстием, через которое проходит ножка гипофиза, связывающая его с гипоталамусом. Масса гипофиза составляет от 0,5 до 0,7 г, размеры 1,3x0,6x1,0 см, но они могут меняться в зависимости от возраста и пола (у женщин он больше, чем у мужчин). В гипофизе различают две основные доли: переднюю (аденогипофиз), составляющую 70 % массы железы, и заднюю (нейрогипофиз). Аденогипофиз условно разделяют на переднюю дистальную, воронковую и промежуточную части. Передняя доля гипофиза развивается из кармана Ратке - воронкообразного эпителиального выпячивания крыши (задней стенки) ротовой полости зародыша. Задняя доля образуется из клеток дивертикула дна III желудочка мозга. Промежуточная доля, как правило, анатомически не обособлена и вместе с передней долей входит в состав аденогипофиза. В процессе эмбриогенеза клетки гипофиза могут выходить за пределы турецкого седла, образуя так называемые глоточные гипофизы. После гипофизэктомии эти образования могут поддерживать минимальную секрецию отдельных гипофизарных гормонов, имитируя неполное удаление гипофиза. Аденогипофиз состоит из трех основных типов железистых клеток: ацидофильных, базофильных, составляющих группу хромофилов, и хромофобов. Ацидофильные (эозинофильные) клетки составляют 30-40 % от числа клеток передней доли гипофиза. По гормональной продукции различают два типа ацидофилов: соматотрофы, вырабатывающие гормон роста (ГР), и лактотрофы, вырабатывающие пролактин. Базофилы по размеру больше ацидофилов, они составляют около 10 % от числа клеток аденогипофиза. Выделяют 3 типа базофильных клеток: I тип - тиреотрофы, продуцирующие тиреотропный гормон (ТТГ), II тип - кортикотрофы - АКТГ-продуцирующие клетки, и III тип - гонадотрофы, продуцирующие два гормона - фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ). Таким образом, в физиологических условиях каждый тип клеток специализируется на выработке одного гормона. В условиях патологии, особенно при опухолевом росте, эти клетки могут приобретать мультигормональную секреторную активность, например секретировать одновременно ГР, пролактин и т.д. Эта особенность свидетельствует о едином происхождении отдельных клеток аденогипофиза из одной стволовой клетки. Хромофобные клетки - самые крупные клетки аденогипофиза, составляющие до 50-60 % всей массы его клеток. Их рассматривают как источник, из которого дифференцируются хромофилы. В популяции гипофизоцитов постоянно присутствует еще один вид клеток: так называемые камбиальные элементы, способные по мере необходимости дифференцироваться в те или иные специализированные клетки. Среди хромофобов аденогипофиза выделяют мелкие, имеющие длинные ветвистые отростки, фолликулярно-звездчатые клетки. Роль этих клеток окончательно не ясна; имеются данные, что в определенных условиях они обладают способностью продуцировать цитокины. Промежуточная доля гипофиза образована главным образом крупными базофильными клетками, которые вырабатывают проопиомеланокортин (ПОМК). У человека эта часть гипофиза развита слабо. Нейрогипофиз - производное дна воронки промежуточного мозга, включает в себя заднюю долю гипофиза, область срединного возвышения, серого бугра и стебель воронки. В собственно нейрогипофизе (задней доле гипофиза) оканчиваются волокна гипоталамо-гипофизарного тракта, идущие от супраоптического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса. В задней и промежуточной долях оканчиваются дофаминпептидергические нервные волокна аркуатного ядра. Задняя доля нейрогипофиза образована клетками эпендимного типа, окруженными густой сетью щелевидных капилляров. Аксовазальными синапсами с булавовидными терминалями заканчиваются аксоны нейросекреторных клеток, по которым поступают секретируемые в ядрах гипоталамуса вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин.

Кровоснабжение гипофиза осуществляется верхними и нижними гипофизарными артериями - ветвями внутренней сонной артерии и артериального (виллизиева) круга большого мозга. Нижние гипофизарные артерии кровоснабжают нейрогипофиз, а верхние - аденогипофиз, который связан с гипоталамусом обильной сосудистой сетью, так называемой портальной системой. Портальная система располагается в области медиального возвышения медиобазального гипоталамуса. Она включает две системы капилляров: разветвления артериол верхних гипофизарных артерий формируют первичную капиллярную сеть, капилляры которой образуют многочисленные петли и клубочки, с которыми контактируют терминали аксонов мелких пептидадренергических клеток аркуатного, вентромедиального и паравентрикулярного ядер. Капилляры первичного сплетения собираются в портальные вены, идущие вдоль гипофизарной ножки в переднюю долю, где они распадаются на капилляры синусоидного типа (вторичная капиллярная сеть), разветвляющиеся между трабекулами паренхимы железы. Синусоиды вторичной капиллярной сети собираются в выносящие вены, по которым кровь, обогащенная гормонами передней доли гипофиза, поступает в систему венозных синусов твердой мозговой оболочки и далее в общий кровоток. Иннервация аденогипофиза осуществляется главным образом постганглионарными симпатическими волокнами, идущими через сонное сплетение, связанное с верхними шейными узлами.

