Лекарственный антистресс в эксперименте (иммобилизация, травма, воспаление)

Нейропептиды - группа биорегуляторов сложной пептидергической системы организма, характеризующейся полифункциональностью на основе их взаимодействия на мембране клеток с разными циторецепторами, которые посредством специфических медиаторов каскадно влияют на функцию любых систем и органов в зависимости от потребностей организма [48]. Нарушение функционирования пептидергической системы и ее взаимодействия с другими нейрогуморальными регуляторными механизмами является одним из звеньев патогенеза в реакции организма на стресс [49]. В связи с этим, как показано в экспериментальных работах, применение известных нейропептидов предупреждает характерные для стресс-реакции тревожность, кардиальные, нейрогормональные и эмоционально-поведенческие проявления. Их применение, особенно в сочетании с наиболее стабильными к протеолизу природными аминокислотами (семакс, селанк), в настоящее время интенсивно исследуются и внедряются в клиническую практику [50, 51, 52].

По нашим данным, три изученных нейропептида - мелатонин, тиролиберин, пентапептид, - обладают на уровне скрининга антистрессовым действием при иммобилизации и других моделях экспериментального стресса (эмоционального и посталкогольного). Как видно из таблицы 1.5, наиболее сильный эффект с разницей в 11 баллов сравнительно с ИС наблюдается в опытах с мелатонином; другие нейропептиды в этих условиях действуют слабее, достигая одинакового уровня (разница в 8 и 9 баллов). Наиболее активно нейропептиды восстанавливают массу зобной железы; надпочечники остаются гипертрофированными; со стороны селезенки реакция менее однотипна; трофика слизистой желудка восстанавливается только под влиянием тиролиберина, мелатонин и пентапептид статистически достоверно (с разницей в 2 балла) улучшают ее состояние, не достигая контроля.

Таблица 1.5

Влияние нейропептидов на выраженность в баллах показателей стрессовой реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у крыс при иммобилизационном стрессе

Анализ данных, полученных на системном уровне, показал, что антистрессовое действие нейропептидов связано с влиянием на центральное, эндокринное и метаболическое звенья, что связано с их фармакологическими свойствами [48].

Мелатонин (МТ) - гормон шишковидной железы (эпифиза), секреция которого подчинена циркадному (суточному) ритму. Биоритмическое влияние МТ распространяется на все регулируемые им процессы, находит отражение в механизмах возникающей патологии и в его фармакотерапевтических эффектах, включая и антистрессовое действие [53]. Характерным для МТ является его активное участие в нормальной и патологически измененной деятельности ЦНС и мощная антиоксидантная активность, возникающая в любой ткани со специфическими к нему рецепторами, в том числе и в клетках иммунной системы. Отмеченные свойства обеспечивают МТ способность повышать устойчивость мозга и других жизненно важных органов к психо-эмоциональному стрессу на основе адаптогенного влияния. Защитное действие МТ в условиях стресса обеспечивается также участием ГАМК-ергической системы мозга и нормализацией окислительного метаболизма в разных структурах мозга [14, 54]. Кроме того, стресспротекторный эффект МТ усиливается и такими его специфическими свойствами, как оптимизация зрительной памяти, снотворный и противошоковый эффект.

Тиролиберин (ТЛ) - неопиоидный нейропептид, относящийся к гипоталамо-гипофизарно-эпифизарной группе и отличающийся наиболее простым составом из трех остатков аминокислот (Pyr-His-Pro-NH₂). Его функциональная особенность заключается в способности проявлять гормональную и психофармакологическую активность, а также регулировать судорожную готовность мозга и эмоциональные реакции. Сходство перечисленных эффектов с действием МТ объясняется подобием рецепторов на тиролиберин- и меланотропинсекретирующих клетках. Кроме того, ТЛ-рецепторы по-разному модулируют функции холинорецепторов в ЦНС, так что ТЛ свойственно сочетание антидепрессивного и противосудорожного видов фармакологической активности. Каскадно стимулируя высвобождение других гормонов гипофиза, ТЛ оказывает множество опосредованных ими эффектов, а участвуя в сложных взаимоотношениях опиоидных и неопиоидных нейропептидов, ТЛ обеспечивает контроль за восприятием боли. Возможно участие ТЛ в патогенезе хронического алкоголизма, что, согласно клиническим и экспериментальным наблюдениям, проявляется в его антиэтаноловом действии [55].

Перечисленные эффекты ТЛ, участие в их механизмах основных нейромедиаторов и нейроаминокислот, а также полученные нами данные об антистрессовом действии ТЛ при острой иммобилизации свидетельствуют о перспективности использования этого нейропептида при нервно-психических и соматических заболеваниях стрессового генеза в качестве антистрессового средства, нормализующего нарушенные стрессом сложные регуляторные процессы на уровне ключевых звеньев систем саморегуляции.

Пентапептид (ПП) - фрагмент фактора роста, имеющий в отличие от природного соматотропина значительно меньшее количество аминокислотных остатков (5 вместо 191), последовательность которых свойственна вазопрессину. ПП - синтетический аналог двух нейропептидов, обладающих определенными физиологическими свойствами: фактор роста (соматотропин) и ангиотензивный, антидиуретический фактор (вазопрессин). В так называемом «бинарном лекарстве» эти свойства могут усиливаться или дополняться новыми [48].

Фармакологические эффекты этих нейропептидов более разнообразные. Вазопрессину свойственны анальгетический, антиамнестический, антиоксидантный и гемокоагулирующий виды действия. Соматотропин влияет на уровень бодрствования, обладает антидепрессивным и психостимулирующим действием. Целенаправленное сочетание разных фрагментов этих нейропептидов, как показано нами на примере ПП, может обеспечить их регуляторно-метаболическое воздействие на организм, приводящее к антистрессовому эффекту.

