Фенотропил и его производные как психоиммуномодуляторы в условиях цитостатического и стрессогенного воздействия

На этапе изучения возможных механизмов действия аналогов ГАМК мы провели нейрохимический анализ иммунотропной активности фенотропила в условиях применения основных нейромедиаторных систем мозга: неконкурентного антагониста пресинаптических ГАМКА-рецепторов, блокатора хлорного канала ГАМКА-бензодиазепинового комплекса - пикротоксина (2 мг/кг); селективного антагониста ГАМКА-рецепторов - бикукуллина (1,5 мг/кг); антагониста ГАМКВ-рецепторов - факлофена (3,5 мг/кг); антагониста бензодиазепинового сайта ГАМКА-бензодиазепинового комплекса - флюмазенила (0,01 мг/кг); антагониста ионных каналов NMDA-рецепторов - дизоциллина (0,15 мг/кг); антагониста центральных постсинаптических дофаминовых рецепторов - галоперидола (5 мг/кг); антагониста 5-НТ2а - серотониновых, H1-гистаминовых и М-холинергических рецепторов - ципрогептадина (30 мг/кг).

Установлено, что влияние фенотропила на Т-зависимые звенья иммуногенеза реализуется, вероятно, через ГАМКА- бензодиазепиновый ионофорный комплекс, что объясняется снижением иммунотропной активности фенотропила на фоне применения бикукуллина и флюмазенила. Что касается интенсивности процесса антителообразования под влиянием фенотропила, введенного на фоне блокады различных типов ГАМК рецепторов, то выявлено, что наиболее чувствительными рецепторами на эффекторных антителообразующих клетках являются ГАМКВ-рецепторы, т.к. именно в условиях применения факлофена достоверно значимо снижается стимулирующее влияние фенотропила на гуморальное В-зависимое звено иммуногенеза. Анализ результатов, полученных в ходе проведения диссертационного исследования, показал, что фенотропил и его новый аналог РГПУ-138 обладают психоиммуномодулирующей активностью, проявляющейся в условиях цитостатического и стрессогенного воздействия. При этом, характер фармакологической активности веществ зависит не только от вида и продолжительности действия стрессогенных факторов, но и от половой принадлежности организма.

Выводы

1. Фенотропил и его новые производные РГПУ-138, РГПУ-154, РГПУ-155 и РГПУ-216 в условиях ЦФА-иммунодепрессии оказывают выраженное психоиммуномодулирующее действие, уменьшая проявления иммунной недостаточности и нарушения психоэмоционального состояния. Наиболее активными являются фенотропил и его аналог под лабораторным шифром РГПУ-138.

2. Воздействие острого иммобилизационно-болевого стресса сопровождается активацией клеточного (РГЗТ) и угнетением гуморального (РПГА) звеньев иммунитета. Введение фенотропила и соединения РГПУ-138 оказывает корригирующее действие на показатели РГЗТ- и РПГА-тестов.

Хроническое стрессогенное воздействие (информационно-физическое, информационное; стресс, вызванный принудительным плаванием) приводит к активации клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Влияние соединения РГПУ-138 выражается в еще большей стимуляции показателей клеточной иммунореактивности (РГЗТ) в условиях хронического информационного воздействия, а также при его сочетании с физической нагрузкой. Фенотропил проявляет иммуномодулирующую активность лишь на фоне хронического информационного стресса и стресса, вызванного принудительным плаванием, уменьшая гиперреактивность клеточного звена (РГЗТ). На модели хронического стресса, вызванного принудительным плаванием, фенотропил способствует восстановлению показателей гуморального звена иммунитета (РПГА).

3. Воздействие различных видов стресса (иммобилизационно-болевой; информационный, принудительное плавание, их комбинация) сопровождается формированием тревожно-депрессивного состояния; при этом на фоне острого стресса отмечается угнетение локомоторной и исследовательской активности, тогда как при хронических видах стресса - двигательная гиперреактивность.

Фенотропил и соединение РГПУ-138 при остром и хронических вариантах воздействия проявляет психомодулирующее (анксиолитическое и антидепрессивное) действие. При остром иммобилизационно-болевом стрессе наиболее активен фенотропил; при хроническом информационном - РГПУ-138; на фоне хронического информационно-физического и хронического стресса, вызванного принудительным плаванием - в равной мере оба изучаемых вещества.

4. Особенности формирования стресс-реакции и выраженность психоиммуномодулирующей активности фенотропила и РГПУ-138 при сочетанном действии информационной и физической нагрузок зависят от половой принадлежности: для самок характерна активация клеточного (РГЗТ) и гуморального (РПГА) звеньев иммунного ответа; для самцов - угнетение гуморального звена. На фоне формирования состояния повышенного эмоционального напряжения у самок наблюдается двигательная гиперреактивность; у самцов - подавление всех видов активности (локомоторной, исследовательской).

