При сроках наблюдения до 20 лет клиническое улучшение с положительной динамикой гормональных показателей отмечено у 52 больных (46%), ремиссия заболевания - у 49 (44%) пациентов. У 11 человек протонотерапия не вызвала положительной динамики ни клинических, ни гормональных показателей.

Как показал катамнестический анализ, количество больных, достигших ремиссии заболевания, постепенно возрастало по мере увеличения периода времени от момента проведения сеанса протонотерапии: через 5 лет от момента лучевой терапии ремиссия акромегалия зарегистрирована у 27% больных, к 10 году катамнеза - у 32% лиц, через 15 лет - до 35% и к 20-ти летнему периоду наблюдения - у 44% пациентов.

Медленное развитие ремиссии обусловлено постепенным супрессивным воздействием пучка протонов на секрецию СТГ и ИРФ-1, что наглядно демонстрируют показатели медианы уровней СТГ и ИРФ-1 в течение периода от момента проведения облучения до конечной точки наблюдения (рис.14 и рис.15).

Помимо такого существенного недостатка как отдаленность производимого эффекта во времени, протонотерапия способна вызывать у больных различные побочные эффекты, которые можно разделить на ранние и поздние. Частота данных осложнений у наших пациентов представлена ниже (таб.9).

Учитывая отдаленность во времени достижение ремиссии заболевания, с целью минимизации осложнений акромегалии, всем больным сразу после проведения сеанса лучевой терапии назначалась дополнительная медикаментозная терапия агонистами дофамина в максимальной дозе 20 мг в сутки, а с появлением длительно действующих аналогов соматостатина - сандостатин ЛАР в дозе 20-30 мг в/м 1 раз в 28 дней до достижения ремиссии заболевания.

Таблица. Ранние и поздние осложнения протонотерапии.

Признак	Больные n (%)
Ранние осложнения (первые сутки-первые месяцы)
1. Постлучевой отек области гипофиза	11 (9,5)
2. Кровоизлияние в гипофиз	4 (3,6)
3. Височная эпилепсия	1 (0,9)
4. Зрительные нарушения (парез глазодвигательного нерва, преходящий птоз, частичная или полная атрофия зрительных нервов)	7 (6,3)
Поздние осложнения (через 3 года и более от момента лучевой терапии)
1. Постлучевая энцефалопатия	16 (14)
2. Гипопитуитаризм	55 (49)
- гипогонадотропный гипогонадизм	26 (23)
- вторичный гипотиреоз	28 (25)
- вторичная надпочечниковая недостаточность	12 (10,6)
3. Постлучевая гиперпролактинемия	26 (23)

Сравнительный анализ полученных результатов эффективности различных методов лечения акромегалии позволил нам разработать следующий лечебный алгоритм данного заболевания:

После всех исследований автор пришел к следующему выводу:

Акромегалия характеризуется генерализованным системным характером поражений. Установлена высокая распространенность и разнообразие поражений сердечно-сосудистой системы, включая ГЛЖ (66%), дилятацию камер сердца (50%) с диастолической дисфункцией (48%), артериальную гипертензию (50%) с нарушением суточного ритма АД (60%), изменения ЭКГ (80%), коррелирующие со степенью нарушения углеводного обмена. По сравнению с пациентами с нормальной толерантностью к глюкозе у них регистрировалась более высокие средние уровни ДАД, большая продолжительность АГ в течение суток ("индекс времени"), большая вариабельность ДАД, большая распространенность гипертрофии левого и правого желудочков и более выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ.

Нарушения углеводного обмена, включая сахарный диабет, НТГ и нарушение гликемии натощак, выявлены у 34% больных, не зависящие от пола, возраста, длительности и степени активности акромегалии, сочетающиеся с гиперинсулинемией и гипер-С-пептидемией соответственно в 44% и 42% случаев, а также достоверным повышением индекса инсулинорезистентности, как у больных с нарушенным, так и нормальным углеводным обменом по сравнению с группой здоровых лиц.

Высокая частота поражения щитовидной железы при акромегалии (97%), характеризуется развитием в большинстве случаев (69%) коллоидного пролиферирующего зоба с низкой частотой новообразований (2,9%).

При микроаденомах гипофиза самым эффективным методом лечения акромегалии, позволяющим достичь ремиссии заболевания соответственно в 76% случаев (ранний послеоперационный период) и 67% случаев (отдаленный послеоперационный период) является транссфеноидальная аденомэктомия.

Основными прогностическими гормональными маркерами успешности хирургического лечения являются: степень исходной гормональной активности аденомы, то есть уровни СТГ, ИРФ-1 и СТГ/ОГТТ до операции; а также уровни СТГ и ИРФ-1, полученные в раннем послеоперационном периоде (5-7 сутки после операции).

Факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза являются молодой возраст, высокая исходная гормональная активность опухоли гипофиза, большой объем аденомы. Прогностически наименее благоприятными являются смешанные СТГ/ПРЛ-секретирующие макроаденомы гипофиза с латероселлярным ростом и высоким индексом пролиферации Ki-67.

Препараты длительно действующих аналогов соматостатина: соматулин, сандостатин ЛАР, октреотид-депо являются высокоэффективными и безопасными медикаментозными средствами лечения акромегалии, позволяющими купировать основные клинические симптомы заболевания у 88% больных, нормализовать уровни СТГ и ИРФ-1 соответственно до 58 % и 80% случаев. Данные медикаментозные средства можно рекомендовать в качестве первичной длительной медикаментозной терапии лицам, имеющим противопоказания к хирургическому лечению (тяжелые изменения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, необходимость сохранения нормального функционального состояния гипофиза в случае планирования беременности, психические нарушения, старый больной).

Препараты аналогов соматостатина обладают мощным антипролиферативным эффектом, характеризующимся уменьшением объема аденомы гипофиза до 85% от исходных показателей. Одним из механизмов противоопухолевого эффекта является подавление ангиогенеза (по данным маркера CD31), что является показанием к их назначению в качестве средств предоперационной подготовки с целью оптимизации исхода транссфеноидальной аденомэктомии.

Катамнестический анализ показал, что применение протонотерапии в качестве первичного метода лечения акромегалии не оправдано в связи с низким показателем ремиссии (44%), значительной отдаленностью эффекта во времени (до 20 лет), необходимостью назначения дополнительной медикаментозной терапии на длительный срок и высокой частотой осложнений (20,3% ранних и 63% - поздних).

