Клинико-фармакологические особенности сочетанного лечения витилиго с использованием методов ПУВА и рефлексотерапии
Изучение циркулирующих иммунных комплексов в динамике патогенетических изменений у больных витилиго: до начала лечения, после комплексной терапии с применением лазерного излучения, электропунктуры и фотохимиотерапии. Комплексный метод лечения витилиго.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 21.07.2018 |
| Размер файла | 74,0 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
Клинико-фармакологические особенности сочетанного лечения витилиго с использованием методов ПУВА и рефлексотерапии
На правах рукописи
Волошин Руслан Николаевич
доктора медицинских наук
по специальностям
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология,
14.00.11 - кожные и венерические болезни
Волгоград - 2006
Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете.
Научные консультанты Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Скрипкин Юрий Константинович
доктор биологических наук, профессор Хоронько Владимир Владиленович
Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич
доктор медицинских наук, профессор Резников Константин Михайлович
доктор медицинских наук, профессор Родин Алексей Юрьевич
Ведущая организация Университет Дружбы Народов им.Патриса Лумумбы
Защита состоится «___» ________ 2006 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Волгоградского государственного медицинского университета
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета
Автореферат разослан «___» ________ 2006 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, профессор А.Р. Бабаева.
Актуальность
Актуальность проблемы этиологии, патогенеза и лечения витилиго определяется, прежде всего, тем, что им страдает 1-2% населения нашей страны, а в отдельных странах заболеваемость достигает 10% (Кошевенко Ю. Н., 2003). С другой стороны, распространение витилиго в популяции характеризуется отсутствием клинически и экспериментально подтвержденных представлений о механизмах его развития, а также недостаточно эффективными методами лечения, затрудняющими социально-психологическую адаптацию больных, существенно снижающими их трудовую активность.
Удельный вес витилиго в ряду других заболеваний кожи не велик. По данным различных авторов, он составляет от 0,6 до 4% (Бабаянц Р. С., 1978 г.). Однако в последние годы значительно увеличилась обращаемость больных по поводу этого заболевания. В Центральной Азии частота встречаемости витилиго наиболее высока и в некоторых районах достигает 10% (Ваисов А.Ш., 1980г). Отмечается значительный рост заболеваемости данным дерматозом в Ростовской области по сравнению с предыдущими годами.
Для достижения клинического эффекта приём фотосенбилизирующих препаратов сочетают с облучением депигментированных участков кожи УФ-светом, так как УФ-облучение угнетающе действует на клетки Лангерганса и стимулирует меланоциты, способствует выделению в кровь факторов роста, пролиферации меланоцитов и других клеток - кератиноцитов, фибробластов (Кошевенко Ю. Н., 1985; Abdel - Naser, 1997; Purin N. 1989). Наиболее эффективен приём препаратов в сочетании с длинноволновым УФ-облучением (длина волны 320-390 нм), так называемым методом ПУВА-терапии или фотохимиотерапии (ФТХ). Имеются сведения об успешном сочетании приёма фотосенсибилизирующих препаратов с облучением депигментированных участков кожи гелий-неоновым лазером (Мандель А. Ш., 1985). Лазерная фотохимиотерапия имеет ряд преимуществ перед методом ПУВА-терапии (высокая терапевтическая эффективность, значительное сокращение сроков лечения, чёткость дозирования, отсутствие побочных реакций, ограниченность противопоказаний) и является перспективным методом для дальнейшего изучения. В связи с недостаточной активностью надпочечников больным витилиго назначают внутримышечные инъекции кортикотропина (ежедневно в дозе 10-20 ЕД, на курс лечения 200-300 ЕД) в сочетании с ПУВА-терапией (Ведрова И. Н., 1987). Для достижения лучших результатов лечения больным так же назначали неспецифические стимуляторы коры надпочечников (витамин. Иногда рекомендуют применение при витилиго непосредственно кортикостероидов - преднизолона, преднизона (Farah F. S., Kurban A. K., Chaglossian H. T., 1967).
Поскольку у больных витилиго достоверно снижено содержание Т-лимфоцитов (снижено количество Т-хелперов и повышено Т-супрессоров), в комплексную терапию рекомендуют включать иммуномодулирующие препараты: Т-активин (Хасанов Д. С., 1998), Иммунал (Губко Л. Н., 1997). Интересным является сообщение об использовании ПУВА-терапии в сочетании с наружным применением экстракта плаценты, который содержит тирозин - предшественник меланина, медь, пантотеновую кислоту, активирующую ионы меди, а также кортикостероиды. Совокупность этих веществ обуславливает выраженный терапевтический эффект, усиливающийся при проведении в промежутках между курсами ПУВА-терапии лечения экстрактом плаценты и инфракрасным облучением.
Цель работы
Разработка лечения витилиго с использованием фотосенсибилизаторов на фоне ПУВА-терапии, лазерного облучения, а также воздействия на корпоральные точки акупунктуры, с учетом новых данных о патогенетическом значении циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), спектра высших жирных кислот (ВЖК), уровня тиреоидных гормонов и особенностей генетического обследования.
Для реализации поставленной цели решены следующие задачи:
1. Установление изменений ЦИК у больных витилиго и выявления возвращения их содержания к уровню группы контроля при лечении мелагенином, а также при использовании сочетания лекарственной терапии с ПУВА-терапией, лазеротерапией и рефлексотерапией.
2. Выявлены информативные параметры изменения спектра высших жирных кислот (ВЖК) у больных витилиго.
3. Разработан комплекс лекарственного и ПУВА воздействия на гормональный фон (уровень трийодтиронина - Т3, тетрайодтиронина - «тироксина» - Т4, кортизола).
4. Исследована дерматоглифика у больных витилиго (HLA-фенотип и дерматоглифика), показавшая наличие ассоциации витилиго с антигеном DR3 , который находится в прямой зависимости с тяжелым длительным процессом, характеризующимся массовым поражением кожного покрова, что свидетельствует о возможном аутоиммунном варианте течения заболевания.
