Обоснование режимов гепаринотерапии у больных с распространенным перитонитом

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

ОБОСНОВАНИЕ РЕЖИМОВ ГЕПАРИНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЕРИТОНИТОМ

Куцый Михаил Борисович

Хабаровск

2008 год



Работа выполнена на кафедре общей и факультетской хирургии педиатрического и стоматологического факультетов (зав.- д.м.н., профессор, Заслуженный врач РФ Александр Алексеевич Рудик) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Дальневосточный государственный медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию“ (ректор - доктор медицинских наук, профессор Владимир Петрович Молочный), на базе МУЗ ГКБ № 10 г. Хабаровска (главный врач Вера Викторовна Юхно).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Рудик Александр Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Николаев Евгений Витальевич

кандидат медицинских наук, доцент Воронов Александр Викторович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Владивостокский Государственный Медицинский Университет Росздрава.

Защита состоится «20» июня 2008 года в 10-00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 680000, г.Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д.35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава.

Автореферат разослан «19» мая 2008 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.026.01

д.м.н., профессор Добрых Вячеслав Анатольевич



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Состояние вопроса. Несмотря на совершенствование хирургической техники и внедрение в практику новых оперативных приемов и медикаментозных средств, направленных на лечение перитонита, летальность при данном заболевании не имеет тенденции к уменьшению. По данным отечественных и зарубежных авторов частота летальных исходов при распространенном перитоните и абдоминальном сепсисе колеблется от 18% до 70% (Ю.М. Гаин, 2001; В.К. Гостищев и соавт., 2002; И.А. Ерюхин, 2003; С.В. Лебедев и соавт., 2003; В.С. Савельев и соавт., 2004; П.В. Подачин, 2004; D. Berger, 1998; J.M. Bohnen, 1996; T. Genuit et al., 2004; Koperna T., 2001; Wacha H., 2003; Wittmann D.H., 1998).

В настоящее время признание мирового сообщества, в том числе и ведущих российских хирургов, получила концепция распространенного перитонита тяжелого течения как абдоминального сепсиса (В.С. Савельев и соавт., 1999; В.К. Гостищев и соавт., 2000; S.Mulier et al., 2003). Большинство исследователей считают, что одним из основных патогенетических механизмов прогрессирования сепсиса и развития септической полиорганной недостаточности, является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (Баркаган З.С., 1998; Baglin T., 1996; Levi M., 1999).

В связи с ключевой ролью ДВС-синдрома в патогенезе формирования полиорганной недостаточности у пациентов с абдоминальным сепсисом лечение ДВС-синдрома подразумевает применение препаратов, нормализующих функции свертывающей системы (Гостищев В.К., 2002; И.А. Ерюхин, 2003; Савельев В.С., 2004; Fry D.E., 1993; T. Genuit et al., 2004; Koperna T., 2001; Wacha H., 2003).

В настоящее время большое значение в лечении ДВС-синдрома при абдоминальном сепсисе придается различным рекомбинантным препаратам факторов свертывания и противосвертывания крови (Гельфанд Б.Р., 2002; Савельев В.С., 2006; Ruggenenti P., 1997). Однако в силу крайне высокой стоимости рекомбинантных препаратов они, как правило, отсутствуют в тех объемах, которые необходимы для лечения пациентов с тяжелым абдоминальным сепсисом. В то же время, по мнению З.С. Баркагана (1988), обязательным препаратом в лечении синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови является гепарин. Для проведения гепаринотерапии на сегодняшний день препаратами выбора в мире являются препараты из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (Макацария А.Д., 2006; Colman R.W., 1994; Esmon C.T., 1999). Однако в литературе не дается оценка лечебного действия препаратов НМГ при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

В доступной литературе мы не обнаружили диссертационных работ, целенаправленно посвященных рациональному применению препаратов низкомолекулярного и нефракционированного гепарина при распространенном перитоните.

Цель исследования. Улучшить непосредственные результаты лечения больных с распространенным перитонитом тяжелого течения путем включения в комплекс послеоперационной интенсивной терапии низкомолекулярного и нефракционированного гепарина.

Задачи исследования:

Оценить состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови у больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде.

Оценить влияние терапии низкомолекулярным и нефракционированным гепарином на состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови у больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде.

Определить выраженность проявлений системного воспалительного ответа и динамику состояния микроциркуляции у больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде.

Оценить влияние низкомолекулярного и нефракционированного гепарина в комплексе интенсивной терапии больных с распространенным перитонитом на динамику системного воспалительного ответа и состояние микроциркуляции пациентов.

Определить влияние терапии низкомолекулярным и нефракционированным гепарином на продолжительность послеоперационного лечения больных с распространенным перитонитом в условиях стационара и реанимационного отделения, а также на уровень летальности пациентов в послеоперационном периоде.

Научная новизна исследования:

1. Впервые определена корреляция между активностью гиперкоагуляционной стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и системного воспалительного ответа при распространенном перитоните тяжелого течения.

2. Впервые оценена эффективность низкомолекулярного гепарина (далтепарина) в лечении гиперкоагуляционной стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в послеоперационном периоде у больных с распространенным перитонитом тяжелого течения.

3. Впервые проведен сравнительный анализ непосредственных результатов лечения после традиционного лечения больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде и лечения с применением различных режимов гепаринотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с распространенным перитонитом тяжелого течения в послеоперационном периоде имеется гиперкоагуляционная стадия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, которая обусловливает прогрессирование тяжести состояния и органной дисфункции, являясь одной из основных причин неблагоприятных исходов лечения.

