Диагностика и интенсивная терапия системного воспалительного ответа у новорожденных, которые перенесли тяжелую асфиксию при рождении

200,24

25,108

5

І

139,43

118,89

75,90

222,47

91,62

208,83

61,456

Изучаемая

143,35

149,00

113,9

171,64

121,94

154,56

20,214

7

І

110,86

112,98

78,59

157,72

81,34

121,58

29,206

Изучаемая

120,70

116,99

89,90

159,50

109,29

127,85

23,616

В изучаемой группе уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 стабильный на протяжении всего исследования 18,08(пг/мл), 19,01(пг/мл) и 20,43(пг/мл) на 3,5-е и 7-е сутки соответственно достоверно ниже на протяжении всего исследования, чем в группе выздоровевших новорожденных получавших стандартную терапию 22,89(пг/мл), 26,92(пг/мл) и 30,32(пг/мл) на 3,5-е и 7-е сутки соответственно, кроме того в этой группе данный показатель нарастал на протяжении всего исследования.

Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-6 в изучаемой группе снижался на протяжении всего исследования 170,74(пг/мл) на третьи сутки, 149,00(пг/мл) на пятые и к седьмым суткам уровни ИЛ-6 существенно не различались в обеих группах, 116,99(пг/мл) в изучаемой и 112,98 (пг/мл) у выздоровевших новорожденных получавших стандартную терапию.

Сравнительный анализ показателей воспаления, противовоспалительного ИЛ-4 и провоспалительного цитокина ИЛ-6, в группе выздоровевших новорожденных получавших стандартную терапию и группе новорожденных в комплекс терапии которых входил ДГКМТ позволил утверждать что препарат ДГКМТ влияет на синтез цитокинов, так как в группе І уровень ИЛ-4 нарастал на протяжении всего исследования, угнетая синтез провоспалительного цитокина, тем самым удерживая их одном уровне на протяжении всего исследования.

В изучаемой группе уровень ИЛ-4 на с третьих суток и до конца исследования находился на одном уровне, при этом он был ниже чем в группе І, уровень ИЛ-6 на третьи сутки был высоким и снижался на протяжении всего исследования став к седьмым суткам схожим по значению с таковым в группе І, что позволяет предположить что препарат ДГКМТ угнетает синтез всех цитокинов.

Высокий уровень провоспалительного цитокина на третьи сутки связан с уменьшением угнетающего влияния противовоспалительных цитокинов синтез которых тоже снижен, при этом за счет действия препарата ДГКМТ происходит и угнетение синтеза и провоспалительных цитокинов, подтверждением этому служит динамическое снижение уровня ИЛ-6 в группе новорожденных в комплекс терапии которых был введен препарат ДГКМТ. К седьмым суткам уровни провоспалительного цитокина ИЛ-6 существенно не отличаются.

Таблица 4.25 Результаты динамического исследования показателей функциональной активности эндотелия в группе выздоровевших новорожденных и в изучаемой группе (р ? 0,05)

Показатели, ед. изм.	Сутки	Группы больных	Среднее	Медиана	Мин.	Макс.	Нижний квартиль	Верхний квартиль	Станд. отклон.
Тромбоциты, Ч109/л	3	І	134,38	140,00	3,82	238,98	108,17	156,25	49,770
		Изучаемая	164,61	185,42	6,71	344,22	89,69	210,90	81,790
	5	І	126,06	133,76	1,79	249,05	85,89	161,83	62,280
		Изучаемая	180,62	177,65	57,44	339,93	128,58	235,46	73,600
	7	І	181,53	178,89	30,17	383,38	112,04	224,57	78,950
		Изучаемая	292,17	300,23	92,59	429,43	256,70	337,82	69,910
Нитриты, мкмоль/мл	3	І	48,54	48,84	31,37	64,95	43,42	53,440	9,1726
		Изучаемая	50,09	47,39	32,46	72,37	38,73	60,940	13,201
	5	І	47,74	45,35	33,46	67,58	37,35	57,380	13,088
		Изучаемая	43,05	41,52	29,02	59,25	36,60	50,430	9,966
	7	І	61,13	55,53	46,82	98,61	48,87	67,40	17,629
		Изучаемая	44,20	39,72	32,26	61,40	35,02	52,62	11,366

В группе выздоровевших новорожденных получавших стандартную на третьи и пятые сутки отмечалась тромбоцитопения 140,00Ч109/л, 133,76Ч109/л и лишь к седьмым суткам количество тромбоцитов достигло нижней границы возрастной нормы 178,89Ч109/л.

Тогда как в изучаемой группе количество тромбоцитов достигло нормальных значений уже на третьи сутки 185,42Ч109/л, на пятые сутки соответствовало нижней границе нормы 177,65Ч109/л и к седьмым суткам значительно увеличилось до 300,23Ч109/л.

На третьи сутки уровни нитритов в обеих группах существенно не отличались 48,84 мкмоль/мл в группе выздоровевших новорожденных получавших стандартную терапию и 47,39 мкмоль/мл в изучаемой группе.

К седьмым суткам этот показатель в изучаемой группе был достоверно меньше 39,72 мкмоль/мл, чем в группе выздоровевших новорожденных 55,53мкмоль/мл.

Таким образом можно констатировать, что под влиянием препарата ДГКМТ количество тромбоцитов увеличивается, это косвенно свидетельствует о снижении степени активации эндотелия сосудов, кроме того динамическое снижение уровня нитритов в группе новорожденных в терапию которых входил препарат прямо свидетельствует о снижении функциональной активности эндотелия, что в свою очередь может быть обусловлено снижением синтеза провоспалительных цитокинов.

Таблица 4.26 Результаты динамического исследования показателей функциональной активности эндотелия в группе выздоровевших новорожденных и в изучаемой группе (р ? 0,05)

Показатели, ед. изм.	Сутки	Группы больных	Среднее	Медиана	Мин.	Макс.	Нижний квартиль	Верхний квартиль	Станд. отклон.
СМ, у.е.	3	І	3,40	3,40	1,70	5,14	2,45	4,31	1,059
		Изучаемая	1,46	1,43	1,18	1,88	1,30	1,60	0,200
	5	І	3,39	3,44	1,19	6,20	2,11	4,67	1,706
		Изучаемая	1,57	1,36	1,28	2,74	1,30	1,42	0,534
	7	І	3,96	3,78	2,06	5,63	3,32	4,91	1,146
		Изучаемая	1,39	1,22	1,18	1,96	1,20	1,40	0,302



Характерна динамика уровней СМ у наблюдаемых больных (табл. 4.26). У детей основной группы уровень СМ на протяжении всего периода наблюдения превышал нормальные значения, что свидетельствовало о сохранении эндогенной интоксикации.