5. Установлено повышение частоты встречаемости антигена DR4,который определяется у больных с ограниченными формами витилиго, которая часто рассматривается как следствие дисфункции в пораженной области
6. Комбинированное использование лекарственных средств, ПУВА и лазеротерапии, позволило оптимизировать режим лечения.
7. Исследования комбинированного использования лекарственных средств, ПУВА и акупунктурного воздействия (рефлексотерапии) создали основу для оптимизации проводимого лечения.
Научная новизна
Впервые разработан и апробирован комплексный метод лечения витилиго. Сущность способа состоит в том, что использованы фотосенсибилизирующие лекарственные средства (аммифурин) и стимуляторы меланогенеза (мелагенин и плацентоль) на фоне ПУВА-терапии, а также в некоторых случаях проводится воздействие на корпоральные точки акупунктуры в соответствии с выявленными патогенетическими нарушениями у каждого больного, и при наличии выявленной аутоиммунной природы заболевания осуществляют воздействие серебряными иглами в течение 30 минут на выявленные корпоральные точки акупунктуры.
Проведено полное исследование дерматоглифики больных витилиго и сделаны выводы в комплексе с полными иммунологическими исследованиями. Отработана методика гепатопротекции как элемента оптимизации лечения витилиго. Установлено патогенетическое значение при витилиго иммунных комплексов и спектра высших жирных кислот.
Предложены новые методы лечения заболевания: фотохимиотерапия (ПУВА), ПУВА + лазер, ПУВА + рефлексотерапия.
Положения выносимые на защиту
Впервые проведено сочетание лекарственного воздействия мелагенином и плацентолем и различных методов лечения витилиго (ПУВА, ПУВА+лазер, ПУВА+рефлексотерапия).
Впервые в дерматологической практике разработана методика лечения больных витилиго в сочетании с лекарственным воздействием мелагенином и плацентолем, установлена его высокая терапевтическая эффективность: отмечается значительное улучшение показателей уровня ЦИК, более чем у 80% больных были выявлены статистически достоверные отклонения в содержании Т3, Т4 и кортизола.
Впервые изучена роль HLA-фенотипа, дерматоглифики у больных семейным витилиго на территории Ростовской области, спектра ВЖК в патогенезе витилиго, а также проведено сравнение с показателями содержания ВЖК с группой контроля.
Выявлены изменения гормонального фона, влияющего на изменения ВЖК (повышение процентного содержания насыщенных ВЖК у больных витилиго до 42%; понижение процентного содержания диеновых ВЖК до 18%; снижение содержания полиеновых ВЖК до 3%, моноеновых ВЖК до 38%.
Полученные данные делают возможным прогнозировать течение заболевания по данным иммуногенетического обследования, уровню исследованных гормонов и спектру ВЖК.
Практическая значимость работы
На основании клинических и лабораторных исследований разработан комплексный метод лечения витилиго, позволивший повысить эффективность лечения данного дерматоза. Комплексное обследование больных витилиго позволило показать патогенетическую значимость нарушений циркулирующих иммунных комплексов.
Разработаны оптимальные методы лечения больных витилиго (ПУВА-терапия + рефлексотерапия).
Проведена оценка терапевтической эффективности нового комплексного метода лечения (ПУВА, рефлексотерапия, в сравнении с традиционными методами лечения (ПУВА-терапия и др.).
Изучена роль HLA-фенотипа, дерматоглифики, циркулирующих иммунных комплексов, спектра высших жирных кислот в патогенезе витилиго.
Изучено изменение иммунологического статуса у больных витилиго на фоне комплексного лечения.
По результатам Т3, Т4, кортизола в крови дана комплексная оценка состояния эндокринного статуса при витилиго. Из приведенных результатов содержания гормонов и их соотношения у больных витилиго можно рекомендовать комплексное лечение, нормализующее нарушения и значительно уменьшающее побочные явления использования фотосенсибилизаторов и ПУВА -терапии
Установлено стимулирующее влияние воздействия лазерного облучения на обменные процессы.
Проведено сравнение различных методов лечения витилиго (ПУВА, ПУВА + лазер, ПУВА + рефлексотерапия).
Внедрение в практику
Результаты исследований внедрены в практику областного кожно-венерологического диспансера г. Ростова-на-Дону, дерматовенерологического отделения 4-ой детской больницы г. Ростова-на-Дону, клиники кожных болезней РГМУ. Кроме того, они используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий на лечебно-профилактическом, педиатрическом и медико-профилактическом факультетах РГМУ, а также на факультете усовершенствования врачей.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 28 научных работ и 1 изобретение (патент РФ № 2000779 (заявка № 4922026 от 15 октября 1993 г.)
Апробация работы
Материалы работы доложены и обсуждены на заседании Ростовского областного общества дерматовенерологов (1994 г., 1995 г., 2001 г., 2003 г.); на третьей Всероссийской научно-практической конференции по квантовой терапии (Москва, 1997 г.); на VII Международной научно-практической конференции «Применение лазеров в медицине и биологии» (Ялта, 1996 г.); на Областной научно-практической конференции врачебно-физкультурной службы г. Ростова-на-Дону (1993 г.).
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, библиографического указателя, содержащего 171 отечественных и 182 иностранных источников. Объем диссертации - 277 печатных страницы формата А4, включая 44 таблицы и 37 рисунков.
Содержание работы
В обзоре литературы приведены современные представления о патогенезе витилиго и методах его лечения.
Витилиго - это заболевание из группы дисхромий кожи, которое характеризуется развитием депигментированных пятен белого цвета вследствие потери или снижения функции меланоцитов, прежде всего в коже, волосах, сетчатке глаз и, возможно, в мягких мозговых оболочках (Абдулаев М. И., Шадыев Х. К.,1992) .