2. Тяжесть течения и динамика гиперкоагуляционной стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови тесно коррелируют с выраженностью системного воспалительного ответа и нарушений органной перфузии при распространенном перитоните тяжелого течения. свертывающий кровь перитонит послеоперационный

3. Применение в комплексе послеоперационной интенсивной терапии больных с распространенным перитонитом низкомолекулярного гепарина (далтепарина) и нефракционированного гепарина позволяет оптимизировать процесс послеоперационной интенсивной терапии и ускорить положительную динамику лечения заболевания.

4.Применение в комплексе послеоперационной интенсивной терапии больных с распространенным перитонитом низкомолекулярного гепарина (далтепарина) позволяет снизить летальность пациентов по сравнению с больными, не получавшими гепаринотерапию и получавшими терапию нефракционированным гепарином.

5. Применение в комплексе послеоперационной интенсивной терапии больных с распространенным перитонитом низкомолекулярного гепарина (далтепарина) и нефракционированного гепарина позволяет снизить сроки пребывания пациентов в стационаре и в реанимационном отделении.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 10 Краевом конкурсе молодых уученых и аспирантов (г. Хабаровск, 2008 год).

Реализация работы в практическом здравоохранении.

Терапия низкомолекулярным и нефракционированным гепарином в комплексе послеоперационной интенсивной терапии у больных с распространенным перитонитом тяжелого течения внедрена и используется в реанимационном отделении городской клинической больницы № 10 г. Хабаровска, в реанимационном отделении краевого клинического центра онкологии г. Хабаровска. Материалы диссертации используются в учебном процессе на циклах профессиональной переподготовки и профессионального усовершенствования врачей анестезиологов-реаниматологов и хирургов Дальневосточного региона на кафедре анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППС ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава г. Хабаровска.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, характеристику больных и методы исследований, главу, посвященную нарушениям коагуляции у больных с перитонитом и влиянию гепаринотерапии, главу, посвященную особенностям течения абдоминального сепсиса на фоне гепаринотерапии, главу, посвященную зависимости между выраженностью синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и течением послеоперационного периода, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы (192 источника отечественных и 118 источников иностранных авторов). Работа иллюстрирована 15 таблицами и 28 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Работа выполнена на базе хирургического и реанимационного отделения МУЗ ГКБ №10 г. Хабаровска. Настоящая работа основана на сравнительном анализе результатов лечения 3 групп больных, в которые вошли 90 человек.

В контрольную группу (Группа 1.) вошли 30 больных с распространенным перитонитом, которым с 2005 по 2006 г.г. проводилось лечение заболевания по стандартной схеме. Под термином стандартная схема лечения мы подразумеваем традиционное лечение перитонита. Пациентам 1 группы выполненялось экстренное оперативное вмешательство, после которого пациенты получали консервативную терапию в условиях РАО. Основой терапии на втором этапе являлось сочетание антимикробной химиотерапии с оптимальной инфузионно - трансфузионной терапией. По показаниям у пациентов применялись методы респираторной и гемодинамической поддержки.

Первая исследуемая группа (Группа 2.) объединила 30 пациентов с распространенным перитонитом, у которых в стандартную схему консервативной терапии была добавлена терапия низкомолекулярным гепарином (далтепарин). Гепаринотерапия у пациентов в данной группе осуществлялась с применением разработанного нами алгоритма клинической и лабораторной диагностики.

В состав второй исследуемой группы (Группа 3.) также вошли 30 пациентов с распространенным перитонитом, у которых в стандартную схему консервативной терапии на втором этапе исследования была добавлена терапия нефракционированным гепарином. Гепаринотерапия у пациентов в данной группе осуществлялась с применением рекомендуемого в стандарте гепаринотерапии алгоритма клинической и лабораторной диагностики.

Включение пациентов в проводимое исследование производилось согласно сочетанной оценке тяжести состояния, включавшей в себя оценку тяжести состояния по шкалам APACHE II и по шкале Мангеймского индекса перитонита (MPI). В исследование включались только пациенты с тяжестью состояния по шкале APACHE II не менее 15 баллов и по шкале MPI не менее 21 балла (вторая степень тяжести перитонита по классификации авторской группы, разработавшей шкалу). Распределение пациентов, включаемых в исследование, по группам проводилось в случайном порядке вне зависимости от возраста, пола, причины развития перитонита и тяжести состояния.

Для случайного распределения пациентов включение в группы производилось с помощью генератора случайных чисел в Microsoft Excel 2003 после определения соответствия критериям включения в исследование. Группы пациентов были полностью сопоставимы по основным показателям.

Распределение больных контрольной и обеих исследуемых групп по возрасту и полу представлено в таблице 1 .



Таблица 1 - Распределение больных с распространенным перитонитом по полу и возрасту

Возраст	Количество больных
	Группа 1. (n = 30)	Группа 2. (n = 30)	Группа 3. (n = 30)	Всего (n = 90)
	М	Ж	М	Ж	М	Ж	М	Ж
до 20 лет	2	2	1	3	2	1	5	6
20 - 29	1	2	0	2	2	1	3	5
30 - 39	0	2	2	1	0	3	2	6
40 - 49	4	1	2	2	3	1	9	4
50 - 59	3	2	4	2	1	4	8	8
60 - 69	3	2	2	4	4	3	9	9
70 - 79	2	2	2	1	3	1	7	4
80 и старше	0	2	1	1	0	1	1	4
ИТОГО	15	15	14	16	15	15	44	46

Методы исследования.