В целом, следует иметь в виду, что известная полифункциональность и каскадный принцип действия нейропептидов, затрудняя селективное использование их фармакологических эффектов, более реально отражает возможность применения всего комплекса метаболических и регуляторных влияний, особенно в таких ситуациях, как стрессовое напряжение, в том числе и при иммобилизации.

Сердечно-сосудистые средства. Эмоциональный стресс является одним из современных факторов риска сердечной патологии [56, 57, 58], а сердечные гликозиды остаются основой базового лечения сердечной недостаточности [59].

Вынужденное обездвиживание, как стрессовый фактор, приводит к преобладанию симпатических влияний на сердце, которые проявляются учащением ЧСС, нарушением внутрисердечной гемодинамики в виде уменьшения ударного и минутного объема крови, что приводит к увеличению общего периферического сопротивления сосудов и к нарастанию АД. В миокарде при этом нарушаются энергетический, углеводный и электролитный виды обмена. Повышение в миокарде содержания ионов магния и кальция вместе с изменением процессов биологического окисления и сопряженных с ним биохимических реакций энергообеспечения свидетельствуют о нарушении в ранние сроки вынужденной иммобилизации и состояния мембран митохондрий, и структурных компонентов миокардиоцитов. Эти сдвиги вместе с «неэкономной» работой сердца ослабляют его функциональные возможности, которые потенцируются специфическими проявлениями сердечной патологии.

В этих условиях сохраняется известный характер действия сердечных гликозидов в виде кардиальных и экстракардиальных эффектов на основе прямого (метаболического) и непрямого (рефлекторного) механизмов их влияния на сердце. При этом по изменению величины ЕД₅₀ степень их фармакологической активности повышается (строфантин > дигоксин) [60]. Из особенностей фармакодинамики гликозидных кардиотоников, обнаруженных на фоне ИС, следует отметить неполное расслабление (незавершенная диастола) мышцы сердца и сохранение повышенного уровня кальция в миокарде, что может служить поводом к раннему развитию признаков гликозидной интоксикации. Как показали наши исследования, они эффективно предупреждаются комбинированным применением изученных кардиотоников с антагонистом ионов кальция сензитом [61].

Другие сердечно-сосудистые средства широко используются в комбинированной фармакотерапии нарушения кровообращения, которые в сочетании с заболеваниями сердца, как правило, сопровождаются эмоционально-стрессовым состоянием. Стрессовый фон в таких опытах создавался сочетанием иммобилизации и эмоционального стресса в виде конфликта афферентных возбуждений [62], что приводило к выраженной симпатикотонии, тканевой гипоксии и к нарушению центральных регуляторных механизмов функционирования системы кровообращения.

Дигоксин, уменьшая тахикардию, препятствует нарушению внутри- и внекардиальной гемодинамики, что в целом способствует антигипоксическому эффекту. Восстановление уровня КА во всех структурах головного мозга отражает его центральное седативное действие. В миокарде соотношение НА/А снижается, но еще значительно превышает контроль, отражая в этих условиях сохранение повышенной его чувствительности к экзогенному стрессу.

Нитроглицериновая мазь обладает замедленным эффектом, который проявляется урежением ЧСС, снижением АД, увеличением УОК и МОК, тенденцией к нормализации зубцов Т на ЭКГ, что патогенетически связано с центральным антиадренергическим влиянием (снижение КА в мозге) нитроглицерина на периферические сосуды. В то же время нитроглицериновая мазь не оказывает отчетливого влияния на КА миокарда, сохраняя их в нейрональных депо и тем самым предупреждая повреждение сердца [63].

Клофелин снижает АД, снижает ЧСС, проявляет тенденцию к восстановлению УОК и МОК, но еще более, чем при стрессе увеличивает зубец Т на ЭКГ, что отражает усиление гипоксии в связи с напряжением коронарных сосудов, свойственным клофелину.

Нифедипин снижает АД, УОК и МОК, но учащает ЧСС (возможно, рефлекторно) и уменьшает амплитуду зубца Т на ЭКГ, что свидетельствует о превалировании процессов пероксидации в ишемизированном миокарде [64]. Учитывая современные данные литературы об антирадикальном и антиоксидантном механизме вазодилатирующего эффекта антагонистов Са²⁺ [65] и их потенциальном психоуспокаивающем влиянии [66, 67], блокаторы кальциевых каналов сохраняют свое терапевтическое значение у больных с артериальной гипертензией и ИБС [68], даже при наличии стрессового фона.

Празозин вызывает только тенденцию к восстановлению всех изученных показателей состояния сердечно-сосудистой системы при ИС.

Нам удалось проследить связь механизмов гипотензивного действия и его выраженности у изученных препаратов в условиях модельного стресса с проявлением их центрального седативного и нейрогормонального эффектов.

Полученные результаты позволяют считать, что применяемые в кардиологии лекарственные препараты сердечно-сосудистого действия в условиях стресса не изменяют своих фармакологических свойств, проявляя специфическое кардио- и ангиопротекторное действие. Вместе с тем, всем им свойственно в разной степени выраженное центральное успокаивающее действие (клофелин > нифедипин > празозин) и нейрогормональное влияние на ГГНС, что активирует и неспецифические антистрессовые реакции. Исходя из этого, все они могут быть использованы как средства комплексной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях на фоне эмоционально-стрессового напряжения.

Для решения вопроса о возможности оптимизации фармакотерапии кардиоваскулярных заболеваний, в т.ч. и некоронарогенных (стрессового генеза), были изучены [69] кардиопротекторные свойства известных препаратов антистрессового действия: элеутерококка (0,5 мл/кг), феназепама (2,5 мг/кг), пирацетама (200 мг/кг) и никотинамида (50 мг/кг) при сочетанной патологии эмоционального стресса (конфликт афферентных возбуждений) и питуитриновой ишемии миокарда или кальциевой аритмии. Кардиозащитные эффекты указанных стресспротекторов оценивались соответственно известным признакам стрессовых нарушений работы сердца и неспецифическим проявлениям состояния эмоционального напряжения.