Соединение РГПУ-138 оказывает стимулирующее влияние на клеточное звено иммунного ответа (РГЗТ) независимо от пола; а также восстанавливает у самцов процесс антителообразования (РПГА). Фенотропил, не проявляя иммуномодулирующей активности у самок, у самцов на фоне угнетения клеточных реакций (РГЗТ) стимулировал антителообразование (РПГА). Фенотропил и соединение РГПУ-138, уменьшая нарушения психоэмоционального состояния у самок и самцов, проявляют психомодулирующее действие.

5. Психоиммуномодулирующее действие фенотропила и соединения РГПУ-138 определяется регулирующим влиянием на гипоталамическую область головного мозга, а также способностью восстанавливать уровень сывороточных ИЛ-1? и ИЛ-4.

6. Иммунотропный эффект фенотропила на Т- зависимое звено иммуногенеза реализуется, вероятно, через ГАМКА-бензодиазепиновый ионофорный комплекс, на В-зависимые иммунные реакции - через ГАМКВ-рецепторы.

Научно-практические рекомендации

1. Доказанная в проведенном исследовании психоиммуномодулирующая активность фенотропила, проявляющаяся в условиях цитостатического и стрессогенного воздействия, позволяет рекомендовать его при осложнениях цитостатической терапии и стресс-индуцированных нарушениях иммунитета, что расширяет перечень показаний к назначению препарата.

2. Полученные в ходе исследования данные о способности нового аналога фенотропила под лабораторным шифром РГПУ-138 уменьшать нарушения иммунореактивности и психоэмоционального состояния, позволяют рассмотреть его как основу для создания нового лекарственного препарата с психоиммуномодулирующим действием.

3. Зависимость стресспротекторной активности фенотропила и соединения РГПУ-138 от половой принадлежности организма определяет необходимость дальнейшего проведения изучение фармакологического действия веществ в половом аспекте.

Перечень использованных сокращений

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние фенотропила на клеточное звено иммунного ответа мышей линии СВА с экспериментальной иммунопатологией / Н.Р. Кулешевская, М.М. Магомедов, Т.К. Сережникова и др. // Фармацевтическая наука и практика: достижения и перспективы. - 2009. - № 7. - С. 51-52.

2. Самотруева, М.А. Антиоксидантная активность сукцината фенотропила в условиях острого иммобилизационно-болевого стресса / М.А. Самотруева, Т.К. Сережникова // Международный журнал экспериментального образования. - 2011. - № 3. - С. 145.

3. Изучение иммунокорригирующих свойств нового производного фенотропила в условиях информационно-физического стресса / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Т.К. Сережникова и др. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2010. - № 11. - С. 35-36.

4. Изучение психоиммуномодулирующего действия сукцината фенотропила в эксперименте / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова и др. // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 1. - С. 55-60.

5. Иммуномодулирующие свойства производных фенотропила / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Т.К. Сережникова и др. // Фармация. - 2011. - № 1. - С. 28-30.

6. Иммуномодулирующие эффекты фенотропила и его органических солей / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова и др. // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. 6, № 1. - С. 100-103.

7. Сукцинат фенотропил как средство коррекции нейроиммунных нарушений в условиях информационо-физического стресса / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова и др. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2011. - Т. 5, № 97. - С. 492-497.

8. Влияние информационного и физического стресса на поведение крыс в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» / Т.К. Сережникова, Е.С. Насунова, Е.А. Кушниренко и др. // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2010. - № 1 (вып. XXIV). - С. 160.

9. Влияние информационного и физического стресса на клеточное звено иммуногенеза / Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый и др. // ХХI Съезд Физиологического общества им. И.П.Павлова. Тезисы докладов, Москва-Калуга. - 2010. - С. 555-556.

10. Влияние информационного стресса на показатели неспецифической резистентности и поведение крыс / Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый и др. // Международная научно-практическая конференция «Фундаментальные и прикладные проблемы стресса», Витебск. - 2010. - С. 113-115.

11. Сережникова, Т.К. Изменение резистентности организма в условиях экспериментального информационного стресса / Т.К. Сережникова // Материалы международной научно-практической конференции «Физиологические механизмы адаптации человека», Тюмень. - 2010 г. - С. 367-370.

12. Изучение иммуномодулирующего действия фенотропила на модели информационно-физического стресса / Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков и др. // Патогенез. - 2010. - № 2. - С. 58.

13. Изучение психоиммуномодулирующих свойств фенотропила на модели информационного стресса / Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков и др. // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. 6, № 1. - С. 110-113.

14. Психомодулирующее действие сукцината фенотропила в условиях информационно-физического стресса / Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков и др. // Современные наукоемкие технологии. - 2010. - № 9. - С. 212.

15. Тюренков, И.Н. ГАМК-ергическая система и препараты ГАМК в регуляции иммуногенеза / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Т.К. Сережникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, № 11. - С. 36-42.

16. Experimental learning of dose-related influence of phenotropil on humoral link of immunogenesis / M. Samotrueva, I. Tyurenkov , T. Serezhnikova et al.// European Journal Of Natural History. - 2010. - № 3. - P. 61.

17. Патент РФ на изобретение № 2432949 «Способ коррекции нарушений иммунного и психоэмоционального статуса организма при экспериментальном информационном стрессе» от 10.11.2011.

Размещено на Allbest.ur