Прогностичне значення поліморфізму гена eNOS та рівня гомоцистеїну в прогресуванні артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Харківська медична академія післядипломної освіти

ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНА eNOS ТА РІВНЯ ГОМОЦИСТЕЇНУ В ПРОГРЕСУВАННІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ПІДЛІТКІВ ІЗ ГІПОТАЛАМІЧНИМ СИНДРОМОМ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРІОДУ

14.01.10-педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КОНОВАЛОВА НАТАЛЯ ВІКТОРІВНА

Харків -2015

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському національному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ГОНЧАРЬ Маргарита Олександрівна,

Харківський національний медичний університет

МОЗ України, професор кафедри педіатрії №1 та

неонатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

БОГМАТ Людмила Феодосіївна,

Державна установа «Інститут охорони здоров'я

дітей та підлітків НАМН України» м. Харків,

завідуюча відділенням кардіоревматології;

доктор медичних наук, професор

ХАЙТОВИЧ Микола Валентинович,

Національний медичний університет

імені О.О. Богомольця МОЗ України,

м. Київ, завідувач кафедри клінічної фармакології

та клінічної фармації.

Захист відбудеться «08» квітня 2015 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.609.02. при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінцев,58)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінцев, 58)

Автореферат розісланий «___»__________________ 2015 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент В. М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) в Україні і в усьому світі займає провідне місце за поширеністю і залишається важливою медико-соціальною проблемою. Частота АГ серед дорослого населення України визначає ії значну поширеність в дитячій популяції (Майданник В.Г., Хайтович М.В., Досенко В.Є. та співавт., 2011). АГ вважають найбільш частою причиною виникнення ускладнень, інвалідності та летальності серед осіб працездатного віку. Смертність серед пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском у 2 рази вища, ніж у осіб із нормальним тиском (Сіренко Ю.М., 2010; Коваленко В.М., 2013). В Україні на початок 2012 року за статистичними даними було зареєстровано 11,9 мільйонів хворих на АГ, що складає близько 31,5% дорослого населення (Сіренко Ю.М., 2012; Коваленко В.М., 2013). В останні роки відзначається тенденція до «омолоджування» артеріальної гіпертензії (Лєонт`єва І.В., 2007; Кисляк О.А., 2007). Доведено, що АГ пубертатного періоду нерідко переходить у доросле життя (Коренєв М.М., Богмат Л.Ф., Носова О.М. та співавт., 2011). Автори наголошують, що своєчасне виявлення патологічних тенденцій до розвитку АГ у підлітків, своєчасна корекція серцево-судинних порушень у даної категорії хворих можуть позитивно впливати на стан здоров'я дорослого населення. На сучасному етапі багато уваги приділяється ранній діагностиці артеріальної гіпертензії. В останні роки розширюються уявлення про фактори ризику виникнення артеріальної гіпертензії та ії ускладнень. Певного значення набувають спадкові фактори. Привертають увагу фахівців картовані кандидатні гени, а саме: ген ангіотензиногену (AGT), ген ангіотензин-перетворюючого ферменту (ACE), ген ендотеліальної синтази оксиду азоту (еNOS).

Ген ендотеліальної синтази оксиду азоту (еNOS) визначає рівень продукції окису азоту в стінці судин і є найменш вивченим навіть у дорослих. Ген eNOS налічує два аллелі, що складаються з 4 (аллель 4a) або 5 (аллель 4b) тандемних повторів (Miyahara К., 2004). У популяції аллель 4b зустрічається значно частіше, ніж аллель 4a. Вивчення поліморфізму гена еNOS показало, що у осіб, гомозиготних по аллелю 4a, рівень нітратів та нітритів у сироватці крові є підвищеним, що безпосередньо пов'язано із швидкістю нормальної продукції оксиду азоту ендотелієм судин (Досенко В.Є., Хайтович М.В. та співавт., 2011; Ignarro L.I., 2004). Це свідчить про потенційну роль генотипу 4a/4a як чинника ризику розвитку атеросклерозу і захворювань, що призводять до порушень нормального вироблення NO (Майданник В.Г., Досенко В.Є., та співавт., 2011; Barton M., 2010).

Останнім часом значна увага приділяється вивченню ускладнень артеріальної гіпертензії, а саме - ураженню органів мішеней (серце, церебральні судини). Доведено, що причиною інсультів можуть бути не лише підвищений артеріальний тиск, але й порушення в системі згортання крові (Коваленко В.М., 2012). Останнім часом також до потенційних факторів ризику серцево-судинних ускладнень стали відносити гіпергомоцистеїнемію.

Визнано, що ранні зміни з боку серцево-судинної системи у підлітків з артеріальною гіпертензією є недостатньо вивченими (Коваренко М.О., Руяткіна Л.О., 2011; Кулаков В.І., Серов В.М., 2012). Одним із захворювань, яке у більшості пацієнтів протікає з артеріальною гіпертензією, є гіпоталамічний синдром пубертатного періоду. В основі формування даного синдрому лежать порушення в системі гіпоталамус - гіпофіз - периферичні органи ендокринної системи з формуванням інсулінорезистентності, порушеннями ліпідного обміну. Дана патологія не є рідкісною, а лише тією, що рідко діагностується, тому вивчення патофізіологічних механізмів, які лежать в основі формування артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдром пубертатного періоду, клінічних варіантів перебігу метаболічних порушень і методів їх ранньої діагностики є доцільним й актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась відповідно до комплексної науково-дослідної роботи кафедр педіатрії Харківського національного медичного університету за темою: «Медико-біологічна адаптація дітей із соматичною патологією в сучасних умовах» (державний реєстраційний №0111U001400).

Мета дослідження: удосконалення ранньої діагностики та визначення предикторів прогресування артеріальної гіпертензії, розвитку ремоделювання міокарда лівого шлуночка у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду на основі вивчення поліморфізму гена ендотеліальної синтази оксиду азоту (еNOS) та рівня гомоцистеїну в сироватці крові.

Відповідно до мети дослідження було поставлено такі завдання:

1. Вивчити частоту артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду методом добового моніторування артеріального тиску.

2. Дослідити рівень гомоцистеїну в сироватці крові у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду та артеріальною гіпертензією.

3. Визначити поліморфізм гена еNOS у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду та артеріальною гіпертензією.

4. Дослідити частоту розвитку та варіанти геометричного ремоделювання міокарда, стан діастолічної функції лівого шлуночка у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду та артеріальною гіпертензією.