В послеоперационном периоде пациентам проводилась интенсивная терапия в условиях реанимационного отделения. Пациентам во время проведения интенсивной терапии выполнялся полный комплекс клинического и лабораторного мониторинга.

Также производилась оценка показателей коагулограммы (длительность кровотечения по Дьюку, время свертывания крови по Ли-Уайту, активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ] ручным методом с каолином, подсчет числа тромбоцитов в камере Горяева в оксалатной среде, определение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов [РФМК] полуколичественным методом с помощью ортофенантролинового теста)

В качестве специализированных методов обследования больных в нашей работе использовались определение в плазме антитромбина III аппаратным методом с помощью реактива «Антитромбин-Техпластин».

Кроме того, при выполнении работы определялись концентрации в плазме фактора некроза опухолей б (ФНО б) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реактивов «ФНО - Вектор Бест».

При расчетах и графическом оформлении работы использовались компьютерные средства статистической обработки данных: Биостат 4.03 (С.Гланц, 1999), Statistica 5,0 (Basic Statistics / Tables), Microsoft Excel 2003.

Собственные исследования и обсуждения.

Нарушения коагуляции у больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде и их влияние на течение заболевания.

В нашей клинике в качестве стандарта применялось двухэтапное лечение пациентов с распространенным перитонитом. Первым этапом лечения являлось выполнение экстренной операции. При этом время на подготовку больного к операции не было строго фиксировано. В схему подготовки входило проведение сбалансированной инфузионной терапии, назначение антибактериальных препаратов и средств, направленных на максимально возможную компенсацию имеющейся у пациента сопутствующей патологии.

Стандартной операцией у пациентов с вторичным распространенным перитонитом являлась лапаротомия. При ее выполнении производилась окончательная диагностика причины перитонита, устранение этой причины и максимально полная санация брюшной полости. Дренирование брюшной полости также проводилось максимально широко для облегчения отделения экссудата в послеоперационном периоде. Вторым этапом лечения больных с распространенным перитонитом являлась послеоперационная интенсивная терапия в условиях отделения реанимации с комплексной оценкой тяжести состояния пациентов по шкале APACHE II. Распределение больных по тяжести состояния представлено в таблице 2.



Таблица 2 - Распределение больных с распространенным перитонитом по тяжести состояния (APACHE II)

Тяжесть состояния (APACHE II), баллы	Количество больных в группах
	Контрольная	Первая исследуемая	Вторая исследуемая	Всего
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
15 - 19	8	26,7	8	26,7	9	30,0	25	27,8
20 - 24	11	36,7	10	33,3	9	30,0	30	33,3
25 - 29	6	20,0	7	23,3	6	20,0	19	21,1
Более 30	5	16,7	5	16,7	6	20,0	16	17,8
Итого	30	100	30	100	30	100	90	100

Обращает на себя внимание большое количество пациентов в крайне тяжелом состоянии, с явлениями развившейся септической полиорганной недостаточности или септического шока, то есть имеющих тяжесть состояния по APACHE II 25 баллов и более. В контрольной группе их число составило 11 пациентов (36,7%), а в обеих опытных группах - по 12 человек (40,0%).

Кроме оценки тяжести состояния по APACHE II, нами использовалась также оценка тяжести состояния и прогноза с помощью Мангеймского индекса перитонита (MPI). Распределение пациентов по MPI представлено в таблице 3.

Таблица 3 - Распределение больных с распространенным перитонитом по тяжести состояния (MPI)

Тяжесть состояния (MPI), баллы	Количество больных в группах
	Контрольная	Первая исследуемая	Вторая исследуемая	Всего
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
До 21	5	16,7	4	13,3	5	16,7	14	15,6
21 - 29	14	46,7	14	46,7	13	43,3	41	45,6
Более 30	11	36,7	12	40,0	12	40,0	35	38,9
Итого	30	100	30	100	30	100	90	100

Большинство больных относились ко II и III степеням тяжести перитонита, что подразумевает тяжелое течение патологического процесса в брюшной полости с выраженным системным септическим процессом и ожидаемым уровнем летальности от 22,3 до 59,6%.

Даже при своевременном проведении экстренной хирургической операции в послеоперационном периоде часто наблюдалось выраженное прогрессирование тяжести состояния, сопровождающееся гиперкоагуляцией. Мы наблюдали у пациентов с распространенным перитонитом в раннем послеоперационном периоде первую, гиперкоагуляционную стадию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Изменения показателей свертывания крови у больных контрольной группы представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Изменение показателей системы гемостаза у больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде (контрольная группа).