В результате было установлено, что предварительное введение антистрессовых средств выраженно улучшает биоэлектрическую активность сердца и предупреждает гемодинамические изменения, свойственные стрессу, одновременно восстанавливая нарушенный им баланс тканевых моноаминов в миокарде. Препараты восстанавливают ионный гомеостаз и приводят в соответствие активность ионозависимых процессов с физиологическими потребностями организма, предупреждая электрическую нестабильность сердца в условиях стресса. К эмоциональному напряжению адаптируется и энергетический метаболизм миокарда, что благоприятно сказывается на биохимическом режиме функционирования сердца и предупреждает истощение его компенсаторных резервов. Восстанавливается нарушенное сочетанной патологией равновесие в системе ПОЛ-АОС, а мембранопротекторное действие, антиоксидантное и антиатерогенное влияние антистрессовых препаратов становятся дополнительными компонентами их кардиопротекторного эффекта. Препараты предотвращают вызванную стрессом ферментацию и ограничивают стресс-индуцированный протеолиз, которые, независимо от возможных механизмов мембрано- и цитопротекции являются в целом важным звеном кардиозащиты [70]. Это подтверждено морфологическими исследованиями на субклеточном уровне методом электронной микроскопии: было показано сохранение изученными препаратами поврежденных в условиях стресса целостности мембранных структур миокарда (митохондрии, саркоплазматический ретикулум), восстановление энергетических резервов (запасы гликогена, свободные липидные включения), устранение перегрузки кардиомиоцитов ионами Са²⁺ и улучшение капиллярного кровообращения в миокарде (заполненные эритроцитами объемные капилляры).

Сравнительная оценка кардиопротектрной активности изученных препаратов (пирацетам ? феназепам > никотинамид ? элеутерококк) обусловлена, прежде всего, особенностями механизма их адаптогенного действия: прямой ГАМК-ергической активностью пирацетама, который является циклическим производным ГАМК; опосредованным влиянием феназепама через бензодиазепиновые рецепторы на эффекты тормозного ГАМК-медиатора; метаболическим воздействием никотинамида на превращение аминокислоты триптофана по серотониновому пути обмена и сходством с лигандами центральных бензодиазепиновых рецепторов; поликомпонентым влиянием на неспецифические защитные свойства организма у элеутерококка, растительного адаптогена, состоящего из комплекса природных биологически активных веществ.

Таким образом, защита сердца изученными стресспротекторами в условиях нашего эксперимента достигается, благодаря ослаблению стресс-реализующих реакций и усилению проявлений центральных и периферических защитных механизмов, свойственных стресс-лимитирующей системе организма, что указывает на физиологичность их кардиопротекторного действия [70].

1.5 Токсичность

Острое медикаментозное отравление - своего рода стресс - в сочетании с иммобилизацией может изменить токсикометрические параметры отравляющих средств и отразиться на степени их токсичности.

Сравнение ЛД₅₀ и других показателей острой токсичности (КСО, ЗТА, ЛД₀, ЛД₁₀₀), полученных на интактных и иммобилизированных животных, показало, что клиническое проявление острого отравления изученными препаратами нейротропного и кардиотонического действия и степень токсичности подавляющего большинства их (кроме эфедрина) в условиях экспериментального ИС не изменяется (табл.1.6). Коэффициенты степени опасности (КСО) всех препаратов, в т.ч. и эфедрина, не отличаются при иммобилизации от таковых у интактных животных. Судя по величине этого коэффициента, все исследованные лекарственные средства, кроме стрихнина (опасный), остаются малоопасными. После ИС у животных сохраняется выносливость (ЛД₁₀₀) и разнонаправленно изменяется устойчивость (ЛД₀) к большинству исследованных препаратов, что сказывается на широте зоны токсического действия (ШТД). На фоне ИС по сравнению с контролем она суживается у этимизола, морфина, элеутерококка и имипрамина и становится шире у эфедрина. Это отражает динамический характер изменений со стороны реактивности организма на токсические дозы нейротропных средств в условиях ИС, что, очевидно, и обеспечивает сохранение среднесмертельных доз на уровне, близком к контролю.

Таблица 1.6

ЛД₅₀ нейротропных средств у мышей при внутрибрюшинном введении на фоне иммобилизационного стресса сравнительно с контролем

Примечание: ^* - р ? 0,05 сравнительно с контролем

Общей закономерностью исходов острой токсичности изученных препаратов в условиях ИС является удлинение сроков гибели животных в частности в опытах с эфедрином, амизилом, анальгином и резерпином. Как видно, сложные защитные процессы в динамике стресса, усиленные фармакологическими свойствами отдельных препаратов, могут положительно сказаться на продолжительности жизни мышей в условиях острого медикаментозного отравления.

Аналогичные результаты получены нами и при изучении острой токсичности сердечных гликозидов на фоне ИС. Проведение её на двух видах животных позволило выявить снижение видовой чувствительности у крыс - по отношению к строфантину. При вынужденной иммобилизации это снижение становится менее выраженным (КВЧ 16,9 против 30 в контроле), сохраняя свое критическое значение. В целом, такое изменение видовой чувствительности, зависящее от биоэнергетики животного (крысы > мыши) и фармакокинетики препарата (строфантин > дигоксин) в условиях сниженной двигательной активности (ИС) определяется сочетанием всех действующих факторов, приводя при сохранении характера действия лекарств к появлению количественных особенностей со стороны известных токсико-фармакологических свойств. Видовая чувствительность крыс к строфантину сохраняется и с удлинением сроков иммобилизации: начиная с 10-дневного опыта и до его окончания (60 суток). ЛД₅₀ препарата закономерно и статистически достоверно снижается (от 30 мг/кг до 15-18 мг/кг), отражая повышение его токсичности.