Благодаря своему множественному гормональному воздействию на организм аденогипофиз является ключевым регулятором эндокринной системы. Секретируемые им гормоны (JlГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ) модулируют функции соответствующих периферических эндокринных желез: щитовидной, коры надпочечников, гонад. Другие гормоны (ГР, пролактин) оказывают прямое действие на органы и ткани-мишени. Будучи связанным с нервной системой человека через гипоталамус, гипофиз входит в состав единой функциональной системы, обеспечивающей постоянство внутренней среды организма, а также циркадные (суточные), месячные, сезонные и другие ритмические колебания гормонов.

Гипоталамус - отдел промежуточного мозга, которому принадлежит ведущая роль в регуляции многих функций организма, прежде всего гомеостаза. Гипоталамус расположен на основании мозга и ограничен спереди перекрестом зрительных нервов, сзади мамиллярными телами, по бокам расходящимися трактами зрительных нервов. Сверху в гипоталамическую область внедряется III желудочек мозга. Масса гипоталамуса взрослого человека составляет около 4 г. Проводящие пути тесно связывают гипоталамус с соседними структурами головного мозга. Взаимосвязь гипофиза и гипоталамуса осуществляется через портальные сосуды аденогипофиза, стенки которых проницаемы для крупных белков. Группы клеток образуют от дельные ядра гипоталамуса, среди которых различают 32 пары. Ядро образуется из скоплений нервных клеток, не обладающих секреторной активностью, и нейросекреторных клеток, сконцентрированных в основном около стенок III желудочка, эти клетки продуцируют активные вещества - нейрогормоны.

в передней области гипоталамуса сосредоточены нейросекреторные клетки, образующие супраоптическое и паравентрикулярное ядра. Нейросекреторные клетки супраоптического ядра вырабатывают преимущественно вазопрессин, паравентрикулярного - окситоцин. В средней области гипоталамуса, вокруг нижнего края HI желудочка мозга, лежат серобугорные ядра, дуговидно охватывающие воронку гипофиза. Кверху и латеральнее от них находятся крупные вентромедиальные и дорсомедиальные ядра. В задней области гипоталамуса расположены медиальные и латеральные ядра сосцевидного тела. Кпереди от сосцевидных тел выступает дно III желудочка в виде серого бугра, этот выступ вытягивается в воронку, переходящую в дистальном направлении в гипофизарную ножку и далее в заднюю долю гипофиза. Расширенная верхняя часть воронки - срединное возвышение выстлано эпендимой, за которой идет слой нервных волокон гипоталамо-гипофизарного пучка. Наружная часть срединного возвышения образована опорными нейроглиальными клетками (эпендимными), между которыми залегают многочисленные нервные волокна. В этих нервных волокнах наблюдается отложение нейросекреторных гранул. Вентромедиальные ядра гипоталамуса принято считать центром насыщения, латеральную часть гипоталамуса - центром голода. Повреждение вентромедиальных ядер, как правило, сопровождается ожирением. Нарушение функции гипоталамуса проявляется только при двустороннем поражении. В переднем гипоталамусе расположены нейроны, чувствительные к теплу и холоду; задний гипоталамус обеспечивает теплоотдачу. Под воздействием эндогенных пирогенов (интерлейкин-1), например, при инфекционных заболеваниях передний гипоталамус в избытке продуцирует простагландин E2, что сопровождается уменьшением теплоотдачи и повышением температуры тела. В переднем гипоталамусе, кроме того, располагается центр сна, повреждение которого приводит к бессоннице. Повреждение вентромедиальной части гипоталамуса и премамиллярной области сопровождается нарушением кратковременной памяти. Передний гипоталамус стимулирует парасимпатический, а задний гипоталамус - симпатический отдел вегетативной нервной системы. Известные в настоящее время гипофизотропные гормоны гипоталамуса подразделяют на гормоны, усиливающие (рилизинг-гормоны, либерины) и тормозящие (статины) выделение соответствующих тропных гормонов. Уже с начала 70-х годов XX века стало очевидно, что роль либеринов в организме не сводится к схеме один гормон - один либерин (статин). Тиролиберин оказался способным стимулировать продукцию и ТТГ, и пролактина; гонадолиберин оказался одним общим рилизинг-гормоном и для ЛГ, и для ФСГ. Влияние соматостатина на организм оказалось уникальным: это вещество снижает не только базальную и стимулированную секрецию ГР, но и выделение АКТГ и пролактина при некоторых формах их патоло гической гиперсекреции, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, а также секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида.