5. Визначити фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у підлітків з артеріальною гіпертензією на тлі гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду.

6. Створити алгоритм прогнозу ризику прогресування артеріальної гіпертензії, обґрунтувати і доповнити рекомендації щодо диспансерного нагляду і реабілітації підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія у підлітків із гіпоталамічним синдром пубертатного періоду.

Предмет дослідження: фактори ризику формування артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдром пубертатного періоду; поліморфізм гена ендотеліальної синтази оксиду азоту (еNOS), рівень гомоцистеїну в сироватці крові, клінічні, структурно-функціональні, біохімічні зміни серцево-судинної системи.

Методи дослідження: клініко-інформаційні, інструментальні, морфологічні, біохімічні, інформаційні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уточнено теоретичні дані щодо частоти формування артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду методом добового моніторування артеріального тиску.

На підставі дослідження поліморфізму гена ендотеліальної синтази оксиду азоту еNOS встановлено розподіл генотипу еNOS у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду, що супроводжується артеріальною гіпертензією на варіанти 4b/4b, 4b/4a та 4a/4a. Встановлено, що у пацієнтів з генотипом 4a/4a найбільш високий рівень імунореактивного інсуліну в сироватці крові (33,2 (16,5;40,1) мкМЕ/мл) у порівнянні з пацієнтамі з генотипом 4b/4b (16,2 (12,8;22,5) мкМЕ/мл, p< 0,05), підвищений рівень тригліцеридів (1,41 (1,18;1,64 ммоль/л) у порівнянні з пацієнтамі з генотипом 4b/4b (0,94 (0,71;1,22) ммоль/л, p<0,05), що дозволяє вважати даний генотип найбільш несприятливим у відношенні розвитку метаболічних порушень.

Уточнено дані щодо частоти розвитку та типи ремоделювання міокарда у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду і артеріальною гіпертензією за даними доплерехокардіографії. Встановлено, що у пацієнтів - носіїв алеля а типовим варіантом ремоделювання міокарда лівого шлуночка є концентрична гіпертрофія, у носіїв алеля b - концентричне ремоделювання.

Вперше встановлено рівень гомоцистеїну в сироватці крові у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду та виявлено достовірні відмінності за показниками артеріального тиску у пацієнтів з низким рівнем гомоцистеїну сироватки крові (середній систолічний артеріальний тиск протягом дня (125,0 (121,0;133,0) мм.рт.ст.) та ночі (113,0 (103,0;117,0) мм.рт.ст.), середній діастолічний артеріальний тиск протягом дня (72,0 (70,0;77,0) мм.рт.ст.) та ночі (62,0 (57,0;65,0) мм.рт.ст), індекс часу підвищеного систолічного артеріального тиску протягом дня (10,0 (0;25,0) %) та ночі (4,0 (0;33,0) %), індекс часу підвищеного діастолічного артеріального тиску протягом ночі (1,0 (0;6,0) %) у порівнянні з пацієнтами з підвищеним рівнем гомоцистеїну (середній систолічний артеріальний тиск протягом дня (137,0 (131,0;143,0) мм.рт.ст., p=0,001) та ночі (121,0 (115,0;126,0) мм.рт.ст., p=0,001), середній діастолічний артеріальний тиск протягом дня (80,0 (76,0;85,0) мм.рт.ст., p=0,009) та ночі (68,0 (66,0;74,0) мм.рт.ст., p=0,02), індекс часу підвищеного систолічного артеріального тиску протягом дня (35,0 (20,0;59,0) %, p=0,005) та ночі (40,0 (9,0;52,0) %, p=0,02), та діастолічного артеріального тиску протягом ночі (32,0 (4,0;51,0) %, p=0,02). Досліджено взаємозв'язок гіпергомоцистеїнемії з варіантами геометричного ремоделювання міокарда лівого шлуночка та типами діастолічної дисфункції міокарда. Встановлено, що при підвищеному рівні гомоцистеїну модель геометрії міокарда лівого шлуночка мала зміни за типом концентричного ремоделювання; у підлітків з найбільш високим рівнем гомоцистеїну - за типом концентричної гіпертрофії.

На основі аналізу кореляційних залежностей між біохімічними, структурно-функціональними показниками діяльності серцево-судинної системи, рівнем гомоцистеїну та генетичними маркерами до ризику прогресування артеріальної гіпертензії та ураження органів-мішеней у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду, що супроводжується артеріальною гіпертензією слід відносити пацієнтів - носіїв алеля а та підлітків з підвищеним рівнем гомоцистеїну.

Наукова новизна підтверджена державним патентом України на корисну модель (№ 94145, МПК G01N 33/00. Спосіб ранньої діагностики характеру перебігу артеріальної гіпертензії у підлітків з гіпоталамічним синдромом / Коновалова Н.В. , Гончарь М.О. , Сенаторова Г.С. , Страшок О. І, (UA); заявка № u 2014 06714; заяв. 16. 06. 2014; опубл. 27. 10. 2014, Бюл. №20).

Практичне значення одержаних результатів. Визначення рівня гомоцистеїну при обстеженні дітей із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду, що супроводжується артеріальною гіпертензією дає змогу прогнозувати несприятливий перебіг захворювання, а саме розвиток судинних ускладнень та ремоделювання міокарда (переважно за типом концентричного ремоделювання) із розвитком діастолічної дисфункції лівого шлуночка серця.

Визначення поліморфізму гена еNOS покращує якість прогнозу розвитку метаболічних порушень та перебудови міокарда лівого шлуночка за типом концентричної гіпертрофії.

Застосування розробленого алгоритму прогнозу дозволяє стратифікувати ризик прогресування артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду та систематизувати диспансерний нагляд, покращити профілактику серцево-судинних ускладнень.