Таким образом, при переходе острого ИС в хронический токсичность сердечных гликозидов изменяется волнообразно, снижаясь у более чувствительных животных (мыши) и повышаясь у более выносливых (крысы). Эта закономерность должна учитываться при экстраполяции у больных с разной продолжительностью охранительного режима в клинике.

Резюме

Иммобилизация - нарушение двигательного стереотипа, приводящее к возникновению типичных стрессовых последствий как у здоровых людей, ведущих малоподвижный образ жизни, так и у больных, соблюдающих строгий постельный режим.

Характер стрессовых признаков и их динамика, легко воспроизводимые в эксперименте, независимо от способа иммобилизации животных, обеспечили ей широкое признание в качестве модели стресса, интенсивность которого может дозироваться ее жесткостью и продолжительностью, что особенно важно соблюдать при решении конкретных научно-исследовательских проблем стресса.

В клинических условиях иммобилизация усложняет течение основного заболевания, дополняя его неспецифическими проявлениями стресса, соответствующими последовательным стадиям его развития. Возникающий в связи с этим патологический эмоционально-стрессовый фон, с одной стороны, изменяет чувствительность организма к базовым средствам проводимой специфической фармакотерапии, а с другой - подлежит восстановлению существующими антистрессовыми препаратами, включение которых в комплекс мер основной лекарственной помощи обеспечивает ее оптимизацию в достижении эффективного лечебного результата. Учет указанных двух основополагающих аспектов современных проблем фармакотерапии в условиях стресса должен быть обязательным правилом ее рационального проведения.

2. Травма, ее эмоционально-стрессовый характер и средства лекарственной коррекции посттравматических состояний

2.1 Травма - источник стресс-реализующих реакций в организме

Травма - повреждение ткани, локализованное в какой-либо области тела. Реакция на повреждение и ее выраженность зависит от силы воздействия и функциональной значимости поврежденного органа или ткани: наименее тяжелая форма травмы - ушиб без нарушения целостности ткани, наиболее тяжелая - размозжение ткани органа, приводящее к травматическому шоку. Многочисленные разновидности травмы отличаются характерным сочетанием клинических особенностей, однако при бесчисленном разнообразии повреждений, патогенетических симптомов и синдромов можно выделить совокупность общих неспецифических процессов, отражающих проявление травматической болезни. Неспецифичностью отличаются и осложнения травмы, которые могут быть связаны с болевой афферентацией, кровопотерей, дисфункцией органов и состоянием стресса.

Местный процесс, вызванный воздействием на любую биологическую ткань травмирующего агента, включает разной интенсивности поврежденные структуры и функции клеток. Первыми из числа клеточных органелл реагируют на повреждение митохондрии, затем эндоплазматический ретикулум и ядро и в последнюю очередь - лизосомы [14]. Повышенная проницаемость митохондриальных мембран в зоне повреждения приводит к разбалансированию дыхательной цепи в тканях, следствием чего является гипоксия и ацидоз, т.е. первичная активация ПОЛ. Возникающий таким образом в момент травмы сдвиг рН в кислую сторону с сопутствующей афферентной ноцицептивной импульсацией является тем стимулом, который запускает стрессовую реакцию организма, возбуждая центральные, вегетативные, эндокринные функции и тем самым перестраивая на режим повышенной резистентности весь организм. При массивной травме, сильной болевой реакции и перенапряжении стресс-стимулирующих и стресс-лимитирующих систем антиоксидантные резервы быстро расходуются, а процессы ПОЛ активизируются вторично. Этому способствует поступление в циркулирующую кровь избыточного количества катехоламинов, вызывающих вторичные расстройства кровообращения и тканевого дыхания. В результате сосудистых и респираторных нарушений формируется тканевая гипоксия и ишемия не только в травмированном органе, но и в других органах, чувствительных к ишемии, особенно в жизненно важных.

Таким образом, основные патогенетические проявления травматической болезни непосредственно сопряжены со стрессорной активацией ПОЛ и ее последствиями, которые могут приобретать даже необратимый характер. При особо тяжелом травматическом стрессе первичная и вторичная активация ПОЛ имеют тесную временную связь, так что стадия резистентности оказывается кратковременной или отсутствует. При этом местные и общие реакции в организме не только тесно взаимосвязаны, но и взаимообусловлены и взаимоусиливают посттравматическую реакцию пострадавшего, которая усугубляется психо-эмоциональным стрессом и синдромом тревоги, кровопотерей и токсемией. В развитии этих состояний важным патогенетическим звеном является активация ПОЛ, обеспечивающая мобилизацию стресс-регулирующих систем.

Особое место в травматологии занимают повреждения головного мозга. Острая закрытая, а тем более открытая черепно-мозговая травма (ЧМТ) - один из тяжелейших видов травматической болезни и травматического стресса (шока). Независимо от способов травмирования и других сопутствующих факторов, отмечается общность патофизиологических механизмов ЧМТ. При любой общеповреждающей травме мозга и черепа страдают одни и те же анатомические и функциональные системы мозга, и в первую очередь - жизненно важные. Это проявляется разной степенью нарушения сознания, кровообращения, дыхания, терморегуляции, корковых и стволовых функций мозга, - и сопровождается первичной активацией, а затем угнетением электрической активности поврежденного участка мозга.

