Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 616-001.8-036.17-002-053.31-074-085.36-039.74:612.017.1(043.3)

Диагностика и интенсивная терапия системного ВОСПАЛИтельного ответа у новорожденных, которые перенесли тяжелую асфиксию при рождении

14.01.30 - анестезиология и интенсивная терапия

ДИССЕРТАЦИЯ

На соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ХАРЬКОВ - 2016



СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

РАЗДЕЛ 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Характеристика функциональных и лабораторных методов исследований

2.3 Методы анализов клинических наблюдений

РАЗДЕЛ 3. БИОХИМИЧЕСКАЯ КАРТИНА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ АСФИКСИЮ ПРИ РОЖДЕНИИ

РАЗДЕЛ 4. ПРИМЕНЕНИЕ ДЕПРОТЕИНИЗИРОВАННОГО ГЕМОДИАЛИЗАТА ИЗ КРОВИ МОЛОЧНЫХ ТЕЛЯТ ПРИ СИСТЕМНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ОТВЕТЕ У НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ АСФИКСИЮ ПРИ РОЖДЕНИИ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ



ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Частота рождения детей в асфиксии составляет 1-1,5%, с отклонением от 9% (у детей со сроком гестации менее 36 недель) до 0,5% (при сроке гестации более 37 недель). Велик также уровень смертности от асфиксии - 15-25%, а 25-30% детей остаются инвалидами (Гараев В.Р., 2011).

Метаболический пожар у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, сопровождается дискоординацией жизненно важных функций организма: нарушением дыхания, кровообращения, микроциркуляции и др. (Знаменская Т.К., 2011, Капустина О., 2013), что позволяет предположить участие в патогенезе последствий асфиксии системного воспалительного ответа (СВО) (Снисарь В.И., 2001).

Разработка клинико-лабораторных критериев диагностики СВО существенно расширила использование этого понятия в клинической практике, который применяют не только при септических состояниях, но и при тяжелом течении ряда асептических процессов. Проявления СВО в виде шока с последующей полиорганной дисфункцией, переходящей в полиорганную недостаточность, являются основными причинами высокой летальности в клинической практике (Авдеева М.Г., 2003).

На современном этапе развития неонатальной реаниматологии интенсивно изучаются вопросы диагностики респираторного, волемического, реологического компонентов патологических состояний и их коррекции, а аспекты диагностики и лечения СВО остаются малоизученными (Бережной Г.С., 2013).

Лечение СВО является актуальной проблемой в современной медицине. До настоящего времени не разработано единого подхода к ее решению (Лопатенко Д.Е., 2014). Патогенез СВО включает в себя три основных звена: 1) образование эндотоксина; 2) увеличение продукции цитокинов и 3) активация эндотелия, согласно которым и строится терапия СВО (Ярустовський М.Б., 2014, Афанасьева Г.А., 2014).

Сейчас достаточно много внимания уделяется изучению фармакологической коррекции нарушений метаболизма оксида азота при эндотелиальной дисфункции. Известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия вазопротекторов, среди которых обращает внимание депротеинизированный гемодиализат из крови молочных телят (ДГКМТ), который ускоряет регенерацию тканей; нормализует и поддерживает энергетический метаболизм и окислительное фосфорилирование, обеспечивая высокоэнергетическими фосфатами клетки, находящиеся в условиях дефицита питания; повышает утилизацию кислорода, стимулирует транспорт глюкозы в клетки, находящиеся в условиях гипоксии и истощения метаболических ресурсов; ускоряет репаративные и регенеративные процессы в поврежденных тканях; повышает синтез коллагена, стимулирует пролиферацию и миграцию клеток (Чуканова Е.И., 2007).

Немногочисленные и неоднородные результаты исследований по диагностике и лечению СВО, отсутствие подобных исследований у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, определяют актуальность выбранной нами темы.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа является фрагментом научно-исследовательской работы кафедры детской хирургии и детской анестезиологии Харьковского национального медицинского университета «Изучение влияния эферентных факторов и противомикробных препаратов на различные морфологические формы микроорганизмов с учетом биоритмов их существования при гнойно-септических осложнениях у детей», № госрегистрации 0111U006854. Автор является непосредственным исполнителем исследований по изучению показателей системного воспалительного ответа в новорожденных с тяжелыми формами гнойно-воспалительных заболеваний.

Цель исследования. Повышение эффективности диагностики и лечения системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении путем проведения биохимических исследований показателей воспаления и введения в комплекс интенсивной терапии этим больным депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят.

Задачи исследования:

1. Определить начальную стадию системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

2. Установить биохимическую картину системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

3. Изучить динамику биохимических показателей системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, в зависимости от исхода заболевания.

4. Оценить эффективность применения депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят в комплексе интенсивной терапии системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Объект исследования: системный воспалительный ответ у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Предмет исследования: биохимические показатели воспаления в плазме крови новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, до и после применения депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят.

Методы исследования: общеклинические, иммунологические, биохимические, инструментальные и статистические методы.

Научная новизна полученных результатов. Дополнены научные данные про участие системного воспалительного ответа в патогенезе острой асфиксии.

Уточнено биохимическую картину системного воспалительного ответа у новорожденных перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Получила дальнейшее развитие разработка прогностических факторов течения системного воспалительного ответа у новорожденных перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Усовершенствовано лечение системного воспалительного ответа у новорожденных перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Практическое значение полученных результатов. Разработан и клинически апробирован патогенетически обоснованный способ ранней диагностики системного воспалительного ответа у новорожденный, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, который на основании динамической оценки уровней интерлейкина-1в, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-б, интерлейкина-4, метаболитов оксида азота позволяет мониторировать течение системного воспалительного ответа в неонатальном периоде.

