Лекарственный антистресс в эксперименте (иммобилизация, травма, воспаление)

Наибольшее число неразрешенных проблем в области стоматологии в настоящее время связано, прежде всего, с наиболее ранними механизмами возникновения пародонтальной патологии, с нарушениями в системе гомеостаза и его отдельных звеньев, сопоставимыми с ранними проявлениями стресса. В ответ на действие провоцирующих факторов и в процессе адаптации к ним изменяется неспецифическая резистентность организма, нарушается функция органов, которые имеют отношение к полости рта, изменяется состав и свойства ротовой жидкости, снижается местный иммунитет, что и приводит к возникновению и развитию стоматологической патологии воспалительного характера. Неотъемлемой составной частью и важнейшим звеном этого процесса, отражающим и характеризующим его остроту, тяжесть, особенность течения, эффективность лечения, является активация ПОЛ, с которой фактически и начинается тканевой стресс и его взаимоподдерживающие местные и общие реакции. Такая взаимосвязь патологических звеньев особенно реальна для процесса воспаления, начало которого может быть следствием стресса, усиливая его патологическое влияние и исчерпывая защитные возможности организма.

3.2 Воспаление как экспериментальная модель стресса

Учитывая универсальность воспалительной защитной реакции, следует иметь в виду ее наличие при стрессе, возникающем от других причин. Из двух видов стресса, выделенных по этиологическому принципу [49], и их экспериментальных моделей наиболее вероятна комбинация воспаления с соматическими (физическими) воздействиями. Ожог, лихорадка, облучение (ультрафиолетовое и ионизирующее), мышечное напряжение и иммобилизация, перегревание и переохлаждение, отморожение, гипоксия и гипероксия, действие ядов, сопряженное с сосудистыми реакциями, нарушают кровоснабжение тканей и, в зависимости от степени этого нарушения влияют на альтеративные, экссудативные или пролиферативные проявления воспалительной реакции. Они сопровождаются изменением проницаемости сосудов, количественным и качественным нарушением клеточного состава экссудата, развитием оксидативного и нитрозотивного стресса, что сочетается со значительной активацией перекисного окисления липидов и разным уровнем ослабления антиоксидантной защиты организма [91]. На этом основании надо полагать, что воспаление при всем своем своеобразии является одним из видов стресса [92-94] или одной из форм его проявления. Вероятность возникновения воспаления на фоне другого вида стресса ведет к появлению комбинированного воздействия, усиливающего неблагоприятное влияние на организм.

Тепловой стресс (Перегревание, ожог)

Объективно: В стадии декомпенсации повышение температуры тела, гиперемия кожи и слизистых, потоотделение, одышка, при ожоге - повреждение тканей, возможно снижение АД и потеря сознания.

Субъективно: Чувство жара с приступами озноба, боль (при ожоге), общая слабость, жажда, стеснение в груди, тахикардия, тревога, раздражительность, эмоциональная неадекватность.

Патогенетически: В крови колебание уровня продуктов ПОЛ, антиоксидантных факторов защиты, количества стрессорных гормонов надпочечников и щитовидной железы, среднемолекулярных белков и антистрессовых факторов (опиоидных лигандов, ГАМК и других тормозных медиаторов), нарастание признаков воспаления - количества цитокинов, лейкоцитов, активности ЛДГ, фосфолипаз и гидролаз, уровня ацидоза и гипоксии.

Холодовой стресс (Переохлаждение, отморожение)

Объективно: В стадии декомпенсации снижение температуры тела, бледность и сухость кожных покровов и слизистых оболочек, напряжение мышц, тремор, некротические участки.

Субъективно: Боль (при обморожении), гиперчувствительность к холоду, общее физическое и эмоциональное напряжение, мышечная слабость, отсутствие аппетита, апатия, эмоциональная недостаточность.

Патогенетически: В крови накопление ТБК-активных продуктов ПОЛ и нарушение окислительного равновесия, повышение тонуса САС и глюкокортикоидных эффектов, тиреоидных гормонов, показателей основного обмена и теплопродукции. Преобладание процессов торможения над возбуждением и угнетение факторов иммунитета. Из признаков воспаления преобладают явления альтерации и некроза с потерей гемостатической регуляции и угнетением клеточных реакций.

Лучевой стресс (Ультрафиолетовая, электро-магнитная, ионизирующая радиация)

Объективно: Местно дозо- и времязависимые реакции в виде гиперемии, раздражения (УФ), нейроциркуляторной дистонии с геморрагическим синдромом; при длительном облучении - общие нарушения гемо- и лимфопоэза, желудочно-кишечная дисфункция, иммунодефицит, учащение инфекционных заболеваний. Ионизирующая радиация в субповреждающих дозах вызывают ощутимые реакции общего характера только на стадии тревоги стресса.

Субъективно: Местно жжение, боль (УФ), общие реакции - психическое возбуждение, раздражительность, желудочно-кишечные расстройства, постепенное развитие депрессивного состояния.

Патогенетически: Ионизация, создавая преобладание свободнорадикальных, пероксидантных реакций над антиоксидантной защитой, непосредственно повреждает, прежде всего, внутриклеточные мишени: молекулы ДНК, хроматин ядра, хромосомы, биологические мембраны и митохондрии. Возникающий оксидативный стресс является общим механизмом радиации и других видов стресса, а нарушение функций органов с высоким уровнем физиологической регенерации (иммунная система, кроветворение, репродуктивные органы), свойственное и воспалению, придает им патогенетическое сходство.

Сосудистый стресс (Аллергия, ишемия, гипоксия)

Объективно: Сыпь (крапивница), местный отек, одышка, возможен бронхоспазм, болезненность в участке ишемии или в ее рефлексогенной зоне, нарушение работы сердца и уровня артериального давления (ИБС).

Субъективно: Общее недомогание, слабость, потеря сознания (болевой шок) с предшествующей острой сильной болью из области ишемии, головокружение, шум в ушах, сердцебиение, аритмия, затрудненное дыхание, зуд и гиперэстезия в разных участках тела.

Патогенетически: Факторы, провоцирующие сосудистый стресс, вызывают первичную активацию ПОЛ, приводящую к увеличению в циркулирующей крови посредников со стороны всех систем регуляции гомеостаза, в том числе и медиаторов воспаления. Одновременно с генерацией кислорода под влиянием липидных оксидаз происходит гидролиз мембранных фосфолипидов и образование эйкозаноидов LTC₄ и T_xB₂, провоспалительные цитокины IL-1в, IL-8 и TNFб и возникающий цитокиновый каскад отражают иммунную реакцию не только в ответ на воспаление и лихорадку, но и на аллергию.