Результати дослідження впроваджено в роботу кардіологічного відділення КЗОЗ «Обласна дитяча клінічна лікарня» м. Харкова, педіатричного відділення Боровської центральної районної лікарні, ДУ «ІНВХ ім. В.К.Гусака НАМН України» м. Донецьк, КЗОЗ «Міська дитяча клінічна поліклініка №35» м. Запоріжжя, Кримської республіканської установи «Дитяча клінічна лікарня» м. Сімферополь, КУ Тернопільської обласної ради «Тернопільська обласна дитяча клінічна лікарня» м. Тернопіль, про що свідчать відповідні акти впровадження. Основні наукові та практичні здобутки дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес кафедри педіатрії № 1 та неонатології Харківського національного медичного університету, кафедри педіатрії та дитячої неврології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно обрано напрямок дослідження, сформульовано мету та завдання, розроблено дизайн дослідження. Самостійно здійснено відбір хворих, розроблено і заповнено карти обстеження та опитування, проведено клінічне обстеження дітей, ДМАТ, велоергометрію, аналіз отриманих результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження. Здобувач особисто формував комп'ютерну базу даних та провів статистичний аналіз матеріалів клініко-інструментальних досліджень хворих. Здобувачем особисто сформульовано висновки, практичні рекомендації та підготовлено матеріали до публікацій, написані глави дисертації.

Апробація результатів дослідження. Основні матеріали дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на конгресах, науково-практичних конференціях, у тому числі на міжнародному рівні: міжрегіональній науково-практичній конференції лікарів - педіатрів з міжнародною участю, яка присвячена 45-річчю заснування спеціалізованої гематологічної допомоги дітям Слобожанщини «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією» (Харків, 28 березня 2013р.); ІІ міжрегіональній науково - практичній конференції «Сучасні методи діагностики та лікування в педіатрії» (Донецьк, 4 квітня 2013р.); 8-й науково-практичній конференції з міжнародною участю, що присвячена пам'яті кардіохірурга Л.С.Сідоренко «Сучасна кардіологія та кардіохірургія - шлях від проблем до вирішення» (Судак, 7-8 жовтня 2013р.); науково-практичній конференції лікарів педіатрів з міжнародною участю «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією» (Харків, 21 березня 2014р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» - XVІ Сідельниковські читання (Запоріжжя, 23 - 25 вересня 2014р.); Y Всеросійському Конгресі дитячих кардіологів (Москва, 6-7 червня 2008р.); YI Всеросійському Конгресі дитячих кардіологів (Москва, 1-3 липня 2010р.); YIII Всеросійському Конгресі дитячих кардіологів (Москва, 12-13 червня 2014р.); обласних науково-практичних конференціях лікарів-педіатрів «Актуальні питання дитячої кардіоревматології» (Харків, 26 червня 2013р.; Харків, 28 травня 2014р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 статей у фахових наукових виданнях, із них 2 одноосібно, 5 тез доповідей у матеріалах наукових конгресів і конференцій. Одержано патент України на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 202 сторінках машинописного тексту й складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, розділу у якому викладено матеріали та методи дослідження, 3 розділів результатів власних досліджень, заключення, що містить аналіз та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 36 рисунками, 26 таблицями (49 сторінок). Перелік використаної літератури, викладений на 21 сторінці, містить 191 джерело, із яких - 80 кириличною графікою та 111 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт та методи дослідження. Обстежено 104 підлітка із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду, в яких в анамнезі було зафіксовано підвищення артеріального тиску та 12 практично здорових підлітків, що були відібрані під час ДМАТ-скринінгу, у яких відсутні скарги та зміни артеріального тиску за даними ДМАТ. В ході дослідження використовували аналіз даних анамнезу, клінічну характеристику, лабораторні та інструментальні методи обстеження дітей, в тому числі параклінічні методи дослідження функціонального стану серцево-судинної системи (вимірювання АТ, ЕКГ, ДМАТ, ВЕМ, ДЕХОКГ), біохімічні методи дослідження (кортизол, креатинін, сечовина, сечова кислота, імунореактивний інсулін у сироватці крові, загальний холестерин, ліпопротеїди низької щільності, ліпопротеїди дуже низької щільності, тригліцериди, рівень екскреції адреналіну та норадреналіну в добовій сечі). Рівень гомоцистеїну сироватки крові вивчали методом твердо-фазового ферменто-зв'язаного іммуносорбентного аналізу на автоматичному біохімічному аналізаторі Cobas c111 Roche, реагенти Axis-Shield (Норвегія). Дослідження поліморфізму гена ендотеліальної синтази оксиду азоту (еNOS) - методом полімеразної ланцюгової реакції (набір DNA-Blood, призначений для визначення поліморфізму в інтроні 4 (4b, 4а)). Використовувались статистичні методи обробки отриманих результатів.

Комісією з біоетики Харківського національного медичного університету (протокол № 8 від 05 листопада 2014 р.) з'ясовано, що при проведенні обстеження пацієнтів не порушувались етичні принципи медичного дослідження, яке проводиться на людях. Роботу виконано відповідно до вимог Європейської конвенції з захисту хребетних тварин (Страсбург, 08. 03. 1986 р.), директиви Ради Європейського економічного товариства з захисту хребетних тварин (Страсбург, 24. 11. 1986), закону України «Про лікарські засоби», 1996, ст. 7, 8, 12, настанов ІСН ОСР (2008 р.), ОВР (2002 р.), відповідно до вимог та норм, типових положень з питань етики МОЗ України № 690 від 23.09.2009р. Дослідження виконувалось з мінімальними психологічними втратами з боку пацієнтів. Батьки пацієнтів були повністю проінформовані про методи та об'єм досліджень.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Після проведення ДМАТ було встановлено наявність артеріальної гіпертензії в структурі гіпоталамичного синдрому пубертатного періоду у 74 юнаків (71,15%); в тому числі лабільну форму артеріальної гіпертензії діагностовано у 18 підлітків (24,3%), стабільну - у 56 осіб (75,7%). Нормальний артеріальний тиск у юнаків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду встановлено в 30 дітей (28,8%), у яких за результатами ДМАТ даних на користь артеріальної гіпертензії не виявлено (індекс часу підвищеного систолічного або діастолічного артеріального тиску не перевищував 25% ).

Виявлено достовірні відмінності рівня гомоцистеїну сироватки крові між юнаками із гіпоталамічним синдромом пубертатного пери оду та артеріальною гіпертензією у порівнянні з пацієнтами групи контролю (p=0,005 для юнаків із лабільною формою АГ, p=0,004 для юнаків із стабільною формою АГ). Рівень гомоцистеїну також вірогідно відрізнявся в групі пацієнтів із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду та стабільною формою АГ у порівнянні з пацієнтами із гіпоталамічним синдромом пубертатного периоду та нормальним артеріальним тиском (p=0,02) (таблиця 1).

