Клинико-генетические предикторы возникновения ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий

Аллель А полиморфизма 10976G>A гена FVII статистически значимо реже выявлен у пациентов с ФП и ОНМК при сравнении с контрольной группой (7,00% относительно 16,22%, р<0,05), (рисунок 12).

Отношение шансов показывает, что наличие аллеля А снижает вероятность развития ОНМК в 2,6 раз, (рисунок 13).

Рисунок 13. Отношение шансов частоты встречаемости аллелей G/А полиморфизма 10976G>A гена FVII.

Таким образом, в соответствии с полученными результатами, аллель А полиморфизма 10976G>A гена FVII оказывает протективный эффект в развитии ишемического инсульта у больных с ФП.

В ходе исследования выявлены прямые корреляционные связи между гомозиготным генотипом АА полиморфизма -455G>A гена FGB (r= 0,129, р=0,05), генотипами ТT и CT полиморфизма 807С>T гена GPIб, (r=0,158, р<0,05), генотипами ТС и СС полиморфизма -5Т>C гена GPIBA (0,157, р<0,05) и риском развития ишемического инсульта при ФП, (рисунок 14).

Рисунок 14. Корреляционные связи между генотипами, влияющими на развитие ишемического инсульта при ФП, с ишемическим инсультом.

Для прогнозирования развития ишемического инсульта у больных с ФП в зависимости от присутствия в геноме обследуемого генотипов, связанных с развитием ишемического инсульта, использовался метод логистического регрессионного анализа. В качестве отклика рассматривалась бинарная переменная, где 0 - отсутствие прогнозируемого состояния (ишемический инсульт), 1 - его наличие.

В качестве возможных предикторов рассматривались наличие патологических генотипов, показавших значимые или близкие к ним различия по частоте встречаемости в группе пробандов больных ОНМК, по сравнению с контрольной группой: полиморфизм -455G>A гена FGB (генотип АА), 807С>T гена GPIб (генотипы ТT+CT), -5Т>C гена GPIBA ( генотипы СС+СТ).

Для оценки влияния трех рассматриваемых патологических генотипов на вероятность развития ишемического инсульта была построена множественная логистическая регрессионная модель:

где

р - вероятность развития ишемического инсульта,

х₁ - наличие генотипа AA полиморфизма -455G>A гена FGB (есть - 1, нет - 0), (b₁= 0,94),

х₂ - наличие генотипов ТT или CT полиморфизма 807С>T гена GPIб (есть - 1, нет - 0), (b₂= 0,927),

х₃ - наличие генотипов СС или CT полиморфизма -5Т>C гена GPIBA (есть - 1, нет - 0), (b₃= 0,854),

константа b₀ = - 2,519.

Модель является статистически значимой. Значимость модели на втором шаге включения предикторов соответствовала р=0,002. Критерий Хосмера-Лемешева демонстрирует согласованность модели с исходными данными (р=0,054). Сводные данные по модели представлены в таблице 15.

Таблица 15

Сводные данные по регрессионной модели развития ишемического инсульта в зависимости от присутствия патологических генотипов

Коэффициент детерминации множественной модели R²=0,102, что показывает статистически значимое объяснение выбранным генетическим факторами вероятности развития ишемического инсульта в исследуемой группе пациентов на 10,2%.

Таблица 16

Результаты прогнозирования развития ишемического инсульта в зависимости от присутствия генотипов, влияющих на развитие ишемического инсульта при ФП при помощи регрессионной модели

Процент корректных предсказаний для отсутствия ишемического инсульта, при использовании данной модели, составил 99,5%, для развития ишемического инсульта - 7,0%. Общий процент корректных предсказаний - 82,3% (табл. 16).

Рисунок 15. ROC-кривая регрессионной модели развития ишемического инсульта у больных с ФП в зависимости от присутствия генотипов, влияющих на развитие ишемического инсульта при ФП.

По результатам построения ROC-кривой показатель AUC (площадь под кривой) составил 0,671±0,050 (ДИ 95% 0,574-0,768; р<0,001), что соответствует среднему качеству модели для предсказания развития ишемического инсульта при наличии ФП, (рис. 15).

Очередным этапом исследования было выявление корреляционных связей между показателями системы гемостаза с выявленными нами предикторными генотипами. Оценка корреляции генотипа АА полиморфизма -455G>A гена FGB проводилась с показателями коагуляционного гемостаза (АЧТВ, фибриноген), сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (СА с АДФ и спонтанной агрегацией), риском острого тромбообразования (уровнем РФМК), активностью противосвертывающих механизмов (АТ III, система протеина С) и активностью системы фибринолиза (индекс резерва плазминогена, XIIa-зависимый лизис). При оценке влияния генотипов СТ и ТТ полиморфизма 807С>Т гена GPIa и генотипов ТС и СС полиморфизма -5T>C гена GPIBA оценивалась степень активности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (СА с АДФ, СА с коллагеном и спонтанную агрегацию).