Мышечный стресс (Вынужденная физическая нагрузка, судороги, иммобилизация, гипокинезия, параличи)

Объективно: Повышение или снижение тонуса и сократимости мышц, нарушение рефлекторно-двигательных реакций и подвижности, разнонаправленные (в зависимости от действующего фактора) изменения со стороны дыхания, сердечной деятельности, АД, теплопродукции.

Субъективно: Эмоционально-сенсорные ощущения, желание преодолеть действующий фактор, в соответствии с которым по-разному нарушается дыхание и сердцебиение. Ощущение жара, потоотделение при физической нагрузке, головная боль, шум в ушах, головокружение и нарушение сознания при судорогах, обостренное восприятие, возбуждение, а затем безразличие при иммобилизации и гипокинезии.

Патогенетически: Внешние импульсы, поступающие в избытке или не достигающие скелетных мышц, нарушают равновесие между продуктами перекисного оксиления липидов, которые накапливаются в крови, и антиоксидантными факторами, активность которых снижается. Это сопровождается недостаточностью внутриклеточной системы оксида азота, повреждением белковых SH-групп, потерей кальция и фосфора, что ведет к иммунодепрессии, остеопорозу и воспалительной патологии.

Химический стресс (Загрязнение атмосферы, воды, грунта и разного рода интоксикации)

Объективно: Специфические клинические признаки повреждающего химического фактора.

Субъективно: Ощущения в виде нарушения функций жизненно важных систем и органов соответственно токсикодинамике вещества, вызвавшего в связи с чрезмерным воздействием на организм химический стресс.

Патогенетически: Обезвреживание токсических веществ происходит в печени с участием большого количества специфических ферментов типа цитохромов Р450 и глютатионпероксидаз, которые химическим путем снижают токсичность многих ксенобиотиков. Синхронно с этим процессом соответственно клиническому проявлению их токсичности и симптоматике отравлений возникают неспецифические признаки защиты на основе мобилизации стресс-стимулирующих и стресс-лимитирующих систем, которые активизируются в связи с нарушением кислотно-метаболического равновесия. Первичная активация ПОЛ поддерживает сопротивляемость организма с участием нервной системы (кора, гипоталамус, гипофиз), эндокринной и симпато-адреналовой (надпочечники, глюкокортикоиды, катехоламины), а также их органов-мишеней - сердечно-сосудистой, иммунной и кроветворения на основе стресс-защитных функций организма. Сложный нейро- и эндокринно-гуморальный фон, возникающий при химическом стрессе, вызывает сложную патологию, патогенетически связанную с воспалением, которое возникает как сопутствующая реакция.

Сенсорный стресс (Звуковой, зрительный, обонятельный, тактильный и пр.)

Объективно: Нарушение слуха, равновесия, зрения, обоняния, осязания и других ощущений в связи с воздействием экзогенных факторов на органы чувств.

Субъективно: Ослабление слуха, остроты зрения, обоняния, гипер- или гипоэстезии, нарушение координации движений и другие необычные ощущения со стороны органов чувств.

Патогенетически: Перераздражение любых видов чувствительности вызывает типичную для стресса реакцию в виде усиления синтеза гормонов, возникновения окислительного стресса с увеличением активных форм кислорода и мобилизации антиоксидантной защиты, угнетает функцию органов иммунной системы, биотрансформации и выделения. Этому сопутствуют нарушения со стороны ЦНС, вегетативных реакций, сердечно-сосудистой и дыхательной функций. Нарушение окислительного равновесия в соответствующих тканях может сочетаться с возникновеним острого или развитием хронического воспаления.

Как видно, патогенез стресса, независимо от его причин, проявляется общими нейрогормональными, метаболическими и сосудистыми реакциями, приводящими к объективным проявлениям и субъективным ощущениям, зависимым от характера стресс-фактора. В этом неспецифичность стрессовой реакции, общность адаптогенно-защитных процессов и вероятность развития воспалительной патологии в составе стрессовых нарушений.

3.3 Воспалительные заболевания как факторы риска стрессового ґенеза

Обширные публикации клинических наблюдений и специальных исследований свидетельствуют о том, что активация ПОЛ и ослабление антиоксидантной защиты являются постоянным звеном патогенеза воспаления, а продукты нарушенного окислительного гомеостаза могут быть отнесены к медиаторам воспаления. Во всех случаях показатели ПОЛ, отражая степень остроты и тяжести воспалительного процесса, одновременно свидетельствуют и о степени риска и стрессового напряжения, следствием которых является изученная патология. Это в одинаковой степени относится к различным воспалительным процессам, заболеваниям легких, пищеварительного тракта, ревматоидной патологии, центральным и периферическим неврологическим дефицитам, костно-мышечным нарушениям, урологическим болезням и к дерматитам. В последнее время аналогичные наблюдения проводятся и в области стоматологии. Возникновение стоматитов, гингивитов и кариеса связывают с социально-стрессовыми факторами, которые провоцируют местную патологию [90, 96-98].

В нашей экспериментальной работе показана стрессогенность модельного воспаления СОПР, вызванного втиранием 4% раствора гидроксида натрия, которое по ряду метаболических показателей превосходит стрессовое влияние иммобилизации (табл.3.2).

Таблица 3.2

Метаболические показатели у крыс с воспалением слизистой оболочки полости рта по сравнению с острой иммобилизацией

Показатели	Интактный контроль	Воспаление	Иммобили-зация
		СОПР	Сыв.крови
ДК, ммоль/л	12,6 ± 0,25	22,8 ± 1,15*,**	22,3 ± 1,15*,**	13,91 ± 1,15
МДА, мкмоль/л	7,0 ± 0,21	12,35 ± 0,78*	11,9 ± 0,77*	9,4 ± 0,9*
СОД, у.ед.	4,6 ±0,11	3,68 ± 0,21*	3,49 ± 0,20*	3,90 ± 0,25
КЛ, у.ед.	3,5 ±0,13	2,15 ± 0,14*	2,04 ± 0,13*	2,22 ± 0,28
NO (сум.), мкмоль/л	29,0 ± 1,71	52,5 ± 1,51*,**	53,1 ± 1,525*,**	41,3 ± 1,16*
SH-гр., мкмоль/л	5,6 ± 0,23	3,34 ± 0,23*	5,31 ± 0,22**	4,01 ± 0,18*
Глюкоза, ммоль/л	4,10 ± 0,25	-	4,49 ± 0,24**	6,22 ± 0,32*