Разработан способ прогнозирования течения и исхода заболевания у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении на основе биохимических исследований уровней интерлейкина-1в, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-б, интерлейкина-4, метаболитов оксида азота (Патент України на корисну модель № 84755, МПК G01N 33/00, «Спосіб прогнозування летального випадку у новонароджених з синдромом системної запальної відповіді, які перенесли тяжку асфіксію при народженні», від 25.10.2013 р.).

Предложено использование в комплексе интенсивной терапии новорожденных с системным воспалительным ответом, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят.

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре детской хирургии и детской анестезиологии Харьковского национального медицинского университета (ХНМУ) и в клиническую практику КУЗО ОДКБ № 1 г. Харькова, регионального перинатального центра КУЗО ОКБ ЦЭМП та МК, акушерского физиологического отделения Государственного учреждения «Дорожная клиническая больница» станции Харьков СТГО «Южная железная дорога».

Личный вклад автора. Анализ литературных данных по теме диссертации, организация выполнения исследования, проведение лабораторных работ по определению концентраций интерлейкина-1в, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-б, интерлейкина-4, метаболитов оксида азота. Создана компьютерная база тематических больных, проведена статистическая обработка результатов исследования, сформулированы основные положения, выводы и практические рекомендации.

Апробация результатов работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференции молодых ученых «Медицина третьего тысячелетия» (Харьков, 17 января 2012 года); областной научно-практической конференции врачей педиатров «Актуальные вопросы педиатрии» (Харьков, 31 мая 2012 года); научно-практической конференции с международным участием «Современные теоретические и практические аспекты клинической медицины» (Одесса, 2012 г.); конференции молодых ученых и студентов «Медицина третьего тысячелетия» (Харьков, 15 января 2013 года); IV международной научно-практической конференции молодых ученых (Винница, 17 - 18 мая 2013 года); конференции молодых ученых «Медицина третьего тысячелетия» (Харьков, 14 января 2014 года); научно-практической конференции врачей педиатров с международным участием «Проблемные вопросы диагностики и лечения детей з соматической патологией» (Харьков, 20 марта 2014 года).

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 11 научных трудах, 6 из них - в специализированных изданиях, которые аттестованы Министерством образования и науки, молодежи и спорта Украины (из них 1 статья в моноавторстве), одна в иностранном издании, получено 1 патент Украины на полезную модель, одна статья в других изданиях, 4 тезисов докладов в материалах международных и отечественных съездов и конгрессов.



РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Системный воспалительный ответ (СВО) - это системная воспалительная реакция в ответ на различные тяжелые повреждающие воздействия инфекционной и неинфекционной природы [102].

Определение системного воспаления академик В. А. Чернышев сформулировал следующим образом: «Это типовой, мультисиндромный, фазовоспецифичный патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях».

По этиологии причины СВО могут быть самыми разнообразными. Наиболее часто в современной литературе встречается классификация факторов повреждения, описывающая механизм патологического воздействия:

1. Механическое повреждение тканей (ожоги, краш-синдром).

2. Глобальный дефицит перфузии (шоковый синдром, остановка кровообращения).

3. Регионарный перфузионный дефицит (тромбоэмболия, сосудистая травма).

4. Наличие ишемизированных некротизированных тканей (инфаркт миокарда, панкреатит).

5. Микробная инвазия (иммунодефицит, хирургия, травма, инфицирование, нозокомиальное инфицирование).

6. Выброс эндотоксина (грамнегативный сепсис, кишечная транслокация).

7. Абсцессы (интраабдоминальные, интраперитонеальные).

Однотипность клинических проявлений СВО при различных видах патологии определяется патогенетическими механизмами его развития [1, 65].

Ключевая роль в патогенезе СВО отводится эндотоксину или липополисахариду (ЛПС), источником которого является сапрофитная грамотрицательная флора желудочно-кишечного тракта. ЛПС является поверхностной структурой внешней мембраны грамотрицательных бактерий, он обладает широким спектром биологического воздействия на организм хозяина [7, 38, 110, 121, 165].

В течение жизни макроорганизма некоторое количество кишечного эндотоксина постоянно проникает в лимфатическую систему и кровь из воротной вены, несмотря на то, что слизистая желудочно-кишечного тракта представляет собой мощный барьер [58].

Отсутствие токсических реакций на наличие в системном кровотоке ЛПС объясняется наличием в организме природных гуморальных и клеточных антиэндотоксических систем, способных достаточно эффективно связывать и детоксицировать ЛПС, снижая его биологическую активность в тысячи раз.

Антиэндотоксиновый иммунитет является одним из факторов естественной защиты организма. В физиологических условиях адекватно функционирующие эндотоксинсвязывающие факторы организма обеспечивают достаточно эффективную защиту от вредных последствий действия высоких концентраций ЛПС [62].

При развитии различных инфекционных процессов, стрессе, а также заболеваниях неинфекционного генеза увеличивается проникновение интестинального ЛПС в системный кровоток, что приводит к истощению факторов антиэндотоксинового иммунитета, снижению титра антиэндотоксиновых антител.

А.Л. Потапов считает, что уменьшение концентрации в плазме специфических антиэндотоксиновых иммуноглобулинов не связано с угнетением гуморального иммунитета в целом, поскольку состояние антиэндотоксинового иммунитета является независимым фактором [79, 80, 152].

Причинами увеличения проникновения ЛПС в системный кровоток могут быть как нарушения барьерной функции стенки кишечника (непосредственное ее повреждение, нарушения микроциркуляции в сосудах брыжейки), так и массовое разрушение бактерий [125].

Известно, что ЛПС индуцирует секрецию цитокинов клетками макроорганизма, которые являются неотъемлемой составляющей любого воспалительного процесса [57].

Каким же образом ЛПС влияет на продукцию цитокинов?

Циркулирующий в системном кровотоке ЛПС взаимодействует с находящимся в плазме липополисахаридсвязывающим протеином (LBP), образуя комплекс LBP-ЛПС [118, 119].