гіпертензія артеріальний підліток

Таблиця 1

Рівень гомоцистеїну у юнаків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду в залежності від артеріального тиску

При подальшому вивченні рівня гомоцистеїну в сироватці крові 116 пацієнтів, включаючи пацієнтів групи контролю з наступним проведенням кластерного аналізу (метод к-середніх величин), отримано розподіл на 4 кластери, які не перетинаються. Надалі пацієнти були розподілені на 4 групи в залежності від приналежності до 1, 2, 3 або 4 кластеру, тобто за рівнем вмісту гомоцистеїну у сироватці крові (таблиця 2).

Таблиця 2

Рівень гомоцистеїну в сироватці крові у пацієнтів, віднесених до різних кластерів, мкМоль/л

При оцінці фізичного розвитку пацієнтів, віднесених до різних кластерів, достовірних відмінностей маси і зросту виявлено не було, тобто групи обстежених були однорідними за показниками фізичного розвитку. Встановлено наявність абдомінального типу ожиріння у пацієнтів всіх кластерів, максимально вираженого у юнаків 4 кластера (співвідношення OT/OС для 1 кластера=0,92ед.; для 2кластера=0,92ед.; для 3 кластера=0,93ед.; для 4 кластера=0,94ед.).

З метою визначення залежності артеріального тиску від рівня гомоцистеїну сироватки крові було вивчено показники ДМАТ у пацієнтів різних кластерів. Виявлено достовірні відмінності між групами пацієнтів з низьким рівнем гомоцистеїну (кластер 1) і підвищеним рівнем гомоцистеїну (кластер 3) за наступними показниками: середній САТ тиск протягом дня (125,0 (121,0;133,0) мм.рт.ст.) та ночі (113,0 (103,0;117,0) мм.рт.ст.), середній ДАТ протягом дня (72,0 (70,0;77,0) мм.рт.ст.) та ночі (62,0 (57,0;65,0) мм.рт.ст), індекс часу підвищеного САТ протягом дня (10,0 (0;25,0) %) та ночі (4,0 (0;33,0) %), індекс часу підвищеного ДАТ в нічний час (1,0 (0;6,0) %) у порівнянні з пацієнтами 3 кластеру (середній САТ протягом дня (137,0 (131,0;143,0) мм.рт.ст., p=0,001) та ночі (121,0 (115,0;126,0) мм.рт.ст., p=0,001), середній ДАТ протягом дня (80,0 (76,0;85,0) мм.рт.ст., p=0,009) та ночі (68,0 (66,0;74,0) мм.рт.ст., p=0,02), індекс часу підвищеного САТ протягом дня (35,0 (20,0;59,0) %, p=0,005) та ночі (40,0 (9,0;52,0) %, p=0,02), індекс часу підвищеного ДАТ в нічний час (32,0 (4,0;51,0) %, p=0,02). Також достовірно різнився рівень середнього САД в денний час (130,5(121,5;142,0) мм.рт.ст.) у пацієнтів з нормальним рівнем гомоцистеїну з рівнем середнього САД в денний час (137,0 (131,0;143,0) мм.рт.ст.) у пацієнтів з підвищеним рівнем гомоцистеїну (кластер 2 і 3, p=0,04). Достовірно розрізнялися за рівнем середнього ДАТ в денний час (72,0 (70,0;77,0) мм.рт.ст.; 83,5(74,0;89,0) мм.рт.ст.) пацієнти з низьким і високими значеннями гомоцистеїну в сироватці крові (кластер 1 і 4, p=0,04). Відносна стабілізація показників середнього САД протягом дня та ночі й нормалізація індексу часу підвищеного САТ і ДАТ протягом дня і ночі у пацієнтів 4 кластера, можливо, була обумовлена взаємодією між метаболічними, ендотеліальними і нервовими регуляторними факторами, які визначають загальний вплив на судинний тонус. Так, катехоламінова стимуляція спочатку викликає вазоконстрикцію за допомогою б-адренергічного нервового механізму; це призводить до підвищення потреби міокарда у кисні через збільшення ЧСС та скоротливості (в1-адренергічний ефект). Подальша катехоламінова стимуляція збільшує продукцію метаболітів, кінцевим ефектом яких є вазодилятація. За даними наших досліджень, виявлено зростання сили кореляційних зв'язків між рівнем гомоцистеїну та адреналіном: у пацієнтів 1 кластера (з низьким вмістом гомоцистеїну сироватки крові) (r = -0,66, p<0,05); у пацієнтів 3 кластера (з високим рівнем гомоцистеїну сироватки крові) (r = 0,45, p<0,05); в 4 кластері (з найбільш високим рівнем гомоцистеїну) (r = 0,56, p<0,05).

В результаті аналізу показників ДМАТ в групах обстежених з різним рівнем гомоцистеїну сироватки крові встановлено наступне: 1 кластер (низький рівень гомоцистеїну) представлений в основному пацієнтами із ГСПП, що мали нормальний артеріальний тиск (64,0%). У даному кластері тільки 18,0% складали підлітки із ГСПП та артеріальною гіпертензією. У 2 кластер (нормальний рівень гомоцистеїну) увійшли всі пацієнти групи контролю (25,0%) та більше третини становили підлітки із ГСПП з нормальним артеріальним тиском (33,0%) та стабільною формою артеріальної гіпертензії (33,0%). Серед пацієнтів, віднесених до 3 кластеру (підвищений рівень гомоцистеїну), 79,0% склали підлітки з артеріальною гіпертензією: переважно зі стабільною (51,0%) та з лабільною (28,0%) формами. Значно рідше гіпергомоцистеїнемія відзначена у підлітків із ГСПП та нормальним артеріальним тиском (21,0%). 4 кластер (високий рівень гомоцистеїну) представлений в основному підлітками з стабільною формою артеріальної гіпертензії в структурі гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду (67,1%).

Виявлено достовірні відмінності між групами пацієнтів з нормальним рівнем гомоцистеїну (кластер 2) і високим рівнем гомоцистеїну (кластер 4) щодо кількості пацієнтів із стабільною формою артеріальної гіпертензії в структурі гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду (p<0,05). Останнє дозволяє припустити, що гіпергомоцистеїнемія має несприятливий вплив на формування та прогресування артеріальної гіпертензії у підлітків із ГСПП.