Примечание:^* - р ? 0,05 сравнительно с интактным контролем ^** - р ? 0,05 сравнительно с иммобилизацией

Из той же таблицы видно, что уровень метаболических сдвигов в сыворотке крови и в СОПР при ее воспалении практически не отличаются между собой, т.е. показатели транспортной системы окисления соответствуют тканевой, что отражает универсальность обменных реакций, вызванных стрессом. Надо полагать, что отмеченная нами активация ПОЛ и превышение ее (по большинству показателей) в условиях воспаления сравнительно с иммобилизацией отражает ее вторую волну, соответствующую стадии истощения стресса [78], приводящую к повреждению функциональной активности внутренних органов и, в данном случае - к воспалительной реакции на слизистой оболочке полости рта. Именно ее специфическое проявление характеризует в первую очередь клиническую картину данного заболевания, за которой стоят менее видимые неспецифические компоненты стрессовой патологии. Тесная взаимосвязь этих процессов, их причинно-следственные отношения обусловливают единый патогенетический процесс, что и послужило нам основанием рекомендовать в комплексном лечении воспалительных заболеваний СОПР использовать антистрессовые препараты нейрометаболического действия, в частности, тиоцетам [99, 100].

Тиоцетам - комбинированный препарат, состоящий из тиотриазолина и пирацетама (1:4), является цереброактивным средством, обладает ноотропными, противоишемическими, антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, взаимопотенцированными действием ингредиентов [99]. Ноотропные эффекты тиоцетама в виде устранения психогенных последствий стресса и улучшения интегративной и когнитивной деятельности мозга сочетаются с повышением активности метаболического ГАМК-шунта, модуляцией интенсивности системы NO и конкуренцией с SH-группами цистеин-зависимых участков клеточных белков и нейропептидов, в том числе и нейрогормональных лигандов опиатных рецепторов. Обеспечивая таким образом состояние стресс-стимулирующих и стресс-лимитирующих систем, тиоцетам проявляет системное стресспротекторное влияние, положительно отражающееся на выраженности местного воспалительного процесса.

Терапевтическая эффективность антистрессовых препаратов при их резорбтивном действии в отношении патологических процессов, локализованных в определенных тканях или органах [101-105], указывает на их связь со стрессом. Такая патогенетическая связь существует между стрессовым напряжением и воспалением, в связи с чем воспалительный процесс, как и стресс, в любом его проявлении и на любом этапе развития может быть фактором риска, приводящим к возникновению специфической органной патологии. В ее комплексном лечении антистрессовые средства общего действия могут занять должное место, обеспечивая восстановление начального звена любой висцеральной патологии стрессового генеза.

3.4 Стресcпротекторы в составе противовоспалительной терапии и профилактики

Известно, что развитие компенсаторно-приспособительных реакций может нивелировать стрессовые нарушения при условии, если стрессор для организма является умеренным и взаимодействие стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем приводит к сохранению гомеостаза. Под влиянием мощных стрессоров, нарушающих функциональное равновесие в организме, одним из способов его восстановления является применение фармакологических средств [17].

Исходя из нейрогормональных и про-, антиоксидантных нарушений, вызванных в наших исследованиях воспалением и иммобилизацией, в качестве фармакотерапевтической защиты были избраны нейрометаболические препараты: пирацетам, тиотриазолин и их комбинация - тиоцетам.

Пирацетам - классический представитель ноотропных препаратов, их «золотой стандарт». Стресспротекторное действие ноотропов определяется их центральными и периферическими механизмами: первые состоят в снижении активности ГГНС и симпатоадреналовых стимулов и определяют анксиолитический компонент в их действии, а вторые связаны с влиянием на активность антиоксидантных ферментов и оптимизацию энергетического обмена, обеспечивая общеметаболическую активность ноотропов [106]. В целом церебропротекторные свойства ноотропов проявляются сохранением дееспособности организма путем повышения порога психофизиологической устойчивости, перевода пассивной формы адаптации в активную на основе повышения устойчивости мозга к действию повреждающих факторов и снижения потребности нейронов в кислороде [107].

Пирацетам, в частности, ускоряет распространение возбуждения в ЦНС, стимулирует метаболические процессы в нервных клетках, улучшает кровоснабжение и микроциркуляцию ткани головного мозга, в т.ч. влияя на реологические свойства крови. При этом препарат повышает синтез дофамина, содержание норадреналина и концентрацию ацетихолина на синаптическом уровне и плотность холинорецепторов [108]; в действии пирацетама не исключаются и ГАМК-ергический компонент [109]. Стимуляция окислительно-восстановительных процессов, усиление утилизации глюкозы, увеличение энергетического потенциала мозга при участии АТФ и аденилатциклазы обусловливают повышение устойчивости ткани мозга к гипоксии и токсическим влияниям [110], а вместе с улучшением регионарного кровообращения в ишемизированных участках мозга восстанавливает и стабилизирует его когнитивные функции [111]. Среди ноотропных эффектов пирацетама антистрессовое действие определяется церебропротекторным, нейрометаболическим, антигипоксическим и антиоксидатным влиянием. Нормализация обмена веществ в нервных клетках мозговой ткани является биохимическим маркером нейрозащитного действия пирацетама, чему способствует улучшение кровоснабжения мозга, особенно в условиях гипоксии и травматизации. Восстановление нормальной работы тормозных медиаторов в ЦНС ликвидирует неврологические дефициты и обеспечивает функциональный тонус высшей нервной деятельности, что снижает эмоционально-стрессовое напряжение, свойственное любой патологии, особенно стрессового генеза. Все это составляет фармакологическую основу защитного действия пирацетама в стрессовой ситуации. В качестве стресспротектора препарат широко изучен при действии разных стрессоров: иммобилизации, черепно-мозговой травмы, гипоксии, ишемии, хронической гипергликемии, изотопного облучения и повреждения внутренних органов [106-110]. Для усиления антистрессовых эффектов пирацетама его рекомендуют комбинировать с другими препаратами, обладающими метаболическим и структурно-функциональным специфическим действием [112].