Кроме того, к седьмым суткам жизни уровень интоксикации вырос, в то время как у больных изучаемой группы уровни СМ находились в пределах нормальных значений, т.е. у больных, получавших препарат ДГКМТ в дозе 0,5 мл/кг в сутки, эндогенная интоксикация не развивалась (рис. 4.10).

На рис. 4.6 наглядно представлена динамика числовых значений содержания тромбоцитов в зависимости от выбранного метода лечения.

Так в течение первых трех суток содержание тромбоцитов снижалось в обеих группах, но в основной группе было более существенным, с третьих по пятые сутки происходило незначительное снижение количества тромбоцитов в обеих группах, а вот на седьмые сутки зафиксировано существенное их повышение в изучаемой группе и умеренное в основной группе больных.

Рис 4.6. Динамика изменения содержания тромбоцитов в исследуемых группах.



Рис 4.7. Динамика изменения содержания тромбоцитов в исследуемых группах по отношению к исходным данным.

Однако проанализировав результаты первого и седьмого дня заболевания, мы установили, что количество тромбоцитов в основной группе так и не достигает уровня первых суток, тогда как в изучаемой группе отмечалось не только существенное его повышение относительно первых суток, но и достижение нормальных значений (рис. 4.7).

В группе выздоровевших новорожденных получавших стандартную на третьи и пятые сутки отмечалась тромбоцитопения и лишь к седьмым суткам количество тромбоцитов достигло нижней границы возрастной нормы.

Тогда как в изучаемой группе количество тромбоцитов достигло нормальных значений уже на третьи сутки, на пятые сутки соответствовало нижней границе норм и к седьмым суткам значительно увеличилось до.



Рис. 4.8. Динамика изменения содержания нитритов в исследуемых группах.

На третьи сутки уровни нитритов в обеих группах существенно не отличались в группе выздоровевших новорожденных получавших стандартную терапию в изучаемой группе.

К седьмым суткам этот показатель в изучаемой группе был достоверно меньше, чем в группе выздоровевших новорожденных.

Таким образом можно констатировать, что под влиянием препарата ДГКМТ количество тромбоцитов увеличивается, это косвенно свидетельствует о снижении степени активации эндотелия сосудов, кроме того динамическое снижение уровня нитритов в группе новорожденных в терапию которых входил препарат прямо свидетельствует о снижении функциональной активности эндотелия, что в свою очередь может быть обусловлено снижением синтеза провоспалительных цитокинов.

Проведенные исследования, направленные на изучение эффективности ДГКМТ в лечении СВО у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, выявили положительное влияние препарата на содержание тромбоцитов и нитритов.

Характерна динамика уровней СМ у наблюдаемых больных. У детей основной группы на протяжении всего периода наблюдения уровень СМ превышал нормальные значения, что свидетельствовало о сохранении эндогенной интоксикации. У больных изучаемой группы в это же время уровни СМ находились в пределах нормальных значений и, более того, были в два раза ниже, чем у больных основной группы, то есть у больных, получавших препарат, эндогенная интоксикация не развивалась.

Рис. 4.9. Динамика изменения содержания нитритов в исследуемых группах по отношению к исходным данным

Подобные результаты исследований в доступной нам литературе не встречались. Наряду с оценкой биохимической картины нами изучено течение клинической картины.

Рис 4.10. Динамика уровней средних молекул в исследуемых группах

Динамика клинического состояния больных включала оценку дыхательной функции (табл. 4.15) и неврологического статуса.



Таблица 4.15 Динамика параметров искусственной вентиляции легких у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении

Группы больных	Параметры, ед. изм.	1-е сутки	3-е сутки	5-е сутки	7-е сутки
1	2	3	4	5	6
Основная	PIP, см вод. ст.	28 - 26	22 - 25	18 - 22	15 - 18
	PEEP, см вод. ст.	5 - 6	4 - 5	4	4
	FiO2, %	50	40	30	30
	Tin, с	0,38	0,38	0,4	0,41
	ЧДапп. в мин.	50	45	40	35
	ЧДобщ. в мин.	50	50	48	46
Изучаемая	PIP, см вод. ст.	28 - 26	20 - 22	15 - 18	СРАР
	PEEP, см вод. ст.	5 - 6	4 - 5	4
	FiO2, %	50	35	27
	Tin, с	0,38	0,4	0,42
	ЧДапп. в мин.	50	40	32
	ЧДобщ. в мин.	50	50	45

Из данных таблицы 4.15 видно, что в первые сутки заболевания параметры искусственной вентиляции в обеих группах одинаково «жесткие»: высокое давление на вдохе и на выдохе, высокая концентрация кислорода во вдыхаемой смеси, короткое время вдоха, отсутствие попыток дыхания.

На третьи сутки в изучаемой группе больных отмечалось снижение PIP, PEEP, Fio2, при этом у больных появились регулярные попытки дыхания, что позволило уменьшить аппаратную ЧД.

В основной группе изменение (смягчение) параметров PIP, PEEP, Fio2 менее значительное, а попытки самостоятельного дыхания единичные, аппаратная ЧД существенно не изменилась.

На пятые сутки заболевания в изучаемой группе больных имело место еще более значительное изменение параметров ИВЛ: уменьшение PIP, PEEP, Fio2, увеличение инспираторного времени, учащение попыток дыхания. Это что позволило уменьшить частоту аппаратного дыхания с 40 до 32 в минуту без ущерба насыщения крови кислородом и с сохранением необходимого дыхательного объема.

В основной группе параметры ИВЛ к 5-м суткам снижаются незначительно, а частоту дыхания удалось снизить с 45 до 40.