Показатель	Уровень показателя, М ± м
	1 сутки	3 сутки	5 сутки
ВСК, сек	247,2 ± 6,2	261,6 ± 7,3	291,6 ± 7,9
р	> 0,05	< 0,01
ДК, сек	27,2 ± 1,1	29,4 ± 1,2	32,6 ± 1,2
р	> 0,05	> 0,05
АЧТВ, сек	26,4 ± 2,7	31,1 ± 3,0	38,4 ± 3,2
р	> 0,05	> 0,05
РФМК, мг/л	7,65 ± 0,42	6,21 ± 0,36	5,96 ± 0,29
р	< 0,05	> 0,05
Тромбоциты, тысяч/мл	264,8 ± 7,3	238,2 ± 6,9	219,4 ± 6,2
р	< 0,05	< 0,05
Антитромбин III, мг/л	3,62 ± 0,31	2,14 ± 0,22	2,69 ± 0,32
р	< 0,001	> 0,05

При анализе показателей свертывающей и противосвертывающей систем крови у больных с распространенным перитонитом в раннем послеоперационном периоде мы наблюдали выраженную гиперкоагуляцию и дефицит антитромбина III. Наибольший интерес в плане диагностики синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови представляло определение плазменной тромбинемии. За основу было взято определение уровня тромбинемии путем оценки концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК).

Истинное удлинение времени свертывания крови у пациентов наблюдалось лишь к пятым суткам интенсивной терапии. Гиперкоагуляционная стадия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у пациентов с распространенным перитонитом сохранялась длительно, и начинает разрешаться лишь к пятым суткам послеоперационного периода.

Отмечено также достоверное длительное снижение концентрации тромбоцитов в послеоперационном периоде, которое мы можем трактовать как их потребление в результате формирования тромбоцитарных тромбов. Наряду с сохраняющейся, отмеченной нами при оценке длительности кровотечения, гиперкоагуляционной активностью тромбоцитов, это снижение подтверждает продолжающееся течение у больных с распространенным перитонитом синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Также длительная выраженная тромбинемия вызывает значительное потребление антитромбина III.

В послеоперационном периоде у больных с распространенным перитонитом гиперкоагуляционная стадия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови значительно ухудшает органную перфузию и способствует развитию несостоятельности и недостаточности органов и систем.

Влияние гепаринотерапии на показатели системы гемостаза у больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде.

При лечении пациентам исследуемых групп наряду с проведением стандартной терапии в послеоперационном периоде проводилась гепаринотерапия. Пациенты первой исследуемой группы получали низкомолекулярный гепарин (далтепарин). Суточная доза препарата составляла 140 ЕД/кг*сутки. Для поддержания плазменной концентрации далтепарин вводился два раза в сутки подкожно по 70 ЕД/кг. Введение препарата мы начинали спустя 12 часов после окончания операции и установки длительного эпидурального катетера. Показатели коагуляции пациентов первой исследуемой группы представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Изменение показателей системы гемостаза у больных с распространенным перитонитом, в послеоперационном периоде получавших терапию низкомолекулярным гепарином (исследуемая группа 1).

Показатель	Уровень показателя, М ± м
	1 сутки	3 сутки	5 сутки
ВСК, сек	243,4 ± 5,8	476,8 ± 8,2	564,7 ± 9,3
р	< 0,001	< 0,001
ДК, сек	28,1 ± 1,0	41,3 ± 1,8	52,4 ± 2,2
р	< 0,001	< 0,001
АЧТВ, сек	27,1± 2,6	68,2 ± 3,7	82,4 ± 4,6
р	< 0,001	< 0,05
РФМК, мг/л	7,59 ± 0,39	5,64 ± 0,30	4,12 ± 0,24
р	< 0,001	< 0,001
Тромбоциты, тысяч/мл	267,2 ± 7,4	259,5 ± 7,1	248,1 ± 6,7
р	> 0,05	> 0,05
Антитромбин III, мг/л	3,84 ± 0,32	6,14 ± 0,48	8,42 ± 0,54
р	< 0,001	< 0,01

К третьим суткам послеоперационного периода у пациентов, в послеоперационном периоде получавших терапию низкомолекулярным гепарином, гиперкоагуляция была купирована. Даже к пятым суткам интенсивной терапии назначение низкомолекулярного гепарина не вызывало клинически значимой гипокоагуляции, что исключало риск развития в послеоперационном периоде геморрагических осложнений.

На фоне терапии низкомолекулярным гепарином на пятые сутки терапии концентрация РФМК достигала нормальных значений, что свидетельствовало об эффективности далтепарина при лечении синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Также не отмечалось достоверных изменений концентрации тромбоцитов в послеоперационном периоде на фоне терапии низкомолекулярным гепарином.

Назначение терапии низкомолекулярным гепарином больным с распространенным перитонитом позволяло нормализовать концентрацию антитромбина III уже на третьи сутки проведения терапии. Мы связываем этот факт с тем, что на фоне терапии низкомолекулярным гепарином устранялась персистирующая длительная тромбинемия - главная причина повышенного потребления антитромбина III.

Нормализация системы гемостаза позволяла предотвратить тромбообразование в микроциркуляторном русле и оптимизировать перфузию органов и тканей, тем самым предотвращая развитие их несостоятельности и недостаточности.

Пациенты второй исследуемой группы дополнительно к стандартной интенсивной терапии в послеоперационном периоде получали нефракционированный гепарин. Суточная доза препарата была подобрана согласно соответствию с дозой вводимого пациентам первой исследуемой группы далтепарина, и также составляла 140 ЕД/кг*сутки. Для поддержания равномерной плазменной концентрации, мы вводили нефракционированный гепарин четыре раза в сутки подкожно по 35 ЕД/кг. Изменения показателей свертывания крови на фоне терапии нефракционированным гепарином представлены в таблице 6.



Таблица 6 - Изменение показателей системы гемостаза у больных с распространенным перитонитом, в послеоперационном периоде получавших терапию нефракционированным гепарином (исследуемая группа 2).