Тиотриазолин - хорошо изученный современный антиоксидант, антистрессовый потенциал которого связан с уравновешиванием ключевых компонентов оксидативного стресса, ограничением неблагоприятных последствий воспалительного процесса, лежащего в основе многих заболеваний внутренних органов. Антиоксидантный эффект лежит в основе поликомпонентного фармакологического действия тиотриазолина, которое проявляется противоишемической, кардиопротекторной, противоаритмической, антиамнестической, гепатопротекторной, противовоспалительной, иммунопротекторной, противоаллергической, ранозаживляющей, антилипидемической, гипотензивной, антигипоксической и, наконец, стресспротекторной активностью [113]. Благодаря наличию в структуре тиотриазолина тиола, который имеет окислительно-восстановительные свойства, и третичного азота, связывающего избыток ионов водорода, препарат активизирует антиоксидантную систему и тормозит процессы окисления липидов в ишемизированных участках тканей, понижает их чувствительность к катехоламинам, усиливает компенсаторное активирование анаэробного гликолиза, снижает угнетение процессов окисления в цикле Кребса, сохраняя внутриклеточный фонд АТФ.

В целом, можно определить основные аспекты фармакотерапии тиотриазолином патологических процессов, лежащих в основе воспалительных заболеваний стрессового генеза, в виде коррекции нейрометаболических компонентов развития «срыва адаптации», улучшения состояния когнитивной и психоэмоциональной сфер, коррекции трофических, микроциркуляторных и иммунозащитных нарушений [114].

Специальные исследования тиотриазолина как антистрессового средства практически отсутствуют, но моделирование патологии для выявления перечисленных выше его свойств, как правило, совпадает с действием экзо- или эндогенных экстремальных факторов, которые, кроме специфической органной патологии, вызывают и неспецифические эмоционально-стрессовые нарушения. На этом основании большинство исследований могут быть признаны как отражающие его антистрессовую активность, тем более, что в основе ее лежит антиоксидантное влияние на течение метаболических нарушений, провоцирующих возникновение стресс-стимулирующих реакций.

Одно из наиболее перспективных направлений в фармакологии последних лет - внедрение в клиническую практику комбинированных препаратов, эффективность которых определяется синергизмом их составляющих, нашло свое отражение и в группе антистрессовых средств [113]. На основе веществ ноотропного и метаболического действия был создан тиоцетам [100], в котором тиотриазолин и пирацетам соотносятся как 1:4, взаимопотенцируя его фармакологический эффект. Тиоцетам относится к группе цереброактивных средств, имея ноотропные, противоишемические, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства. Фармакодинамика его нейрометаболического действия детально изучена и описана в работах коллектива его создателей [106, 114], где моделирование патологического фона часто совпадает со стрессовыми ситуациями. Его нейропротектрное действие в острый период церебральной ишемии связывают также с модулирующей активностью относительно эффектов оксида азота, механизм которой объясняют его способностью ограничивать гиперсекрецию индуцибельной NO-синтазы, а также связанной с его структурными особенностями (наличием тиоцетама), конкуренцией с SH-группами цистеин-зависимых участков клеточных белков за пероксинитрит, его стойкие комплексы с которым также ограничивают действие оксида азота [114]. Способность тиоцетама устранять психогенные последствия стресса (чувство тревоги, фобии, депрессию, нарушение сна и пр.) определяется ноотропными свойствами входящего в него пироцетама. Подтверждением антистрессового действия тиоцетама могут быть и результаты исследования его антиоксидантных эффектов, изученных на различных стрессоподобных моделях в эксперименте [106]. Современное фармакологическое изучение тиоцетама касается его органопротекторных свойств влияния на мозговые функции и состояние почек [116, 117].

По результатам наших исследований (Р.О.Кальчук, 2012-2015), все три изученных препарата проявили противовоспалительное действие в области слизистой оболочки полости рта на основе системного антистрессового эффекта.

Одноразовое введение в условиях наших опытов пирацетама практически не изменяет внешних признаков воспаления СОПР (2,5 балла против 3 баллов при воспалении), его общих проявлений, трофику и поведение животных; тиотразолин ослабляет внешнее проявление воспаления до 1,7 балла, тиоцетам - до 1 балла, в разной степени влияя на показатели термометрии, лейкоцитоз, активность ЛДГ. При этом функциональное состояние СОПР улучшается в опытах с пирацетамом в виде неполного восстановления (снижения) в СОПР количества ДК и МДА, метаболитов NO и одновременного повышения активности СОД, КЛ, количества SH-групп и гликогена. Под влиянием тиотриазолина отклонения между ПОЛ и АОЗ уменьшаются в связи с полным восстановлением активности антиоксидантных ферментов, нормализации SH-групп и гликогена (р>0,05). Тиоцетам, согласно большинству исследованных биохимических показателей, нормализует функциональное состояние СОПР и даже повышает в ней запас гликогена. Из структурных изменений во всех сериях опытов с фармакологической защитой положительная динамика, отражающая нарастание компенсаторного процесса, была отмечена только со стороны слизеобразующих PAS-позитивных гликозаминогликанов.

Сравнительная оценка системного влияния изученных препаратов на выраженность общей стрессовой реакции животных с воспалением СОПР позволила отметить такую же закономерность: со стороны ГГНС количество измененных в направлении к интактному контролю показателей и степень их восстановления возрастает от опытов с пирацетамом до серии с тиоцетамом. Метаболическая активность у тиоцетама тоже является наибольшей и выражается полным восстановлением окислительного равновесия между продуктами ПОЛ и ферментативной АОЗ, в то время как при введении двух других стресспротекторов его нарушение еще сохраняется, несмотря на восстановление активности СОД и КЛ.

В этих условиях использованные стресс-протекторы улучшают также состояние центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, отражая большую коррегирующую активность тиоцетама по сравнению с его составляющими.

В целом, антистрессовые свойства тиоцетама в условиях наших опытов проявляются активнее, чем у пирацетама и тиотриазолина, о чем свидетельствуют объективные количественные данные таблицы 3.3.

Таблица 3.3

Сравнительная активность изученных стресспротекторов на фоне воспалительной патологии слизистой оболочки полости рта и острой иммобилизации

Препарат	Количество достоверно измененных показателей сравнительно с патологией	Количество восстановленных показателей	Количество неизмененных показателей сравнительно с патологией
Пирацетам	30	11	13
Тиотриазолин	32	12	12
Тиоцетам	39	25	6

В условиях хронического опыта, где воспалению СОПР предшествовала 15-дневная иммобилизация и где препараты вводились ежедневно в течение последних трех дней моделирования стресса, эффективность фармакотерапии воспаления СОПР была более высокой и достигала 1,7 балла в опытах с пирацетамом, 1,2 балла - с тиотриазолином и 0,5 балла - с тиоцетамом, однако по количеству восстановленных функциональных показателей местного и общего антистрессового действия, защитное влияние изученных стресспротекторов превалировало в остром опыте.