На седьмые сутки в изучаемой группе больных параметры ИВЛ стали значительно «мягче»: низкое давление на вдохе и на выдохе, концентрация кислорода во вдыхаемой смеси составляла 21 %, насыщение крови кислородом (SatO2) в пределах 90 - 91 %, дыхательным объемом 6 - 8 мл/кг, что позволило перейти на вспомогательный режим вентиляции СРАР.

В основной группе больных к седьмым суткам заболевания параметры ИВЛ улучшились незначительно, и возможности перехода на вспомогательный режим вентиляции СРАР не было.

В результате проведенного лечения у всех больных к пятым суткам жизни ступор сменился вялостью, сонливостью, появились слабые рефлексы периода новорожденности сначала церебрального уровня, затем спинального, было отмечено оживление сухожильных и периостальных рефлексов, нарастание мышечного тонуса, а у больных основной группы отмечалась мышечная дистония.

В изучаемой группе больных отсутствие судорог отмечалось с 5-х суток жизни. У больных основной группы синдром угнетения трансформировался у 8 больных в гипертензионно-гидроцефальный (увеличение окружности головы, дилатация боковых желудочков и судорожная готовность), а у 12 новорожденных отмечался синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, сопровождающийся кратковременными клонико-тоническими судорогами до седьмых суток жизни.

У больных изучаемой группы усиление пульсации мозговых сосудов на фоне четкой визуализации анатомических структур мозга отмечалось на двое суток раньше, чем в основной группе.

Следует отметить, что нейросонографические исследования за время пребывания детей в отделении анестезиологии и интенсивной терапии новорожденных не выявили кровоизлияний в структуры мозга в изучаемой группе детей, в то время как в основной группе у 5 детей на 2 - 3 сутки возникали кровоизлияния преимущественно в зоне сосудистых сплетений, что могло приводить к усилению тяжести состояния.

Кроме того, период пребывания детей изучаемой группы в отделении анестезиологии и интенсивной терапии новорожденных сократился на 2 койко-дня в сравнении с основной группой.

Таким образом, применение депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят в комплексной интенсивной терапии у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, сопровождалось положительной клинической и биохимической динамикой.

АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Асфиксия новорожденных - это патологическое состояние, которое возникает вследствие гипоксии и гиперкапнии плода в анте- и (или) интранатальном периоде, и характеризуется нарушением функций жизненно важных органов и систем ребенка после рождения.

Частота рождения детей в асфиксии составляет 1 - 1,5 %, с колебаниями от 9 % (у детей со сроком гестации менее 36 недель) до 0,5 % (при сроке гестации более 37 недель).

Относительно велика и смертность от асфиксии. Асфиксия новорожденных является основной причиной (10 - 20 %) детского церебрального паралича и других патологических состояний, обусловленных неврологическим дефицитом.

Метаболический пожар у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, сопровождается дискоординацией жизненно важных функций организма: нарушениями дыхания, кровообращения, микроциркуляции и прочее, что позволяет предполагать участие в патогенезе асфиксии и ее последствий системного воспалительного ответа.

В настоящее время проблема системного воспалительного ответа является актуальной во многих отраслях медицины, в том числе и неонатальной реаниматологии [18, 67, 92].

Системный воспалительный ответ - это системная воспалительная реакция в ответ на различные тяжелые повреждающие воздействия инфекционной и неинфекционной природы [102], т.е. «это типовой, мультисиндромный, фазоспецифический патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях» [3, 4].

На современном этапе развития медицины интенсивно изучаются вопросы диагностики респираторного, волемического, реологического компонентов патологических состояний и их коррекции, а аспекты диагностики и лечения системного воспалительного ответа остаются малоизученными.

Немногочисленные и неоднородные результаты исследования по диагностике и лечению системного воспалительного ответа у новорожденных, отсутствие подобных исследований у новорожденных, перенесших асфиксию при рождении, определили актуальность выбранной нами темы.

Учитывая актуальность проблемы, целью работы было повышение эффективности диагностики и лечения системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших асфиксию при рождении. Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить начальную стадию системного воспалительного ответа.

2. Определить биохимическую картину системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

3. Изучить динамику биохимических показателей системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, в зависимости от исхода заболевания.

4. Оценить эффективность применения депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят в комплексе интенсивной терапии системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Для изучения клинико-биохимической картины системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, и оценки эффективности терапии нами были систематизированы результаты биохимических клинических исследования у 66 новорожденных, которые находились на лечении в КУЗО Областная детская клиническая больница № 1 г. Харькова, 16 из них - в отделении патологии новорожденных и 50 - в отделении анестезиологии и интенсивной терапии новорожденных.

Результаты клинического и биохимического наблюдения явились основой оценки тяжести СВО у 34 больных (основная группа). Прогнозирование течения СВО и его схода изучено у 26 новорожденных, которые выжили (I группа) и у 8 новорожденных с летальным исходом (II группа).

Контрольную группу составили 16 условно здоровых новорожденных, перенесших асфиксию легкой степени.

Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась путем сопоставления результатов исследования 34 больных основной группы, которым применялись стандартные схемы лечения данного патологического состояния, и 16 новорожденных, в комплекс интенсивной терапии которых входил депротеинезированый гемодиализат из крови молочных телят (изучаемая группа).

Все больные были доставлены в отделение анестезиологии и интенсивной терапии в первые сутки жизни неонатальной бригадой плановой консультативной и экстренной медицинской помощи из родильных домов Харьковской области.

Среди 66 новорожденных было 35 мальчиков и 31 девочка. Все дети со сроком гестации, соответствующим доношенной беременности. Масса тела при рождении 3000± 350,0 г. Длина тела - от 48 см.

Анализ течения беременности свидетельствует о наличии большого количества причин для развития внутриутробной гипоксии и острой интранатальной асфиксии у наблюдаемых детей. Все дети родились с асфиксией тяжелой степени: оценка по шкале Апгар не превышала 3 баллов.

Мероприятия по оказанию неотложной помощи новорожденным, родившимся в асфиксии, заключались в обеспечении свободной проходимости дыхательных путей с последующей интубацией трахеи и протезированием функции внешнего дыхания согласно приказу Министерства Здравоохранения Украины от 08.06.2007 г. № 312 «Первичная реанимация и послереанимационная помощь новорожденным».

В течение первых суток жизни новорожденные госпитализировались в отделение анестезиологии и интенсивной терапии новорожденных КУЗО ОДКБ № 1 г. Харькова.