Рисунок 16. Связь показателей системы гемостаза с выявленными предикторными генотипами в развитии ишемического инсульта при ФП.

Получена статистически значимая прямая корреляционная связь между генотипами ТС и СС полиморфизма - 5T>C гена GPIBA и агрегационной активностью тромбоцитов к АДФ, проявляющаяся более высоким радиусом образующихся агрегатов, что подтверждает аномалию GPIBA (СА с АДФ R (r=0,468, р<0,05), (рис.16).

Заключительным этапом нашей работы явилась разработка аналитического программного комплекса «Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при ФП». Это интерфейс-надстройка над базой данных, которая позволяет управлять структурированной информацией.

После авторизации на сайте http://krasgmu.ru нужно перейти по ссылке http://krasgmu.ru/index.php?page[self]=risk.

http://krasgmu.ru/index.php?page[self]=risk_add, где вводятся данные о клинико-инструментальном и молекулярно-генетическом исследовании пациента, (рисунок 17).

Рисунок 17. Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при ФП.

Пошагово вносятся фамилия, имя и отчество пациента, наличие в анамнезе ФП, возраст, пол, другие показатели, представленные в шкале CHA₂DS₂-VASc и выявленные в ходе молекулярно-генетического исследования генотипы.

На последнем шаге производится сохранение внесенной информации в базу данных и на экран выводится результат расчета генетического риска возникновения ишемического инсульта у обследуемого.

ВЫВОДЫ

1. Гомозиготный генотип АА по редкому аллелю и аллель А полиморфизма -455G>A гена в-цепи фибриногена (FBG) являются предикторами развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. У больных с ФП и ОНМК генотип АА - 20,94%, у больных с ФП без ОНМК - 6,4%. Редкий аллель А встречался у 41,86% больных с ФП и ОНМК, у 29,26% лиц контрольной группы.

2. Аллель А полиморфизма 10976G>A гена проконвертина (VII фактора системы гемостаза- FVII) оказывает протективный эффект в развитии ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (6,98% у больных с ФП и ишемическим инсультом относительно 16,22% у лиц контрольной группы).

3. Гетерозиготный генотип СТ и гомозиготный генотип ТТ по редкому аллелю полиморфизма 807С>Т гена гликопротеина интегрина б (GPIб) являются предикторами возникновения ишемического инсульта при фибрилляции предсердий, что подтверждается преобладанием данных генотипов у больных с ФП и ОНМК (гетерозиготный генотипа СТ у больных ФП - 62,8%, относительно 42,6% в группе контроля; суммарное значение частот встречаемости генотипов СТ и ТТ среди больных с ФП и ОНМК 76,7% против 56,9% в контроле).

4. Гетерозиготный генотип ТС, гомозиготный генотип СС по редкому аллелю, аллель С полиморфизма - 5T>C гена б-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-в (GPIBA) определены как генетические предикторы развития ишемического инсульта у больных с ФП. В группе больных с ФП и ОНМК выявлено преобладание гетерозиготного генотипа ТС по сравнению с лицами контрольной группы (39,5% относительно 21,8%). Суммарное значение гетерозиготного и гомозиготного генотипов (ТС и СС) у больных с ФП и ОНМК преобладает при сравнении с лицами контрольной группы (41,9% относительно 23,9%). Аллель С в группе больных с ФП и ОНМК преобладал при сравнении с группой контроля (19,8% относительно 13%).

5. Доля вероятности возникновения ишемического инсульта при ФП, прогнозируемая методом логической регрессии, составляет 7,0%; для отсутствия ишемического инсульта - 99,5%. Общий процент корректных предсказаний - 82,3%.

6. Адренергическая форма ФП встречается с большей частотой у больных с ФП и ОНМК по сравнению с вагусной нейровегетативной формой (32,14% относительно 9,3%).

Практические рекомендации

Пациентов с генетическими факторами риска ишемического инсульта при ФП (гомозиготный генотип АА по редкому аллелю полиморфизма -455G>A гена в-цепи фибриногена (FBG), генотипы СТ и ТТ полиморфизма 807С>Т гена гликопротеина интегрина б (GPIб), генотипы ТС и СС полиморфизма -5T>C б-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-в (GPIBA)) необходимо организовать в диспансерную группу для диспансерного наблюдения и профилактики ишемического инсульта при фибрилляции предсердий.