Роль либеринов и статинов не сводится только к регуляции деятельности аденогипофиза. Соматостатин и тиролиберин оказывают прямое действие на ЦНС, вызывая различные поведенческие и двигательные реакции. Представление об исключительно гипоталамическом происхождении рилизинг-гормонов в настоящее время отвергнуто. Тканевое происхождение либеринов и статинов значительно обширнее. Помимо гипоталамуса, нейропептиды вырабатываются в эпифизе, других внегипоталамических отделах мозга (передний мозг, задняя часть промежуточного мозга, задний мозг, двигательные нейроны спинного мозга, ядра черепных нервов), клетках поджелудочной железы и ЖКТ. При перерезке (поражении, сдавлении) ножки гипофиза уровни Л Г, ФСГ, ГР, ТТГ и АКТГ в плазме крови снижаются, тогда как уровень пролактина, наоборот, повышается. Указанный феномен известен под названием "синдром изолированного гипофиза". Таким образом, большинство гормонов гипофиза находится под преимущественно стимулирующим влиянием гипоталамуса в отличие от секреции пролактина, которая находится под тоническим ингибирующим воздействием гипоталамуса. При низкой перерезке ножки гипофиза сохраняется секреция вазопрессина и окситоцина аксонами срединного возвышения, и несахарный диабет не развивается. При удалении гипоталамуса или высокой перерезке ножки гипофиза продукция вазопрессина и окситоцина, а также всех гормонов гипофиза, кроме пролактина, выпадает.

Гормон роста (ГР) представляет собой полипептид, состоящий из 191 аминокислоты, структура которого на 92 % аналогична таковой для плацентарного лактогена или хорионического соматомаммотропина. На долю клеток, секретирующих ГР (соматотрофов), приходится до 50 % всех клеток аденогипофиза. Гормон роста, кроме того, обозначается как соматотропин или соматотропный гормон (СТГ), однако это название используется все реже, поскольку ГР не является в полной мере тропным гормоном, как ТТГ, Л Г, ФСГи АКТГ. Эффекты ГР на уровне тканей реализуются преимущественно через инсулиноподобный ростовой фактор 1 (ИФР-1) или соматомедин С, синтез которого происходит в печени под влиянием ГР. ИФР-1 представляет собой белок, состоящий из 70 аминокислот, который циркулирует в комплексе с ИФР-связывающим белком. Большое значение придается также тому ИФР-1, который образуется непосредственно в органах-мишенях под влиянием гормона роста, в частности ИФР-1, образующемуся в области эпифизарной ростовой пластинки. ИФР-1 и ИФР-2 (соматомедин А) обладают структурным сходством с инсулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподобные эффекты. Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей (преимущественно длинных трубчатых костей и в меньшей степени губчатых). В пренатальном и неонатальном периодах ГР незначительно влияет на рост, о чем может свидетельствовать близкий к нормальному рост новорожденных, имеющих дефицит ГР. Гормон роста активирует обмен костной ткани, вызывая усиление костеобразования и в меньшей степени - остеорезорбции. Помимо влияния на рост костей, ГР имеет широкий спектр метаболических эффектов. ГР является анаболическим гормоном, стимулирующим синтез белка и задержку азота в организме. ГР оказывает выраженное липолитическое действие, даже при ограничении энергетической ценности пищи. Влияние ГР на водно-солевой обмен проявляется антинатрийуретическим действием, увеличением объема внеклеточной жидкости с одновременным повышением активности ренина плазмы и уровня альдостерона. ГР оказывает двухфазное действие на углеводный обмен. Введение физиологических доз ГР дает кратковременный (в течение первых 2 ч) инсулиноподобный эффект, проявляющийся незначительным снижением гликемии, а затем контринсулярный эффект. Первый эффект реализуется за счет подавления печеночной продукции глюкозы и усиления ее периферической утилизации; второй, напротив, связан с активацией печеночной продукции глюкозы и замедлением периферического клиренса углеводов. Синтез и секреция ГР контролируются двумя гипоталамическими нейропептидами - рилизинг-гормоном ГР (соматолиберин, ГР-РГ) и соматостатином. Главным продуцентом ГР-РГ является дугообразное ядро гипоталамуса. Соматостатин в гипоталамусе секретируется преимущественно в паравентрикулярной и медиальной преоптических областях, а также определяется во многих других областях головного мозга, выполняя функцию нейротрансмиттера. Кроме того, соматостатин секретируется D-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и кишечника. В течение дня уровень ГР в плазме сохраняется низким; пик содержания ГР отмечается после приема пищи, и его уровень прогрессивно увеличивается во время сна. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.

1.2 Этиопатогенез акромегалии