2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

В исследование были включены 21 больных с акромегалией, среди них 15 женщин (71,4%) от 38 до 49 лет (средний возраст 46,3±9,5 лет) и 6 мужчин (28,6%) от 42 до 53 лет (средний возраст 44,9±7,5 лет), а также 7 здоровых людей со средним возрастом 38,1±8,0 лет. Пациенты обратились к врачам эндокринологического отделения 3-клиники ТМА, в нейроэндокринологическое отделение НИИЭ и ГЭД за консультативной помощью.

До 1 года болели 5 пациентов, до 5 лет - 11, более 5 лет 6 пациентов.

Физикальное обследование включало: анализ жалоб, анамнеза заболевания и жизни, клинический осмотр, антропометрия, осмотр специалистов (офтальмолог с осмотром глазного дна и периметрией, кардиолог).

Лабораторное обследование:

Исследование в крови уровней гипофизарных гормонов - СТГ, ИФР-1, ТТГ, ПРЛ с помощью метода усиленной люминесценции (автоматический анализатор "Vitros", Jonson and Jonson), с использованием систем "Delfia". Исследования проводились в гормональной лаборатории ЭНЦ.

Клинический анализ крови; биохимический анализ крови, включая липидный спектр крови; определение сахара крови натощак и в ходе ОГТТ. Инструментальное обследование: ЭКГ.

Обследование включало также проведение боковой рентгенограммы черепа, рентгенографии придаточных пазух носа, магнитно-резонасной томографии головного мозга (МРТ) МРТ проводилась с помощью магнитно-резонансного томографа Siemens Magnetom Impact напряженностью магнитного поля 1 Тл с использованием поверхностной катушки для головы. УЗИ щитовидной железы, печени, желчного пузыря проводились в отделении функциональной диагностики ЭНЦ. Объем щитовидной железы вычислялся по формуле J. Brunn: V ЩЖ= [ (Ш пр. х Д пр. х Т пр.) + (Ш л. х Д л. х Т л.)] х 0,479, где Ш, Д, Т - соответственно длина, ширина и толщина каждой доли; 0,479 - коэффициент поправки на эллипсоидность.

Повторное обследование проводилось пациентам, после окончания лечения. Проводилась оценка антропометрических показателей (масса тела, ИМТ, ОТ), исследование глюкозы плазмы натощак, ИРИ, гормонального фона, показателей липидного спектра, расчет индекса НОМА.

Забор крови для исследований проводился из локтевой вены натощак (после 12-часового голодания) до 9 часов утра.

Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) проводился утром на фоне менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Тесту предшествовало ночное голодание в течение не менее 10 - 12 часов. После забора крови натощак пациент должен был не более чем за 5 минут выпить 75 г безводной глюкозы, растворенных в 250 - 300 мл воды. Через 2 часа осуществлялся повторный забор крови. Диагностика нарушений углеводного обмена проводилась в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ 1999 г.

Таблица 2. Лабораторные методы исследования

Показатель	Норма	Метод определения
Глюкоза плазмы крови	3,5 - 5,5 ммоль/л	глюкозооксидазный метод (“Synchron Clinical System CX5”, Beckman, США)
Общий холестерин (ОХ)	3,1 - 5,2 ммоль/л	Ферментный ("Витал-Диагностик", СПб, Россия)
Триглицериды (ТГ)	0,5 - 2,0 ммоль/л
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)	0,9 - 1,2 ммоль/л
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)	1,5 - 3,5 ммоль/л	вычисление по формуле Фридвальда: ЛПНП = ОХС - ЛПВП - ТГ/2,2.
Индекс атерогенности (ИА)	< 3,0	вычисление по формуле: ИА=ХС ЛПНП/ЛПВП
Соматотропный гормон	0,06-5,0 нг/мл
Тиреотропный гормон (ТТГ)	0,4 - 6,0 мкЕд/мл
Пролактин	У мужчин: 3,0-14,7 нг/мл У женщин: 3,8-23,2 нг/мл

Статистический анализ

Статистическая обработка материалов исследования проводилась с использованием пакета стандартных статистических программ типа "Excel" с включением анализа описательной вариационной статистики. Различия считали достоверными при P<0,05. Результаты представлены в виде М±m.

Глава III. Результаты собственных исследований

Известно, что специфическим фактором риска высокой смертности возможно самым главным) у больных акромегалией является повышенный уровень ГР в крови (Sheppard М., 2003). В одном из таких исследований установлена положительная корреляция смертности лиц с акромегалией с последним уровнем ГР, достигнутым в процессе ГР-снижающей терапии (Rajasoorya С. et al., 1994). Вместе с тем, проблема влияния развивающихся при кромегалии метаболических и эндокринных нарушений на прогноз и сердечно-сосудистую смертность при этом заболевании изучена недостаточно, а полученные в ряде таких работ данные во многом противоречивы. Таким образом, исследования, посвященные уточнению взаимосвязи метаболических и гормональных нарушений с состоянием сердечно-сосудистой системы при акромегалии, являются в настоящее время весьма актуальными и перспективными.

При обследовании пациентов выявлены следующие клинические изменения:

Таблица

Жалобы, %	Объективные признаки, %
Укрупнение конечностей - 87 Головная боль - 100 Парестезии - 32 Отечность рук и лица - 56 Выраженная потливость - 44 Выраженная утомляемость - 79 Боли в спине, суставах - 50 Нарушения менструального цикла - 73 Боли в области сердца - 46	Укрупнение черт лица - 100,диастема - 83, прогнатизм - 15 Укрупнение конечностей - 100 Отеки лица, рук - 81 Изменения кожи: себорея, акне - 44 Повышенная влажность кожных покровов - 39 Гирсутизм - 2 Повышение АД - 59 Зоб - 81 Нарушения углеводного обмена - 49 Аденома гипофиза - 100

Как видно по таблице, у 100% больных наблюдались головные боли, 87% из них отмечали укрепнение конечностей, а также 79% предъявляли жалобу как выраженная утомляемость. Объективно, у всех выявлено укрупнение черт лица, а также диастема и прогнатизм. У 73% (11 женщин) женщин наблюдалось нарушение менструального типа, из них у 23% - аменорея. Необходимо указать, что при проведении МРТ диагностики головного мозга у 100% больных выявлена аденома гипофиза. Причем, у 5 (83%) мужчин из 6 выявлена макроаденома, у одного - микроаденома гипофиза. У женщин эти исследования претерпевают следующие изменения: у 9 (60,0%) женщин выявлена макроаденома, у остальных 6 (40,0%) - микроаденома гипофиза. Таким образом, у большинства пациентов имеет место макроаденома гипофиза (66,6%) с преобладанием аденом диаметром 16-25 мм, что говорит о поздней диагностике заболевания и уменьшает шансы радикального лечения.