Транспортировка осуществлялась неонатальной бригадой плановой консультативной и экстренной медицинской помощи.

При поступлении общее состояние всех больных оценивалось как крайне тяжелое за счет кардио-респираторной и церебральной недостаточности.

Особенностью патологического состояния у всех новорожденных было отсутствие клинических очагов воспаления.

С момента поступления все дети находились в открытых реанимационных системах Lifetherm 2001 (Германия), обеспечивающих поддержание температуры тела.

Состояние больных контролировалось при помощи мониторов реанимационных «Pasport-2» (Нидерланды).

У всех больных с целью выявления характера и обширности поражения головного мозга использовали нейросонографическое исследование при помощи аппаратов MYLAB-25Gold (MedPriBor GmbH, Италия) и HD-7 (PHILIPS, США) в первые, пятые и седьмые сутки.

Все новорожденные, поступая в отделение реанимации, подвергались тщательному бактериологическому исследованию.

Все биохимические исследования в нашей работе проводились на первые, третьи, пятые и седьмые сутки.

Объектом биохимического исследования являлась венозная кровь.

Повышение синтеза цитокинов изучали путем исследования как провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1в, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-б), так и противовоспалительных (интерлейкин-4) иммуноферментным методом на анализаторе «Labline-90» (Австрия) с использованием коммерческой тест-системы производства фирмы «Вектор БЕСТ».

Состояние эндотелия сосудов определяли путем подсчета количества тромбоцитов и нитритов (метод Т. В. Звягиной в модификации В.О. Метельськой и Н. Г. Гумановой).

С диагностической целью всем детям проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки аппаратом «Рентген-40» (Россия), клинический анализ крови и мочи.

С целью изучения взаимосвязи эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа определяли уровень средних молекул и цистатина С. Биохимические исследования проводились экспресс-лабораторией отделения анестезиологии и интенсивной терапии КУЗО ОДКБ № 1 и центральной научно-исследовательской лабораторией Харьковского национального медицинского университета.

Результаты исследований были обработаны с использованием пакета программ статистики общего предназначения Statistica for Windows версии 6.0: из дискриптивных (описательных) статистик для показателей, измеряемых в количественных шкалах, нами использованы медиана и среднее значение, распределение всех проанализированных количественных показателей проводилось по критерию Колмогорова-Смирнова, для определения расхождения между группами использовался непараметрический критерий Манна-Уитни.

Нашим исследованием мы стремились дать ответ на вопрос: есть ли проявления СВО у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении? Для этого мы провели сравнительную оценку показателей СВО на третьи сутки жизни у 50 новорожденных: основная группа - 34 больных и контрольная группа - 16 условно здоровых детей и выяснили, что на третьи сутки жизни у больных детей уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 выше, чем в контрольной группе, а также имеется выраженная тромбоцитопения и снижение уровня нитритов (р ? 0,05).

Повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 свидетельствует о его усиленной выработке в ответ на воспаление, следствием которого является нарушение функциональной активности эндотелия в виде уменьшения образования оксида азота и тромбоцитопении.

Согласно мнению Афанасьевой А. Н., Одинцовой И. Н., Удут В. В., данные изменения можно было бы рассматривать как защитную реакцию эндотелиальных клеток на асфиксию, которая запускается стремительным связыванием агонистов типа гистамина и тромбина для сохранения целостности сосудов.

При этом функция клеток быстро перестраивается на реализацию прокоагулянтного, вазоконстрикторного и провоспалительного действия, и только присутствие эндогенной интоксикации свидетельствует о дискоординации этих процессов и начале СВО.

Имеются ли проявления интоксикации у детей, перенесших тяжелую асфиксию при рождении? - еще один вопрос, на который мы получили ответ. Для этого мы провели сравнительную оценку количественного показателя интоксикации уровней СМ [8, 17, 22, 26], и цистатина С, которая показала, что у больных новорожденных уровень средних молекул повышался до 3,4 у.е., в то время как у условно здоровых детей находился в пределах возрастной нормы. Повышение цистатина С у всех детей свидетельствовало о снижении выделительной функции почек вследствие увеличенной нагрузки.

Таким образом, выявленные нарушения цитокинового обмена и функциональной активности эндотелия в сочетании с проявлениями эндогенной интоксикации на 3-и сутки жизни рассматриваются нами как ранний этап СВО.

Важным этапом нашего исследования являлось изучение биохимической картины СВО у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, в связи с чем были проведены исследования у 26 больных новорожденных, которые выздоровели (I группа), и у 8 больных, с летальным исходом (II группа).

Мы выяснили, что биохимическая картина у новорожденных, которые выжили, характеризуется стабильностью показателей ИЛ-6, ИЛ-1в, ФНО-б и повышением уровня ИЛ-4 к 7-м суткам жизни, то есть течение СВО у них определяется активностью противовоспалительного цитокина ИЛ-4. Теоретические основы развития СВО свидетельствуют о том, что противовоспалительные цитокины непосредственно влияют на синтез провоспалительных [172, 185], то есть противоспалительные цитокины обладают регулирующим действием в поддержании стабильности и адекватности СВО [112, 134, 171].

Полученные нами данные соответствуют данной концепции и свидетельствуют, что развитие СВО у выздоровевших новорожденных обусловлено активацией противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что, возможно, предотвратило прогрессирование СВО за счет формирования определенного цитокинового баланса.

Совсем иная биохимическая картина СВО отмечается у больных с летальным исходом: характерна активация как противовоспалительных, так и провоспалительных цитокинов, что свидетельствует об истощении цитокиновой системы, что, согласно концепции Боне, свидетельствует о преобладании противовоспалительного ответа.

В доступной нам литературе аналогичных результатов исследований у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, нами не обнаружено, именно поэтому данное исследование является пионерским, важным и перспективным для улучшения диагностики патологического процесса и его лечения.

Следует отметить, что отсутствие клинических симптомов, которые составляют базис синдрома системного воспалительного ответа [1, 50, 52, 54, 56, 64, 97], позволяет констатировать у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, наличие системного воспалительного ответа без развития соответствующего синдрома.