Показатель	Уровень показателя, М ± м
	1 сутки	3 сутки	5 сутки
ВСК, сек	244,7 ± 6,1	490,8 ± 8,4	577,8 ± 9,6
р	< 0,001	< 0,001
ДК, сек	25,6 ± 1,1	52,4 ± 2,0	68,8 ± 2,3
р	< 0,001	< 0,001
АЧТВ, сек	26,4 ± 2,7	78,5 ± 3,9	101,6 ± 5,2
р	< 0,001	< 0,001
РФМК, мг/л	7,71 ± 0,38	5,51 ± 0,31	4,03 ± 0,23
р	< 0,001	< 0,001
Тромбоциты, тысяч/мл	264,8 ± 7,3	232,6 ± 6,6	228,4 ± 6,3
р	< 0,01	> 0,05
Антитромбин III, мг/л	3,69 ± 0,31	3,82 ± 0,33	5,16 ± 0,42
р	> 0,05	< 0,05

К третьим суткам послеоперационного периода у пациентов, получавших терапию нефракционированным гепарином, были восстановлены нормальные показатели системы гемостаза. Назначение более высоких доз гепарина не использовалось из-за риска развития кровотечений в послеоперационном периоде.

Отмечалось достоверное снижение концентрации тромбоцитов на третьи сутки послеоперационного периода на фоне терапии нефракционированным гепарином, но на пятые сутки проведения терапии не наблюдалось дальнейшего снижения концентрации тромбоцитов. Концентрация антитромбина III на фоне терапии нефракционированным гепарином на третьи сутки интенсивной терапии достоверно не менялась. Лишь на пятые сутки терапии нефракционированным гепарином наблюдалась нормализация концентрации антитромбина III. Повышение концентрации антитромбина III происходило достаточно медленно, на третьи сутки терапии концентрация антитромбина III значительно ниже нормы, несмотря на снижение уровня тромбинемии. Мы связывали этот факт с тем, что на фоне терапии нефракционированным гепарином происходило высокое потребление антитромбина III для коррекции тромбинемии, поскольку связь с антитромбином III - единственный основной механизм действия для нефракционированного гепарина, в отличии от гепарина низкомолекулярного (M. Levi, 1999).

Сравнение динамики показателей системы коагуляции у больных с распространенным перитонитом на фоне стандартной терапии и терапии с применением низкомолекулярного или нефракционированного гепарина.

При проведении исследования нас также интересовало сравнение динамики показателей свертывающей и противосвертывающей систем у больных всех трех групп - контрольной и обеих испытуемых с выявлением статистической достоверности различий в изменении показателей.

Основным механизмом реализации гиперкоагуляционной стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови является длительная персистирующая тромбинемия, поэтому наиболее важной для нас представлялась оценка межгрупповых различий динамики концентрации РФМК. Результаты этого сравнения представлены на рисунке 1.



Рисунок 1. Динамика концентрации РФМК у больных трех групп.

На основании полученных данных межгруппового сравнения мы сделали вывод, что низкомолекулярный и нефракционированный гепарины в эквивалентных дозах одинаково эффективны в плане купирования персистирующей тромбинемии, что выражалось в снижении концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов. И низкомолекулярный, и нефракционированный гепарины оказывали лечебный эффект при наличии гиперкоагуляционной стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Кроме показателей свертывающей системы крови, мы также производили оценку достоверности различий концентрации у больных всех трех групп антитромбина III. Результаты сравнения представлены на рисунке 2.



Рисунок 2. Динамика концентрации антитромбина III у больных трех групп.

На третьи сутки проведения интенсивной терапии концентрация антитромбина III была выше у больных обеих испытуемых групп по сравнению с пациентами контрольной группы. Подобное различие показателей наблюдалось и на пятые сутки интенсивной терапии. Мы связывали это явление с успешным устранением персистирующей тромбинемии, как основного признака синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, при проведении терапии гепаринами. В то же время и на третьи сутки, и на пятые сутки нами были выявлены достоверные различия (р <0,001) концентраций антитромбина III между больными группы 2, получавшими низкомолекулярный гепарин, и больными группы 3, получавшими нефракционированный гепарин.

При проведении терапии низкомолекулярным гепарином нормализация концентрации антитромбина III происходила достоверно быстрее, и лучше реализовывалась, чем при проведении терапии нефракционированным гепарином. Мы связывали это явление с наличием альтернативных механизмов действия, и, в первую очередь, с повышением экспрессии ингибитора пути тканевого фактора, у низкомолекулярного гепарина. Низкомолекулярный гепарин не только был эффективен в плане купирования тромбинемии, но и при этом вызывал значительно меньшее потребление антитромбина III по сравнению с нефракционированным гепарином.

Несмотря на примерно одинаковую скорость разрешения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови препаратами низкомолекулярного и нефракционированного гепарина в эквивалентных дозах, между препаратами прослеживалась отчетливая разница в действии. Так, нефракционированный гепарин оказывал более выраженное антикоагулянтное действие на систему внутреннего пути свертывания крови, проявлявшееся более выраженным удлинением АЧТВ, тогда как низкомолекулярный гепарин, при меньшем влиянии на АЧТВ, в целом оказывался не менее эффективен. Мы связывали эти различия с тем, что, с одной стороны, низкомолекулярный гепарин уступал нефракционированному в действии на внутренний путь гемостаза, однако обладает альтернативными механизмами действия, преимущественно воздействующими на внешний путь свертывания крови. Нефракционированный гепарин также обладал выраженным антитромбоцитарным действием. Поэтому мы можем рекомендовать низкомолекулярный гепарин как препарат, в меньшей степени влияющий на тромбоциты и более безопасный при их исходном дефиците.