При вивченні функціонального стану серцево-судинної системи встановлено, що систолічна функція у пацієнтів усіх груп була збереженою. Достовірних відмінностей за показниками фракції викиду ЛШ не виявлено. Звертає увагу зниження показників швидкості скорочення волокон міокарда у дітей з підвищеним вмістом гомоцистеїну сироватки крові у порівнянні з пацієнтами з низьким вмістом гомоцистеїну(1,3(1,3;1,5) с-1; 1,5(1,4;1,6) с-1, p<0,05). Виявлено достовірні розбіжності між показниками розміру лівого передсердя (26,0 (24,0;27,7) мм; 27,7 (27,0;30,0) мм, р<0,05), товщини задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ) (11,95 (10,0;13,8) мм; 14,2 (11,8;15,75) мм, р<0,05), товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШП) (8,7 (7,8;9,6) мм; 10,6 (9,9;10,9) мм, р<0,01), відносної товщини стінки ЛШ (0,46 (0,42;0,53) у.е.; 0,52 (0,47;0,57) у.е., р<0,05) між групами пацієнтів з нормальним і високим вмістом гомоцистеїну сироватки крові.

Аналізуючи виявлені варіанти ремоделювання серця можна зазначити, що в групі дітей з нормальним і підвищеним рівнем гомоцистеїну індекс маси міокарда ЛШ залишається в межах норми, тоді як відносна товщина стінок ЛШ має тенденцію до збільшення (рис.1). Дана геометрія ЛШ видається більш характерною для концентричного варіанту ремоделювання ЛШ. Для пацієнтів 4 кластера з найбільш високим рівнем гомоцистеїну відзначено достовірне збільшення відносної товщини стінки ЛШ (р<0,05) і зростання індексу маси міокарда ЛШ (р<0,05), що може свідчити про переважання у пацієнтів даного кластера змін за типом концентричної гіпертрофії ЛШ. Ексцентричної гіпертрофії ЛШ у обстежених підлітків не виявлено.

Рис. 1. Типи ремоделювання міокарда ЛШ в залежності від вмісту гомоцистеїну сироватки крові

Примітка. HOMO - гомоцистеїн сироватки крові; REMOD- типи ремоделювання: N- нормальна геометрія лівого шлуночка; KG- концентрична гіпертрофія, KR- концентричне ремоделювання міокарда лівого шлуночка.

Встановлено, що при нормальному рівні гомоцистеїну сироватки крові модель геометрії міокарда ЛШ залишалася в межах норми. По мірі зростання рівня гомоцистеїну відзначено розвиток концентричного ремоделювання, а для дітей з найбільш високим рівнем гомоцистеїну сироватки крові встановлено наявність концентричної гіпертрофії міокарда ЛШ, що відображає послідовність процесів перебудови міокарда. Під час аналізу показників діастолічної функції лівого шлуночка у дітей, в залежності від рівня гомоцистеїну, виявлено, що зі зростанням гіпергомоцистеїнемії підвищується частота порушень діастолічної функції ЛШ за рестриктивним типом у порівнянні з підлітками з нормальним рівнем гомоцістеїну (33,3%;16,7%, р <0,05). Таким чином, отримані дані свідчать про вплив гіпергомоцистеїнемії на ремоделювання міокарда ЛШ.

Викладене вище підтверджує наявність сильного кореляційного зв'язку між індексом ремоделювання міокарда (r = 0,61, р<0,05) та підвищеним вмістом гомоцистеїну в сироватці крові. Встановлено кореляційні зв'язки рівня гомоцистеїну помірної сили: з товщиною міжшлуночкової перегородки (r = 0,4, р<0,05), відносною товщиною задньої стінки ЛШ (r = 0,4, р<0,05), зі ступенем укорочення передньозаднього розміру в систолу (r = 0,31, р<0,05) та з індексом сферичності (r = - 0,4, р<0,05).

При дослідженні поліморфізму гену ендотеліальної синтази оксиду азоту у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду встановлено наявність наступних генотипів: у 47 % юнаків генотип 4b/4b, у 43% дітей генотип 4b/4а, у 11% підлітків генотип 4а/4а.

Встановлено наявність абдомінального типу ожиріння в усіх групах підлітків із різним генотипом eNOS, максимально вираженого в групі юнаків з генотипом 4а/4а. (співвідношення OT/OС для генотипа 4а/4а = 0,98ед.; для генотипа 4b/4а = 0,93ед.; для генотипа 4b/4b = 0,93ед.). Виявлено найбільш високий рівень імунореактивного інсуліну в сироватці крові (33,2 (16,5;40,1) мкМЕ/мл), підвищений рівень тригліцеридів (1,41 (1,18;1,64) ммоль/л) у пацієнтів з генотипом 4a/4a у порівнянні з пацієнтами з генотипом 4b/4b (16,2 (12,8;22,5) мкМЕ/мл, p< 0,05), (0,94 (0,71;1,22) ммоль/л, p<0,05), що дозволяє вважати даний генотип найбільш несприятливим у відношенні розвитку метаболічних порушень.

Беручи до уваги, що гіперінсуліемія є раннім маркером розвитку інсулінорезистентності [Wallace T.M., Matthews D.R., 2007], виявлене нами підвищення концентрації інсуліну у юнаків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду може бути пов'язаним з формуванням інсулінорезистентності.

Уточнено дані щодо частоти розвитку ремоделювання міокарда у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду та артеріальною гіпертензією за даними доплерехокардіографії та розподіл його типів для пацієнтів - носіїв алеля а чи b. На підставі результатів множинної логістичної регресії встановлено, що пацієнти - носії аллеля а, в яких за літературними даними є зниженою продукція оксиду азоту, мають більше умов до формування ендотеліальної дисфункції. При прогресуванні АГ за наявності гіпергомоцистеїнемії у даного контингенту хворих відзначається зростання товщини задньої стінки лівого шлуночка й інтегрального показника ремоделювання міокарда лівого шлуночка - відносної товщини стінки лівого шлуночка, що є найбільш характерним для концентричної гіпертрофії міокарда лівого шлуночка.

Таким чином, можна припустити, що вплив аллеля а, і, зокрема, найбільш несприятливого генотипа 4а/4а, опосередковується через ряд метаболічних порушень з розвитком ендотеліальної дисфункції та ремоделюванням міокарда лівого шлуночка.