Полученные нами данные о высоких исходных уровнях ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-1в на 3-и сутки жизни у больных с летальным исходом с последующим равномерным снижением ИЛ-4 к 7-м суткам жизни и резким снижением ИЛ-1в и ИЛ-6 на 7-е сутки согласуются с мнением сотрудников Ереванского государственного медицинского университета и Днепропетровской государственной медицинской академии [39] об изменении направленности СВО и развивающемся истощении цитокинового ресурса.

Аналогичные результаты получены коллективом авторов Северного государственного медицинского университета г. Архангельск [55], свидетельствующие о высоком уровне ИЛ-6 у больных в послеоперационном периоде, которые впоследствии умерли.

Кроме того, нами проанализированы исходные результаты цитокинов у наших больных и больных с осложненной пневмонией по данным исследований Ивано-Франковского национального медицинского университета [98].

Оказывается, что у детей, перенесших тяжелую асфиксию, уровень показателей ИЛ-4 и ФНО-б в три раза ниже, а уровня ИЛ-6 в три раза выше, чем у больных с острой пневмонией, то есть картина исходного цитокинового статуса у больных с микробной агрессией выражена более ярко. Еще одним подтверждением этого тезиса являются показатели ФНО-б: они стабильны у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, но в группе выздоровевших детей они достоверно выше, чем у больных с летальным исходом заболевания, а у больных при абдоминальной хирургической патологии, обусловленной микробной агрессией [55] ФНО-б на 7-е сутки в два раза выше в группе выживших новорожденных, чем в группе больных с неблагоприятным исходом [120, 129, 131, 141, 159, 162].

Следующий этап нашего исследования преследовал цель изучения возможности прогнозирования течения и исхода заболевания на основании сравнительного анализа исследуемых показателей обеих групп на протяжении семи суток жизни.

Нами установлено, что на 3-и сутки в группе новорожденных, которые выжили, имеется тенденция к тромбоцитопении (140Ч109/л), тогда как в группе больных с летальным исходом заболевания наблюдается выраженная тромбоцитопения (81,5Ч109/л).

Уровень нитритов на третьи сутки у больных, которые выздоровели, достоверно выше (48,84 мкмоль/мл), чем у больных, которые умерли (41,08 мкмоль/мл).

Это соответствует мнению [11, 14, 31, 45, 123], что при сниженном уровне оксида азота агрегация тромбоцитов усиливается.

Данные показатели к 7-м суткам улучшаются в обеих группах, но в группе выздоровевших больных уровень тромбоцитов нормализуется, а в группе больных с летальным исходом заболевания сохраняется тромбоцитопения.

Уровень нитритов у выздоровевших детей остается выше, чем в группе больных с летальным исходом заболевания.

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушение функциональной активности эндотелия у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, отмечается уже на третьи сутки заболевания в виде тромбоцитопении и снижения уровня метаболитов оксида азота.

Характерно, что сниженный уровень оксида азота и умеренная тромбоцитопения в группе новорожденных с летальным исходом сохраняются и на седьмые сутки заболевания, то есть изменения в системе эндотелиоцитов у больных с летальным исходом заболевания более значительные, чем у выздоровевших новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Аналогичные результаты получены исследователями Ростовского НИИ акушерства и педиатрии [51], Омской государственной медицинской академией, НИИ общей реаниматологии РАМН [31] и др.

Пониженный уровень тромбоцитов у больных с СВО отмечают многие исследователи этой проблемы [130, 139, 156, 168, 177] и объясняют это тем, что оксид азота ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Следовательно, при сниженном уровне оксида азота агрегация тромбоцитов усиливается [11, 14, 31, 45, 123].

Кроме того, нарушение функциональной активности эндотелия приводит к нарушению тромборезистентности сосудистой стенки и усилению тромбообразования [14, 15, 89, 103].

Наши данные о сниженном уровне метаболитов оксида азота в группе больных с летальным исходом также совпадают с данными ряда авторов [141, 158].

Снижение его уровня ведет к нарушению перфузии и оксигенации тканей, что влечет за собой гипоксию.

В ответ на гипоксию эндотелиальными клетками вырабатывается эндогенные вазоконстрикторы, их действие усугубляет гипоксию, что в крайних случаях влечет за собой метаболическую катастрофу.

Между провоспалительными цитокинами и оксидом азота существует взаимосвязь: провоспалительные цитокины стимулируют выработку оксида азота.

Несбалансированная цитокинемия ведет к дискординации выработки оксида азота [116, 138, 150], при этом снижается тромборезистентность сосудистой стенки усиливается тромбообразование, что сопровождается тромбоцитопенией, то есть развивается «порочный круг».

Кроме того, прогрессивное повышение уровня средних молекул в группе больных с летальным исходом на 7-е сутки до 5,33 у.е. приводит к генерализации программной составляющей воспаления.

Полученные данные позволили прогнозировать течение и исход заболевания:

1. Стабильность уровней исследуемых провоспалительных цитокинов на протяжении семи суток жизни у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, свидетельствует о благоприятном течении СВО.

2. Нарастание уровня средних молекул и резкое снижение содержания ИЛ-4 и ИЛ-6 на 7-е сутки жизни у новорожденного, перенесшего тяжелую асфиксию при рождении, должно рассматриваться как неблагоприятный прогностический признак для жизни больного.

3. Стойкая тромбоцитопения, низкое содержание оксида азота на фоне несбалансированной цитокинемии является прогностически неблагоприятным признаком течения заболевания.

Получен патент Украины на полезную модель № 84755 «Способ прогнозирования летального исхода у новорожденных с синдромом системного воспалительного ответа, которые перенесли тяжелую асфиксию при рождении».

Одним из направлений лечения СВО является влияние на состояние эндотелия. Депротеинизированный гемодиализат из крови молочных телят является ангиопротектором и представляет собой совокупность ряда физиологическиактивных ингредиентов, которые стимулируют утилизацию кислорода тканями в условиях гипоксии, обеспечивают усиление транспорта глюкозы через биологические мембраны, повышают синтез внутриклеточного АТФ и увеличивают долю аэробного гликолиза.

Стимуляция утилизации кислорода при гипоксии приводит к тому, что в эндотелии сосудов нормализуется анаэробный метаболизм, происходит высвобождение простациклина и оксида азота, обладающих вазодилатирующим эффектом [34, 116, 149].