Таблица. Содержание гормонов у больных при обследовании

Параметры	Контроль n-7	Женщины n-15	Мужчины n-6
СТГ	3,7±0,3	8,0±1,3*	6,3±0,9*
ИФР-1	134,6±23,0	289,7±29,9*	271,3±31,0*
ТТГ, (МЕ/л)	3,1±0,7	6,2±0,34*	4,1±0,70
ПРЛ	7,9±0,9	17,6±2,1*	10,5±1,0*

Как видно из таблицы, и у женщин, и у мужчин содержание СТГ и ИФР 1 повышен по отношению контроля на 66,5 и 54,5%, соответственно, что подтверждает соматотропиному. По данным литературы, у больных с акромегалией часто с повышением уровня СТГ, повышается и уровень пролактина в крови. Так, у наших пациентов содержание ПРЛ не превышает нормальные показатели, хотя по отношению контроля эти показатели несколько увеличены достоверно, особенно у женщин в 1.4 раза. С учетом того, что наш регион относится к йоддефицитным регионам, то результаты исследования подтвердили это, притом у 81% больных выявлено увеличение щитовидной железы в той или иной степени. При этом, у 28,5% (6 больных) пациентов (все женщины) выявлен первичный гипотиреоз по данным ТТГ. Среднее содержание ТТГ у этих пациентов составило 6,9±0,47 мIU/ml что подтверждает первичное поражение щитовидной железы у больных с акромегалией. А возможно гипотиреоз и явился первичным патогенитическим звеном для роста аденомы (соматотропиномы) у больных с акромегалией как при синдроме Ван-Вика-Хеннеса-Роса.

Кроме этого, больные предъявляли жалобы на ССС, и при расспросе выявлено, что 46% больных беспокоили боли в области сердца. Объективно, у 59% выявлена артериальная гипертензия. Зрительные нарушения, а именно сужение полей зрения и атрофия дисков зрительных нервов, регистрировались у больных с макроаденомами и длительностью заболевания до 5 лет (14,2%).

Также у пациентов выявлено нарушение углеводного обмена, при этом у 2-х пациентов с длительностью акромегалии до 5 лет (оба женщины) развился сахарный диабет. Им было назначена сахароснижающая терапия. Остальным, при наличии факторов риска сахарного диабета, таких как избыточный вес или ожирение, женщин родивших крупных детей весом более 4 кг, наследственная предрасположенность, провели ГТТ с 75 гр глюкозой на 250-300 мл охлажденной кипяченой воде. (7 пациентов, из них 5 женщин и 2 мужчин). У одной женщины натощаковая гликемия соответствовала 5,8 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки с глюкозой этот показатель равнялся 8,2 ммоль/л, при этом ей был установлен диагноз нарушение толерантности к глюкозе. Длительность заболевания у этой пациентки было до 5 лет. У 1 женщины и 1 мужчины по данным ГТТ был установлен диагноз "сахарный диабет, симптоматический". Нужно отметить, что у этих пациентов длительность заболевания было более 5 лет. У остальных 4 пациентов натощаковая гликемия и гликемия после нагрузки соответствовала норме. При этом 1 больная с длительностью заболевания до 1 года, 3 пациентов до 5 лет. Необходимо отметить, что все эти пациенты находились в стадии неполной ремиссии заболевания по клиническим данным и лабораторным показателям. Таким образом, у пациентов с акромегалией часто отмечается нарушение углеводного обмена и немаловажное значение при этом имеет длительность и активность заболевания.

Следовательно, анализе показателей углеводного обмена показал, что у 4 (19%) женщин имели нарушения углеводного обмена, из них у 3 (75%) имели сахарный диабет, у 1 мужчины также выявлен СД. Диагноз был выставлен только после проведения орального ГТТ с 75 г глюкозой.

Таблица. Показатели углеводного обмена у обследованных больных

Показатели	Контроль n-7	Пациенты с СД n-3	Пациенты с НТГ n-8	Достоверность различий
Глюкоза натощак, ммоль/л	3,84±0,25	6,5±0,13*	4,8±0, 19**	*p<0,05
Глюкоза постпрандиальная, ммоль/л	6,75±1,12	11,61±4,32*	8,9±2,72**	*p<0,001

Примечание: *-достоверность различий по отношению контроля; ** - достоверность различий к группе больных СД.

Исходно у больных с акромегалией исследовали липидный спектр кров, при этом и у женщин, и у мужчин выявлена дислипидемия уже в периоде до 5 лет: общий холестерин (ОХ) у женщин был повышен на 34, а у мужчин - на 41%, триглицериды (ТГ) повышены на 15% у женщин, у мужчин - на 25%.

Таблица. Показатели жирового обмена у обследованных больных

Показатели	Контроль n-7	Женщины n-15	Мужчины n-6	Достоверность различий
Общий холестерин, ммоль/л	3,5±0,9	5,3±0,70*	5,89±0,80*	*p<0,05
Триглицериды, ммоль/л	1,2±0,5	1,43±0,21	1,66±0,41*	*p<0,001
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,1±0,04	1,07±0,11	0,89±0,11*	*p<0,05
ХС ЛПНП, ммоль/л	2,8±0,4	3,78±0,38	4,61±0,58*	*p<0,05
Коэффициент атерогенности	2,54±0,5	3,51±0,68*	4,97±0,68*	*p<0,05

Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) снижены на 10 и 20%, соответственно. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) были увеличены на 25 и 40% у женщин и мужчин.

Таким образом, акромегалия часто развивается у больных с макроаденомами гипофиза со сдавлением диска зрительного нерва, при этом у пациентом часто диагностируется битемпоральная гемианопсия. Как известно, СТГ является контринсулярным гормоном и у больных с акромегалией часто развивается нарушение углеводного обмена, а также липидного обмена, что подтверждается результатами наших исследований.

3.1 Показатели клинико-лабораторных, гормональных и инструментальных данных на фоне различных методов этиопатогенетического лечения

Имеются три основных метода лечения больных с акромегалией: хирургический, лучевая терапия и медикаментозный, а также комбинированный, поскольку практически у 50% больных единственный метод лечения не приводит к адекватному контролю над заболеванием. Целью лечения являются: уменьшение или стабилизация объема опухоли; обратное развитие симптомов и признаков акромегалии до максимально возможного низкого уровня (в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и метаболических нарушений); восстановление биохимических параметров до уровня, позволяющего снизить повышенный уровень смертности; профилактика рецидива. Данные цели должны достигаться без ущерба для других гормонов гипофиза. В настоящее время биохимическими критериями "контроля" акромегалии являются следующие параметры (принятые Международным консенсусом нейроэндокринологов и нейрохирургов в 2002 г.): нормальный уровень ИРФ-1 в плазме, соответствующий полу и возрасту; снижение уровня СТГ < 5 нг/мл или < 1 нг/мл в ходе ГТТ; восстановление нормального циркадного ритма секреции СТГ.