Приведены различные гипотезы возникновения витилиго:
Гипотеза саморазрушения, которая предполагает, что исчезновение меланоцитов происходит или за счёт неблагоприятного действия метаболитов в процессе меланогенеза или за счёт нарушений в нормальном механизме деструкции меланосом, что ведёт к их безудержному разрушению и, соответственно, депигментации (Mosher et all, 1979). Lerner (1971), в частности, утверждает, что в процессе образования меланина часть синтезируемых продуктов обладает токсическим действием на меланоциты.
Выдвинута гепатопротекторная гипотеза, которая предполагает, что при витилиго имеются нарушения функций печени, способные нарушать меланогенез и, тем самым ингибировать меланиновую продукцию, т.к. гепатопротекторы (эссенциале, карсил и др.) способны опосредованно стимулировать меланогенез у больных витилиго.
В главе, посвященной материалам и методам, приведены методы обработки данных, методы лечения и клиническая характеристика больных витилиго.
В настоящей работе для обработки данных нами использовались статистические методы: получение средних значений и средне-квадратичных ошибок,
Достоверность различий между группами определяли с помощью t -критерия Стьюдента или критерия достоверности разности для параметрических показателей (Закс А., 1976, Лакин Г.Ф., 1973, Плохинский Н.А., 1970), а также непараметрические критерии статистики (критерий Хи-квадрат) для сравнения малых выборок (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973).
Статистический анализ выполняли на персональном компьютере (операционная система «Windows»).
Программы реализованы в среде электронных таблиц Ехсel (Николь Н., Альбрехт Р., 1996).
Для расчета показателей степени связи между параметрами вычисляли пирсоновский коэффициент корреляции (r) для количественных результатов (P < 0,05) и коэффициент ассоциации (r1) Дж. Юла, характеризующий уровень связи качественных признаков.
Общий порядок оценки изучаемых параметров
Три величины, необходимые для оценки генерального параметра - средний выборочный показатель (M), критерий надежности (t) и показатель точности (m) - пределяются следующим образом.
Cредний выборочный показатель (M - среднее значение) рассчитывается по выборочным материалам следующим способом:
M = ( Xi)/n
Где Xi - величины измеряемых параметров, n - количество измерений.
C - дисперсия или сумма квадратов центральных отклонений:
C = (Xi)2 - ( Xi)2/n
[C/(n-1)]1/2
m - ошибка средней арифметической:
m = n1/2
Критерий надежности (t) определяется (см. ниже в разделе «Критерий достоверности разности (критерий Стьюдента)»), при планировании исследования, исходя из представления о большей или меньшей ответственности возможных результатов работы. Критерий надежности - это показатель вероятности безошибочных прогнозов.
Клиническая характеристика больных витилиго.
С 1989 по 2005 г. под нашим наблюдением находилось 587 больных по поводу витилиго (Таблица1).
Таблица 1. Общее распределение больных по полу и видам лечения
|
женщины |
мужчины |
всего |
||
|
ПУВА |
65 |
63 |
128 |
|
|
ПУВА+экстракт плаценты |
84 |
32 |
116 |
|
|
ПУВА+мелагенин |
72 |
47 |
119 |
|
|
ПУВА+лазер |
68 |
48 |
116 |
|
|
ПУВА+рефлексотерапия |
70 |
38 |
108 |
|
|
Всего |
358 |
229 |
587 |
Таблица 2
Общая характеристика распределение больных по результатам лечения
|
Результаты лечения |
женщины |
мужчины |
всего |
|
|
ПУВА |
||||
|
Отсутствие улучшения |
3 |
3 |
6 |
|
|
Частичная репигментация |
41 |
40 |
81 |
|
|
Полная репигментация |
21 |
20 |
41 |
|
|
ПУВА+экстракт плаценты |
||||
|
Отсутствие улучшения |
4 |
2 |
5 |
|
|
Частичная репигментация |
49 |
19 |
69 |
|
|
Полная репигментация |
30 |
12 |
42 |
|
|
ПУВА+мелагенин |
||||
|
Отсутствие улучшения |
3 |
2 |
5 |
|
|
Частичная репигментация |
45 |
30 |
75 |
|
|
Полная репигментация |
23 |
15 |
38 |
|
|
ПУВА+лазер |
||||
|
Отсутствие улучшения |
3 |
2 |
6 |
|
|
Частичная репигментация |
40 |
29 |
69 |
|
|
Полная репигментация |
24 |
17 |
41 |
|
|
ПУВА+рефлексотерапия |
||||
|
Отсутствие улучшения |
3 |
2 |
5 |
|
|
Частичная репигментация |
42 |
23 |
65 |
|
|
Полная репигментация |
24 |
13 |
38 |
|
|
Всего |
358 |
229 |
587 |
Надо отметить, что за последние годы в Ростовской области число больных витилиго, обращающихся за врачебной помощью, значительно возросло.
Среди наших пациентов было 358 женщины и 229 мужчин (Таблица 2). Несмотря на то, что среди обратившихся преобладали женщины, мы не склонны считать, что женщины болеют витилиго чаще, чем мужчины. По-видимому, женщины, которых это заболевание беспокоит больше косметически, просто чаще обращаются за врачебной помощью.
Таблица 3. Распределение по возрастам в группе обследованных
|
Возраст в годах |
Женщины |
Мужчины |
ИТОГО |
|
|
17 - 20 |
134 |
74 |
209 |
|
|
21 - 30 |
70 |
41 |
112 |
|
|
31 - 40 |
67 |
41 |
108 |
|
|
41 - 50 |
51 |
35 |
86 |
|
|
51 - 60 |
28 |
24 |
51 |
|
|
> 60 |
7 |
13 |
20 |
|
|
Всего |
358 |
229 |
587 |
|
|
17 - 20 |
22,9% |
12,6% |
35,6% |
|
|
21 - 30 |
12,0% |
7,0% |
19,0% |
|
|
31 - 40 |
11,4% |
7,0% |
18,5% |
|
|
41 - 50 |
8,7% |
6,0% |
14,7% |
|
|
51 - 60 |
4,7% |
4,1% |
8,8% |
|
|
> 60 |
1,3% |
2,3% |
3,4% |
|
|
Всего |
61,0% |
39,0% |
100,0% |
В юношеском возрасте, когда первые признаки любого заболевания больше беспокоят родителей больного, обращаемость по поводу витилиго одинаково часта как у девочек, так и у мальчиков.