Наконец, важно было решить вопрос о профилактической и лечебной роли тиоцетама в коррекции острого воспаления СОПР у крыс. С этой целью было проведено две серии опытов с разным режимом применения тиоцетама: ежедневно в течение 4-х дней до (профилактика) и после (лечение) воспроизведения сочетанной патологии (воспаление и острый стресс). Анализ полученных результатов показал бульшую эффективность тиоцетама при профилактическом применении, возможно, за счет преобладания в нем ноотропного компонента (1:4). Сочетание в пирацетаме нейрометаболических свойств с антиоксидантными способствует более адекватному достижению профилактической цели, чем лечебной относительно уже возникшего воспаления на фоне стресса.

Изложенные данные расширяют представления по фармакодинамике тиоцетама за счет выявленных у него стресспротекторных свойств и дополняют новыми показания его клиническое применение при воспалении пародонта стрессового генеза.

Резюме

Воспаление - универсальная защитная реакция, функционально-морфологические признаки которой формируются наряду с другими нарушениями на основе окислительно-метаболических сдвигов, возникающих под влиянием разнообразных повреждающих факторов. Являясь фактором стресса, воспаление в условиях хронизации приобретает патогенность и становится основой висцеральных заболеваний. Диалектическая связь между понятиями «воспаление - стресс - заболевание» объясняет тот факт, что признаки воспаления обнаруживаются при многих заболеваниях, в том числе и стоматологических, а проявления стресса сопутствуют им и усложняют их течение. В то же время моделирование в эксперименте разных видов соматического стресса не обходится без формирования медиаторов воспаления или подобных им веществ.

Общность этих процессов может быть положена в основу современного подхода к включению в комплекс лекарственной помощи такого рода больным антистрессовых препаратов системного нейрометаболического действия. Экспериментально показана эффективность тиоцетама на модели воспаления слизистой оболочки полости рта, оказывающего объективное стрессогенное влияние на организм животных.



Заключение

Представление о том, что любая патология человека, а тем более возникающая при экстремальных обстоятельствах, оказывает стрессогенное влияние на организм и может послужить обоснованием нового подхода к оптимизации проводимой при этом фармакотерапии путем включения в комплекс средств лекарственной помощи стресспротекторов, требует экспериментального подтверждения.

Данные литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что характер стрессового фактора определяет специфические проявления заболевания и не влияет на признаки стресса, которые, сохраняя свой типичный характер, проявляются общими биохимическими нарушениями. В первую очередь они касаются соотношения про- и антиокислительных процессов, а также мобилизации нейрогормональных реакций, которые всегда возникают на первом этапе воздействия любого стрессового фактора. Об этом свидетельствует представленный материал, отражая взаимосвязь процессов саморегуляции и компенсаторных возможностей организма с условиями, при которых стресс из защитной реакции превращается в повреждающую, несмотря на разный характер действующих факторов.

Вынужденная иммобилизация, травма любого генеза или воспаление, локализованное в любой ткани, включая и слизистую полости рта, являются источником экстраординарных влияний, усугубляющих специфическую патологию и приводящих к развитию болезни, динамика которой во многом зависит от стадий стрессового ответа. Это следует из материала, отражающего связь иммобилизации с общим адаптационным синдромом, эмоционально-стрессовый характер травматологических повреждений и роль воспалительной компоненты в проявлении стресса. Во всех этих случаях психическое напряжение (тревога, беспокойство, снижение любого рода активности и трудоспособности, необходимость соблюдать постельный режим) в сочетании с общим болезненным состоянием вносит в клиническое течение патологии признаки, характеризующие его остроту, тяжесть, опасность хронизации.

Не случайно поэтому каждый из описываемых факторов является постоянным компонентом при моделировании стресса в эксперименте. Обездвиживание животных или его сочетание с болевым раздражением, ощутимым при любой травматизации, нередко приводящей к воспалительной реакции, являются постоянными факторами любого повреждения, разнообразящими его проявления и в то же время имеющими общий механизм возникновения и развития. Поэтому не только при моделировании в эксперименте, но и при реальном разнообразии психо-соматических видов стресса постоянно имеют место классические проявления состояния эмоционального напряжения. В медицинской лабораторной практике маркером, отражающим степень стрессорной реакции и ее динамику, являются показатели окислительного спектра крови и состояния кортикостероидогенеза (КС крови, 11-ОКС мочи и др.). Они же могут отражать и эффективность лечения как средствами специфической, так и неспецифической терапии.

Современная номенклатура средств, повышающих неспецифическую сопротивляемость организма, характеризуется разными механизмами достижения защитного эффекта, учет которых позволяет дифференцированно применять препараты из разных групп соответственно стадиям стрессового процесса, характеру стрессового фактора или виду стресса. Так, стресспротекторы (транквилизаторы, ноотропы, антидепрессанты), защищающие от неблагоприятных последствий стресса, более эффективны как средства профилактики для предупреждения его вредного воздействия. Адаптогены - обеспечивающие приспособление организма к стрессовому повреждению, показаны в стадии тревоги. Эндогенные регуляторы (нейропептиды, антиоксиданты, нейроаминокислоты, иммуностимуляторы) и органопротекторы (церебро-, кардио-, ангио-, гастро-, гепато- и т.д.), повышая выносливость организма в целом и функциональную активность отдельных органов, с большей пользой применяются в стадии резистентности. Симптоматические средства (седативные, антиаритмические, противоболевые, гипотензивные, кровеостанавливающие, антидиарейные и др.), восстанавливающие нарушенные функции, использовать лучше в стадии истощения, когда конкретными симптомами проявляется повреждение (поломка) отдельных систем или органов.