Исходя из вышесказанного, можно рекомендовать назначение в послеоперационном периоде больным с распространенным перитонитом терапии низкомолекулярным или нефракционированным гепарином в эквивалентных дозах 140 ЕД/кг в качестве стандарта интенсивной терапии. Проведение гепаринотерапии в послеоперационном периоде является способом эффективной и безопасной коррекции гиперкоагуляционной стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Синдром системного воспалительного ответа при абдоминальном сепсисе. Течение системного воспаления в послеоперационном периоде.

Развитие и течение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у больных с распространенным перитонитом не может быть изолированным патологическим процессом. С этих позиций, нам представлялось целесообразным оценить динамику проявлений синдрома системного воспалительного ответа, состояния тканевой перфузии, а также их корреляцию с тяжестью состояния при течении абдоминального сепсиса в послеоперационном периоде.

В качестве критериев оценки мы использовали классические показатели выраженности ССВО - температуру тела, концентрацию лейкоцитов, частоту сердечных сокращений и дыхания (Bone R., 1992; Parrillo J.E., 1993). Адекватность тканевой перфузии оценивали по градиенту пищеводной и кожной температуры. Определяли концентрацию ФНО б в плазме и динамику тяжести состояния пациентов по шкале APACHE II. Изменения показателей системного воспаления и тяжести состояния больных представлены в таблице 7.

Таблица 7 - Изменение показателей системного воспаления и тяжести состояния у больных с распространенным перитонитом (контрольная группа).

Показатель	Уровень показателя, М ± м
	1 сутки	3 сутки	5 сутки
Пищеводная температура, С	38,92 ± 0,14	38,26 ± 0,09	37,67 ± 0,13
р	<0,001	<0,001
Лейкоциты, тысяч/мл	19,64 ± 0,32	17,45 ± 0,26	13,72 ± 0,21
р	<0,001	<0,001
ЧСС, 1/минуту	116,3 ± 4,1	109,4 ± 3,5	91,6 ± 2,7
р	> 0,05	<0,001
Частота дыхания, 1/минуту	28,6 ± 0,7	23,7 ± 1,2	18,6 ± 1,0
р	<0,001	< 0,01
Градиент температуры пищевод/кожа, С	2,94 ± 0,28	1,87 ± 0,22	1,23 ± 0,19
р	< 0,01	< 0,05
APACHE II, баллы	22,9 ± 1,0	19,9 ± 1,3	16,2 ± 0,8
р	> 0,05	<0,001
ФНО б, пг/мл	371,2 ± 11,5	287,6 ± 12,4	168,4 ± 11,9
р	<0,001	<0,001

При суммарной оценке у больных с распространенным перитонитом в первые сутки послеоперационного периода фиксируется наличие синдрома системного воспалительного ответа, проявляющегося всеми четырьмя признаками. Наличие у пациентов тяжелого абдоминального сепсиса подтверждалось выраженными нарушениями микроциркуляции и органной перфузии.

Тяжесть состояния по APACHE II у больных с распространенным перитонитом в первые сутки послеоперационного периода составляла 22,9 ± 1,0 баллов, что соответствовало предполагаемому уровню летальности 42%. Концентрация ФНО б у больных с распространенным перитонитом в первые сутки послеоперационного периода была стабильно повышена и составляла в среднем 371,2 ± 11,5 пг/мл.

У больных с распространенным перитонитом на фоне проводимой в послеоперационном периоде интенсивной терапии наблюдалось длительное течение синдрома системного воспалительного ответа. На третьи сутки послеоперационного периода сохранялись все четыре признака системного воспаления, а на пятые - три из четырех. Нарушения органной перфузии сохранялись даже на пятые сутки послеоперационного периода.

Достоверное снижение тяжести состояния наблюдалось лишь на 5-е сутки послеоперационного периода, свидетельствуя о длительном и тяжелом течении абдоминального сепсиса. Тяжесть течения сепсиса и изменения со стороны системной воспалительной реакции подтверждались также динамикой концентрации ФНО б.

Влияние гепаринотерапии на течение синдрома системного воспалительного ответа и тяжесть состояния больных с абдоминальным сепсисом.

Многими авторами отмечается противовоспалительный эффект как нефракционированного, так и низкомолекулярного гепарина (Зубаиров Д.М., 2000; Макацария А.Д., 2002; Sakuragawa N., 1993; Russel J.A., 2006). Мы считали оценку противовоспалительного эффекта гепаринов чрезвычайно важной в качестве отдельного вклада в лечение пациентов с абдоминальным сепсисом, а не только как следствие их влияния на коагуляцию. Изменения показателей системного воспаления и тяжести состояния больных, получавших терапию низкомолекулярным гепарином, представлены в таблице 8.

Таблица 8 - Изменение показателей системного воспаления и тяжести состояния у больных с распространенным перитонитом, в послеоперационном периоде получавших терапию низкомолекулярным гепарином (исследуемая группа 1).