Возраст больных варьировал в самых широких пределах (таблица 1) - самому молодому пациенту было 17 лет, самому старшему - 65.
Наибольшая обращаемость по поводу витилиго наблюдается в молодом возрасте (до 40 лет) - 73,1% и особенно среди молодых девушек от 17 до 20 лет - 22,9%.
Методика ПУВА-терапии с применением фурокумаринов:
Первые 3 - 4 дня взрослые больные получают по одной таблетке в день через 20 - 30 минут после еды, так как прием препарата натощак может вызвать тошноту, головокружение, головные боли.
При хорошей переносимости препарата в течение следующих 3 - 4 дней больные принимают полную дозу (рассчитывая по весу) за 2 часа до облучения. Всякий раз через увеличение времени облучения необходимо следить за ответной реакцией кожи на пораженных участках. Нормальная реакция - легкое покраснение.
При появлении сильной гиперемии облучение следует временно прекратить до исчезновения воспалительной реакции, после чего возобновляется облучение в дозе, от которой наблюдалась нормальная реакция кожи.
Следует иметь в виду, что при лечении некоторые больные могут жаловаться на головокружение, бессонницу, сердцебиение, головную боль, возникающие вследствие индивидуальной чувствительности к облучению. В этих случаях мы на несколько дней прекращали лечение до восстановления хорошего самочувствия больного. Затем начинали вновь облучение (но без приема фотосенсибилизатора в субэритемных дозах) и, постепенно увеличивая дозу, устанавливали максимально переносимую. Только после этого возобновляли прием фотосенсибилизатора в той суточной дозе, на которой было прервано лечение. В случае же непереносимости облучения от этого метода следует отказаться совсем. О переносимости фотосенсибилизатора судят по самочувствию больного, так и по исследованию крови, мочи (один раз в 10 дней), измерению артериального давления. Для рационального назначения облучения мы обязательно определяли временные параметры эритемной реакции кожи лица, тела и конечностей. При использовании фотохимиотерапии мы учитывали ряд особенностей:
Подбор оптимальной дозировки фотосенсибилизатора, для того, чтобы снизить вероятность нежелательных фотохимических воздействий на меланоциты и уменьшить частоту побочных реакций.
Определялась минимальную эритемную дозу (МЭД) на депигментированной коже, в идеальном случае - в каждом очаге поражения, коррекция увеличения времени облучения с индивидуальной эритематозной реакцией кожи. Это исключает возможность передозировки и развития фотодерматита.
Многокурсовость лечения с коротким межкурсовым периодом, что уменьшает вероятность ослабления положительного эффекта.
Наличие противопоказаний для ПУВА-терапии: беременность, злокачественные новообразования, повышенная чувствительность к облучению, патология желудка, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, крови, возраст 17 и до 65 лет
Результаты использования ПУВА-терапии для лечения больных витилиго
Под наблюдением находилось 587 человек (229 мужчин и 353 женщин) в возрасте от 13 до 65 лет с длительностью заболевания от нескольких месяцев до 30 лет. В зависимости от характера проводимой терапии больные были разделены на 3 группы. В 1-ую контрольную группу вошли 128 человек, получавшие только ПУВА-терапию. Во 2-ю группу включены 116 человек, получавшие ПУВА-терапию в сочетании с наружным использованием экстракта плаценты. 3-я группа - 119 человек, получали ПУВА-терапию и наружно «Мелагенин».
Перед началом лечения все больные проходили клиническое обследование у терапевта, эндокринолога, окулиста, а при необходимости - у гинеколога и у других специалистов. В 1-й группе (12 женщин, 8 мужчин) ограниченная форма заболевания была у 4 человек, распространенная - у 16.
Клиническое выздоровление констатировали при полной репигментации очагов, значительное улучшение - при репигментации от 40 до 80 % очагов, улучшение - при репигментации от 5 до 40 % очагов. Репигментация витилигинозных очагов появлялась, как правило, после 15 - 20-го сеанса фотохимиотерапии в виде незначительных точек пигмента около волосяных фолликулов или по краям очага. Количество курсов фотохимиотерапии у больных 1-й группы варьировало от 1 до 5. Полная репигментация или клиническое выздоровление наступило у 1 больного с ограниченной формой заболевания после 3 курсов ПУВА-терапии. Значительное улучшение наблюдалось у 4 больных в возрасте до 50 лет с давностью заболевания не более 3 лет, улучшение - у 15. Результаты лечения зависели от количества курсов ПУВА-терапии.
Раньше всего пигментация в очагах поражения появлялась на шее, животе, спине, бедрах. Медленнее на предплечьях, кистях, голенях. Еще тяжелее пигмент появлялся на пальцах, коже волосистой части головы и половых органах. После применения фотосенсибилизатора в начале терапии у 2-х больных отмечались головокружение, однако на 3-й процедуре эти явления исчезли. В перерыве между курсами ПУВА-терапии пигментация усиливалась, оставалась неизменной, уменьшалась или полностью исчезала. У 6 больных после 1-го курса и к началу 2-го курса репигментация оставалась на том же уровне, у 8 - уменьшилась и 6 - исчезла к началу 2-го курса.
ПУВА-терапия с наружным использованием отечественного экстракта плаценты получали 116 больных (32 мужчин и 84 женщины). Ограниченная форма витилиго была у 18-ти человек, распространенная - у 98. Экстракт плаценты применяли наружно для смазывания очагов депигментации 2 раза в день: утром в 8.00 и непосредственно перед процедурой. ПУВА-терапию проводили по той же методике, как и в 1-й группе. Перерыв между курсами составлял 1 - 2 месяца. Репигментация появлялась после 8 - 10-й процедуры, если давность заболевания не превышала 3 - 5 лет и на 12 - 15-й при большей давности витилиго.