Рецептором для комплекса LBP-ЛПС и ЛПС является кластер дифференцировки (CD), при этом сродство данного рецептора с комплексом LBP-ЛПС в тысячу раз сильнее, чем с несвязанным ЛПС.

Кластер дифференцировки в той или иной степени экспрессируется на мембране всех клеток макроорганизма, особенно обильно на мембране моноцитов, макрофагов, нейтрофилов. Данный рецептор присутствует в плазме и в растворимом виде [12].

Задачей СD является презентация ЛПС и LBP-ЛПС следующему рецептору комплемента (CR), который и обеспечивает трансмембранную передачу сигнала внутрь клетки [54].

Подобно CR действует Toll-гомологичный белок (Toll-like receptor, далее TLR). Разница между ними в том, что TLR способен узнавать не только комплекс CD-LBP-ЛПС (реже CD-ЛПС), но и комплекс CD-LBP-белки теплового шока (БТШ).

Так как СD способен образовывать комплексы с ЛПС и с БТШ, его справедливо считают центральной молекулой запуска воспалительной реакции.

Клетки макроорганизма, а также микробы при стрессе и повреждении начинают продуцировать БТШ, которые сигнализируют о повреждении собственной клетки. Кроме этого, в большом количестве БТШ продуцируют эндотелиальные клетки, активированные цитокинами.

Рецептор комплемента и Toll-гомологичный белок (CR и TLR) являются мембранными белками, имеющими принципиально общую схему строения. В их составе выделяют три главных домена:

1) внеклеточный домен - надмембранный внешний участок, обеспечивающий адгезию;

2) трансмембранный домен, пронизывающий мембрану клетки и обеспечивающий передачу сигнала внутрь клетки;

3) цитоплазматический домен, обеспечивающий дальнейшую внутриклеточную передачу сигнала, которая представляет собой включение внутриклеточных каскадных химических реакций, ведущих к диссоциации ядерного фактора транскрипции (NFkb) от ингибиторных протеинов. Образовавшийся NFkb транспортируется в ядро, где активирует синтез и выделение цитокинов [59, 104, 111, 115, 122, 154, 160, 169, 178].

Цитокины опосредованно влияют на функциональную активность и выживаемость клеток, а также на стимуляцию или ингибирование их роста. Они обеспечивают согласованность действий иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия, а их накопление в крови многими учеными рассматривается как СВО [1, 3, 5, 132, 147].

Цитокины - это белково-пептидные молекулы, они продуцируются только ядерными клетками макроорганизма. Термин «цитокины» предложен S. Cohen в 1974 г. Состоят цитокины из одной-двух, реже более полипептидных (гомо- и гетерологичных) цепей (мономеры, димеры, тримеры) с молекулярной массой от 8 до 90 кД, в основном 15 - 35 кД.

Цитокины считают филогенетически древними молекулами, которые появились в онтогенезе до эволюции лимфоцитов и иммуноглобулинов. Поэтому не удивительно, что их действие выходит за рамки органов и систем макроорганизма. Одни и те же цитокины, воздействуя на различные клетки организма, вызывают разные биологические эффекты [88, 132, 147].

Цитокины обеспечивают оптимальный метаболический гомеостаз и являются необходимыми трансмиттерами межклеточного взаимодействия. Процессы их синтеза и секреции идут постоянно.

В малых концентрациях цитокины обладают широким спектром полезных свойств. Они являются своеобразным межклеточным языком, позволяющим клеткам общаться и взаимодействовать, объединяя свои усилия.

В физиологических условиях цитокины действуют вблизи их синтеза, выполняя регулирующую и защитную функции.

Преимущественная локальность их эффектов обусловлена непродолжительностью их «жизни». Тем не менее, цитокины успевают проявить свою биологическую активность, мгновенно реагируя с соответствующими рецепторами, которые экспрессированы практически на всех клетках организма.

Цитокины могут находиться в трех формах - внутриклеточной, мембраносвязанной и секретируемой.

Различают интракринный, аутокринный, паракринный и эндокринный механизм действия цитокинов.

1. Интракринный механизм - действие цитокинов внутри клетки продуцента; связывание цитокинов со специфическими внутриклеточными рецепторами.

2. Аутокринный механизм - действие секретируемого цитокина на саму секретирующую клетку.

3. Паракринный механизм - действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани.

4. Эндокринный механизм - действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. С помощью этих механизмов цитокины регулируют внутриклеточные, межклеточные и межсистемные взаимодействия [2, 86].

Биологический эффект цитокинов реализуется через рецепторные молекулы, локализующиеся на цитоплазматической мембране всех клеток организма, кроме эритроцитов. Наличие общих структур в рецепторах может обусловливать функциональное сходство ряда цитокинов.

Кроме того, существуют общие групповые рецепторы, способствующие устранению избытка цитокинов. Эти рецепторы также находятся на клеточной цитоплазматической мембране и способны связываться с цитокином с той же аффинностью, что и истинные рецепторы, однако они не способны при связывании передавать какой-либо сигнал внутрь клетки. Их справедливо считают своеобразными ингибиторами цитокинов.

Растворимые рецепторы - это отщепленные ферментом внеклеточные домены мембранных рецепторов.

Растворимые рецепторы сохраняют высокую аффинность в отношении «своих» цитокинов и благодаря этому, связываясь с ними, способны нейтрализовать данные цитокины, препятствуя их доступу к мембранным рецепторам. Такие рецепторы также считаются ингибиторами цитокинов.

Кроме этого, растворимые рецепторы могут участвовать в транспорте цитокинов в очаг поражения и в выделении их из организма.

После соединения цитокина с истинным рецептором комплекс «цитокин - рецептор» может быть транспортирован в ядро, где он предположительно осуществляет контроль над внутриядерными процессами, повышает или понижает посттранскрипционную активность генов, влияет на синтез ДНК.

Роль цитокинов в патогенезе СВО сложна и неоднозначна. Большинство описанных цитокинов способны вызывать секрецию других цитокинов (а в некоторых случаях и свою).