Введение в 2000 году в практику строгих международных критериев ремиссии заболевания (Giustina A. С соавт.) показало, что задача радикального лечения акромегалии до сих пор полностью не решена. В большинстве работ, посвященных изучению факторов неблагоприятного прогноза после транссфеноидальной аденомэктомии, в качестве них отмечаются размер, характер роста и инвазия опухоли, оцениваемые с помощью МРТ, либо непосредственно во время удаления аденомы (Kazunori A., 2010).

Несмотря на большое количество работ, посвященных оценке результатов различных видов лучевой терапии (Pollock B., 2008, Solda F., 2008, Losa M., 2008, 2010 и др.), отсутствуют данные об эффективности такого вида узкофокусированного метода как протонотерапия при длительных сроках наблюдения за больными (до 20 лет) при использовании его в качестве метода первичной терапии.

Последние годы в лечении акромегалии активно используются длительно действующие аналоги соматостатина (Caron P., 2007, Colao A., 2006, Cozzi R., 2006, Berg C. 2010). Несмотря на достаточно длительный период применения этих препаратов за рубежом, анализ эффективности и безопасности длительно действующих аналогов соматостатина при продолжительном назначении, не разработаны оптимальные дозы и сроки терапии. Не определены возможности применения данных препаратов в качестве средств первичной терапии, когда имеются противопоказания к хирургическому и лучевому лечению. Остаются не известными механизмы антипролиферативного эффекта данной группы препаратов в отношении опухоли гипофиза.

Нужно отметить, что среди обследованных пациентов большинство принимали агонисты дофамина, так как в фармацевтическом рынке Узбекистана пока отсутствуют препараты из группы аналогов соматостатина короткого действия - сандостатин (октреотид) и длительного действия сандостатин-ЛАР и соматулин (ланреотид). Учитывая дороговизну этих препаратов только 2 пациентов (женщины) лечились аналогами соматостатина - сандостатином ЛАР по 20 мг в/м 1 раз в 28 дней (оба пациентов с макроаденомой гипофиза) в течении 6 месяцев. На фоне терапии этим препаратом контролировались клинические симптомы заболевания, СТГ и ИФР 1 крови. При этом, оба пациента отмечали улучшение общего состояния, уменьшение интенсивности головных и мышечных болей. Содержание СТГ через 3 месяца снизился до 2,3±0,02 у первого пациента и до 1,9±0,02 нг/мл у другого пациента.

У одной больной после диагностики макроаденомы гипофиза с акромегалией произведена транссфеноидальная аденомэктомия, в дальнейшем ей назначены агонисты дофамина длительного действия - достинекс 0,5 мг по 1 таблетке 3 раза в неделе. После оперативного лечения и приема достинекса в течении года больной ощущал улучшение общего состояния, но через год стали нарастать следующие симптомы, такие как головная боль, гипергидроз, увеличение конечностей, прибавку в весе. При МРТ диагностике у этого пациента выявлен рецидив заболевания, при этом диагноз: макроаденома гипофиза с проростанием в кавернозный синус. По данным литературы, после хирургического лечения соматотропиномы у 25-30% больных могут возникнуть рецидивы аденомы, особенно если в послеоперационном периоде не проводится правильная патогенетическая терапия. При применении агонистов дофамина сокращение опухоли наблюдается крайне редко. В целом в мировой практике в настоящее время агонисты дофамина не применяются в качестве монотерапии у больных с акромегалией. Показанием для их назначения являются наличие у больного смешанной опухоли, умеренная функциональная активность соматотропиномы (ИРФ-1 менее 750 нг/мл), недостаточная эффективность аналогов ССТ.

Остальные пациенты, их 18, среди них 12 женщин и 6 мужчин, все принимали агонисты дофамина. При этом, 8 принимали агонисты дофамина короткого действия, 10 - продленные. Агонисты дофамина короткого действия принимали в средней дозе 5 мг (2 таблетки), при этом минимальная доза 2,5 мг, максимальная - 12,5 мг. Агонисты дофамина - достинекс принимали в дозе от 0,5 до 3,0 мг/сутке.

Таблица. Содержание СТГ и ИФР 1 у больных на фоне лечения агонистами дофамина

Параметры	Женщины До лечения n-12	Мужчины До лечения n-6	Женщины До лечения n-7	Мужчины До лечения n-3
СТГ, нг/мл	8,0±1,3*	6,3±0,9*	4,8±0,9	3,0±0,3
ИФР-1	289,7±29,9*	271,3±31,0*	150,9±23,9*	132,9±32,0*

Как видно из таблицы, отмечается положительная динамика в содержании гормонов на фоне приема дофаминомиметиков. Так, у женщин содержание СТГ снизилось 1,3 раз, а содержание ИФР-1 в 1,2 раза. У мужчин отмечается аналогичная картина, так СТГ снизилось в 0,9 раз, а ИФР-1 1,2 раза.

На фоне проводимой терапии у всех пациентов по субъективным ощущениям улучшилось состояние; отмечено уменьшение интенсивности головной боли, слабости, отечности мягких тканей лица и конечностей. Отсюда можно сделать вывод, что применение агонистов дофамина, при лечении больных акромегалией также эффективно, как лучевых или хирургическое лечение; возможно также первичное его назначение при противопоказаниях к оперативному и лучевому лечению и к применению аналогов соматостатина. Отметим, что уровень подавления гормональной активности был сопоставимым при макро - и микроаденомах гипофиза. Изучение эффективности и безопасности дофаминомиметиков у больных акромегалией позволяет говорить о их положительных результатах применения (улучшается качество жизни пациентов).