Клиническое выздоровление наступило у 3 человек после 2 - 3 курсов лечения, значительное улучшение - у 15, улучшение - у 12. Эффект терапии, как и в 1-й группе, зависел от количества курсов. Больные 2-й группы между курсами комплексной ПУВА-терапии ежедневно смазывали очаги витилиго экстрактом плаценты. Больным витилиго в 3-й группе проводилось комплексной лечение ПУВА-терапии с наружным использованием «Мелагенина». 30 пациентов этой группы в возрасте от 17 до 655 лет (47 мужчин и 72 женщин) с давностью заболевания от нескольких месяцев до 5 лет проводили комплексную фотохимиотерапию по 25 процедур 4 раза в неделю. Облучение начинали с дозы 0,5 х 104 Дж/см2. Очаги депигментации смазывали «Мелагенином» по предложенной схеме.
Репигментация в данной группе больных появлялась после 7 - 9-й процедуры. Распространенная форма болезни была у 15 пациентов, ограниченная - у 5. По 3 курса фототерапии получили 5 больных, по 4 курса - 10, по 5 курсов - 15.
Перерыв между курсами был равен 1 - 2 месяца. Между курсами больные также проводили лечение «Мелагенином» по описанной схеме. У 15 человек, продолжавших лечение, отмечалось нарастание репигментации, у 4 человек, не проходивших лечение, репигментация оставалась на том же уровне и у 2 - уменьшилась.
Клиническое выздоровление наступило у 3-х человек с ограниченной формой заболевания после 4 курсов терапии. Значительное улучшение отмечалось у 17 пациентов, улучшение - у 10. Новые депигментированные пятна появились у 2 человек, которые прервали лечение на несколько месяцев. Таким образом, показана возможность применения 2-х препаратов в комплексе с фотохимиотерапией. Экстракт плаценты и Мелагенин повышают эффективность ПУВА-терапии: репигментация в очагах витилиго появляется раньше, она несколько устойчивее. Применение Мелагенина несколько предпочтительнее чем экстракт плаценты.
Надо особо отметить, что мы применяли отечественный фотосенсибилизатор - аммифурин, так как он наиболее эффективен при данном заболевании.
При назначении фурокумаринов необходимо учитывать, что в летние месяцы желательно уменьшить значительно число курсов проводимой терапии, так как интенсивность солнечной радиации, действующей на нашу кожу в летние месяцы значительна. Проведение лечения без учета этих обстоятельств приводит к развитию дерматитов, нередко осложняющихся экзематизацией. Поэтому, если лечение проводилось в летние месяцы доза фотосенсибилизатора значительно уменьшалась.
Восстановление пигментации начиналось с центральной части в виде темных точек, иногда по периферии пятен в виде светло-коричневой вуали.
Наиболее эффективно лечение у лиц в возрасте от 18 до 25 лет. Быстрее восстанавливалась пигментация в области свежих пятен, медленнее и хуже на пятнах, существующих более 10 лет.
Методика использования ПУВА в сочетании с лазерным облучением
Лечение проводили посредством облучения лазером очагов поражения. В работе использовали отечественную лазерную установку, излучающую монохроматический поляризованный красный свет на установке ЛГ-75 «Мустанг».
Технические характеристики: длина волны излучения - 632,8 нм, мощность излучения - не ниже 12 мВт, форма пятна излучения - круг, регулируемый по диаметру с помощью вспомогательных линз от 3 до 700 мм., выдержка длительности облучения - 5 минут.
Контрольная группа получала ПУВА-терапию (15 сеансов через день с 0,25 до 4 биодоз) с предварительным приемом аммифурина в дозе 0,6 мг на 1кг массы за 2 часа до фотохимиотерапии, проводимой через день. В другой группе больные получали ПУВА-терапию (15 сеансов через день) в комплексе с лазеротерапией. Низкоинтенсивное излучение гелий-неонового лазера применялось при лечении ограниченных форм витилиго. При распространенных формах применяли комплексное лечение: ПУВА + лазер. На очаг поражения световой пучок направляется так, чтобы кроме участка поражения кожи был включен участок здоровой кожи в пределах 1,0 - 1,5 см. Облучение проводилось с экспозицией от 5 минут, при плотности мощности облучения 2 мВт/см2 и площади облучения - 10-20 см2. Курс лечения составлял 15-20 ежедневных процедур. За каждую процедуру облучали 2-3 очага поражения. Если облучаемый участок поражения превышал размеры светового пучка, при котором еще сохраняется терапевтический уровень энергии, то облучение проводили по зонам, разбивая на 2-3 части. При распространенных поражениях применялась комплексная терапия: облучение очагов поражения и одновременно - паравертебральных ганглиев. При резистентности процесса проводили несколько курсов лазеротерапии с двухнедельным перерывом. Степень эффективности лечения определялась по общепринятым в клинике градациям: клиническое выздоровление, значительное улучшение, улучшение, отсутствие эффекта, ухудшение процесса.
иммунный лазерный витилиго электропунктура
Таблица 4
Общее распределение больных по полу и видам исследования
|
женщины |
мужчины |
всего |
||
|
ПУВА |
35 |
30 |
65 |
|
|
ПУВА+лазер |
40 |
28 |
68 |
|
|
Всего |
75 |
58 |
133 |
Методика использования ПУВА в сочетании с акупунктурным воздействием (ПУВА + рефлексотерапия)
Нами были пролечены с применением рефлексотерапии в форме акупунктуры 108 больных, из них 70 женщин и 38 мужчины (Таблица 1).