Вышеперечисленными механизмами действия данного препарата и обосновано изучение его эффективности при СВО у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.

Изучаемую группу составили 16 новорожденных, в стандартную терапию которых с первых суток заболевания введен депротеинизированный гемодиализат из крови молочных телят в дозе 0,5 мл/кг в сутки.

Для контроля эффективности терапии использовали основную группу, которую составили 34 новорожденных, получавших стандартную терапию, соответствующую протоколам лечения тяжелой асфиксии и гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы.

Результаты исследования показали, что содержание тромбоцитов в изучаемой группе больных достоверно выше и на третьи, и на пятые, и на седьмые сутки заболевания, чем у больных основной группы.

Кроме того, следует отметить, что у детей изучаемой группы на седьмые сутки уровень тромбоцитов находится в диапазоне нормальных значений, в то время как у детей основной группы отмечается только тенденция к его нормализации.

Динамическое исследование показателей нитритов свидетельствует об их одинаковом уровне на третьи и пятые сутки заболевания в обеих группах новорожденных.

На седьмые сутки заболевания у детей изучаемой группы уровень нитритов оставался прежним, а у детей основной группы он достоверно повышался, что свидетельствовало о сохраняющейся активности функции эндотелия.

Многие исследования свидетельствуют о том, что под действием используемого нами препарата в эндотелии сосудов происходит увеличение высвобождения оксида азота [135, 145], однако по нашим данным такого не произошло.

Напротив, у больных основной группы (на фоне традиционной терапии) уровень нитритов на седьмые сутки достоверно выше, что, по мнению Г. Н. Кузьменко, В. В. Чемоданова, С. Б. Назарова [53], свидетельствует о сохранении воспаления и вероятности развития тромбо-геморрагических нарушений.

Проведенные динамические исследования цитокинов достоверных изменений в обеих группах не выявили.

Характерна динамика уровней СМ у наблюдаемых больных. У детей основной группы на протяжении всего периода наблюдения уровень СМ превышал нормальные значения, что свидетельствовало о сохранении эндогенной интоксикации.

У больных изучаемой группы в это же время уровни СМ находились в пределах нормальных значений и, более того, были в два раза ниже, чем у больных основной группы, то есть у больных, получавших препарат, эндогенная интоксикация не развивалась.

Подобные результаты исследований в доступной нам литературе не встречались.

Динамика клинического состояния больных.

В первые сутки заболевания параметры искусственной вентиляции в обеих группах одинаково «жесткие»: высокое давление на вдохе и на выдохе, высокая концентрация кислорода во вдыхаемой смеси, короткое время вдоха, отсутствие попыток дыхания.

На третьи сутки в изучаемой группе больных отмечалось снижение PIP, PEEP, FiО2.

При этом у них появились регулярные попытки дыхания, что позволило уменьшить аппаратную ЧД.

В основной группе изменение (смягчение) параметров PIP, PEEP, FiО2 менее значительное, а попытки самостоятельного дыхания единичные, аппаратная ЧД существенно не изменилась.

На пятые сутки заболевания в изучаемой группе больных имело место еще более значительное изменение параметров ИВЛ: уменьшение PIP, PEEP, FiО2, увеличение инспираторного времени, учащение попыток дыхания, что позволило уменьшить частоту аппаратного дыхания с 40 до 32 в минуту без ущерба насыщения крови кислородом с сохранением необходимого дыхательного объема, в то время как в основной группе параметры ИВЛ к пятым суткам снижаются незначительно, а частоту дыхания удалось снизить с 45 до 40.

На седьмые сутки в изучаемой группе больных параметры ИВЛ стали значительно «мягче»: низкое давление на вдохе и на выдохе, концентрация кислорода во вдыхаемой смеси составляла 21 %, насыщение крови кислородом (SatO2) в пределах 90 - 91 %, дыхательный объем 6 - 8 мл/кг, что позволило перейти на вспомогательный режим вентиляции СРАР.

В основной группе больных к седьмым суткам заболевания параметры ИВЛ улучшились незначительно, и возможности перехода на вспомогательный режим вентиляции СРАР не было.

Более медленное восстановление функции внешнего дыхания некоторые авторы [74, 87, 99, 108, 127, 128, 166] объясняют активностью эндотелия, что соответствует и нашим данным, а снижение активности эндотелия за счет восстановления нормального количества тромбоцитов и нормализации уровня нитритов у детей, получавших препарат ДГКМТ, способствовало более раннему восстановлению функции внешнего дыхания.

Аналогичные данные получены Kuninaka T., Senga Y. [148, 184], и объясняют они это тем, что в условиях оксидантного стресса компоненты данного препарата осуществляют блокаду перекисного окисления липидов и предотвращают синтез оксида азота, благодаря чему достигается антиоксидантное действие, что является не менее весомым вкладом в лечение последствий гипоксии.

В результате проведенного лечения у всех больных к пятым суткам жизни ступор сменился вялостью, сонливостью, появились слабые рефлексы периода новорожденности сначала церебрального уровня, затем спинального, было отмечено оживление сухожильных и периостальных рефлексов, нарастание мышечного тонуса, а у больных основной группы отмечалась мышечная дистония.

В изучаемой группе больных отсутствие судорог отмечалось с 5-х суток жизни.

У больных основной группы синдром угнетения трансформировался в гипертензионно-гидроцефальный (увеличение окружности головы, дилатация боковых желудочков и судорожная готовность) у 8 больных, а у 12 новорожденных отмечался синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, сопровождающейся кратковременными клонико-тоническими судорогами до седьмых суток жизни.

У больных изучаемой группы усиление пульсации мозговых сосудов на фоне четкой визуализации анатомических структур мозга отмечалось на двое суток раньше, чем в основной группе.

Следует отметить, что нейросонографические исследования за время пребывания детей в отделении анестезиологии и интенсивной терапии новорожденных не выявили кровоизлияний в структуры мозга в изучаемой группе детей, в то время как в основной группе у пяти детей на 2 - 3-и сутки возникали кровоизлияния преимущественно в зоне сосудистых сплетений, что могло приводить к усилению тяжести состояния.

Аналогичные результаты получены у детей с перинатальными поражениями ЦНС [42, 69, 181].