У пацієнтів - носіїв алеля b, у міру зростання ваги і прогресування абдомінального типу ожиріння збільшується прогноз щодо прогресування артеріальної гіпертензії та зростання рівня гомоцистеїну сироватки крові. Це призводить до стабілізація артеріального тиску у даної когорти пацієнтів. Прогресування АГ у них найімовірніше є пов'язаним з залученням до патологічного процесу нирок. Зростання маси тіла збільшує об'єм циркулюючої крові, зростає в'язкість крові [Коваленко В.М., 2012]. Також жирова тканина може вивільняти ангіотензиноген [Trimarco B., Hainer V., 2009]. Це призводить до дисфункції нирок, через які реалізується довгострокова регуляція АТ шляхом зміни активності РААС і натрій-обсяг-залежної системи. З іншого боку, гіпергомоцистеїнемія, як було зазначено вище, сприяє розвитку ремоделювання міокарда лівого шлуночка. Так, у пацієнтів - носіїв алеля b відбувається зменшення порожнини міокарда лівого шлуночка (концентричне ремоделювання). Це відображують показники індексу сферичності лівого шлуночка, які зменшуються в міру прогресування гіпергомоцистеїнемії.

Рівень фізичної активності дитини значною мірою залежить від функціональних можливостей серцево-судинної системи. За результатами проведення ВЕМ встановлено, що тільки у 21,3% з генотипом 4b/4b, у 11,6% з генотипом 4b/4а та у 18,2% пацієнтів з генотипом 4а/4а визначалась адекватна реакція на дозоване фізичне навантаження. Зниження толерантності серцево-судинної системи до навантаження зареєстровано у 68,1% дітей з генотипом 4b/4b, у 83,7% з генотипом 4b/4а та в 81,8% пацієнтів з генотипом 4а/4а. Незадовільна реакція на фізичне навантаження визначалась у 10,6% дітей з генотипом 4b/4b та в 4,6% пацієнтів з генотипом 4b/4а. Зниження адаптації серцево-судинної системи проявлялось, головним чином, появою скарг у дітей під час обстеження. Так, достовірно частіше скарги (втома, слабкість, біль у м'язах) виникали у дітей з генотипом 4а/4а (54,5% проти 14,9% у дітей з генотипом 4b/4b, р<0,05). Слід зазначити, що в 27,3% дітей з генотипом 4а/4а скарги були причиною для припинення проведення тесту. Звертає на себе увагу високий відсоток порушень на ЕКГ, що були виявлені під час ВЕМ у підлітків з генотипом 4а/4а (90,9%), які достовірно відрізнялись від показників пацієнтів з генотипом 4b/4b (53,5%, р<0,05) та пацієнтів з генотипом 4b/4а (59,6%, р<0,05). У всіх дітей на ЕКГ під час проби реєструвались порушення процесів реполяризації, а саме - елевація та депресія сегмента ST, сплощення та інверсія зубця Т, зниження вольтажу зубця R. Тільки у дітей з генотипом 4а/4а зустрічалось подовження тривалості комплексу QRS (18,2%) та надшлуночкова екстрасистолія (9,1%). Відносно велика частота змін біоелектричної активності серця в дітей з генотипом 4а/4а може свідчити про зниження у них міокардіального резерву, що потребує певних терапевтичних заходів щодо відновлення функціональних можливостей ССС.

Як результат зниження толерантності до фізичного навантаження, більша частина дітей з генотипом 4а/4а (54,5%) мала подовження відновлювального періоду більше 3 хвилин. Підвищення артеріального тиску під час проведення тесту відмічалось у 48,9% пацієнтів з генотипом 4b/4b, у 46,5% дітей з генотипом 4b/4а та у 63,6% пацієнтів з генотипом 4а/4а. Тільки у дітей з генотипом 4а/4а зустрічався найбільш несприятливий гіпотонічний тип реакції на навантаження (9,1%).

Таким чином, діти з генотипом 4а/4а мають підвищені потреби у кисні, що в поєднанні з абдомінальним типом ожиріння при фізичному навантаженні потенційно призводить до розвитку міокардіальної ішемії та судинних катастроф.

З урахуванням викладеного вище доповнено дані щодо стратифікації факторів ризику прогресування артеріальної гіпертензії, ураження органів-мішеней на основі аналізу кореляційних залежностей між біохімічними, структурно-функціональними показниками діяльності серцево-судинної системи, рівнем гомоцистеїну та певним генотипом eNOS у підлітків із ГСПП та артеріальною гіпертензією. Як відомо, ризик, що є пов'язаним з артеріальною гіпертензією, реалізується через розвиток серцево-судинних або судинно-мозкових подій. Ризик серцево-судинних ускладнень (ураження органів-мішеней) зростає зі збільшенням артеріального тиску, причому досі не визначено рівень тиску, при якому ризик буде відсутнім [Сіренко Ю.М., 2012]. Виходячи з цього та враховуючи отримані нами раніше дані відносно впливу гіпергомоцистеїнемії на підвищення артеріального тиску і ремоделювання міокарда ЛШ у підлітків із ГСПП, ми визначили найбільш вагомі показники, які корелюють з рівнем гомоцистеїну сироватки крові, за допомогою непараметричного методу статистики (коефіцієнта рангової кореляції Спірмена).

Встановлено, що у пацієнтів із низьким рівнем гомоцистеїну мають місце кореляційні зв'язки даного маркера з показниками ліпідного спектру крові: тригліцеридами (r = 0,5, p<0,05) та ліпопротеїдами дуже низької щільності (r = 0,5, p<0,05). В цій же групі обстежених нами було встановлено негативні кореляційні зв'язки рівня гомоцистеїну сироватки крові з показниками, що характеризують ремоделювання міокарда ЛШ, а саме: з відносною товщиною стінки ЛШ (r = - 0,4, p<0,05), з інтегральним систолічним індексом ре моделювання (r = - 0,5, p<0,05). Вірогідно, саме метаболічні порушення відіграють значну роль в ремоделюванні міокарда лівого шлуночка у пацієнтів з низьким рівнем гомоцистеїну сироватки крові.

В групі обстежених з нормальним рівнем гомоцистеїну сироватки крові (2 кластер) виявлено нечисленні кореляційні зв'язки помірної сили між рівнем гомоцистеїну та окремими показниками ДМАТ, що характерезують судинний тонус. У пацієнтів з нормальним рівнем гомоцистїна виявлена кореляційна залежність цього показника з рівнем середнього систолічного артеріального тиску протягом дня і варіабельністю систолічного артеріального тиску протягом дня і ночі (r = 0,37, p<0,05), яка відображає стан нестабільності судинного тонусу [Kario K., Pickering T.G., UmedaY. et al., 2009]. Можна припустити, що встановлені кореляційні зв'язки у пацієнтів з нормальним рівнем гомоцистеїну віддзеркалюють фізіологічну роль останнього в регуляції судинного тонусу в звичайних фізіологічних умовах.