Показатель	Уровень показателя, М ± м
	1 сутки	3 сутки	5 сутки
Пищеводная температура, С	38,94 ± 0,13	37,64 ± 0,11	37,21 ± 0,09
р	<0,001	< 0,01
Лейкоциты, тысяч/мл	19,55 ± 0,28	15,38 ± 0,21	12,14 ± 0,16
р	<0,001	<0,001
ЧСС, 1/минуту	117,4 ± 3,9	101,6 ± 2,8	87,4 ± 2,2
р	0,001	<0,001
Частота дыхания, 1/минуту	29,0 ± 1,2	20,4 ± 0,9	17,3 ± 0,7
р	<0,001	< 0,01
Градиент температуры пищевод/кожа, С	2,85 ± 0,27	1,32 ± 0,19	1,04 ± 0,15
р	<0,001	> 0,05
APACHE II, баллы	23,2 ± 0,9	17,2 ± 0,8	12,2 ± 0,7
р	<0,001	<0,001
ФНО б, пг/мл	382,2 ± 11,7	214,6 ± 10,9	115,3 ± 11,2
р	<0,001	<0,001

У больных с распространенным перитонитом на фоне проводимой в послеоперационном периоде терапии низкомолекулярным гепарином наблюдалась положительная динамика течения синдрома системного воспалительного ответа. На пятые сутки послеоперационного периода мы уже не могли говорить о наличии выраженного системного воспаления, что свидетельствовало о высоком противовоспалительном эффекте низкомолекулярного гепарина.

Также отмечалось значительное улучшение состояния микроциркуляции у больных, получавших терапию низкомолекулярным гепарином. Достоверное снижение тяжести состояния, таким образом, наблюдалось уже на третьи сутки послеоперационного периода. Изменения со стороны системной воспалительной реакции подтверждались динамикой концентрации ФНО б. На фоне проведения терапии далтепарином отмечалось быстрое снижение концентрации ФНО б с достижением практически нормальных значений к пятым суткам проведения интенсивной терапии.

Кроме оценки противовоспалительной активности низкомолекулярного гепарина, нас интересовала оценка противовоспалительной и лечебной активности при абдоминальном сепсисе нефракционированного гепарина. В таблице 9 представлены показатели системного воспаления и тяжести состояния пациентов, получавших терапию нефракционированным гепарином.

Таблица 9 - Изменение показателей системного воспаления и тяжести состояния у больных с распространенным перитонитом, в послеоперационном периоде получавших терапию нефракционированным гепарином.

Показатель	Уровень показателя, М ± м
	1 сутки	3 сутки	5 сутки
Пищеводная температура, С	38,87 ± 0,13	37,45 ± 0,12	37,11 ± 0,09
р	<0,001	< 0,05
Лейкоциты, тысяч/мл	19,47 ± 0,27	13,26 ± 0,20	11,24 ± 0,14
р	<0,001	<0,001
ЧСС, 1/минуту	119,2 ± 4,0	102,7 ± 2,7	89,6 ± 2,1
р	<0,001	<0,001
Частота дыхания, 1/минуту	28,2 ± 1,1	21,7 ± 0,9	17,6 ± 0,6
р	<0,001	<0,001
Градиент температуры пищевод/кожа, С	2,79 ± 0,28	1,58 ± 0,18	1,13 ± 0,16
р	<0,001	> 0,05
APACHE II, баллы	23,3 ± 1,0	17,3 ± 0,9	12,2 ± 0,7
р	<0,001	<0,001
ФНО б, пг/мл	374,8 ± 11,9	176,9 ± 9,4	108,3 ± 11,1
р	<0,001	<0,001

У больных с распространенным перитонитом и тяжелым течением абдоминального сепсиса на фоне проводимой в послеоперационном периоде терапии нефракционированным гепарином наблюдалась положительная динамика течения синдрома системного воспалительного ответа. На третьи сутки послеоперационного периода сохранялись три из четырех важнейших признаков системного воспаления, а на пятые сутки послеоперационного периода мы не наблюдали наличия выраженного системного воспаления, что демонстрировало высокий противовоспалительный эффект нефракционированного гепарина.

Зафиксировано улучшение состояния органной перфузии на фоне терапии нефракционированным гепарином.

Достоверное снижение балльной оценки тяжести состояния наблюдалось уже на третьи сутки послеоперационного периода. Тяжесть течения сепсиса и изменения со стороны системной воспалительной реакции подтверждались также динамикой концентрации ФНО б. Значение этого показателя на третьи сутки послеоперационного периода составляло 176,9 ± 9,4 пг/мл (р <0,001), а на пятые сутки снижалось до 108,3 ± 11,1 пг/мл (р <0,001).

При включении в схему интенсивной терапии у больных с распространенным перитонитом нефракционированного гепарина наблюдалась быстрая положительная динамика течения синдрома системного воспалительного ответа и тяжести состояния по шкале APACHE II уже на третьи сутки послеоперационного периода с последующим снижением к пятым суткам проведения интенсивной терапии.

Сравнение и динамики тяжести состояния и результатов лечения у больных, получавших и не получавших гепаринотерапию.

Кроме оценки динамики показателей системного воспаления и течения абдоминального сепсиса у больных каждой из групп, большой интерес представляло сравнение динамики тяжести состояния и результатов лечения у больных контрольной и обеих опытных групп.

Большой интерес для нас представляло сравнение динамики тяжести состояния пациентов всех трех групп. Результаты этого сравнения представлены на рисунке 3.