Наблюдавшиеся при этом гипоксия мозга, ацидоз, кровоизлияния и нейрохимическая гипермедиация способствуют активации ПОЛ мембран нейронов и глии, а также крови и ликвора. Мобилизация защитно-компенсаторных и адаптационных механизмов, включая и антиоксидантные, носят кратковременный характер и вносят своеобразие в течение возникающего при ЧМТ травматического стресса. Стадии его развития определяются преобладанием альтерации над нарушением гемодинамики. Повреждение клеточных мембран, изменение плотности митохондриев и их набухание (клеточный стресс) способствуют в первую очередь активации ПОЛ, которая впоследствии усиливается нарушением кровоснабжения мозга, что в целом является важнейшим звеном травматического стресса и может служить объективным показателем тяжести травмы и критерием прогноза ее течения и исхода. В свою очередь продукты ПОЛ, способствуя дальнейшей деструкции ткани мозга, усугубляют патологический процесс, тем более при снижении антиоксидантной защиты, которая в условиях созданной травмой мозга стрессовой ситуации связана с усиленным расходом тканевых антиоксидантов.

Аналогично изменяется и общая циркуляция продуктов окислительного стресса травмированного организма. Как показали специальные исследования [14], мобилизация эндогенных защитно-приспособительных механизмов и резервов не обеспечивает восстановления гомеостаза и не устраняет вызванных травмой нарушений, даже в отдаленные сроки после нее, что отражает вступление травматического стресса в стадию истощения. В этот период обостряется и судорожное состояние как отражение недостаточности АО-активности организма.

Любая травма сопровождается кровопотерей, которая сама по себе воспроизводит состояние стресса [71]. В эксперименте показано, что острая кровопотеря сопровождается развитием гипертрофии надпочечников, инволюции тимуса и возникновением язв в желудке, т.е. триады Селье, имеет классические признаки стрессовой реакции и представляет собой особый случай ОАС - анемического, или эритропоэтического стресса, который инициируется путем повреждения системы крови [45].

Моделирование иммобилизационного стресса в условиях экспериментальной кровепотери подтвердило известные факты о том, что система крови стадийно и закономерно реагирует на стрессорное воздействие. Но если раньше в этом вопросе внимание уделялось процессам в тимико-лимфатической системе и миграции лимфоцитов [72], то в настоящее время появилось основание утверждать, что и эритрон реагирует на стресс, начиная со стадии тревоги ОАС [73].

Физиология эритрона характеризуется особенными свойствами эритроцитов как безъядерных высокоспециализированных клеток-переносчиков кислорода со значительной эластичностью мембран, упрощенным метаболизмом, высоким содержанием железа, интенсивной продукцией активных метаболитов кислорода и огромной ролью низкомолекулярных антиоксидантов в их обезвреживании. Типичной реакцией эритрона на стресс, наряду с морфофункциональными изменениями эритроцитов, является активация эритропоэза, которая осуществляется под контролем нейрогуморальных факторов и имеет адаптивную направленность. Влияние на эритрон определяется спецификой стрессора, которым является потеря крови, при этом стадии восстановления красной крови как в центральном (костный мозг), так и в периферическом (кровь) звене, соответствуют стадиям стресса: пик нарушений приходится на 24-72 часа после кровопотери (стадия тревоги ОАС) и соответствует фазе гидремической компенсации, а спонтанное восстановление эритроцитарного состава крови происходит в пределах 5 суток после кровопотери, т.е. на стадии резистентности стресс-синдрома, что соответствует фазе ее костно-мозговой компенсации.

Установлено, что патогенез стрессовых повреждений в системе крови связан с активацией процессов свободнорадикального окисления [73]. Это проявляется в изменении регуляции тропности гемоглобина к кислороду, соотношения пентозофосфатного пути и гликолиза, а также изменениями функционирования транспортных систем мембран эритроцитов и нарушением прооксидантно-антиоксидантного баланса в организме.

Степень и направленность указанных изменений зависит от продолжительности и интенсивности действия стрессорного фактора и от резистентности самих клеток крови. В зависимости от режима моделирования стресса можно вызвать противоположные сдвиги в клеточном составе периферического звена эритрона, что сочетается с такой же разнонаправленной стойкостью клеток к гипоксии и разным кислородным «запросам» тканей.

Изменения состава периферического звена эритрона при стрессе неразрывно синхронно связано с кроветворением в костном мозгу и с миграцией клеток крови [72].

В стадии тревоги иммобилизационного стресса в костном мозгу тормозится пролиферация клеток-предшественников, угнетается эритропоэз, происходит опустошение костномозгового резерва эритроцитов, а в крови развивается эритропения, снижается осмотическая резистентность эритроцитов и происходит усиленное разрушение эритроцитов и ретикулярных волокон стромы в селезенке. Через 5 суток после стресса, т.е. в стадии резистентности стресс-синдрома, более выраженными становятся признаки активации эритропоэза. Соответственно увеличению количества зрелых эритроцитов в костном мозгу и в крови усиливается динамика содержания в них аскорбата и восстановленного глютатиона, отражая раннее формирование в них антиоксидантной защиты [73].

Как видно, кровопотеря, усиливая стрессовое состояние травмированного организма, усиливает тяжесть состояния, нарушая стадийность стресса и ослабляя его компенсаторно-защитную роль.

Все это патогенетически оправдывает использование антиоксидантов, а именно ДМСО, ионола, токоферола, аскорбиновой кислоты и др., в комплексной терапии травмы и шока, в том числе и ЧМТ, осложненных кровотечением. Патогенетически оправдано при этом применение блокаторов Са²⁺-каналов. При активации судорожного статуса рекомендуется сочетать в комплексной терапии сильные антиоксиданты со средствами, нормализующими водно-электролитный баланс организма.

2.2 Травматический компонент в моделировании эмоционально-стрессовой патологи

Травматический стресс в экспериментальных исследованиях часто воспроизводят как модель эмоционально-болевого стресса. При этом повреждающие факторы: порез, ушиб, размозжение, перелом, сотрясение (мозга), кровопотеря, ожог, гипотермия, лучевое воздействие и др, - являются стрессовыми воздействиями. Локализованные и сочетанные травмы могут сопровождаться повреждением внутренних органов (политравмы) и приводить к травматическому шоку, который по своему патогенезу близок к травматическому стрессу, а осложненные травмы - к хроническому стрессу и его последствиям.