В комплексную терапию с целью коррекции стрессового фона любого заболевания рационально включать антистрессовые средства с поликомпонентной фармакодинамикой (эндогенные регуляторы) и с более широким спектром клинико-фармакологических эффектов, который бы объединял нейрометаболическое, вазотропное, антиоксидантное, иммуномодулирующее действие и характеризовался естественной физиологичностью указанных эффектов и максимальной безопасностью. В настоящее время эта проблема успешно решается применением комбинированных препаратов, которые на основании суммации или потенцирования усиливают лечебный эффект, расширяют спектр терапевтического воздействия, влияя на главные патогенетические звенья заболевания, в том числе и эмоционально-стрессовые, и по ряду других показателей обеспечивают комплаентность больных к лечению. При стрессе удачно объединяет свойства веществ ноотропного и антиоксидантного действия тиоцетам, в состав которого входят тиотриазолин и пирацтеам (1:4). Поэтому его фармакологический эффект, обусловленный взаимопотенцирующим действием ингредиентов, проявляется сосудо-метаболической, противоишемической, церебропротекторной, антиоксидантной, мембраностабилизирующей и ранозаживляющей активностью. Церебропротекторные свойства тиоцетама провляются в улучшении интегративной и когнитивной деятельности мозга, устранении амнезии, сохранении показателей коротко- и долгосрочной памяти, а антистрессовый эффект на уровне общих систем саморегуляции - противовоспалительными и органопротекторными свойствами. На основании этих видов фармакологического действия тиоцетам в наших исследованиях проявил более выраженное по сравнению со своими компонентами защитное действие при модельном воспалении слизистой оболочки полости рта, что и получило отражение в практических рекомендациях [117, 118]. На основании преобладающего в нем количества пирацетама, тиоцетам оказался более эффективным при профилактическом применении, чем при лечебном. Его назначение при любой стоматологической патологии, приводящей к пародонтиту, даже при удалении зубных налетов и камней, окажет полезное действие для санации полости рта.

Такой вывод можно распространить на любую висцеральную патологию, потому что общность морфо-функциональных нарушений разной локализации со стрессовыми сдвигами во внутренней среде организма при иммобилизации, травме или воспалении обосновывает необходимость своевременного проведения комплекса лечебно-профилактических мероприятий и его оптимизацию путем включения препаратов антистрессового действия, что существенно повысит уровень оказания лечебной помощи, способствуя решению одной из актуальных задач отечественного здравоохранения в современных условиях.



Указатель литературы

1. Смирнов К.М. Гипокинезия /Успехи физиол.наук, 1972, т. 3, № 1. - с.3-20.

2. Коваленко Е.А., Гуровский Н.Н. Гипокинезия, - М.: Медицина, 1980, - 310с.

3. Португалов В.В., Ильина-Какуева Е.И., Артюхина Т.В.и др. К вопросу об изменениях в некоторых эндокринных железах и секретирующих ядрах гипоталамуса при гипокинезии / Экспериментальное исследование гипокинезии, измененной газовой среды, ускорений, перегрузки и др. факторов. Труды конференции (ноябрь 1968 г.) - М., 1968, - с. 29-33.

4. Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение (Акт. проблемы моделирования тревожного поведения у животных), Киев, 1998 ?126 с.

5. Касимцев А.А. Влияние гипокинезии и гравитационных перегрузок на сосуды малого круга кровообращения (Эксперементально-морфологическое исследование) / Автореф. дисс. канд.мед.наук. Л., 1973 ?16 с.

6. Михалева Н.П., Ефименко Г.Д., Бобровницкий И.П. Содержание электролитов в миокарде, скелетной мускулатуре и крови крыс при длительной гипокинезии и реадаптации / Космич. биол. и авиакосм. мед., 1978, 12, № 4, ? С. 80-81.

7. Федоров И.В. Обмен веществ при гиподинамии / «Проблемы косм. биол.», М.: Наука, ? 1982, т. 44 ? 253 с.

8. Голиков П.П., Бобков Ю.Г., Бобкова А.С. Специфические цитоплазменные глюкокортикоидные рецепторы печени крыс при иммобилизационном стрессе / Физиол. ж. СССР, 1980, 66, № 3, ? С. 416-421.

9. Инчина В.И. Тканевые факторы свертывания крови, сосудистой стенки и миокарда при гипокинезии / Косм. биол. и авиакосм. мед., 1978, 13, № 2, ? С. 70-72.

10. Горизонтов П.Д. Роль системы гипофиз-кора надпочечников в патогенезе экстремальных состояний (К вопросу об изменениях органов кроветворения) / Вестник АМН СССР, 1969, № 7. С. 23-34.

11. Португалов В.В., Ильина-Какуева Е.И., Рохленко К.Д., Старостин В.И. О морфофункциональных сдвигах в некоторых тканях экспериментальных животных при ограничении подвижности / Кн. «Авиационная и космическая медицина», т.2. Тр.III Всесоюзн. конф. по авиац. и косм. медицине, М., 1969, С. 163-167.

12. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика М.: Наука, 1981 278с.

13. Селье Г. Концепция стресса как мы ее представляем в 1976 г. / Кн. «Новое о гормонах и механизме их действия», К.: Наукова думка, 1977, С. 27-51.

14. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии, Киев: Наукова думка, 1997, ч. 1, 201 с.

15. Горизонтов П.Д. (ред.) Гомеостаз, М.: Медицина, 1976, 464 с.

16. Газенко О.Г. Предисловие к сборнику / Кн. «Проблемы космической биологии», М.: Наука, 1969, С. 5-7.

17. Важничая Е.М., Девяткина Т.А. Ноотропы и система крови в условиях стресса. Полтава: Полимет, 2002, 160 с.

18. Киричек Л.Т. Стресспротекторы в эксперименте и в клинике, Харьков: ИПП «Контраст», 2008, 304 c.

19. Кост Н.В., Мешавкин В.К., Батищев Е.Ю. и др. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2011, № 10, с. 7-11.

20. Гречко А.Т. Адаптивная фармакологическая коррекция стресса и острого периода травмы / Проблемы реабилитации, 1999, № 1, С. 74-76.

21. Ihne J.L., Fitzgerald P.J., Hefner K.R., Holmes A. Pharmacological modulation of stress-iduced behavioral changes in the ligh/dark exploration test in male C57BL/6J mice / Neuropharmacology. 2012, v. 1, P. 464-473.

22. Park S.W., Phuong V.T., Lee C.H. et al. Effects of antipsychotic drugs on BDNF, GSK-3 and catenin expression in rats subjected to immobilization stress / Neurosci. Res, 2011, v. 4. P. 335-340.

23. Brickley S.G., Mody I. Extra synaptic GABA(A) receptors: their function in the CNS and implication for disease / Neuron, 2012, v. 1. P. 23-34.