Анализ литературных данных не позволяет связывать проявление СВО с каким-либо одним цитокином.

Цитокины могут проявлять синергический (что наиболее вероятно в условиях патологии) и антагонистический эффект, что в конечном итоге может даже приводить к формированию нового эффекта, неизвестного ни для одного отдельно взятого цитокина.

Взаимодействие различных цитокинов, сложная синхронизация их поступления в системный кровоток способствуют развитию широкого спектра патологических изменений при СВО, важную роль в появлении которых имеет функциональное состояние клеток-мишеней, органов и систем пациента до развития патологического процесса, индивидуальной способности продуцировать те или иные цитокины. В настоящее время известно более 200 цитокинов [21, 52, 124, 137].

Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов, объединенных по их доминирующему действию на клетки:

1. Интерлейкины (ИЛ).

2. Интерфероны.

3. Факторы некроза опухоли (ФНО).

4. Хемокины.

5. Колониестимулирующий фактор.

Цитокины делят на провоспалительные и противовоспалительные.

Противовоспалительные цитокины противодействуют системному воспалению в организме. Они подавляют синтез провоспалительных цитокинов. Среди них доминируют такие, которые в целом снижают иммунный ответ. Они угнетают синтез истинных рецепторов к провоспалительным цитокинам, стимулируют выработку ферментов, отщепляющих внеклеточные домены мембранных рецепторов, а также увеличивают продукцию мембранных рецепторов, которые не способны передать какой-либо сигнал внутрь клетки (ингибиторы цитокинов). При этом активация генов, отвечающих за производство противовоспалительных цитокинов, осуществляется провоспалительными цитокинами.

Провоспалительные цитокины регулируют воспалительные изменения в макроорганизме, вызываемые патогенными микроорганизмами, вирусами или аутоиммунными процессами [25,177, 179].

Провоспалительные цитокины воздействуют на гипоталамические и гипофизарные центры, вызывают лихорадку, медленноволновой сон, анорексию, усиливают пролиферацию глии, повышают секрецию ряда нейропептидов (включая эндорфины), кортикотропин-релизинг фактора, адренокортикотропный гормон, соматотропный гормон, лютеотропного гормона, пролактина.

Доказано, что провоспалительные цитокины избирательно активируют симпатическую нервную систему в селезенке, почечной ткани, гипоталамусе, что является необходимым для развития острофазовых реакций [71].

Цитокины могут оказывать прямое действие на надпочечники, повышая таким образом содержание кортикостероидов в крови.

Продукция стероидов половыми железами также модулируется цитокинами [50].

При действии на гепатоциты отмечается усиление секреции белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок и др.) и снижение синтеза альбумина.

В печени цитокины также ингибируют синтез липопротеинлипазы, что ведет к снижению утилизации липидов и возникновению лактат-ацидоза [183].

Провоспалительные цитокины способствуют повышению концентрации меди и снижению уровня цинка и железа в сыворотке крови.

Активируя остеокласты, провоспалительные цитокины усиливают резорбцию кости, высвобождение Са остеокластами, усиливают катаболическое действие, протеолиз и гликолиз мышечной ткани. Под их влиянием происходит деградация хрящевой ткани, активация (повреждение) синовиальных клеток.

Провоспалительные цитокины обусловливают ответ костного мозга на воспаление, они мобилизуют резервные силы костного мозга на всех уровнях дифференцировки клеток миелоцитарного ростка, обусловливают развитие лейкоцитоза (со сдвигом лейкоформулы влево), который меняется нарастающей лейкопенией и появлением в системном кровотоке все более юных клеточных форм (вплоть до мегакариоцитобластов).

Цитокины вызывают миграцию иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления [73]. Логично, что чем крупнее патологический очаг, тем массивнее миграция иммунокомпетентных клеток.

Полиморфноядерные лейкоциты и другие клетки, циркулирующие в системном кровотоке, как бы орошают цитокинами друг друга и все, что их окружает. При этом цитокинами активируется эндотелий сосудов.

Активированная эндотелиальная клетка, кроме цитокинов и прочих воспалительных медиаторов, в большом количестве продуцирует БТШ. Белки теплового шока в большинстве своем представлены различными ингибиторными белками, которые образовались в результате внутриклеточной диссоциации активированного эндотелиоцита.

Белки теплового шока, подобно ЛПС, способны инициировать процесс продукции цитокинов, таким образом, образуется еще один порочный круг: активированная провоспалительными цитокинами эндотелиальная клетка секретирует БТШ, которые, в свою очередь, усиливают продукцию провоспалительных цитокинов [43].

В процессе жизнедеятельности организма эндотелий играет существенную роль в поддержании общего гомеостаза [36].

Он синтезирует огромное количество биологически активных веществ, контролирующих сосудистый тонус, свертывающую и противосвертывающую системы.

А. К. Кирсанова считает, что генерализованная активация эндотелия является ключевым патогенетическим фактором развития СВО, а И.Н. Лейдерман убежден, что СВО - это симптомокомплекс, характеризующий выраженность воспалительной реакции в системе эндотелиоцитов [44, 99].

Секретируемые эндотелием вещества, контролирующие сосудистый тонус [13, 66] (эндотелиальные модуляторы сосудистого тонуса), делятся на две группы:

1) вазодилататоры (оксид азота (NO), простациклин, недифференцированный гиперполяризующий фактор);

2) вазоконстрикторы (эндотелин-1, эндотелин-2, эндотелин-3).

Важная роль в регуляции сосудистого тонуса отводится NO. В химическом отношении NO представляет собой небольшую липофильную молекулу, состоящую из одного атома азота и из одного атома кислорода и имеющую непарный электрон, что превращает ее в высокореактивный свободный радикал, беспрепятственно проникающий через биологические мембраны и легко вступающий в реакции с другими соединениями.