Среди известных экспериментальных моделей травмирования организма [74] наиболее привлекают такие, которые отличаются адекватностью и максимальной воспроизводимостью сравнительно с человеком, технической простотой и доступностью биообъекта. Важным условием является наличие количественной оценки интенсивности повреждающего (стрессового) воздействия, что дает возможность объективно судить о тяжести травмы, предвидеть ее исход и определить в нем роль взаимодействующих факторов, включая и стрессовые.

Все существующие модели травматического повреждения осуществляются с соблюдением требований международной и отечественной биоэтики (Страсбург, 1986; Киев, 2003).

Получение чистых кожных и кожно-мышечных ран возможно у мелких лабораторных животных путем нанесения на депилированный участок кожи разреза ее толщи до мышечной фасции с удалением кожного лоскута, жировой клетчатки и перевязкой кровоточащих сосудов. Контрольные и опытные (леченные) раны создают у животных разных групп, защищая их от механических и других повреждений. О ходе заживления раны судят визуально по появлению грануляций, их росту и качеству, ходу эпителизации и состоянию тканей вокруг раны, на основании измерения площади раны через фиксированные периоды времени с построением кривой, отражающей темп заживления, определением срока образования и отпадения струпа. Все контролируемые этапы подтверждаются гистологически. Продолжительность опыта зависит от вида и возраста животных, от размера раны и составляет от 5 дней до 2-3 недель.

Получение мышечных ран воспроизводится у тех же видов лабораторных животных на задней поверхности бедра, на мышцах голени (у морских свинок), на длинных мышцах спины. Мышцы рассекаются поперек и если при этом не возникает достаточный дефект, небольшую часть их удаляют. Ход заживления изучается гистологическим исследованием иссекаемых участков раны. Продолжительность заживления таких ран 22-28 дней.

Получение инфицированных ран достигается внесением в область раны взвеси определенного количества гноеродных микробов определенного вида или их смеси. Течение раневого процесса оценивается показателями общего состояния животных: внешний вид, двигательная и пищевая активность, термометрия, лейкоцитоз, - и бактериологией раны.

Получение длительно не заживающих ран воспроизводится на фоне сенсибилизации организма животных, которая достигается 7-дневным подкожным введением лошадиной сыворотки и АКДС (1 мл/200,0). У таких животных резаная рана заживает в 3-3,5 раза дольше, чем у здоровых (65-75 дней). Моделью длительно не заживающей раны может служить лучевая язва, течение которой зависит от фазы повреждения и длится недели и месяцы [75].

Ожоги кожи моделируются действием электрического тока от городской сети с напряжением 120 или 220 V с помощью различных металлических или угольных (вольтова дуга) электродов. Их заживление характеризуется вялым течением, отсутствием активной пролиферации и плохим кровоснабжением. Заживление достигается в течение 1 месяца и дольше. Современные модификации метода совершенствуют моделирование ожогов [76, 77].

Получение экспериментальных трофических язв на задних конечностях моделируется у всех видов лабораторных животных путем механического повреждения (перерезки) седалищного нерва, его химическим или инфекционным раздражением. Язвы (чаще множественные) появляются на стопе в разные сроки у разных видов животных и не имеют тенденции к самозаживлению [74].

Более тяжелые повреждения (переломы, черепно-мозговые травмы, распространенные ожоги и пр.) сопровождаются травматическим шоком.

Травматический шок вызывают у кроликов путем травматизации мягких тканей (раздавливание или длительное сдавливание), а также раздражением электрическим током седалищного нерва. Комбинирование механической травмы или раздражения седалищного нерва с предварительным испугом животного (сирена, огонь) проводят на кошках и собаках. Показателями состояния животного является температура, уровень АД, сахар крови, ослабление ЧСС, дыхания, возбуждение, сменяющееся угнетением, продолжительность жизни.

Ожоговый шок воспроизводят на всех видах лабораторных животных путем погружения мелких животных (задней половины туловища) на 30 сек. в воду, нагретую до 54^оС или нанесение на выстриженные участки кожи внутренней поверхности нижних конечностей крупных животных кипящей воды в течение 30-60 сек. Состояние животных оценивается по тем же функциональным изменениям, что и при травматическом шоке. К лечению приступают через 15-20 минут, иначе может быть большой процент гибели.

Динамика выздоровления после травматического и ожогового шока отражает стадийность травматического стресса.

2.3 Неспецифические (стрессовые) проявления в симптоматологии травматической болезни

Несмотря на разный характер повреждающих факторов, их влияние всегда сопровождается нарушением целостности тканей, болевым синдромом и повреждением функций травмированного органа. Травма, являясь причиной патологии, инициирует одновременно процессы, имеющие специфическое клиническое проявление, зависящее от локализации и органотропности повреждения, и защитные реакции, возникающие в ответ на ту же травму на основе ее стрессового неспецифического воздействия в виде активации стимулирующих систем компенсации и лимитирующих систем ослабления стрессовой ситуации. Поэтому представление о травматической болезни должно отражать весь комплекс повреждения, включающий дисфункцию травмированного органа или системы и выраженность компенсаторных процессов в соответствии со стадийностью их течения и состоянием сопротивляемости организма. Патогенетически эти воздействия приводят к одинаковым последствиям в виде развития болевого шока, кровопотери, гипоксии и нарушению про- и антиоксидантного равновесия, которые взаимно усиливают типичные проявления стресса [78]. Стрессовая гипоксия (ишемия/реперфузия) головного мозга, миокарда, печени, почек, скелетных мышц вызвана окислительным стрессом с повреждением мембран и функций клеток [79]. Из этого следует, что любая травма - от неосложненного разреза кожи (асептическая рана) до травматического шока, - клинически проявляется совокупностью синдромов, среди которых травматический компонент после оказания специализированной помощи уже не оказывает решающего влияния на сход травмы. Возникшая при этом эмоционально-стрессовая патология отражает состояние сопротивляемости организма, в связи с чем при оценке тяжести травмы, даже в условиях эксперимента, необходимо учитывать, наряду с признаками дисфункции пострадавшего органа, показатели стресового состояния, в первую очередь окислительного спектра крови, где соотношение про- и антиоксидантних компонентов отражает выраженность антистрессовой компенсации и определяет врачебную такику лечения травмированного больного [80].