24. Dablin S., Walker R.L., Jackson M.L. et al. Use of opioids or benzodiazepines and risk of pneumonia in older adults: a populationbased casecontrol study / J. Amr. Geriatr.Soc., 2011, v. 10, Р. 1899-1907.

25. Allgulander C., Msghina M. Benefis and risk of benzodiazepines. A current analysis of facts / Lakartidningen, 2011, v. 41 P. 2025-2029.

26. Tang S.W., Helmeste D., Leonard B. Is neurogenesis relevant in depression and in the mechanism of antidepressant drug action? / Worid J.Biol.Psychiatry, 2012, v. 13, № 6. P. 402-412.

27. Balk Rd. S. Siva M.N., Brid J.C. et al. Effect of repeated restraint stress and clomipramine on Na⁺/К⁺-ATPase activity and behavior in rats / Int.J.Dev. Neurosci 2011, v. 8, P. 909-916.

28. Абрамець І.І., Євдокімов Д.В., Сидорова Ю.В., Талалаєнко А.Н. Нейропротективна дія іміпраміну в умовах ішемічного ушкодження мозку в експерименті / Нейронауки: теоретические и клинические аспекты, 2008, № 2. С. 3-8.

29. Ковальчук І.В. Механізм імунопротекторної дії адаптогенів рослинного походження в умовах експериментального стресу / IV Нац. з'їзд фармакологів Укр.: тези доповідей: Укр.ж. фармакол. та лікар. токсикології, 2011, № 5, С. 163-165.

30. Савченкова Л.В., Акімова М.С. Стан антиоксидантно-прооксидантного гомеостазу у щурів з гіпокінетичним стресом на тлі застосування кріопорошку аронії горноплідної / ХІ з'їзд СФУЛТ: тези доповідей, Київ, 2011, С. 284.

31. Anuradha H., Srikumar B.N., Shankaranarayana Rao B.S., Lakshmana M. Euphorbia hirta reverses chronic stress-induced anxiety and mediates its action through the GABA(A) receptor benzodiazepine receptor-Cl(-) channel complex / J. Neural. Transm. 2008, v. 1. P. 35-42.

32. Huang L., Zhao H., Huang B. et al. Acanthopanax senticous: review of botany, chemistry and pharmacology / Pharmazie, 2011, v. 2. P. 83-97.

33. Кузнецова Н.С., Мищенко М.Н., Максименко М.В., Быкова А.С. Обоснование использования растений Забайкалья в лечении гингивитов / XVIII Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Тез.докл. М., 2011. С. 610.

34. Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Регуляторные пептиды / Природа, 2003, № 10. С. 24-29.

35. Солбіс П.В., Важнича О.М. Вплив трофічноактивних пептидів неокортексу на активність макрофагів при стресі / Медична наука 2010: Всеукр. н.пр. конф., зб. матер. Полтава, 2010, С. 127.

36. Кратенко Г.С., Киричок Л.Т., Севастьянова Т.В. Стресові зміни метаболізму триптофану в ЦНС та їх корекція біотехнологічним L-триптофаном / Медична хімія, 2011, № 4, С. 192.

37. Звягінцева Т.В., Киричок Л.Т., Кратенко Г.С. Корекція тауріном стану ЦНС, наднирникових залоз та фагоцитарної активності при експериментальному стресі / Фармакол. та лікарська токсикологія, 2008, № 5-6 (6-7). С. 58-63.

38. Brunet A., Poundja J., Fremblay J. et al. Frauma reactivation under the influence of propranolol decreases posttraumatic stress symptoms and disorder: 3 open-label trials / J. Clin. Psychopharmacol., 2011, v. 4. P. 547-550.

39. Сирова Г.О. Антистресова активність блокаторів ренін-ангіотензинової системи / Автореферат дис. канд.мед.н., Харків, 2005 23 с.

40. Киричек Л.Т., Дубенко Е.Г., Перепелица А.В. и др. Перспективы клинического применения стресспротекторов / Междунар. мед. ж. (Харьков), 2009, № 3. С. 116-119.

41. Федорин Г.Ф., Киричек Л.Т. Лекарственные растения в онкологии / Мистецтво лікування, 2006, № 12. С. 71-72.

42. Бадья Л.Н., Бадья Е.А. Гомеопатия в стоматологии, Киев: Книга плюс, 2008. 156 с.

43. Киричек Л.Т. Фармакологическая активность и токсичность некоторых нейротропных средств в условиях экспериментальной гиподинамики / Фармаколог. и токсиколог., 1979, № 3, С. 221-225.

44. Аничков С.В. Фармакологический анализ механизма стресса / ХІІ съезд Всес. физиол. общ-ва им.И.П.Павлова, Тбилиси, 1975; Рефераты докладов на симпозиумах, Ленинград: Наука, 1975, т.1 С. 144-145.

45. Ficek W. Changes within the thymus gland as incluced by high doses of hydrocortisone. Histological and histochemical aspects / Sachrb. Morphol. und microsk. Anat., 1980, Abt.1, 126, № 1. P. 102-109.

46. Cудаков К.В. (ред.) Основы физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1983, 271 с.

47. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979, 343 с.

48. Громов Л.А. Нейропептиды. Киев: Здоров'я, 1992. 248 с.

49. Судаков С.К., Теребилина Н.Н., Медведева О.Ф. и др. Изменение содержания субстанции Р, пептида, угнетающего связывание диазепама и нейропептида Y в мозге высоко- и низкотревожных инбредных крыс в условиях стресса / Бюлл.экспер.биол. и мед., 1999, 128, № 9. С. 254-257.

50. Девяткина Т.А., Важничая Е.М., Луценко Р.В. Особенности процессов перекисного окисления липидов в различных тканях при остром стрессе и его коррекции пирацетамом и церебролизином / Эксп. и клин. фармакол., 2000, т.63, № 4. С. 38-41.

51. Шабанов П.Д. Пептидные нейропротекторы / Матер. III съезда фармакол. России. Ж. психофармак. и биол. наркол., 2007, т. 7, спец.вып.(сент.), ч. 2. С. 2009.

52. Ашмарин И.П., Бакеева З.В., Васьковский Б.В. и др. Высокостабильные регуляторные олигопептиды: опыт и перспективы применения / Патол.физиол. и экспер. тер., 2003, № 4. С. 2-5.