Кроме рефлексотерапии, они получали ПУВА-терапию по стандартной методике, фотосенсибилизаторы и ?-токоферол внутрь в дозе 0,1 мг в сутки. Контрольной группой являлись 74 больных витилиго, получавших только ПУВА-терапию по стандартной методике, фотосенсибилизаторы и ?-токоферол внутрь в дозе 0,1 мг в сутки. Результаты их лечения (проведения 1 курса, состоявшего из 10 сеансов рефлексотерапии и 20 сеансов ПУВА-терапии) приводятся в таблице 1.
Методика определения ВЖК
Методика определения ВЖК состояла в следующем: материал исследования помещается в пробирку, заливается раствором однонормальной щелочи КОН (39%) в равном объеме. Нагревается на водной бане 6 часов, подкислятся до pH=2,0 соляной шестинормальной кислотой. Экстрагируются ВЖК гексаном.
Гексановый раствор ВЖК с помощью шприца переносится в другую пробирку, выпаривается. Затем раствор ВЖК метилируется 0,7-нормальным H2SO4 в метаноле. Раствор подщелачивается раствором соды NaHCO3 до pH=8,0.
Метил-эфиры ВЖК экстрагируются в другую пробирку, частично упариваются, и оставшийся раствор вводится в хроматограф.
Нами было исследовано содержание высших жирных кислот у 323 (табл.5) больных витилиго сыворотки крови методом газожидкостной хроматографии.
Таблица 5
Распределение больных по полу при исследовании жирных кислот
|
Жирные кислоты |
женщины |
мужчины |
всего |
|
|
ПУВА |
35 |
30 |
65 |
|
|
ПУВА+экстракт плаценты |
46 |
16 |
63 |
|
|
ПУВА+мелагенин |
41 |
26 |
67 |
|
|
ПУВА+лазер |
40 |
28 |
68 |
|
|
ПУВА+рефлексотерапия |
41 |
21 |
61 |
|
|
Всего |
203 |
120 |
323 |
Исследование ЦИК
Исследование иммунного статуса у больных витилиго проводилось в зависимости от распространенности процесса, его давности при различных методах лечения. Проведенные нами исследования показали, что у больных витилиго имеются выраженные изменения показателей иммунных комплексов, которые коррелируют с давностью заболевания, но не с распространенностью патологического процесса. Показатели ЦИК мы использовали в динамике проведенной терапии витилиго.
Количество больных см. в Таблице 6.
Таблица 6. Распределение больных по полу при исследовании ЦИК
|
ЦИК |
женщины |
мужчины |
всего |
|
|
ПУВА |
35 |
34 |
70 |
|
|
ПУВА+экстракт плаценты |
45 |
17 |
62 |
|
|
ПУВА+мелагенин |
37 |
25 |
62 |
|
|
ПУВА+лазер |
35 |
25 |
59 |
|
|
ПУВА+рефлексотерапия |
35 |
19 |
54 |
|
|
Всего |
187 |
120 |
307 |
Определение уровней Т3, Т4 и кортизола.
Радиоиммунологическим методом определялся уровень (в ннмоль/л) трийодтиронина (Т3), тетрайодтиронина (тироксина-Т4) и кортизола у больных витилиго до и после стандартных методов лечения (Таранов А.Г., 2000).
Радиоиммунологическим методом определяется уровень (в ннмоль/л) трийодтиронина (Т3), тетрайодтиронина (тироксина-Т4) и кортизола у больных витилиго до и после стандартных методов лечения (Таблице 7)
Таблица 7
Распределение больных по полу при исследовании гормонов
|
T3 T4 кортизол |
женщины |
мужчины |
всего |
|
|
ПУВА |
31 |
30 |
61 |
|
|
ПУВА+экстракт плаценты |
40 |
16 |
56 |
|
|
ПУВА+мелагенин |
36 |
24 |
59 |
|
|
ПУВА+лазер |
34 |
25 |
59 |
|
|
ПУВА+рефлексотерапия |
36 |
20 |
56 |
|
|
Всего |
178 |
114 |
292 |
Материалы собственных исследований
В Таблице 8 представлены данные о локализации процесса у больных витилиго, полученные за последние 5 лет на 160 больных витилиго: 96 женщин и 34 мужчины.
Таблица 8. Локализация процесса у больных витилиго
|
Локализация |
Количество больных |
|||
|
Ж |
М |
Всего |
||
|
Волосистая часть головы |
5 |
4 |
9 |
|
|
Лицо |
30 |
59 |
89 |
|
|
Шея |
41 |
20 |
61 |
|
|
Плечи |
24 |
19 |
43 |
|
|
Предплечья |
40 |
30 |
70 |
|
|
Область локтевых суставов |
41 |
21 |
62 |
|
|
Кисти |
100 |
30 |
130 |
|
|
Грудь |
50 |
16 |
66 |
|
|
Спина |
40 |
20 |
60 |
|
|
Боковые поверхности туловища |
10 |
4 |
14 |
|
|
Живот |
35 |
21 |
56 |
|
|
Ягодицы |
9 |
6 |
15 |
|
|
Естественные складки |
26 |
24 |
50 |
|
|
Область половых органов |
10 |
12 |
22 |
|
|
Бедра |
40 |
20 |
60 |
|
|
Голени |
41 |
20 |
61 |
|
|
Область коленных суставов |
30 |
20 |
50 |
|
|
Стопы |
18 |
20 |
38 |
Мы провели изучение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в динамике патогенетических изменений у больных витилиго: до начала лечения, после комплексной терапии с применением лазерного излучения, электропунктуры и фотохимиотерапии. На лечении находилось 307 человек ( 187 женщин и 120 мужчин) в возрасте от 17 и старше 60 лет (Таблица 9.). У всех проводилось определение ЦИК.