В последние годы для облучения гипофиза используется облучение тяжелыми a-частицами или высокоэнергетическим протоновым пучком, которые высвобождают энергию в области аденомы гипофиза и почти не оказывают повреждающего влияния на другие ткани (кожа, кости черепа, мозговая ткань). С помощью протонового пучка доза облучения на опухоль гипофиза может составлять до 80-120 грей при однократном облучении. Эффективность терапии при этом значительно возрастает, и более 80% больных через 5 лет после облучения имеют базальный уровень СТГ ниже 10 нг/мл. Гипопитуитаризм у таких больных встречается реже по сравнению с пациентами, для лечения которых применялась традиционная рентгенотерапия. Следовательно, лечение больных с акромегалией с помощью протонотерапии было бы своевременным и нашим больным, но из-за отсутствия такого метода лечения в нашей республике, а также отсутствия в фармацевтическом рынке аналогов соматостатина толкает специалистов на назначении агонистов дофамина, которые достаточно неэффективны по сравнению с вышесказанными методами лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При выборе тактики лечения больного с акромегалией, цель которого - получение адекватного биохимического контроля заболевания и устранение симптомов наличия объемного образования в хиазмально-селлярной области, необходимо тщательно проанализировать достоинства, недостатки и противопоказания к проведению существующих методов лечения. Необходимо учитывать и такие факторы, как тяжесть заболевания, компрессия опухолью жизненно важных отделов ЦНС и возможные отдаленные последствия поражения гипофиза, особенно у пациентов репродуктивного возраста.

Выводы

1. Среди обследованных больных превалируют женщины - 71,4% по сравнению с мужчинами, которые составляют 28,6%.

2. Среди клинических симптомов акромегалии превалируют следующие: головная боль - 100%, укрупнение конечностей - 87%, выраженная утомляемость - 79%, затем нарушение менструальной функции, отечность рук и лица, боли в спине и суставах.

3. У обследованных пациентов превалирует макроаденома гипофиза - 66,6%, у остальных микроаденома гипофиза

4. Нарушение углеводного и липидного обменов при акромегалии развивается в периоде до 5 лет.

5. Применение агонистов дофамина при лечении акромегалии приводит к улучшению симптоматики у пациентов, но особенно при макроаденомах целесообразно было бы применить протонотерапию или хирургическое лечение совместно с аналогами соматостатина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с акромегалией в обследование необходимо включить исследование углеводного и липидного обменов в ранние сроки заболевания.2.

Список литературы

1. Демидова Т.Ю., Целиковская A. J1. Влияние лептина на регуляцию массы тела. // Сердечная недостаточность. - 2001. - Т.2. - № 3 - С.135 - 136.

2. Балаболкин М.И. Акромегалия. М.: Медицина, 1974. - 128 с.

3. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

4. Балаболкин М.И. Секреция гормона роста в норме и патологии. - М.: Медицина, 1978.174 с.

5. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998. - 584 с.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальнаядиагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. - М.: Медицина, 2002. - 752 с.

7. Баранов B. JI. Патогенез, диагностика и лечение нарушений сердечно-сосудистой системы у больных симптоматическими артериальными гипертензиями эндокринного генеза: Автореф. дис. докт. мед. наук. СПб., 1997.

8. Баум О.В., Попов JI. A., Волошин В.И., Муромцева Г.А. QT-дисперсия в ортогональных и псевдоортогональных системах отведений. // Вестник аритмологии. 2002. - №26. - С.49-56.

9. Баум О.В., Попов JI. A., Волошин В.И., Муромцева Г.А. QT-дисперсия: модели и измерения. // Вестник аритмологии. 2000. - №20. - С.6-17.

10. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболическийсердечно-сосудистый синдром. // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т.9. - №2-С.67-71.

11. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей/ Дедов И.И., Балаболкин М.И., Марова Е.И. и др.; Под ред. акад. РАМН И.И. Дедова. М.: Медицина, 2000а. - 568с.

12. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9. - №2-С.56-60.

13. Горбунов В.М. Рациональное использование 24-часового мониторированияартериального давления для оценки эффективности антигипертензивнойтерапии: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2003.

14. Дедов И.И., Вакс В.В., Марова Е.И. Диагностика и лечение приобретеннойнедостаточности гормона роста у взрослых. Методическое пособие для врачей. М.: Колор Ит Студио, 2001. - 52 с.

15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. - М.: Медицина, 2000b. - 632 с.

16. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Марова Е.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей. Тверь: ООО "Издательство "Триада", 2003. - 40 с.

17. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). М.: Издательство Берег, 1998. - 200 с.

18. Долгов В., Морозова В., Марцишевская Р. и др. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей. М.: "Лабинформ", "Центр". - 1995. - 224 с.

19. Кадин Д.В. Состояние миокарда у больных некоторыми симптоматическимигипертензиями до и в различные сроки после хирургического лечения.: Дис. канд. мед. наук. СПб., 1998.

20. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в вопросах и ответах: Справочник практикующих врачей. Под ред. чл. - корр. РАМН B. C. Моисеева. М.: "Форте Арт", 2002. - 100с.

21. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калннкнн A. JI. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под редакцией проф. Моисеева B. C. Москва, 1997. - 32 с.

22. Котовская Ю.В., Лобанкова Л.А., Толкачева В.В., Кобалава Ж.Д. // Диспропорциональный суточный ритм артериального давления у больных сартериальной гипертензией и СД II типа. Арт. гиперт. 2003. - № 2. - С.59-63.

23. Кяндарян Г.Г. Состояние сердечно-сосудистой системы при акромегалии.: Дис. канд. мед. наук. М., 1979.

24. Марова Е.И. // Нейроэндокринология: клинические очерки / Под редакцией Е.И. Маровой. Ярославль, 1999. - 506 с.

25. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей / Под ред.В.А. Яковлева. СПб.: Гиппократ, 1997. - 208 с.

26. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9. - № 2 - С.82 - 87.

27. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковойдиагностике. М.: ВИДАР. - 1998. - 360 с.

28. Молитвословова Н.Н. Роль соматотропина и гормонов поджелудочной железы в генезе нарушений углеводного обмена при акромегалии.: Дис. канд. мед. наук. М., 1983.

29. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А. Дисперсия интервала QT. // Кардиология. 1998. - №5. - С.58-63.

30. Оганов Р.Г. Александров А.А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study. // Русский медицинский журнал. 2002. - Т.10. - № 11 - С.486 - 491.

31. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии. М.: ООО "Медицинское информационное агенство", 1997. - 528 с.

32. Панков Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы. // Актуальные проблемы нейроэндокринологии. Материалы конференции. - Москва, 2003. - С.27-39.

33. Перова Н.В. Место диагностики атерогенных дислипопротеидемий в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце. - 2002. - Т.1. - №3-С.126 - 127.

34. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления. // Сердце. 2002. - Т.1. - №5. - С.240 - 242.

35. Струтынский А.В. Эхокардиограмма: анализ и интерпретация. - М.: МЕДпресс-информ. 2001. - 208 с.

36. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокриннойсистемы. Вводный курс: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 656 с.

37. Терещенко И.В. Лептин и его роль в организме. // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т.47. - № 4 - С.40 - 46.