За работы по изучению NO как важнейшей сигнальной молекулы трое американских ученых в 1998 г. удостоены Нобелевской премии.

Оксид азота является самым мощным из известных эндогенных вазодилататоров. Он синтезируется из L-аргинина при участии NO-синтаз [182].

Внутриклеточным фактором активации NO-синтаз является кальций, который в комплексе с белком кальмодулином переводит фермент в активное состояние, а стимуляторами активности NO-синтаз являются провоспалительные цитокины [46, 87, 95 ,].

Обнаруженное влияние NO на проницаемость кишечного барьера и бактериальную транслокацию способствует образованию еще одного порочного круга: повышенная транслокация ЛПС в системном кровотоке увеличивает продукцию цитокинов, а цитокины стимулируют синтез NO.

Оксид азота в норме не накапливается и не депонируется в сосудистой стенке. В покое тонус сосудов поддерживается его постоянной базальной секрецией [14, 37].

При повышенной продукции провоспалительных цитокинов концентрация NO может в 1000 раз превышать нормальные показатели.

Избыточное накопление NO влечет за собой вазодилатацию, увеличение проницаемости сосудистой стенки для макромолекул, интестициальный отек, расстройства микроциркуляции, которые играют основную роль в нарушении тканевой оксигенации [32, 53, 77, 84, 140, 142].

В развитии СВО наиболее значимую роль играет такой «типовой» патофизиологический процесс, как ишемия.

В процессе проявления ишемии регистрируются повышенная транслокация эндотоксина, увеличенная продукция цитокинов, лейкостаз, гиперактивация гранулоцитов, активация системы комплемента, повреждения эндотелия, что часто влечет за собой возникновение полиорганной дисфункции, развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, нередко заканчивающиеся необратимой полиорганной недостаточностью.

Одним из первых в борьбу с гипоксией включается механизм продукции эндотелинов.

В ответ на гипоксию эндотелиальными клетками высвобождаются эндотелины (сосудосуживающие вещества), а наибольшим вазоконстрикторным эффектом обладает эндотелин-1.

Он связывается со специфическими рецепторами, находящимися на поверхности клеток гладкой мускулатуры, вызывая вазоконстрикцию [23].

Несмотря на то, что эндотелины быстро выводятся из системного кровотока, местная констрикция сохраняется из-за медленного распада эндотелинов на клеточном уровне.

Высокая концентрация эндотелинов вызывает повышение артериального давления (АД), общее периферическое сосудистое сопротивление, снижает ударный объем, ухудшает диастолическое наполнение желудочков. Клинически это проявляется гипертонией и тахикардией.

Поэтому избыточное накопление вазоактивных соединений при СВО, в частности NO и эндотелинов, сопровождается неоднозначным изменением тонуса сосудов: вазодилатирующий эффект нередко сочетается с вазоконстрикцией и развитием локальной ишемии.

Сосуды малого диаметра синтезируют больше NО, чем крупные. За счет этого NO регулирует периферическое сопротивление, АД и распределение кровотока в сосудистой сети.

Активирование провоспалительными цитокинами эндотелиальных клеток неизменно влечет за собой нарушение в свертывающей системе крови: из эндотелиальных клеток высвобождается тканевой тромбопластин (III фактор свертывания крови) и активируется внешний механизм формирования протромбиназы при участии VII плазменного фактора и IV (ионов Ca+).

Под влиянием протромбиназы (фактор Xa) в присутствии фактора V происходит протеолитическое расщепление протромбина (гликопротеида, образовавшегося в печени, - II фактор), благодаря чему появляется фермент тромбин, обладающий свертывающей активностью [15, 49, 109, 151, 163].

Тромбин участвует во многих реакциях, начиная с полимеризации фибрина и активации тромбоцитов до выделения эндотелием NO.

Избыток тромбина удаляется антитромбином III, однако его большая часть связывается со специальным эндотелиальным рецептором - тромбомодулином.

Тромбомодулин определяет скорость и направление процесса гемостаза. Тромбин, присоединившись к тромбомодулину, приобретает новые качества, образуя антиагрегантный и антитромботический комплекс, который препятствует свертыванию и тормозит фибринолиз.

Итак, эндотелий сосудов посредством рецептора тромбомодулина блокирует самый активный фактор свертывания - тромбин.

В физиологических условиях эндотелиальные клетки поддерживают тромборезистентность сосудистой стенки не только благодаря тромбомодулину, но и за счет образования других естественных антикоагулянтов.

В случае развития СВО активированные эндотелиальные клетки теряют тромбомодулин из-за повышенной концентрации тромбина в системном кровотоке.

При этом наблюдается снижение экспрессии и других важных естественных антикоагулянтов, что сопровождается диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови [113].

Естественно, что в каждом конкретном случае патологии можно выявить определенную специфику инициирующих механизмов активации коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза. Но в динамике патологии, в связи с каскадом взаимомодулирующих реакций гемостаза, теряются специфические особенности расстройств коагуляционного потенциала крови [126].

При этом возникает фаза гиперкоагуляции с последующей гипокоагуляцией потребления [31, 85].

Таким образом, анализ литературных данных позволяет выделить три основных этапа развития СВО:

1. Повышение транслокации ЛПС в системном кровотоке.

2. Повышение синтеза и выделения цитокинов.

3. Активация эндотелия сосудов:

а) нарушение сосудистого тонуса;

б) нарушение свертывания крови.

Клинические критерии синдрома системного воспалительного ответа, как и сама дефиниция, были предложены Роджером К. Боуном (иногда его называют Боне) в 1991 году на Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества медицины критических состояний, которая прошла в Чикаго (США).

Клиническим критерием этого синдрома является наличие хотя бы двух из следующих признаков:

1) температура тела выше 38 °С или ниже 36 °С;

2) частота сердечных сокращений более 90 в 1 мин;

3) частота дыхания более 20 в 1 мин;

4) количество лейкоцитов в периферической крови более 12 Ч 109/л или менее 4 Ч 109/л (или не менее 10 % незрелых клеток).