53. Киричек Л.Т., Щербакова Н.Р., Звягинцева Т.В. и др. Биоритмичность в антистрессовом действии мелатонина / Х Росс.нац.Конгр. «Человек и лекарство». Тез. докл. М.: Общеросс.обществ.фонд «Здоровье чел.», 2003, ? С. 721.

54. Арушанян Э.Б. Ноотропные возможности эпифизарного гормона мелатонина / Матер. III съезда фармакол. России: Ж. Психофарм. и биол. наркол., 2007, т.7, спец.вып. (сент.), ч. 1, ? С. 1589-1590.

55. Киричек Л.Т., Щербакова Н.Р. Алкоголизм как экспериментальная модель стресса / Философия выживания в условиях тоталитарного государства: Тез. докл. и выступл. н-пр. конф. ХМИ, Харьков, 1993, ? С. 25.

56. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессовых и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. 269 с.

57. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения. М.: Медицина, 1991, ? 319 с.

58. Судаков К.В. Системная интеграция функций человека: новые подходы к диагностике и коррекции стрессовых состояний / Вестник РАМН, 1996, № 6. С. 15-25.

59. Метелица В.И., Кокурина С.В., Бочкарева Е.В. Профилактическая фармакология в карлиологии / Кардиол., 1996. т. 36, № 2. С. 14-16.

60. Черкас Л.П. Фармакологическое изучение особенностей действия сердечных гликозидов в условиях иммобилизации / Автореф. дисс. канд.мед.н., Киев, 1992, ? 20 с.

61. Черкас Л.П., Шушляпин О.И., Киричек Л.Т. Рекомендации по применению сердечных гликозидов с антагонистами кальция у малоподвижных больных с хронической недостаточностью кровообращения / Информ. письмо, Киев, 1990. 2 с.

62. Ведяев Ф.П., Воробьева Т.М. Модели и механизмы эмоциональных стрессов. Киев: Здоров'я, 1983. 136 с.

63. Сосунов А.Н., Афонская Н.И., Острогорский Ю.М., Смирнова С.Ю. Гистохимическое исследование адренергической иннервации сердца при экспериментальном инфаркте миокарда, леченом внутривенным введением нитроглицерина / Кардиология, 1982, т. 23, № 3. С. 109-113.

64. Орлов В.Н. Руководство по эклектрокардиографии. М.: Медицина, 1983. 528 с.

65. Сергеева Т.А., Жиганова Т.А.Влияние антагонистов кальция на периферическое кровообращение в эксперименте / Матер. III съезда фармакол. России: Ж. психофармакология и биол. наркол., 2007, т. 7, спец. вып. (сент.), ч. 2, ? С. 1940.

66. Козловский В.Л. Анксиолитическая активность блокаторов кальциевых каналов в тестах тревожности поведения у мышей и крыс / Ж. высш. н. деят., 1999, 49, № 1. С. 84-95.

67. Соломин М.Ю., Петров В.И., Горбунов С.Г., Горбунов А.В. Роль дофамин- и серотонинергических систем в механизмах психотропного действия антагониста ионов кальция верапамила / V Росс. нац. Конгр. «Человек и лекарство». Тез. докл., М.:, 1998, С. 622.

68. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ИБС: современное состояние вопроса / Кардиол., 2000, 40, № 10, ? С. 52-55.

69. Карнаух Е.В. Кардіопротекторні властивості препаратів, які володіють антистресовою дією / Автореф. дис. канд.мед.н., Київ, 2001, ? 16 с.

70. Сакс В.А., Конорев Е.А., Григорян Р.А. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита: современное состояние исследований. Обзор / Кардиология, 1992, т. 32, № 3. С. 82-91.

71. Олейник Н.А., Девяткина Т.А., Важничая Е.М. и др. Состояние эритроцитарного звена неспецифической резистентности при остром стрессе / Рослинні поліфеноли та неспецифічна резистентність: ІІ симпозіум, 2-3 квітня, 2008 р., м.Одеса: матер. симп. Вісник стоматол., 2008, № 4 (64) (спец. вип.) ? С. 29-30.

72. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови. М.: Медицина, 1983, ? 240 с.

73. Власенко Н.О. Вплив 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинату (мексидолу) на стан еритрону при крововтраті та іммобілізаційному стресі (експериментальне дослідження) / Автореф. дис. канд.мед.н., Харків, 2014. 21 с.

74. Лазарев Н.В. (ред.) Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований, Л.: Медгиз, Ленингр. отделение, 1954, ? С. 65-85; 143-152.

75. Звягінцева Т.В. Моделювання місцевих променевих пошкоджень шкіри / Фізіол.журнал, 1998, ?I, № 56 - с.106-112.

76. Яковлева Л.В., Кальф-Калиф С.С., Ткачева О.В. Фармакологическое изучение новой ранозаживляющей мази «Пролидоксид» / Провизор, 1999, № 1. С. 44-45.

77. Патент № 54891 Україна, МПК G09В 23/28 «Пристрій для моделювання термічних опіків»/ Т.В.Звягінцева, О.В.Кривошапка. ХНМУ. № и 2010 06802, заява 02.06.10, публ. 25.10.10, Бюлл. №

78. Зенков Н.К., Ланкир В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК. Наука. Интерпериодика, 2001, ? 343 с.

79. Барабой В.А., Резников О.Г. Фізіологія, біохімія і психологія стресу, Київ: Інтерсервіс, 2013. 314 с.

80. Шерман Д.М. Роль болевого синдрома в патогенезе шока / Ортопедия, травматология и протезирование, 2006, № 1. С.112-115.

81. Кулагин К.Н., Новиков В.Е., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на функцию митохондрий мозга в динамике черепно-мозговой травмы / Матер. ІІІ съезда фармакол. России: Ж. Психофармак. и биол. наркол., 2007, т. 7. Спец. вып. (сент.), ч. 1. С. 1757-1758.

82. Пономарев Н.С., Новиков В.Е. Влияние бемитила и этомерзола на процессы гидратации в ткани мозга и динамике черепно-мозговой травмы / Матер. III съезда фармак. России: Ж. Психофарм. и биол. наркол., 2007, т. 7, спец. вып. (сент.), ч. 2. С. 1903.

83. Климанцев С.А., Саватеева Т.И., Короткевич И.А., Андреев В.В. Протекторное действие при шокогенной травме на догоспитальном этапе / Матер. ІІІ съезда фармакол. России: Ж. Психофармак. и биол. наркол., 2007, т. 7. Спец. вып. (сент.), ч. 1. С. 1725.

...