Внедрить аналитический программный комплекс «Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при фибрилляции предсердий» в центры здоровья и кардиологические отделения медицинских учреждений для прогнозирования и профилактики развития ишемического инсульта у больных с ФП.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Некоторые генетические аспекты фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, О. О. Исаченко, В. А. Шульман, Н. В. Аксютина, М. И. Воевода, Ю. Л. Казаринова // Сиб. мед. обозрение. - 2006. - № 3. - С. 32-35.

2. Первичная фибрилляция предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, О. О. Исаченко, Н. В. Аксютина, С. Н. Романенко, В. Н. Максимов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов, Ю. Л. Казаринова, А. Г. Ромащенко, М. И. Воевода // Сиб. мед. обозрение. - 2006. - № 6. - С. 12-18.

3. Передающаяся по наследству фибрилляция предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Н. В. Аксютина, А. П. Безрук, О. О. Исаченко, А. А. Никулина // Материалы российского национального конгресса кардиологов 10-12 окт. 2006 г. - М., 2006. - С. 1086.

4. Генетические аспекты фибрилляций предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, О. О. Исаченко, Н. В. Аксютина, С. Н. Романенко, В. Н. Максимов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов, Ю. Л. Казаринова, А. Г. Ромащенко, М. И. Воевода // Вестник аритмологии. - 2007. - № 46. - С. 57-60.

5. Молекулярно-генетические исследования при фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, О. О. Исаченко, В. А. Шульман, Н. В. Аксютина, М. И. Воевода, В. Н. Максимов, Ю. Л. Казаринова // Сиб. мед. журн. - 2007. - № 2. - С. 64-67.

6. Клинико-генетические особенности фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, О. О. Кузнецова, Н. В. Аксютина, П. А. Шестерня, А. А. Чернова, В. Н. Максимов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов, Ю. Л. Казаринова, А. Г. Ромащенко, М. И. Воевода // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 2. - С. 13-18.

7. Этиопатогенез фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, О. О. Исаченко, Н. В. Аксютина, А. П. Безрук, В. В. Пироговский, Е. Н. Кононов, В. Н. Максимов, М. И. Воевода // Сборник материалов МУЗ «Городская клиническая больница №20 им. И. С. Берзона». - Красноярск, 2008. - С. 177-184.

8. Генетические аспекты фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, О. О. Кузнецова, Н. В. Аксютина, А. А. Чернова, В. Н. Максимов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов, Ю. Л. Казаринова, А. Г. Ромащенко, М. И. Воевода // Кардиология. - 2009. - № 3. - С. 43-48.

9. Роль гена альфа-2-бета адренорецепторов в генезе фибрилляции предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, К. В. Дудкина, М. И. Воевода, В. Н. Максимов, Н. В. Аксютина, А. А. Чернова, К. В. Злодеев, А. А. Аллахвердян // Сиб. мед. обозрение. - 2010. - № 2. - С. 25-28.

10. Полиморфизм генов б-2-в-адренорецепторов и эндотелиальной NO-синтазы у больных с фибрилляцией предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, К. В. Дудкина, М. И. Воевода, В. Н. Максимов, Н. В. Аксютина, А. А. Чернова, К. В. Злодеев, А. А. Аллахвердян // Кардиология. -2011.- № 8. - С. 54-58.

11. Роль гена NO-синтазы в генезе фибрилляции предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, К. В. Дудкина, М. И. Воевода, В. Н. Максимов, Н. В. Аксютина, А. А. Чернова, К. В. Злодеев, А. А. Аллахвердян // Сиб. мед. обозрение. - 2011. - № 1. - С. 12-16.

12. Взаимосвязь полиморфизмов гена FVII системы гемостаза с развитием ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, А. П. Безрук, А. И. Балог, Н. А. Малиновская, Н. В. Зайцев, Л. С. Петерсон, А. В. Вебер, Н. Г. Фролова, Е. Ю. Механошина, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская, А. А. Морозкина // Роль скорой помощи в охране здоровья жителей Красноярского края : материалы VII региональной науч.-практ. конф. 17-18 мая 2012 г. - Красноярск, 2012. - С. 6-7.

13. Влияние полиморфизмов гена гликопротеина А в развитии ишемического инсульта при фибрилляции предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, А. П. Безрук, А. И. Балог, Н. А. Малиновская, Н. В. Зайцев, Л. С. Петерсон, Н. П. Матвеева, Е. Ю. Механошина, Н. Г. Фролова, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская, А. А. Морозкина // Роль скорой помощи в охране здоровья жителей Красноярского края : материалы VII региональной науч.-практ. конф. 17-18 мая 2012 г. - Красноярск, 2012. - С.7-8.