При обследовании травматологических больных (24 чел.) методом анкетирования с самооценкой в баллах состояния тревоги, работоспособности, активности, настроения и самочувствия (ТРАНС) было установлено, что отмеченные признаки, отражающие уровень эмоционально-стрессового напряжения у этих больных, отчетливо выражены в клинической картине травматической патологии, особенно при соблюдении постельного режима, где их усиление может быть связано с малоподвижностью (иммобилизацией). Эти нарушения вместе с нулевой из-за травмы работоспособностью создают состояние травматической болезни, где повреждение травмированного органа и нарушение его функций сочетается с развитием признаков, отражающих неспецифическую сопротивляемость организма [18] в виде последовательной смены свойственных стрессу стадий.

Стадия тревоги в эксперименте проявляется выраженным нарушением про- и антиоксидантного равновесия (окислительный стресс), угнетением тимико-лимфатической системы (уменьшение ВК зобной железы и селезенки, эозинопения крови) и морфофункциональной активацией надпочечников (гиперторофия, снижение в них уровня аскорбиновой кислоты, повышение в крови количества кортикостерона и глюкозы). Возникает в первые сутки после травмы. В зависимости от вида животных и характера стресса стадия тревоги может продолжаться до 5 суток. Затем уровень этих изменений снижается, приближаясь к норме, что свидетельствует о развитии стадии резистентности. Это приспособление к действию повреждающего агента достигается ценой предшествующего напряжения, мобилизации резервов и проявляется повышением устойчивости к тому же и другим стрессорам (неспецифическая резистентность).

К сожалению, защитные резервы не безграничны, их хватает для восстановления физиологической нормы при кратковременном и относительно несильном стрессе. Максимальное напряжение защитных механизмов не обеспечивает восстановления гомеостаза, а сопровождается таким же максимальным использованием резервов организма, что приводит к развитию третьей стадии стресса - стадии истощения. При этом возвращаются и даже усиливаются признаки первой стадии, возникает «поломка» (по И.П.Павлову) организма, представляющая определенную опасность для здоровья и даже для жизни.

Описанные в литературе клинические проявления этих стадий у людей [81] и составляют синдром травматической болезни, а их выраженность зачастую усложняет ее лечение.

2.4 Оптимизация фармакотерапии при травме и ее последствиях

Данные литературы последних лет [80-83] свидетельствуют о том, что сочетание базисной терапии и хирургических приемов с применением антиоксидантов повышает уровень показателй АОС и ингибирует ПОЛ у больных с тяжелой сочетанной травмой, черепно-мозговым повреждением, ожоговой болезнью, при трансплантации и перфузии печени, при язвенной болезни желудка на этапе ее хирургического лечения и при гастродуоденальных кровотечениях. Присутствие во всех этих случаях ишемического компонента, гипоксии и стресс-реакции, которые являются пусковыми механизмами ПОЛ, потенцируют патологический процесс, включая и последствия операционной травмы. Поэтому введение в традиционные схемы интенсивной терапии хирургических больных антиоксидантов и антигипоксантов позволяет частично исключить из комплексной терапии трансфузии, предупредить в послеоперационном периоде гнойно-воспалительные осложнения, ускорить заживление тканевого дефекта, сократить пребывание больных в стационаре. Включение антиоксидантов в предоперационную подготовку снижает выраженность липопероксидации в послеоперационном периоде и тем самым предупреждает возможные в связи с этим осложнения.

Применение в этих условиях современных антиоксидантов с многокомпонентной фармакодинамикой, защищающей жизненно важные системы и органы и ограничивающей выраженность распространенных патологических процессов (воспаление, аллергия, иммунная дисфункция), позволяет восстановить не только перекисный дисбаланс, но и на этой основе ускорить заживление специфического повреждения, уменьшить выраженность эндотоксикоза и предупредить многочисленные реакции, вызванные распространенной мембранопатией на основе нарушения пероксидантно-антиоксидантного равновесия [84].

В эксперименте на модели хирургической травмы (лапаротомия), выполненной у крыс под тиопенталовым наркозом (25 мг/кг внутрибрюшинно), после послойного ушивания брюшной стенки исследовалась антиоксидантная активность шести препаратов с разным механизмом восстановления нарушенного оперативным вмешательством окислительного равновесия. В результате было установлено, что воспроизводимая модель хирургического стресса приводит к нарушению окислительного равновесия в виде преобладания продуктов ПОЛ при относительно низкой активности изученных показателей антиоксидантной защиты. В этих условиях предварительное введение антиоксидантов существенно ослабляет силу окислительного стресса. Наиболее эффективным (6 баллов) оказались естественные регуляторы окислительных процессов в организме - токоферола ацетат и мелатонин, под влиянием которых снизилось количество всех изученных прооксидантов и возросла активность основных компонентов антиоксидантной защиты - СОД, восстановленного глютатиона и церулоплазмина. За ними по активности (3 балла) следует диметилсульфоксид, который активирует основные функциональные звенья антиоксидантной системы. Эмоксипин, мексидол и тиотриазолин, не уступая по активности друг другу (2 балла), усиливают одну из субстанций антикислородной защиты и практически не оказывают при этом влияния на уровень процессов ПОЛ.