38. Титомир Л.И., Трунов В.Г., Айду Э.А.И. Неинвазивная электрокардиография. М.: Наука, 2003. - 198 с.

39. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. MERCK & СО, Inc., 1991. - 256 с.

40. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствиеметаболического синдрома? // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т.9. - № 2 - С.88-90.

41. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993. - 347 с.

42. Шустов С.Б. Кардиологические и эндокринные аспекты симптоматическихартериальных гипертензий.: Дис. докт. мед. наук. - СПб., 1993.

43. Abbasi F., Brown B.W. Jr., Lamendola С. et al. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol.40, №5. - P.937-943.

44. ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Electrocardiography. JACC. - 1999. Vol.34, №3. - P.912 - 948.

45. Ahren B:, Larsson H. Leptin a regulator of islet function?: its plasma levels correlate with glucagon and insulin secretion in healthy women. // Metabolism. - 1997. - Vol.46, №12. - P.1477-1481.

46. Akazawa S., Yamasaki H., Yamaguchi Y., Nagataki S. Atherosclerosis and endocrine disorders. // Nippon. Rinsho. 1993. - Vol.51, №8. - P.2190-2194.

47. Aoyagi S., Fukunaga S., Teshima H. et al. Mitral valve repair in a patient with acromegaly: case report. // Circ. J. 2002. - Vol.66, №5. P.522524.

48. Arosio M., Sartore G., Rossi C. et al. LDL physical properties, lipoprotein and Lp (a) levels in acromegalic patients. Effects of octreotide therapy. Italian Multicenter Octreotide Study Group. // Atherosclerosis. 2000. - Vol.151, №2. - P.551-557.

49. Arya K.R., Pathare A.V., Chadda M., Menon P.S. Diabetes in acromegaly-a study of 34 cases. // J. Indian. Med. Assoc. 1997. - Vol.95, №10. - P.546-547.

50. Ayuk J., Stewart S. E., Stewart P. M., Sheppard M. C. Long-term safety and efficacy of depot long-acting somatostatin analogs for the treatment of acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol.87, №9. - P.4142-4146.

51. Baldwin A., Cundy Т., Butler J. et al. Progression of cardiovascular disease in acromegalic patients treated by external pituitary irradiation. // Acta Endocrinol. (Copenh). - 1985. Vol.108, №3 1. - P.26-30.

52. Barkan A.L. Controversies in the diagnosis and therapy of acromegaly. // The Endocrinologist. 1997. - Vol.7, №5. - P.300-307.

53. Barrande G., Pittino-Lungo M., Coste J. et al. Hormonal and metabolic effects of radiotherapy in acromegaly: long-term results in 128 patients followed in a single center. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85, №10. - P.3779-3785.

54. Barros L., Paiva L, Rodrigues D. et al. The prevalence of hypertension in acromegaly. // Acta Med. Port. 1997. - Vol.10, № 1. - P.15-18.

55. Bezante G., Pestelli S., Gnecco G. et al. Morphologic and functional evaluation of the left ventricle in patients with acromegaly. An echocardiographic study. // Minerva Cardioangiol. 1990. - Vol.38, № 1-2. - P.11-16.

56. Biering H., Knappe G., Gerl H., Lochs H. Prevalence of diabetes in acromegaly and Cushing syndrome. // Acta Med. Austriaca. 2000. - Vol.27, №1. - P.27-31.

57. Bolanowski M., Milewicz A., Bidzinska B. et al. Serum leptin levels in acromegaly a significant role for adipose tissue and fasting insulin/glucose ratio. // Med Sci Monit. - 2002. - Vol.8, № 10. - P.685-689.

58. Bondanelli M., Ambrosio M., Franceschetti P. et al. Diurnal rhythm of plasma catecholamines in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol.84, № 7. - P.2458-2467.

59. Bruch C., Herrmann В., Schmermund A. et al. Impact of disease activity on left ventricular performance in patients with acromegaly. // Am. Heart J. 2002. - Vol.144, №3. - P.538-543.

60. Camacho-Hubner С. Assessment of growth hormone status in acromegaly: what biochemical markers to measure and how? // Growth Horm. IGF Res. - 2000.10 Suppl B: SI25-9.

61. Capiello V., Ronchi C., Morpurgo P. S. et al. Circulating ghrelin levels in basal conditions and, during glucose tolerance test in acromegalic patients. // Eur. J. Endocrinol. 2002. - Vol.147, № 2. - P.189-194.

62. Carrel A., Allen D. Effects of growth hormone on adipose tissue. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000. Vol.13, Suppl 2. - P.1003-1009.

63. Cavalli G., De Gregorio C., Nicosia S. et al. Acromegalic cardiopathy: a morphofunctional study with color-Doppler echocardiography. // Ann. Ital. Med. Int. 1992 - Vol.7, № 3. - P.141-147.

64. Ciulla M., Arosio M., Barelli M. et al. Blood pressure-independent cardiac hypertrophy in acromegalic patients. // J. Hypertens. 1999. - Vol.17, № (12 Pt 2). - P. 1965-1969.

65. Clayton R.N. Cardiovascular function in acromegaly. // Endocr. Rev. 2003. Vol.24, №3. - P.272-277.

66. Cohen R., Chanson P., Bruckert E. et al. Effects of octreotide on lipid metabolism in acromegaly. // Horm. Metab. Res. 1992. - Vol.24, №8. - P.397400.

67. Colao A., Amato G., Pedroncelli A. M. et al. Gender - and age-related differences in the endocrine parameters of acromegaly. // J. Endocrinol. Invest. - 2002. Vol.25, №6. - P.532-538.

68. Colao A., Baldelli R., Marzullo P. et al. Systemic hypertension and impaired glucose tolerance are independently correlated to the severity of the acromegalic cardiomyopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000a. - Vol.85, № l. - P. 193-199.

69. Colao A., Cuocolo A., Marzullo P. et al. Effects of 1-year treatment with octreotide on cardiac performance in patients with acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. Vol.84,№ l. - P.17-23.

70. Colao A., Marzullo P., Di Somma C., Lombardi G. Growth hormone and the heart. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001a. - Vol.54, № 2. - P.137-154.

71. Colao A., Marzullo P., Ferone D. et al. Cardiovascular effects of depot long-acting somatostatin analog Sandostatin LAR in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000b. - Vol.85, № 9. - P.3132-3140.

72. Colao A., Spiezia S., Cerbone G. et al. Increased arterial intima-media thickness by B-M mode echodoppler ultrasonography in acromegaly. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001c. - Vol.54, № 4. - P.515-524.

73. Considine R., Sinha M., Heiman M. et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. // N. Engl. J. Med. - 1996. Vol.334, №5. p.292-295.