Таблица 9. Содержание ЦИК до и после различных видов лечения
|
Параметры |
Здоровые лица |
До лечения |
После лечения ПУВА |
ПУВА+ плацентоль |
|
|
ЦИК в ЕД |
32,4 |
68,80 |
58,00 |
53,07 |
|
|
Параметры |
ПУВА+ мелагенин |
ПУВА+ лазер |
ПУВА+ рефлексотерапия |
||
|
ЦИК в ЕД |
50,96 |
54,01 |
52,68 |
Результаты изучения изменений содержания ЦИК у больных витилиго до лечения и в процессе лечения различными методами (ПУВА, ПУВА в сочетании с мелагенином, ПУВА в сочетании с экстрактом плаценты, ПУВА и лазерная терапия, ПУВА и рефлексотерапия) представлены в Таблица 8. У всех проводилось определение ЦИК. До начала лечения содержание ИК достигает значительных величин (105,2±15,3). После проведения первого курса комплексной терапии отмечается значительное улучшение показателей ИК (78,0±6,4), однако превышает контрольные величины. Это является свидетельством того, что у больных витилиго после первого полного курса лечения еще в значительной мере поддерживаются условия для активации иммунопатологического процесса.
До начала лечения содержание ЦИК достигает значительных величин (68,8±15,3 ЕД). После проведения первого курса комплексной терапии отмечается значительное улучшение показателей уровня ЦИК, однако у больных эти цифры все же превышают контрольные величины. Это является свидетельством того, что у больных витилиго после первого полного курса лечения еще в значительной мере поддерживаются условия для активации иммунопатологического процесса.
Анализ динамической зависимости уровня ЦИК от активности процесса у больных витилиго. Данные показатели были значительно выше у пациентов с нарастающими изменениями в сторону увеличения очагов. По мере клинического улучшения уровень ЦИК снижался. При отсутствии положительных сдвигов в клиническом состоянии высокий уровень иммунных комплексов сохранялся. ЦИК у больных витилиго дает дополнительную информацию об активности процесса, а их оценка рекомендуется в качестве контрольно-прогностического теста.
У здоровых лиц содержание иммунных комплексов в сыворотке крови составляло 32,4±5,0 ЕД.
При исследовании сыворотки крови больных витилиго выявлено, что содержание иммунных комплексов до проведения лечения было 105,2±15,3 ЕД.
После проведенного лечения показатели иммунных комплексов значительно улучшились (ПУВА - 58,0±6,4 ЕД, ПУВА+плацентоль -53,07± 3,7 ЕД, ПУВА+мелагенин -50,96± 1,1 ЕД, ПУВА+лазер -54,01± 2,24 ЕД, ПУВА в сочетании с рефлексотерапией -52,68± 6,28 ЕД).
Нами было исследовано содержание высших жирных кислот у 323 (Таблица 10) больных витилиго сыворотки крови методом газожидкостной хроматографии. Отмечены количественные изменения в спектре ВЖК по сравнению со здоровыми людьми. Мы провели исследования для сравнения изменения этих показателей у больных витилиго.
Установлено достоверное повышение содержания пентадекановой по сравнению с нормой (на 0,25±0,03), маргариновой на 1,09±0,025, p<0,001; пальмитиновой на 1,39±0,06, (p>0,05), но снижение олеиновой ВЖК на 0,61±0,017 (p>0,05). Выраженных количественных изменений со стороны других ВЖК и качественных изменений в спектре ВЖК не обнаружено.
Таблица 10. Содержание ВЖК у больных витилиго
|
Название кислоты |
Здоровые лица |
До лечения |
После лечПУВА |
ПУВА+лазер |
|
|
Миристиновая С14:0 |
0,8 |
1,39 |
1,2 |
1,01 |
|
|
Пентодекановая С15:0 |
0,8 |
1,05 |
0,9 |
0,93 |
|
|
Пальмитиновая С16:0 |
23 |
24,39 |
23,67 |
23,8 |
|
|
Пальмитолеиновая С16:1 |
6,6 |
5,57 |
5,96 |
5,92 |
|
|
Маргариновая С17:0 |
1 |
2,09 |
2,25 |
2,06 |
|
|
Стеариновая С18:0 |
8 |
8,36 |
8,16 |
8,01 |
|
|
Олеиновая С18:1 |
25 |
24,39 |
24,48 |
24,91 |
|
|
Линолевая С18:2 |
31 |
25,78 |
27,75 |
27,56 |
|
|
Арахиновая С20:0 |
1,8 |
2,79 |
2,37 |
2,42 |
|
|
Арахидоновая С20:4 |
2 |
4,18 |
3,26 |
3,38 |
Мы также провели сравнительные изучения спектров ВЖК. Были выявлены различия показателей у больных витилиго по арахидоновой кислоте; по линолевой, стеариновой, гептодекановой, маргариновой, пентодексановой, миристиновой - незначительные отличия.
При рассмотрении групп ВЖК найдены следующие изменения (Таблица 11):
Повышение процентного содержания насыщенных ВЖК у больных до 40,08 %;
Понижение процентного содержания диеновых ВЖК у больных до 25,78 %;
Повышение содержания тетраеновых ВЖК у больных до 4,18 %;
Понижение процентного содержания моноеновых ВЖК - пальмитолеиновой на 1 %, а олеиновой - на 0,6%.
Таблица 11
Соотношение спектров ВЖК при витилиго до и после лечения
|
Название кислот |
Здоровые лица |
До лечения |
После лечПУВА |
ПУВА+ лазер |
ПУВА+ рефлтер |
|
|
насыщенные |
35,40 |
40,08 |
37,55 |
38,23 |
38,03 |
|
|
моноеновые |
31,60 |
29,96 |
30,44 |
30,83 |
31,06 |
|
|
диеновые |
31,00 |
25,78 |
28,75 |
27,56 |
27,59 |
|
|
тетраеновые |
2,00 |
4,18 |
3,26 |
3,38 |
3,32 |
|
|
ненасыщенные |
64,60 |
59,92 |
62,45 |
61,77 |
61,97 |
|
|
сумма эссенциальных ВЖК |
33,00 |
29,96 |
32,01 |
30,94 |
30,91 |
|
|
отнош нас/ненас |
0,55 |
0,67 |
0,60 |
0,62 |
0,61 |
Полученные в результате исследований данные позволили предположить влияние витилиго на характерные изменения спектра высших жирных кислот, которые в некотором образе влияют на пигментообразование.