Воздействие изученных антиоксидантов на разные звенья биоокислительного равновесия, обусловливая разную степень их защитной активности, позволяет дифференцированно рекомендовать их практическое применение в хирургии: токоферола ацетат, мелатонин и диметилсульфоксид могут широко использоваться для оптимизации течения послеоперационного периода; эмоксипин, мексидол и тиотриазолин в тех же условиях можно применять с учетом свойственной им политропной фармакодинамики, что даже при менее выраженной антиоксидантной активности, существенно улучшит течение послеоперационной хирургической травмы [85].

Сравнительный анализ эффективности базовой фармакотерапии 24 травматологических больных, соблюдавших в связи с разной степенью повреждения постельный и активный режим, показал, что вынужденная иммобилизация сопровождается более выраженными эмоционально-психологическими последствиями. При этом состояние тревоги превалирует (+5) у постельных больных сравнительно с активными (+3); настроение (-9 против -3), самочувствие (0 против +1) тоже отражают более выраженное общее угнетение. Независимо от двигательной активности, работоспособность в обоих случаях снижена до 0.

На фоне проводимой терапии с применением седативных и противоболевых средств отмеченные показатели проявляют положительную динамику, нарастающую по мере удлинения сроков лечения. Бульшая степень восстановления нарушенных у малоподвижных больных показателей эмоционально-стрессового состояния (табл.2.1) свидетельствует о повышении при этом чувствительности организма к действию лекарственных средств.

Таблица 2.1

Степень выраженности лечебного эффекта метамизола Na у травматологических больных в зависимости от двигательного режима на 6 день наблюдения

Как видно, и по данным клинического наблюдения, состояние стресса сопутствует травматической болезни и обосновывает рациональность применения стресспротекторов, чувствительность организма к которым, как и к специфическим средствам лечения, в этих условиях повышена. Это все следует учитывать для повышения лечебного эффекта при хирургической патологии.

Резюме

Травма - одно из распространенных повреждений, приводящих к локальному тканевому дефекту, боли и стрессу. Повреждение целостности ткани или органа определяет специфическое проявление травмы в клинике, а боль, являясь стрессовым фактором, провоцирует развитие неспецифических признаков стресса, который усиливает клинические симптомы травматической болезни.

Сочетание указанных трех факторов экстремального раздражения обеспечивает возникновение стрессового состояния, поэтому травма разного генеза и силы является универсальной моделью стрессового воздействия в эксперименте. Существует много вариантов травматической модели стресса в зависимости от травмирующего фактора, силы и продолжительности его действия. Все эти варианты оцениваются общими показателями, отражающими состояние системной регуляции неспецифической резистентности организма, свойственной любому виду стресса. Среди них типичными и наиболее показательными являются лабораторные данные окислительного равновесия, определяемые как в условиях эксперимента, так и в клинике, и способные отражать выраженность стресса и его динамику, в том числе и под влиянием лечения, включая и препаратами антистрессового действия, которые в связи со стрессогенностью любой травмы должны составлять обязательный компонент ее комплексной терапии. Из стресспротекторов при травматической болезни, особенно в острый период, показаны антиоксиданты как природные, так и синтетические.

3. Воспаление, его связь с эмоционально-стрессовыми нарушениями и лекарственные средства их лечения и профилактики

3.1 Воспалительная реакция в отражении эмоционально-стрессового синдрома

Воспаление - сложная, эволюционно обусловленная реакция биологических систем организма, направленная на защиту его структурных и функциональных компонентов от повреждающего действия. Это достигается путем мобилизации клеточных и гуморальных факторов саморегуляции, возникающих при повреждении разного генеза. Многочисленные ответные реакции, возникающие как результат взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов, приводят к последовательным реакциям воспаления, в патогенезе которого непременным и важнейшим звеном является процесс активации ПОЛ [86]. Именно активация ПОЛ придает ответной воспалительной реакции стрессовый характер, как в момент ее возникновения, так и в период последовательного развития, нередко переходящего в хронический патологический процесс. Универсальность окислительного стресса подтверждается совпадением динамики показателей ПОЛ и АОЗ при действии разных внешних факторов, в т.ч. и при воспалении, с основными стадиями стресса. Это особенно четко проявляется на стадии тревоги (табл.3.1), первопричиной которой фактически и служит сдвиг кислотного равновесия.

Таблица 3.1

Состояние редокс-показателей при действии разных стрессовых факторов в эксперименте на стадии тревоги (ср.данные)

Примечание: ^* - р ? 0,05 сравнительно с интактным контролем

Общая направленность сдвига, как видно, выражается накоплением продуктов ПОЛ и снижением активности ферментного звена антиоксидантной защиты. При этом уменьшение АО-резервов воспалительных тканей, крови и других органов носит вторичный характер относительно продуктов ПОЛ [87], может проявляться разнонаправлено и только при продолжающемся воспалении сменяется стойким и выраженным снижением [88].

Одной из форм воспалительной реакции является патология, возникающая по разным причинам на слизистой оболочке полости рта (СОПР). Течение и проявление ее подлежат общебиологическим закономерностям, но, учитывая анатомо-физиологические особенности локализации, носят и специфический характер [89]. Он выражается в наличии многочисленных местных факторов, их постоянным сочетанием с условиями эмоционально-стрессовой дезадаптации и широким распространением дистрессовых влияний на физиологические системы, включая и органы ротовой полости [90]. В структуре реактивных изменений пародонта при стрессе существенную роль играет и состояние адаптивных механизмов, выраженность их нервных, гормональных, иммунных, метаболических и структурно-барьерных реакций [91].