74. Cooklin M., O'Gorman D. J., Sheridan D. J. Increased QT dispersion in patients with electrocardiographic evidence of left ventricular hypertrophy. // Eur. Heart J. - 1993. - Vol.14. - S.212.

75. Cuocolo A., Nicolai E., Fazio S. et al. Impaired left ventricular diastolic filling in patients with acromegaly: assessment with radionuclide angiography. // J. Nucl. Med. 1995. - Vol.36, № 2. - P. 196-201.

76. Dagogo-Jack S., Fanelli C., Paramore D. et al. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans. // Diabetes. 1996. - Vol.45, №5. - P.695-698.

77. Damjanovic S., Petakov M., Raicevic S. et al. Serum leptin levels in patients with acromegaly before and after correction of hypersomatotropism by trans-sphenoidal surgery. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85, № 1. - P.147-154.

78. De Courten M., Zimmet P., Hodge A. et al. Hyperleptinaemia: the missing link in the metabolic syndrome? // Diabet. Med. 1997. - Vol.14, №3. - P. 200-208.

79. DeFronzo R. A. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and coronary artery disease: a complex metabolic web. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - Vol 20, Suppl 11. - S1-16.

80. Devereux R. B., Lutus E. M., Casule P. N. et al. Standartization of M-mode echocardiographic left ventricular anatomic measurements. // J. Am. Coll. Cardiol. 1984. - №4. - P.1222 - 1230.

81. Ezzat S., Forster M., Berchtold P. et al. Clinical and biochemical features in 500 patients. // Medicine (Baltimore). 1994. - Vol.73, № 5. - P.233240.

82. Fazio S., Cittadini A., Biondi B. et al. Cardiovascular effects of short-term growth hormone hypersecretion. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85,№ l. - P.179-182.

83. Fazio S., Cittadini A., Cuocolo A. et al. Impaired cardiac performance is a distinct feature of uncomplicated acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. Vol.79, № 2. - P.441-446.

84. Fazio S., Cittadini A., Sabatini D. et al. Evidence for biventricular involvement in acromegaly: a Doppler echocardiographic study. // Eur. Heart J. - 1993. - Vol.14, № l. - P.26-33.

85. Fazio S., Cittadini A., Sabatini D. et al. Growth hormone and heart performance. A novel mechanism of cardiac wall stress regulation in humans. // Eur. Heart J. 1997. - Vol.18, № 2. - P.340-347.

86. Foss M.C., Saad M.J., Paccola G.M. et al. Peripheral glucose metabolism in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol.72, №5. - P.1048-1053.

87. Frustaci A., Chimenti C., Setoguchi M. et al. Cell death in acromegalic cardiomyopathy. // Circulation. 1999. - Vol.99, № 11. - P.14261434.

88. Fukuda I., Hizuka N., Murakami Y. et al. Clinical features and therapeutic outcomes of 65 patients with acromegaly at Tokyo Women's Medical University. // Intern. Med. 2001. - Vol.40, №10. - P.987-992.

89. Galanti G., Cappelli В., Diricatti G. et al. Systolic and diastolic cardiac function in acromegaly. An echocardiographic study. // Ann. Ital. Med. Int. 1996. - Vol.11, № 1. - P.27-32.

90. Galimor M., Balanescu S., Fourcade J. et al. Prognostic value of arrhythmogenic markers in systemic hypertension. // Eur. Heart J. 1997. - Vol.18. - P.1484-1491.

91. Gama R., Teale J. D., Wright J. et al. Hyperproinsulinaemia in acromegaly: evidence for abnormal pancreatic beta-cell function? // Ann. Clin. Biochem. 1997. - Vol.34, № 6. - P.627-631.

92. Giusti M., Bocca L., Florio T. et al. In vitro effect of human recombinant leptin and expression of leptin receptors on growth hormone-secreting human pituitary adenomas. // Clin Endocrinol. 2002. - Vol.57, № 4. - P.449455.

93. Giustina A., Barkan A., Casanueva F. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85, № 2. - P.526-529.

94. Glancy J.M., Garratt C.J., Woods K.L., de Bono D.P. QT dispersion and mortality after myocardial infarction. // Lancet. 1995. - Vol.345. - P.15531558.

95. Gregoire Nyomba В., Johnson M., Berard L., Murphy L. Relationship between serum leptin and the insulin-like growth factor-I system in humans. // Metabolism. 1999. - Vol.48, №7. - P.840-844.

96. Gyongyosi M., Valkusz Z., Varga A. et al.15-year echocardiographic follow-up of acromegalic patients. // Orv. Hetil. 1995. - Vol.136, № 29. - P.1539-1544.

97. Haban P., Simoncic R., Zidekova E., Ozdin L. Role of fasting serum C-peptide as a predictor of cardiovascular risk associated with the metabolic X-syndrome. // Med. Sci. Monit. 2002. - Vol.8, №3. - CR.175-179.

98. Hall J., Hildebrandt D., Kuo J. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system. // Am. J. Hypertens. 2001. - 14 (6 Pt 2): S.103115.

99. Harris A. Acromegaly and its management. Philadelphia, USA: Lippincott Raven Publishers, 1996. - P.175.

100. Hashimoto K., Yamanaka M., Uchida H. et al. A patient with acromegalic heart disease-a case report. // Masui. 1997. - Vol.46, № 7. - P.951954.

101. Herrmann В., Bruch C., Sailer B. et al. Occurrence of ventricular late potentials in patients with active acromegaly. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol.55, №2. - P. 201-207.

102. Herrmann B. L., Bruch C., Sailer B. et al. Acromegaly: evidence for a direct relation between disease activity and cardiac dysfunction in patients without ventricular hypertrophy. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2002. - Vol.56, №5. - P.595-602.

103. Higham P. D., Furniss S. S., Campbell R. W. F. QT dispersion and components of the QT interval in ischaemia and infarction. Br. Heart J. - 1995. - Vol.73. - P.32-36.

104. Hirose Т., Kuroda Т., Otsuki M. et al. A patient with acromegaly who showed remarkable improvement of hyperglycemia after treatment with octreotide. // Intern. Med. 1997. - Vol.36, №5. - P 345-350.

105. Ho K., O'Sullivan A., Hoffman D. Metabolic actions of growth hormone in man. // Endocr. J. 1996. - 43 Suppl: S57-63.

106. Hradec J., Marek J., Krai J. et al. Long-term echocardiographic follow-up of acromegalic heart disease. // Am. J. Cardiol. 1993. - Vol.72, № 2. - P. 205-210.