Термин синдром системного воспалительного ответа и его критерии были повсеместно признаны, однако в процессе обсуждения в медицинских кругах высказывались мнения, что критерии синдрома системного воспалительного ответа малоспецифичны и недостаточно полно характеризуют это клиническое состояние [44, 47].

Примечательно, что участники Международной конференции, посвященной проблемам критериев синдрома системного воспалительного ответа, состоявшейся в 2001 году, критически отнеслись к существующей терминологии, но оставили ее без изменений, признав полезной для дальнейшего использования как клиницистами, так и исследователями.

Из недостатков было отмечено, что существующие критерии не позволяют оценить этапность и прогнозированность реакции макроорганизма на агрессию.

На этой конференции была предложена так называемая классификация PIRO, которая была опубликована в 2003 году. По ней оценивают ряд факторов, важных в развитии СВО, таких как предрасположенность, инфекция, органная дисфункция.

Классификация была создана с целью более детальной характеристики пациентов с СВО.

Система PIRO включает некоторые новые направления в диагностике СВО, учитывая большое количество индивидуальных особенностей пациентов. Однако для рутинной клинической диагностики эта система еще не используется.

На данном этапе система представляет собой рудиментарную и служит скорее стимулятором генерации идей и направлений для будущих исследований.

Чтобы оценить действительную эффективность этого подхода, требуется накопление результатов практической работы.

Многие авторы считают целесообразным использовать комплексную диагностическую оценку с применением биохимических и инструментальных методов подтверждения СВО [60, 76].

С позиции этапности развития СВО можно выделить последовательность диагностических исследований.

Первичные биохимические патогенетические показатели включают в себя:

1. Определение титра антител к ЛПС и к БТШ [105].

2. Выявление СD с помощью моноклональных антител [64].

3. Обнаружение CR и TLR.

В настоящее время эти методы не получили широкого клинического применения, так как они неспецифичны, трудоемки, дорогостоящи, а также требуют специального оборудования, условий хранения и дополнительной подготовки персонала.

4. Определение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в настоящее время широко применяется с исследовательской и практической целью [21, 28, 30, 70, 81, 82, 83, 100, 101, 114].

Однако, несмотря на значительную физиологическую роль и диагностическую ценность этих исследований, невозможно проводить однозначную интерпретацию состояния системы цитокинов.

Пожалуй, лишь одномоментная оценка уровня нескольких оппозитных подгрупп может более корректно отражать смещение цитокинового баланса [10, 19, 20, 27, 28, 39, 93, 98, 175].

Кроме этого, количество цитокинов в системном кровотоке является индивидуальным для каждого макроорганизма. Поэтому диагностическую ценность представляет только динамическое наблюдение за уровнем цитокинов [20, 51, 55, 56, 70, 75, 96].

5. Этап активации эндотелия сосудов отражается уровнем NO, эндотелинов и показателями свертывающей системы крови. В настоящее время разработаны методы количественного определения в сыворотке крови конечных продуктов оксида азота - нитратов и нитритов, которые отражают суммарную продукцию NO.

Для определения уровня метаболитов NO используют электрохимические, флюоресцентные и хемилюминесцентные методы, капиллярный электрофорез, газовую хроматографию и масс-спектрометрию. Однако данные методы являются сложными, трудоемкими и дорогостоящими, поэтому наиболее приемлемо для клиники колориметрическое измерение концентрации нитрит-иона.

Исследования подтверждают, что уровень метаболитов NO в сыворотке крови достаточно точно отражает степень активности NO-синтетазы.

Поэтому уровень конечных продуктов NO отражает концентрацию NO в организме [94, 108, 176].

Уровень эндотелинов в плазме определяют радиоиммунологическим и иммуноферментным методами.

Лабораторные исследования гемостаза (число тромбоцитов, уровень фибриногена, тромбиновое время, протромбиновое время, парциальное тромбопластиновое время, уровень антитромбина III, тромбомодулина, уровень фибриногена, этаноловый и протаминсульфатный тесты) позволяют выявить наклонность к тромбообразованию, гиперкоагуляционные сдвиги, гипокоагуляционные расстройства [5, 11, 14, 15, 31, 33, 45].

Так как описанный выше патогенетический процесс не протекает изолированно, целесообразно определять и другие (вторичные) показатели СВО: СОЭ, лейкоцитарный индекс интоксикации [4, 78, 89].

Важное значение для определения глубины системного воспалительного ответа имеют такие биохимические показатели, как альфа1-антитрипсин, альфа1-кислый гликопротеин, альфа2-HS-гликопротеин, амилоид А белок, антитрипсин III, альфа1-антихимотрипсин, гаптоглобин, глобулин, связывающий кортикостероиды, ингибитор интер-альфа трипсина, бета-микроглобулин, протеин S, С3, С-реактивный белок, трансферрин, ферритин, орозомукоид, церулоплазмин, прокальцитонин, общий белок, средние молекулы (СМ), креатинин, мочевина и др. [9,61, 91, 92, 97, 107,174].

Таким образом, анализ литературных данных по проблеме СВО свидетельствует о значительном интересе исследователей и клиницистов к этой патологии.

Сложность патогенеза СВО обусловливает неоднозначные позиции ученых в отношении его диагностики.

Существующие на сегодняшний день исследования по ранней диагностике СВО дорогостоящи, трудоемки, требуют специальной материальной базы, что и определяет необходимость разработки диагностических алгоритмов, доступных клиническим учреждениям.

Лечение СВО является актуальной проблемой в современной медицине. В настоящее время не разработано единого подхода к ее решению.

Патогенез СВО включает в себя три основных звена:

1) образование эндотоксина,

2) увеличение выработки цитокинов4

3) активация эндотелия, - соответственно которым и строится терапия СВО.