У пацієнтів з підвищеним рівнем гомоцистеїну виявлені значущі кореляційні зв'язки з показниками, що свідчать про активацію симпатоадреналової системи. Саме у обстежених 3 кластера встановлено корреційний зв'язок з катехоламінами: помірної сили кореляційний зв'язок з адреналіном (r=0,45, p<0,05) і норадреналіном (r=0,4, p<0,05), сильний кореляційний зв'язок з кортизолом (r=0,66, p<0,05). Також у даному кластері відзначено появу помірної сили кореляційного зв'язку рівня гомоцистеїна з відносною товщиною стінки лівого шлуночка (r=0,4, p<0,05).

Таким чином, гомоцистеїн сироватки крові, який в нормі є пов'язаним з судинним тонусом, у разі підвищення його рівня опосередковано призводить до активації барорецепторного апарату та активації симпатоадреналової системи. CАС здійснює лише короткочасну регуляцію артеріального тиску; барорецепторний рефлекс не може довготривало регулювати артеріальний тиск, оскільки частота імпульсації барорецепторів адаптується до змін артеріального тиску у разі їх тривалого існування. Саме це висвітлюють особливості кореляційних зв'язків у пацієнтів 4 кластеру.

У підлітків з високим рівнем гомоцистеїну відзначається поява негативних кореляційних зв'язків з показниками варіабельності артеріального тиску (r= - 0,4, p<0,05). Можливо припустити, що при подальшому підвищенні рівня гомоцистеїну судини стають менш чутливими до його впливу. Проте саме в 4 кластері виявлена найбільша активність САС (коефіцієнт кореляції з адреналіном r=0,56, p<0,05).

Аналізуючи та об'єднуючи отримані результати, ми продовжили пошук факторів ризику серцево-судинних ускладнень і проаналізували кореляційні зв'язки гомоцистеїну у пацієнтів з різним генотипом eNOS. Аналіз кореляційних зв'язків у пацієнтів з генотипом 4а/4а свідчив про те, що ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у підлітків цієї групи базується на особливостях метаболізму, і, зокрема, є пов'язаним з гіперінсулінемією (r=0,65, p<0,05). Це призводить до змін морфофункціонального стану серця - ремоделювання міокарда лівого шлуночка за типом концентричної гіпертрофії і до формування порушень діастолічної функції лівого шлуночка за рестриктивним типом.

Ризик серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з генотипом 4b/4b, за нашими даними, в основному є пов'язаним з прогресуванням ожиріння, і, як наслідок, активацією САС. Адже саме від перемикання активності вегетативних відділів в ранкові години залежить від впливу САС та сприяє збільшенню ранкової динаміки артеріального тиску, що проявляється кореляційним зв'язком з величиною ранкового підйому АТ (r=0,30, p<0,05). Також встановлено кореляційний зв'язок з показниками середнього діастолічного артеріального тиску протягом дня (r=0,30, p<0,05). та ночі (r=0,30, p<0,05), що може свідчити на користь стабілізацї АТ.

При аналізі ризику розвитку ускладнень у пацієнтів з генотипом 4b/4а з'ясовано, що він має певні відмінності від генотипів 4а/4а та 4b/4b; вагомі кореляційні зв'язки у пацієнтів з генотипом 4а/4а втрачають силу у пацієнтів з генотипом 4b/4а і зовсім зникають у пацієнтів з генотипом 4b/4b. Тобто у пацієнтів з генотипом 4b/4а ризик серцево-судинних ускладнень може бути пов'язаним як з ремоделюванням міокарда лівого шлуночка, так і з судинними ускладненнями. Сила кореляційних зв'язків з показниками середнього діастолічного артеріального тиску протягом дня та ночі зростає (r=0,33, p<0,05), що певним чином підтверджує наявність кореляційного зв'язку з індексом часу ДАТ (r=0,30, p<0,05), тобто з показником, відповідальним за стабілізацію АТ.

Проведений кореляційний аналіз основних показників ДМАТ (середній систолічний та діастолічний артеріальний тиск); ВЕМ (реакція гемодинаміки за показниками АТ при проведенні проби з фізичним навантаженням); ДЕХОКГ (товщина задньої стінки лівого шлуночка та товщина міжшлуночкової перетинки, маса та індекс маси міокарда лівого шлуночка, відносна товщина стінки лівого шлуночка) та спеціальних лабораторних показників (рівень гомоцистеїну, поліморфізм еNOS, норадреналін, креатинін крові, швидкість клубочкової фільтрації) дозволив побудувати Модель 1 і Модель 2, які відповідають на питання, чи є ризик прогресування артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду (Модель1) і уточнюють ступінь цього ризику (Модель 2).

Модель 1 налічує 13 показників (алель а, середній ДАТ протягом ночі, швидкість ранкового підйому ДАТ, реакцію гемодинаміки при проведенні проби з фізичним навантаженням, діаметр ЛП, ММ ЛШ, ІММ ЛШ, час серцевого циклу, ВТС, ШКФ, IMT, норадреналін, креатинін крові), Модель 2 - 21 показник (середній САТ та ДАТ протягом дня, варіабельність САТ та ДАТ протягом ночі, швидкість ранкового підйому САТ, реакцію гемодинаміки при проведенні проби з фізичним навантаженням, діаметр ЛП, ТЗСЛШ(с), ТЗСЛШ(д), ТМШП(с), ТМШП(д), ММ ЛШ, ІММ ЛШ, час сповільнення потоку пізнього наповнювання, час серцевого циклу, ВТС, ШКФ, норадреналін, гомоцистеїн, креатинін крові,)

Діагностичний алгоритм для прогнозування ступеню ризику прогресування АГ здійснюється у такий спосіб:

§ при наявності дослідження генотипа експертиза проводиться на підставі Моделі 1 з метою відрізнити, чи є ризик прогресування артеріальної гіпертензії;

§ у випадку найбільшої вірогідності прогнозу 1 (немає ризику прогресування артеріальної гіпертензії) експертиза завершується, висновок вважається остаточним;

§ у випадку найбільшої вірогідності прогнозу 2 (низький ризик прогресування артеріальної гіпертензії) висновок необхідно підтвердити на підставі Моделі 2 (віднести пацієта до середнього ступеню ризику прогресування артеріальної гіпертензіі);

§ у випадку найбільшої вірогідності прогнозу 3 (середній ризик прогресування артеріальної гіпертензії) або 4 (високий) та необхідності диференціювання між ступенями висновок можно перевірити на підставі Моделі 2.