Под нашим наблюдением находилось 292 больных витилиго: 178 женщин и 114 мужчины, у которых проводилось изучение гормонального фона (уровень трийодтиронина, тетрайодтиранина и кортизола) у больных витилиго. До и после лечения нами исследовано состояние желез внутренней секреции радиоиммунологическим методом определялся уровень (в нмоль/л) трийодтиронина (Т3), тетрайодтиронина (тироксина-Т4) и кортизола (Таблица 12).
Таблица 12. Уровень (в ннмоль/л) трийодтиронина (Т3), тетрайодтиронина (тироксина-Т4) и кортизола в сыворотке крови больных витилиго при различном гормональном фоне до и после лечения.
|
Группа обследуемых |
Т3 |
Т4 |
Кортизол |
|
|
Больные витилиго |
||||
|
1-я группа |
||||
|
До лечения |
0,76±0,1 |
130,8±20,0 |
365,3±197,0 |
|
|
После лечения |
1,22±0,2 |
95,9±13,6 |
1385±153,0 |
|
|
P |
<0,05 |
<0,05 |
<0,05 |
|
|
2-я группа |
||||
|
До лечения |
1,31±0,1 |
89,5±18,1 |
1405±398,0 |
|
|
После лечения |
1,46±0,2 |
82,2±7,2 |
595,5±233,0 |
|
|
P |
>0,05 |
>0,05 |
<0,01 |
|
|
Контрольная группа К |
1,62±0,5 |
101,1±39,7 |
420,0±330,0 |
У 86,2 % больных были выявлены статистически достоверные отклонения в содержании Т3, Т4 и кортизола. Уровень других показателей был в пределах нормы. При этом достаточно четко дифференцировались две группы больных, не имевшие никаких клинических различий, но различавшиеся по показателям гормонального фона. Только у 5 больных (13,8%) патологии эндокринной системы не обнаружено. В первой группе больных была исходно снижена секреция щитовидной железой Т3, компенсировавшаяся за счет Т4, выработка которого обычно приближалась к верхней границе нормы. Увеличение количества свободных гормонов из-за снижения во многих случаях секреции ТСГ могло способствовать развитию клинической картины гипертиреоза на фоне нормального или даже несколько сниженного уровня Т3 и Т4. Количество кортизола в сыворотке находилось в пределах нормы.
Во 2-й группе функция щитовидной железы оставалась нормальной, а уровень кортизола был повышен примерно в 3 раза. В результате лечения клиническое улучшение болезни наблюдалось в обеих группах. Однако в 1-й группе нормализовалась лишь секреция гормонов щитовидной железы, а количество кортизола возрастало от нормальных значений до величин, характерных для 2-й группы до начала лечения. Во 2-й же группе все показатели гормонального баланса возвращались к норме. Учитывая то, что в 1-й группе изменения протекали на фоне улучшения клинической картины заболевания, а также тот факт, что внутрикожное введение глюкокортикостероида кеналога в очаги депигментации сопровождались их обратным развитием, можно предполагать, что гиперсекреция кортикостероидов является нормальной реакцией активации организма в начале заболевания и играет определенную роль в саногенезе.
В наших результатах подобной четкой временной зависимости не обнаружено, но клинические данные позволяют предположить, что 1-я и 2-я группы больных витилиго различались по эндокринному профилю по типу двух последовательных стадий одной болезни.
По результатам Т3, Т4, кортизола в крови дана комплексная оценка состояния эндокринного статуса при витилиго. На основании полученных результатов можно сказать, что при этом заболевании характерен дисбаланс функций. Из приведенных результатов содержания гормонов и их соотношения у больных витилиго можно рекомендовать обладающее хорошим эффектом комплексное лечение, нормализующее нарушения и значительно уменьшающее побочные явления.
Результаты изучения HLA - фенотипа и дерматоглифики у больных витилиго представлены в Таблица 13.
Таблица 13
Частота встречаемости антигенов HLA-DR при семейном витилиго
|
Антиген HLA-DR |
Больные % n=70 |
Контроль % n=150 |
|
|
А1 |
2,25 |
7,63 |
|
|
А2 |
15,72 |
12,10 |
|
|
А3 |
5,79 |
5,58 |
|
|
А10 |
4,45 |
7,31 |
|
|
А11 |
2,13 |
3,26 |
|
|
А19 |
1,32 |
0,74 |
|
|
А23 |
2,22 |
0,37 |
|
|
А25 |
3,13 |
0,74 |
|
|
А26 |
3,13 |
0,79 |
|
|
А28 |
2,10 |
3,47 |
|
|
А30 |
1,32 |
1,53 |
|
|
В5 |
5,17 |
5,21 |
|
|
В7 |
4,76 |
7,73 |
|
|
В8 |
2,10 |
3,10 |
|
|
В13 |
8,05 |
3,10 |
|
|
В14 |
3,51 |
3,10 |
|
|
В17 |
2,57 |
2,52 |
|
|
В18 |
2,35 |
3,10 |
|
|
В40 |
1,38 |
2,42 |
|
|
DR1 |
0,38 |
0,89 |
|
|
DR2 |
7,39 |
6,79 |
|
|
DR3 |
8,64 |
4,68 |
|
|
DR4 |
8,52 |
8,36 |
|
|
DR5 |
1,63 |
5,47 |
|
|
Сумма |
100 |
100 |
Таблица 14. Особенности дерматоглифических показателей при семейном витилиго
|
Признак |
Больные (n=70) |
Контроль (n=150) |
|||
|
М |
Ж |
М |
Ж |
||
|
Частота встречаемости пальцевых узоров, % |
46 |
72 |
56 |
58 |
|
|
Петля |
|||||
|
- ульнарная |
46 |
72 |
56 |
58 |
|
|
- радиальная |
32 |
56 |
20 |
32 |
|