Влияние на уровень эндотоксина: в настоящее время с целью снижения концентрации эндотоксина применяется полимиксин В [155] , селективная сорбция [90, 161], фотодинамическая терапия [8], при проведении которых уровень эндотоксина снижается.

Исследования, проведенные на базе НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в Москве, свидетельствуют о том, что процедура селективной сорбции эндотоксина вызывает достоверное снижение уровня эндотоксин и прокальцитонина в крови, сопровождается тенденцией к улучшению показателей гемодинамики, газообмена в легких и снижению тяжести органной дисфункции.

В то же время мы отметили неоднозначное влияние селективной сорбции эндотоксина на показатели иммунной системы.

Элиминация эндотоксина, уменьшение количества погибших лейкоцитов и содержание циркулирующих иммунных комплексов могут способствовать снижению антигенной нагрузки на иммунокомпетентные клетки и выраженности генерализованной воспалительной реакции.

С другой стороны, увеличение апоптоза мононуклеаров, снижение метаболической активности нейтрофилов, сдвиг популяционного состава лимфоцитов в сторону увеличения количества В-лимфоцитов могут способствовать дисфункции иммунной системы.

Исходя из вышеизложенного, оценка влияния селективной сорбции эндотоксина на показатели иммунной системы требуют дельнейшего изучения [7, 35, 72, 90, 125, 133, 136, 154, 161, 158, 173].

Антимикробная терапия является основной этиологической составляющей лечения СВО.

Общие положения выбора антибактериальной терапии следующие: предпочтительней использование антибактериальных препаратов цитостатического действия [62, 68].

Выбор препаратов до уточнения этиологии заболевания осуществляется по деэскалационному принципу.

При уточнении характера микрофлоры и ее чувствительности, антибактериальное лечение коррегируется путем смены препарата, перехода на монотерапию или перехода на препараты более узкого, целенаправленного действия.

Предпочтение отдается препаратам, проникающим через гематоэнцефалический барьер и другие биологические барьеры организма, и создающим достаточную терапевтическую концентрацию в ликворе, веществе мозга и других тканях организма (легочная ткань), а также препаратам с наименьшей токсичностью, при этом обязательно учитывается характер органных нарушений у ребенка.

Управление цитокиновым балансом рассматривается в настоящее время в качестве новой мишени воздействия.

Сотрудники кафедры неонатологии Российского государственного университета г. Москвы во главе с профессором Н.Н. Володиным провели исследование, в котором для патогенетического лечения СВО применяли препараты рекомбинантного интерлейкина-2. Результаты свидетельствовали об уменьшении интенсивности СВО [6, 106, 164].

И. Р. Малыш, изучая влияние анальгоседации на продукцию цитокинов, пришел к выводам, что обезболивание в определенной степени предотвращает истощение цитокиновой системы.

В настоящее время ведутся разработки схем лечения [63], однако, сложность состоит в подборе дозировки, так как уровни цитокинов индивидуальны и варьируют в широких пределах.

Практическая реализация и правильный выбор стратегии цитокинокоррегирующей терапии затруднен из-за нерешенности принципиальных вопросов: сложность определения цитокинов и их дозировки [6, 63].

Следующим направлением лечения СВО является влияние на функциональную активность эндотелия.

В настоящее время достаточно большое внимание уделяется изучению путей фармакологической коррекции нарушений метаболизма оксида азота при эндотелиальной дисфункции [48, 157].

Известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов различных фармакологических групп.

Такие лекарственные препараты принципиально можно разделить на вазодилататоры и вазоконстрикторы.

Вазодилататоры представлены четырьмя группами препаратов:

1) замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции (стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA);

2) ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов);

3) цитопротективные вещества: свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов;

4) гиполипидемические препараты.

Препараты, обладающие вазоконстрикторным действием, снижающие синтез оксида азота:

1) глюкокортикостероиды,

2) метиленовый синий [40, 48].

Однако исследований по их эффективности при нарушении функциональной активности эндотелия у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, в доступной нам литературе мы не встретили.

Из препаратов, обладающих многогранным действием на гомеостаз, мы обратили внимание на препарат из группы вазопротекторов депротеинизированный гемодиализат из крови молочных телят (ДГКМТ).

В тестах in vitro, а также во время доклинических и клинических исследований выявлено, что ДГКМТ ускоряет регенерацию тканей; нормализует и поддерживает энергетический метаболизм и окислительное фосфорилирование, обеспечивает высокоэнергетическими фосфатами клетки, находящиеся в условиях дефицита питания; повышает утилизацию кислорода in vitro и стимулирует транспорт глюкозы в клетки, находящиеся в условиях гипоксии и истощения метаболических ресурсов; ускоряет репаративные и регенеративные процессы в поврежденных тканях; повышает синтез коллагена; стимулирует пролиферацию и миграцию клеток.

Таким образом, ДГКМТ оказывает защитное действие в отношении тканей, находящихся в состоянии гипоксии и дефицита питания, способствует регенерации тканей.

Абсорбция, распределение и элиминация активного компонента препарата ДГКМТ не поддаются изучению обычными фармакокинетическими методами, поскольку он содержит низкомолекулярные компоненты плазмы крови и форменных элементов крови, которые в норме присутствуют в организме людей и животных.

В процессе изучения фармакокинетики выявлено, что действие препарата развивается через 20 мин (10 - 30 мин) после инъекции, его эффект сохраняется на протяжении 3 ч после введения.

ДГКМТ стимулирует утилизацию кислорода тканями в условиях гипоксии, обеспечивает усиление транспорта глюкозы через биологические мембраны, повышает синтез внутриклеточной АТФ и увеличивает долю аэробного гликолиза [148].

Нормализация церебральной утилизации глюкозы приводит к меньшему повреждению ткани мозга при ишемии [184].

ДГКМТ оказывает нейропреотективное действие, препятствуя разрушению клеточных мембран, нормализует активность Na+-, K+- АТФазы и способствует стабилизации ионного градиента, предотвращая необратимые повреждения клеток.