107. Hradec J., Marek J., Petrasek J. The nature of cardiac hypertrophy in acromegaly: an echocardiographic study. // Cor Vasa. 1988. - Vol.30, № 3. - P.186-199.

108. Isidori A., Strollo F., More M. et al. Leptin and aging: correlation with endocrine changes in male and female healthy adult populations of different body weights. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85, №5. - P. 1954-1962.

109. Isozaki O., Tsushima Т., Miyakawa M. et al. Growth hormone directly inhibits leptin gene expression in visceral fat tissue in fatty Zucker rats. // J. Endocrinol. 1999. - Vol.161, № 3. - P.511-516.

110. Jaffrain-Rea M., Moroni C., Baldelli R. et al. Relationship between blood pressure and glucose tolerance in acromegaly. // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2001. Vol.54, № 2. - P.189-195.

111. Jaffrain-Rea M. L., Minniti G., Moroni C. et al. Impact of successful transsphenoidal surgery on cardiovascular risk factors in acromegaly. // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol.148, №2. - P. 193-201.

112. James R., Moller N., Chatterjee S. et al. Carbohydrate tolerance andserum lipids in acromegaly before and during treatment with high dose octreotide.

113. Diabet. Med. - 1991. Vol.8, №6. - P.517-523.

114. Jap T.S., Ho L.T. Insulin secretion and sensitivity in acromegaly. // Clin. Physiol. Biochem. 1990. - Vol. '8, №2. - P.64-69.

115. Jorgensen J., Vahl N, Dall R., Christiansen J. Resting metabolic rate in healthy adults: relation to growth hormone status and leptin levels. Metabolism. - 1998. Vol.47, №9 - P.1134-1139.

116. Kahaly G., Olshausen K., Mohr-Kahaly S. et al. Arrhythmia profile in acromegaly. // Eur. Heart J. 1992. - Vol.13, № 1. - P.51-56.

117. Kaplan N.M. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. // Arch. Intern. Med. 1989. - Vol.149, №7. - P.1514-1520.

118. Kasayama S., Otsuki M., Takagi M. et al. Impaired beta-cell function in the presence of reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2000. - Vol.52, № 5. - p.549555.

119. Katz J.R., Edwards R., Khan M., Conway G. S. Acromegaly presenting with diabetic ketoacidosis. // Postgrad. Med. J. 1996. - Vol.72, №853. - P.682-683.

120. Kautzner J., Malic M. QT interval dispersion and its clinical utility. // Pacing. Clin. Electrophysiol. 1997. - Vol. 20. - P.2625 - 2640.

121. Kazumi Т., Kawaguchi A., Katoh J. et al. Fasting insulin and leptin serum levels are associated with systolic blood pressure independent of percentage body fat and body mass index. // J. Hypertens. 1999. - Vol.17, №10. - P.14511455.

122. Keller U., Miles J. Growth hormone and lipids. // Horm. Res. 1991. - Vol.36, №1. - P.36-40.

123. Kokot F., Adamczak M., Wiecek A. Cieplok J. Does leptin play a role in the pathogenesis of essential hypertension? // Kidney Blood Press. Res. 1999. - Vol.22, №3. - P.154-160.

124. Kopff В., Mucha S., Wolffenbuttel B. H., Drzewoski J. Diabetic ketoacidosis in a patient with acromegaly. // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol.7, №1. - P.142-147.

125. Kraatz С., Benker G., Weber F. et al. Acromegaly and hypertension: prevalence and relationship to the renin-angiotensin-aldosterone system. // Klin. Wochenschr. 1990. - Vol.68, № 12. - P.583-587.

126. Kreze A., Kreze-Spirova E., Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly. // Braz. J. Med. Biol. Res 2001. - Vol.34, №11. - p.1429-1433.

127. Kuo J., Jones O., Hall J. Inhibition of NO synthesis enhances chronic cardiovascular and renal actions of leptin. // Hypertension. 2001. - Vol.37, №2. - P.670-676.

128. Lam K., Pang R., Janus E. et al. Serum apolipoprotein (a) correlates with growth hormone levels in Chinese patients with acromegaly. // Atherosclerosis. 1993. - Vol.104, №1-2. - P.183-188.

129. Landin-Wilhelmsen K., Tengborn L., Wilhelmsen L., Bengtsson B. Elevated fibrinogen levels decrease following treatment of acromegaly. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1997. - Vol.46, №1. - P.69-74.

130. Legrand V., Beckers A., Pham V. et al. Dramatic improvement of severe dilated cardiomyopathy in an acromegalic patient after treatment with octreotide and trans-sphenoidal surgery. // Eur. Heart J. 1994. - Vol.15, № 9. - P.1286-1289.

131. Содержание в крови инсулина, глюкагона и С-пептида у больных акромегалией/Молитвословова Н.Н. // Проблемы эндокринологии - 1983 - №3. - С.21-23.

132. Применение парлодела при эндокринных заболеваниях/ Пронин В.С., Марова Е.И., Мельниченко Г.А., Молитвословова Н.Н. и др. // Проблемы эндокринологии - 1984 - №6. - С.36-39.

133. Влияние парлодела на регуляцию углеводного обмена при акромегалии/Молитвословова Н.Н. // Советская медицина - 1984 - № 1. - С.26-29.

134. Определение величины Na/H + обмена в эритроцитах у больных артериальной гипертензией эндокринного генеза/ Пронин В.С., В.Ю. Кухаренко, Молитвословова Н.Н., Старкова Н.Т., Васильева И.В. // Проблемы эндокринологии - 1991 - №3. - С.29-31.

135. Алгоритмы диагностики и лечения акромегалии,/Дедов И.И., Молитвословова Н.Н. // Проблемы эндокринологии - 1992 - №2. - С.44-49.

136. Глава - Акромегалия и гигантизм/ Молитвословова Н.Н. // Нейроэндокринология. Клинические очерки (под редакцией проф. Маровой Е. И.) - Ярославль - 1999 - С.241-276.

137. Глава - Акромегалия/Молитвословова Н.Н. // Руководство "Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы" под редакцией акад. Дедова И.И. // М., 1995. - 256 С., С-16-22.

138. Глава - Акромегалия и гигантизм/Молитвословова Н.Н. // Руководство по внутренним болезням. Том - Болезни органов эндокринной системы (под редакцией акад. Дедова И. И.) - М. - 2000 - С.89-100.

139. Гормональные и морфологические особенности аденом гипофиза при акромегалии/Грачева И.А., Юшков П.В., Марова Е.И., Молитвословова Н.Н. // Проблемы эндокринологии - 2002. - №5. - С.50-55.

...