§ за відсутності дослідження генотипу експертиза проводиться на підставі Моделі 2.

Таким чином, гіпоталамічний синдром пубертатного періоду є патологією дитячого віку, що протікає з артеріальною гіпертензією у 71,15% хворих, дисбалансом вегетативної нервової системи з переважанням симпатикотонії (60,63%), абдомінальним типом ожирінням (53,5%), порушеннями ліпідного спектру крові (19,7%), гіперінсулінемією (20,5%), збільшенням екскреції катехоламінів (70,9%). Ураховуючи метаболічну суть гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду в якості «прообразу» метаболічного синдрому дорослих, можна вважати, що пацієнти із гіпоталамічним синдром пубертатного періоду у дорослому житті потенційно мають високий ризик розвитку кардіоваскулярних подій. Якщо метаболічні порушення, що є типовими для ГСПП, мають вагомий вплив на ендотелій судин, в майбутньому закономірно очікувати формування ендотеліальної дисфункції, ремоделювання міокарда лівого шлуночка, розвиток діастолічної та систолічної дисфункції. Викладене вище потребує систематичного спостереження в спеціалізованому кардіологічному відділенні з метою попередження розвитку несприятливого перебігу захворювання.

ВИСНОВКИ

В роботі представлено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної задачі сучасної педіатрії, а саме - удосконалення ранньої діагностики та прогнозування перебігу артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду на основі вивчення поліморфізму гена ендотеліальної синтази оксиду азоту (еNOS) та визначення рівню гомоцистеїна сироватки крові.

1. Частота формування АГ у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду на підставі даних добового моніторингу артеріального тиску склала 71,15%. Важливими критеріями діагностики артеріальної гіпертензії у підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду є такі показники добового моніторування артеріального тиску, як середний систолічний та діастолічний тиск, індекс часу підвищенного систолічного або діастолічного артеріального тиску протягом ночі, варіабельність систолічного та діастолічного артеріального тиску, порушення нормальної циркадності артеріального тиску.

2. Підвищений рівень гомоцистеїну сироватки крові (?10,40 мкМоль/л ) у юнаків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду асоціюється з показниками середнього систолічного та діастолічного тиску та індексами підвищенного діастолічного тиску протягом ночі. Високий рівень гомоцистеїну (?21,0 мкМоль/л) асоціюється з вірогідним підвищенням рівня катехоламінів, змінами варіабельності систолічного та діастолічного артеріального тиску, з показниками ремоделювання міокарда та діастолічної функції ЛШ. По мірі прогресування гіпергомоцистеїнемії зменьшуються показники індекса сферичності порожнини лівого шлуночка.

3. Серед юнаків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду визначено на основі дослідження поліморфізму гена ендотеліальної синтази оксиду азоту (еNOS) у 47 % юнаків генотип 4b/4b, у 43% дітей генотип 4b/4а, у 11% підлітків генотип 4а/4а. Генотип 4a4a є несприятливим у відношенні розвитку метаболічних порушень і характеризується найбільш високим рівнем імунореактивного інсуліна в сироватці крові (33,2 (16,5;40,1) мкМЕ/мл), підвищеним рівнем тригліцеридів (1,41 (1,18;1,64) ммоль/л).

4. У підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду, що супроводжується артеріальною гіпертензією за наявності різних генотипів еNOS для носіїв алеля b є характерним розвиток концентричого ремоделювання (р<0,05), для носіїв алеля а - ремоделювання міокарда лівого шлуночка за типом концентричної гіпертрофії.

5. У підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду, що супроводжується артеріальною гіпертензією встановлено найбільш впливові фактори щодо прогнозування артеріальної гіпертензії та ремоделювання міокарда лівого шлуночка (Модель1та Модель 2) до яких увійшли: рівень гомоцистеїну, поліморфізм еNOS, індекс маси тіла, норадреналін, креатинін крові, швидкість клубочкової фільтрації, середній систолічний та діастолічний артеріальний тиск, реакція гемодинаміки за показниками АТ при проведенні проби з фізичним навантаженням, товщина задньої стінки лівого шлуночка та товщина міжшлуночкової перетинки, маса та індекс маси міокарда лівого шлуночка, відносна товщина стінки лівого шлуночка.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У дітей із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду, що супроводжується артеріальною гіпертензією доцільним є дослідження гомоцистеїну сироватки крові з метою прогнозування несприятливого перебігу захворювання із розвитком ремоделювання серця і діастолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка.

2. Визначення поліморфізму гена ендотеліальної синтази оксиду азоту при обстеженні підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду, що супроводжується артеріальною гіпертензією покращує прогноз розвитку судинних порушень та ремоделювання міокарда лівого шлуночка за типом концентричної гіпертрофії.

3. У підлітків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду впровадження алгоритму прогнозу артеріальної гіпертензії дозволяє стратифікувати їх за ступенем ризику формування ускладнень і тим самим покращити диспансерний нагляд і профілактику серцево-судинних порушень.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сенаторова Г.С. Современные технологи диагностики и лечения детей с артериальной гипертензией / Г.С.Сенаторова, Г.Р. Муратов, М. О. Гончарь, О.І. Страшок, Н.В.Коновалова // Таврический Медико-биологический вестник - 2010. - том 13 № 2. - С.69-71. (Здобувач здійснила підбір відповідних груп хворих, зробила діагностичні дослідження, проаналізувала результати, оформлення статті до друку)

2. Коновалова Н.В. Состояние вегетативной нервной системы у подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода / Н.В. Коновалова, М.О. Гончарь // Експериментальна і клінічна медицина - 2011. -№ 2(51).- С.98-102.(Здобувач особисто провела аналіз сучасних інформаційно-літературних джерел, відбір та клініко-лабораторне обстеження хворих, статистично опрацювала, узагальнила результати, підготувала статтю до друку)

3. Коновалова Н.В. Систолическая и диастолическая функции миокарда у подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода / Н.В. Коновалова // Міжнародний медичний журнал - 2011. - том 17. - № 3(67). - С.43-46. (Автором проведено аналітичне дослідження, статистичне опрацювання та аналіз результатів дослідження, сформульовано висновки, підготовлено статтю до друку)