В условиях оксидантного стресса ДГКМТ осуществляет блокаду перекисного окисления липидов и предотвращает синтез оксида азота, благодаря чему осуществляется антиоксидантное действие.

Препарат оказывает нормализующее действие на клеточное дыхание, ускоряя ауторепарацию митохондрий тканей мозга [148, 170].

Положительное влияние применения ДГКМТ у детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы и их последствиями гипоксически ишемического генеза отмечают сотрудники Санкт-Петербургской академии последипломного образования В. М. Шайтор и А. Б. Бичун.

На фоне применения препарата они выявили улучшение гемодинамики в вертебро-базилярном бассейне головного мозга наряду с отчетливой положительной динамикой неврологического состояния.

Клиническая эффективность применения ДГКМТ была подтверждена у больных с цереброваскулярными нарушениями [146, 186].

С клинической точки зрения представляется важным, что препарат эффективен для терапии больных с острой цереброваскулярной патологией. Нормализация мозгового кровотока связана с непосредственным действием препарата. Стимуляция утилизации кислорода при гипоксии приводит к тому, что в эндотелии сосудов нормализуется анаэробный метаболизм[16].

Также было доказано, что ДГКМТ увеличивает деформируемость эритроцитов [135, 145], что приводит к уменьшению вязкости крови. Сочетание нормализации вязкости крови и повышения регионарного мозгового кровообращения являются весьма важными компонентами действия препарата при цереброваскулярной патологии.

Другим важным механизмом действия является снижение цитотоксичности и клеточного отека мозга, а уменьшение перифокального отека мозга приводит к значительному снижению тяжести неврологического дефицита [143, 144].

РАЗДЕЛ 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

Для изучения клинико-биохимической картины системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, и оценки эффективности терапии нами были систематизированы результаты биохимических и клинических исследований у 66 новорожденных, которые находились на лечении в КУЗО Областная детская клиническая больница № 1 (ОДКБ № 1) г. Харькова.

Из них в отделении патологии новорожденных с третьих суток жизни находились на лечении 16 условно здоровых новорожденных, перенесших при рождении асфиксию легкой степени (контрольная группа).

В отделении анестезиологии и интенсивной терапии со вторых суток жизни на лечении находилось 50 больных новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, (рабочая группа). Они были доставлены неонатальной бригадой плановой консультативной и экстренной медицинской помощи из родильных домов Харьковской области (рис. 2.1).

Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась путем сопоставления результатов исследования 34 больных, которым применялись стандартные схемы лечения данного патологического состояния (основная группа), и 16 новорожденных, в комплекс интенсивной терапии которых входил депротеинезированый гемодиализат из крови молочных телят (изучаемая группа).

Результаты клинического и биохимического наблюдения у 34 больных новорожденных основной группы явились основой оценки тяжести СВО, его прогнозирования и исхода. Из них 26 новорожденных выжили? (I группа), у 8 - летальный исход (II группа).



Рис. 2.1. Схема распределения больных.

Среди 66 новорожденных было 35 мальчиков и 31 девочка.

Все дети со сроком гестации, соответствующим доношенной беременности.

Масса тела при рождении 3000 ± 350,0 г.

Длина тела - от 48 см.

Поскольку возраст матери и состояние ее здоровья, количество беременностей, наличие различных заболеваний до и во время беременности влияют на состояние гомеостаза новорожденного, нами проведен анализ этих показателей (табл. 2.1, 2.2).

Возрастной состав матерей был представлен следующим образом: 22 женщины были в возрасте от 19 до 25 лет, 18 - от 26 до 30 лет и 10 - от 31 до 39 лет. Первая беременность отмечалась у 19 женщин, вторая - у 15, третья - у 10, а у 6 женщин было четыре и более беременностей.



Таблица 2.1 Заболеваемость женщин до наступления беременности

Заболевание	Абсолютное число
Гипертоническая болезнь	2
Хронические воспалительные генитальные заболевания	6
Хронические воспалительные экстрагенитальные заболевания	2
Сахарный диабет	6
Ожирение	16
Здоровые	18

Наши данные, приведенные в таблице 2.1, свидетельствуют о том, что в структуре заболеваемости женщин до наступления беременности преобладает ожирение, которое наблюдалось у 16 женщин, хронические воспалительные заболевания отмечались у 8 женщин, сахарный диабет - у 6 женщин, гипертоническая болезнь - у 2, и лишь 18 женщин были абсолютно здоровы.

Кроме того, во время беременности возможно обострение латентно протекающих хронических процессов (табл. 2.2).

Как видно из таблицы 2.2, у большинства женщин отмечалась угроза прерывания беременности, анемия и патологическая прибавка массы тела, токсикоз первой половины беременности был у 3 женщин, гестоз - у 5 беременных.

Заболевания вирусно-бактериальной этиологии отмечались у 13 женщин.

Таблица 2.2 Заболеваемость женщин во время беременности

Заболеваемость	Абсолютное число
Токсикоз первой половины беременности	3
Гестоз	5
Угроза прерывания беременности	21
Обострение хронических генитальных инфекций	6
Обострение хронических экстрагенитальных инфекций	2
Острое респираторное заболевание	3
Анемия беременных	18
Патологическая прибавка массы тела	16
Инфекционные заболевания	2
Здоровые	10

Большое значение для состояния новорожденного имеет течение родов и послеродового периода (табл. 2.3).

Таблица 2.3 Анализ течения родов и послеродового периода

Течение родов и послеродового периода	Абсолютное число
Острое респираторное заболевание	3
Преждевременная отслойка плаценты	20
Длительный безводный период	17
Медикаментозная родостимуляция	4
Кесарево сечение	23
Эндометрит	5

Нашим исследованием выявлено, что родоразрешение путем кесарева сечения проходило у 23 женщин, преждевременная отслойка плаценты - у 20, длительный безводный период - у 17.

...