14. Влияние полиморфизмов гена метилентетрагидрофолатредуктазы в развитии ишемического инсульта в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, А. П. Безрук, А. И. Балог, Т. Н. Шепелева, Н. А. Малиновская, Н. В. Зайцев, Н. Е. Харитонова, А. В. Вебер, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская, А. А. Морозкина // Роль скорой помощи в охране здоровья жителей Красноярского края : материалы VII региональной науч.-практ. конф. 17-18 мая 2012 г. - Красноярск, 2012. - С. 9-10.

15. Роль полиморфизмов гена бета-цепи фибриногена в развитии ишемического инсульта в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, А. П. Безрук, А. И. Балог, Т. Н. Шепелева, Н. А. Малиновская, Н. В. Зайцев, Н. Е. Харитонова, Н. П. Матвеева, Л. С. Петерсон, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская, А. А. Морозкина // Роль скорой помощи в охране здоровья жителей Красноярского края : материалы VII региональной науч.-практ. конф. 17-18 мая 2012 г. - Красноярск, 2012. - С. 8-9.

16. Взаимосвязь полиморфизма гена альфа-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-бета с развитием кардиоэмболического инсульта в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, В. Н. Максимов, М. Л. Россовская, В. В. Козлов, Е. Е. Поплавская, А. В. Беспалов // Сиб. мед. обозрение. - 2013. - № 3. - С. 17-20.

17. Взаимосвязь полиморфизма гена бета-цепи фибриногена с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, В. Н. Максимов, Б. В. Назаров, К. В. Дудкина, А. П. Безрук, А. И. Балог, Ю. В. Котловский, О. Я. Оседко, О. А. Ковалева, С. В. Штендердт, А. А. Чернова // Вестник аритмологии. - 2013. - № 71. - С. 26-29.

18. Взаимосвязь полиморфных маркеров гена метилентетрагидрофолатредуктазы с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, К. В. Дудкина, Г. В. Безрук, А. И. Балок, Ю. В. Котловский, О. Я. Оседко, О. А. Ковалева, С. В. Штейнердт, А. А. Чернова // Кардиология. - 2013. - № 3. - С. 55-58.

19. Роль гена бета-цепи фибриногена в развитии ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, И. М. Платунова, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская // Материалы V Съезда кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука - Российской практике» 11 октября 2013 г. - Барнаул, 2013. - С. 27-28.

20. Ассоциация аллельных вариантов гена CYP 17A1 с риском развития инсульта / И. М. Платунова, С. Ю. Никулина, И. И. Черкашина, В. Н. Максимов, Н. В. Аксютина, Д. А. Никулин, А. А. Чернова // Сиб. мед. обозрение. - 2014. - № 3. - С. 19-24.

21. Взаимосвязь полиморфизма гена гликопротеина интегрина альфа с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н.В. Аксютина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Б.В. Назаров, В.Н. Максимов, А.П. Безрук, А.И. Балог, Е.Е. Поплавская, А.В. Беспалов, М.Ю. Котловский, А.А. Чернова // Российский кардиологический журнал.- 2013. - №6. - С. 6-10.

21. Генетические предикторы кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий/ В.А. Шульман, Аксютина Н.В., Никулина С.Ю., Назаров Б.В., Дудкина К.В., Максимов В.Н., Козлов В.В., Котловский М.Ю., Синяпко С.Ф., Платунова И.М.// Российский кардиологический журнал.- 2014.- №10. - С. 29-33.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СА - спонтанная агрегация

СА с АДФ - спонтанная агрегация с аденозиндифосфатом

СА с АДФ R - спонтанная агрегация с аденозиндифосфатом, проявляющаяся более высоким радиусом образующихся агрегатов

ТТГ - тиреотропный гормон

Т3 - трийодтиронин

Т4 - тироксин

ФЛГ - флюорография

ФП - фибрилляция предсердий

ФСК - феномен спонтанного контрастирования

ЧПСЛП - чреспищеводная стимуляция левого предсердия

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭКГ - электрокардиография

А - аденин

АТ III - антитромбин III

С - цитозин

CHA₂DS₂ - Congestive heart failure, Hypertension, Age over 75 years, Diabetes mellitus, Stroke

FVII - VII фактор системы гемостаза

FBG - в-цепь фибриногена

G - гуанин

GPIa - гликопротеин интегрин б

GPIBA - б-цепь тромбоцитарного гликопротеина 1-в

HAPIEE - Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена

Т - тимин

VASc - Vascular lesions, Age 65-74 years, Female gender

Размещено на Allbest.ru