Кроме того, период пребывания детей изучаемой группы в отделении анестезиологии и интенсивной терапии новорожденных сократился на 2 койко-дня в сравнении с основной группой.

Таким образом, применение депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят в комплексной интенсивной терапии у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, сопровождалось положительной клинической и биохимической динамикой.

Мы далеки от мысли, что использование депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят является панацеей при данной патологии, но наличие очевидного положительного эффекта в клинической и биохимической картине позволяет рекомендовать его к применению в комплексе интенсивной терапии у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении.



ВЫВОДЫ

1. В диссертационной работе на основании комплексных исследований сделано теоретическое обобщение и приведено практическое решение актуальной задачи в отрасли медицины - повышение эффективности диагностики системного воспалительного ответа у новорожденных перенесших тяжелую асфиксию при рождении. Они базируются на расширении традиционной практики исследования новорожденных перенесших тяжелую асфиксию при рождении, за счет внедрения количественного определения показателей воспаления (про-, противовоспалительных цитокинов) и эндотелиальной дисфункции (метаболитов оксида азота, тромбоцитов). Сделана оценка эффективности применения депротеинизированного гемодилизата из крови молочных телят в комплексе интенсивной терапии у новорожденных с системным воспалительным ответом, которая базируется на сравнении результатов комплексных клинических и биохимических исследований.

2. Системный воспалительный ответ является важным звеном в патогенезе критического состояния уже с 3-го дня жизни / заболевания у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении. Об этом свидетельствует повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-4 на 28%, а также снижение уровня тромбоцитов (на 37%), нитритов (на 20%) и повышение уровня среднемолекулярных пептидов на 20% у больных младенцев по сравнению с условно здоровыми.

3. Системный воспалительный ответ у выздоровевших новорожденных, характеризуется увеличением синтеза противовоспалительного цитокина IL-4 на 32%, что сопровождается увеличением функциональной активности эндотелия: растет уровень тромбоцитов на 36%, нитритов на 16% в течение всего исследования на фоне стабильных уровней провоспалительных цитокинов.

4. Биохимическая картина у больных с летальным исходом заболевания характеризуется наличием цитокинового дисбаланса: на третьи сутки уровень противовоспалительного цитокина IL-4 выше на 24%, а уровень провоспалительных цитокинов IL-6 на 48%, чем у выздоровевших новорожденных. На седьмые сутки уровни IL-4 и IL-6 снижаются на 45% и 43% соответственно и ниже, чем у выздоровевших новорожденных на 49% и 14% соответственно. Уровень IL-1 на пятые сутки у больных с летальным исходом заболевания выше на 93%, а уровень ФНО ниже на 17%, чем у выздоровевших новорожденных. На седьмые сутки уровень IL-1 снижается на 56% и ниже, чем у выздоровевших новорожденных на 34%. Уровень ФНО существенно не меняется, но на седьмые сутки он ниже, чем у выздоровевших новорожденных на 34%. Эти процессы сопровождаются нарушением функциональной активности эндотелия: несмотря на повышение уровня нитритов на 23% и тромбоцитов на 36% к седьмой эпохе, они ниже, чем у выздоровевших новорожденных на 19% и 33% соответственно. Также у больных с летальным исходом заболевания на седьмые сутки возрастает уровень молекул «средней массы» на 38% и является большим, чем у выздоровевших новорожденных на 55%.

5. Применение депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят в комплексе интенсивной терапии новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, положительно влияет на течение системного воспалительного ответа за счет снижения функциональной активности эндотелия: содержание нитритов ниже на 34%, а уровень тромбоцитов возрастает на 37% . Отмечено отсутствие развития эндогенной интоксикации, улучшение неврологической картины, улучшение дыхательной функции легких, сопровождающееся сокращением продолжительности проведения искусственной вентиляции и времени пребывания больных в отделении анестезиологии и интенсивной терапии новорожденных в среднем на 1,8 суток.



ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести системного воспалительного ответа у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию, рекомендуем использовать комплекс биохимических исследований, включающий цитокины ИЛ-4, ИЛ-6, тромбоциты, нитриты и уровень средних молекул.

2. Стойкую тромбоцитопению, низкое содержание оксида азота на фоне несбалансированной цитокинемии рекомендуем расценивать как прогностически неблагоприятное течение заболевания.

3. Рекомендуем рассматривать нарастание уровня средних молекул и резкое снижение содержания интерлейкина-4 и интерлейкина-6 на 7-е сутки жизни у новорожденного, перенесшего тяжелую асфиксию при рождении, как неблагоприятный прогностический признак для жизни больного.

С целью повышения качества лечения рекомендуем использовать в комплексе интенсивной терапии депротеинизированный гемодиализат из крови молочных телят в дозе 0,5 мл/кг ежедневно.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева М. Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного отчета (обзор литературы) / М. Г. Авдеева, М. Г. Шубич // клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 6. - С. 3-9.

2. Александрова Ю. Н. О системе цитокинов / Ю. Н. Александрова // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 3. - С. 125-127.

3. Афанасьев А. Н. Лабораторная оценка эндогенной интоксикации у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде / А. Н. Афанасьев, В. А. Евтушенко // Анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 2. - С. 47-49.

4. Афанасьева А. Н. Синдромы эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа: общность и различия / А. Н. Афанасьева, И. Н. Одинцова, В. В. Удут // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - № 4. - С. 67-71.

5. Афанасьева, Г. А. Особенности нарушений коагуляционного потенциала крови в условиях развития системного воспалительного ответа при гнойных тубоовариальных образованиях / Г. А. Афанасьева, А. Н. Симонова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2014. - № 11/12. - С. 5-10.

6. Ашидкова Н. В. Эффектимвность препарата рекомбинантного интерлейкина-2 человека в терапии неонатального сепсиса и тяжелых неонатальных инфекций / Н. В. Ашидкова, Н. Н. Володин, М. В. Дегтярева [и др.] // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 3 - С. 80-86.

7. Бандажевский Ю. И. Роль бактериальных липополисахаридов в провоцировании иммунного конфликта в системе мать-плод / Ю. И. Бандажевский // Архив патологии. - 1989. - Т. 51. - С. 77-79.