При анализе данных мы отмечали отсутствие достоверных различий (р > 0,05) у пациентов всех трех групп в течение первых трех дней послеоперационного периода. Однако на пятые сутки послеоперационного периода у пациентов, получавших терапию низкомолекулярным гепарином (группа 2), и у пациентов, получавших терапию нефракционированным гепарином (группа 3), тяжесть состояния по APACHE II была достоверно (р < 0,001) ниже, чем у больных, не получавших гепаринотерапию (группа 1). В то же время достоверных различий в тяжести состояния больных, получавших низкомолекулярный (группа 2) и нефракционированный (группа 3) гепарин, не наблюдалось (р > 0,05). Следовательно, терапия и низкомолекулярным, и нефракционированным гепарином позволяет ускорить процесс стабилизации состояния пациентов с абдоминальным сепсисом и более быстро снизить тяжесть их состояния.



Рисунок 3. Динамика тяжести состояния по APACHE II у больных трех групп.

Абдоминальный сепсис является тяжелым состоянием, которое до сих пор сопровождается высоким уровнем летальности. Даже при благоприятном исходе лечение больных является сложным и длительным (Гостищев В.К., 2002; Гельфанд Б.Р., 2003; Савельев В.С., 2006; Davies A., 2001). Поэтому при проведении исследования для нас являлось чрезвычайно важным не просто определение изменения клинических и лабораторных показателей на фоне терапии низкомолекулярным и нефракционированным гепарином, но и влияние проводимой терапии на исход заболевания и длительность лечения пациентов.

В качестве истинных показателей эффективности проводимой терапии использовали три основных параметра: летальность пациентов контрольной и обеих исследуемых групп, а также продолжительность лечения в послеоперационном периоде. Кроме общей продолжительности лечения пациентов с абдоминальным сепсисом в стационаре, мы оценивали длительность лечения пациентов в условиях отделения реанимации. Этот показатель достаточно важен, поскольку длительное нахождение больного в условиях реанимационного отделения значительно повышает риск развития вторичной внутрибольничной инфекции, значительно ухудшающей прогноз заболевания и повышающей летальность (Белобородов В.Б., 2005 Genuit T., 2004).

Основные показатели эффективности лечения - летальность и продолжительность терапии в стационаре и в отделении реанимации представлены нами в таблице 10.

Таблица 10 - Показатели эффективности лечения больных с распространенным перитонитом - летальность, продолжительность лечения в отделении реанимации и в стационаре у больных трех групп.

Показатель	Уровень показателя, М ± м
	1 группа	2 группа	3 группа
Летальность, %	33,3 ± 2,4	23,3 ± 2,1	26,7 ± 2,3
Длительность лечения в РАО, дней	7,1 ± 0,5	5,3 ± 0,4	5,4 ± 0,4
Длительность лечения в стационаре, дней	32,8 ± 2,1	24,5 ± 1,6	25,3 ± 1,7

Показатели лечения, полученные нами у больных, получавших стандартную терапию в послеоперационном периоде, соответствуют аналогичным показателям большинства клиник нашей страны (Костюченко А.Л., 2000; Ерюхин И.А., 2003; Гельфанд Б.Р., 2004). Однако наибольший интерес для нас представляло определение влияния терапии низкомолекулярным (группа 2) и нефракционированным (группа 3) гепарином на истинные показатели качества лечения и сравнение этих данных с результатами лечения больных, не получавших гепарин (группа 1), а также между собой. Результаты сравнения представлены нами на рисунке 4.

При сравнении уровней летальности у больных контрольной группы (группа 1) и больных, получавших терапию нефракционированным гепарином (группа 3), достоверных различий выявлено не было (р > 0,05). Но у больных с абдоминальным сепсисом, получавших терапию низкомолекулярным гепарином (группа 2), летальность была достоверно (р < 0,05) ниже, чем у пациентов как контрольной, так и второй исследуемой групп. Исходя из описанного выше действия низкомолекулярного гепарина, мы связали этот факт с более выраженным влиянием низкомолекулярного гепарина на внешний путь свертывания крови, играющий основную роль при формировании септического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (Levi M., 1999; Зубаиров Д.М., 2000). Кроме того, более выраженное микроциркуляторное действие низкомолекулярного гепарина может быть наиболее значимым у пациентов с наибольшей тяжестью состояния, а также больных с наличием системных сопутствующих заболеваний и пациентов старшей возрастной группы, то есть лиц, у которых наиболее часто случались летальные исходы.

Рисунок 4. Показатели эффективности лечения больных с распространенным перитонитом - летальность, продолжительность лечения в условиях отделения реанимации, продолжительность лечения в стационаре у больных трех групп.

Продолжительность лечения в стационаре была достоверно (р < 0,01) ниже у больных обеих исследуемых групп, при этом различий между длительностью стационарного лечения пациентов, получавших терапию низкомолекулярным и нефракционированным гепарином, выявлено не было (р > 0,05). Схожая ситуация наблюдалась и при сравнении длительности лечения пациентов в условиях отделения реанимации. На фоне более быстрой стабилизации состояния больные, получавшие терапию и низкомолекулярным, и нефракционированным гепарином, находились на лечении в условиях реанимации менее продолжительное время, нежели больные, не получавшие гепаринотерапию (р < 0,05). Различий между обеими испытуемыми группами по продолжительности лечения в условиях отделения реанимации также не было (р > 0,05).

Зависимость между течением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и синдрома системного воспалительного ответа у больных с распространенным перит...