8. Бахритдинова, Ф. А. Влияние фотодинамической терапии на показатели эндогенной интоксикации / Ф. А. Бахритдинова, К. И. Нарзикулова, С. Ш. Миррахимова // Офтальмологічний журнал. - 2015. - N 4. - С. 35-37

9. Безруков, Л. О. Діагностичне значення результатів клінічно-імунологічного обстеження у верифікації ранньої неонатальної інфекції [Текст] / Л. О. Безруков, О. К. Колоскова // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии = International Journal of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Том 4, N 3. - С. 5-11 .

10. Белебез'єв Г. І. Дослідження вмісту прозапальних цитокінів у сироватці крові новонароджених, які потребують проведення штучної вентиляції легень / Г. І. Белебез'єв, О. Є. Окунєва / Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. - 2009. - № 2. - С. 20-25.

11. Бережанская С. Б. Роль оксилипинов в формировании эндотелиальной дисфункции и нарушений гемостаза при перинатальной патологии / С. Б. Бережанская, А. С. Тодорова, Е. А. Лукьянова // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 1. - С. 137-140.

12. Бета-агрегированные белки в патологически измененных тканях. Ч. 2 : Структурные особенности пептидных включений в мембранах эритроцитов при эндогенной интоксикации / Ю.Б. Бурлака, С.В. Тимченко, М.Д. Тимченко и др. // Лабораторна діагностика. - 2014. - N 2. - С. 3-8

13. Булгаков, М. Изменение эндотелиальной функции и сосудистой жесткости у молодых людей с нейроциркуляторной астенией [Текст] / М. Булгаков, А. Автандилов, И. Крутовцев // Врач : ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. - 2014. - N 10. - С. 60-62-ISSN0236-3054

14. Взаимосвязь гемодинамического профиля и функционального состояния сосудистого эндотелия у подростков с высоким и нормальным артериальным давлением / Е. Н. Андрианов, А. Н. Рывкин, О. А. Бусова, Н. Л. Карпук // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, № 2. - С. 15-18.

15. Взаимосвязь уровня оксида азота с показателями гомеостаза у больных с миомой матки / П. П. Голикова, Н. И. Тихомирова, Е. В. Клычникова [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2005. - № 3 - С. 54-58.

16. Визначення генетичної детермінанти у розвитку перинатальної асфіксії новонароджених / Н. Г. Горовенко, Т. К. Знаменська, В. І. Похилько [та ін.] // Перинатология и педиатрия. - 2009. - № 4. - С. 37-40.

17. Влияние перфторана на динамику эндогенной интоксикации у пострадавших с тяжелой термической травмой / О. В. Филиппова, И. В. Шлык, Е. В. Полозова [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - № 3. - С. 55-57.

18. Влияние системного фетального воспалительного ответа на состояние здоровья детей на первом году жизни / В. А. Сергеева Н. П. Шабалов, Ю. С. Александрович, С. Н. Нестеренко / Педиатрия. - 2012. - Т. 91, № 1. - С. 41-46.

19. Воеводин Д. А., Розанова Г. Н. Цитокиногормональные воздействия: положения об иммунно-эндокринной регуляторной системе / Д. А. Воеводин, Г. Н. Розанова // Педиатрия. - 2006. - № 1. - С. 94-102.

20. Волков А. О. Динамика уровня провоспалительных цитокинов в крови родильниц после кесарева сечения при регионарной анестезии / А. О. Волков // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. - 2013. - № 4. - С. 51-57.

21. Волков, А. О. Динамика уровня провоспалительных цитокинов в крови родильниц после кесарева сечения при тотальной внутривенной анестезии / А. О. Волков // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. - 2015. - N 2. - С. 63-69.

22. Гданський, С. М. Особливості змін біохімічних показників крові та показників ендогенної інтоксікації у щурів після поєднаної травми грудної клітки і стегна / С. М. Гданський, Н. Є. Лісничук, І. Є. Герасимюк // Вісник проблем біології і медицини. - 2014. - N 3 т. 3. - С. 88-91.

23. Гнатейко О. З. Зміна рівня маркерів дисфункції ендотелію в сироватці крові новонароджених з вродженими вадами серця / О. З. Гнатейко, І. Ю. Кулачковська, І. Ю. Авраменко // Перинатология и педиатрия. - 2007. - № 1(29). - С. 11-13.

24. Гулиев, Н. Д. Полиморфизм генов цитокинов у новорожденных с внутриутробными инфекциями / Н. Д. Гулиев, Н. Д. Рагимова // Российский вестник перинатологии и педиатрии : научно-практический рецензируемый журнал. - 2015. - Том 60, N 6. - С. 42-47 .

25. Гулиев, Н. Д. Полиморфизм генов цитокинов у новорожденных с внутриутробными инфекциями / Н. Д. Гулиев, Н. Д. Рагимова // Российский вестник перинатологии и педиатрии : научно-практический рецензируемый журнал. - 2015. - Том 60, N 6. - С. 42-47 .

26. Гусейнова, Р. Г. Бета-лактамазная активность сыворотки крови и уровень эндогенной интоксикации у детей с острым эшерихиозом, вызванным энтеротоксигенными Escherichia coli [Текст] / Р. Г. Гусейнова // Современная педиатрия. - 2015. - N 3. - С. 35-38

27. Диагностическое значение концентрации цитокинов IL-1в, IL-6, TNF-б и белка-предшественника амилоида SAA в крови у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом / А. А. Степанова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии : научно-практический рецензируемый журнал. - 2015. - Том 60, N 5. - С. 85-91 .

28. Динамика провоспалительных цитокинов у детей, родившихся у женщин с осложненной беременностью, в зависимости от течения раннего периода адаптации / Г. В. Якорнова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии : научно-практический рецензируемый журнал. - 2015. - Том 60, N 4. - С. 50-56.

29. Динамика провоспалительных цитокинов у детей, родившихся уженщин с осложненной беременностью, в зависимости от течения раннего периода адаптации / Г. В. Якорнова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии : научно-практический рецензируемый журнал. - 2015. - Том 60, N 4. - С. 50-56 .

30. Динаміка вмісту цитокінів у дітей раннього віку з гострим обструктивним бронхітом на фоні тимомегалії [Текст] / Сміян О.І. [та ін.] // Лікарська справа. - 2015. - N 1/2. - С. 81-85.

...