Биомолекулярные методы разработки нового режима лечения субклинического и манифестного гипотиреоза

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.00.25-Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Биомолекулярные методы разработки нового режима лечения субклинического и манифестного гипотиреоза

Шин Евгения Федоровна

Волгоград 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ростовский государственный

медицинский университет Федерального агентства

по здравоохранению и социальному развитию»

Южный научный центр Российской академии наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор

Макляков Юрий Степанович

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук

Сарвилина Ирина Владиславовна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор

Стаценко Михаил Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор

Батурин Владимир Александрович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Кубанский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «____» февраля 2007 г. в_____часов

на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете

(400131, Россия, г. Волгоград, ул. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

Волгоградcкого государственного медицинского университета по адресу:

400131, Россия, г. Волгоград, ул. Павших Борцов, 1

Автореферат разослан «___» января 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Бабаева А.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблемы тиреодологии приобрели особую актуальность, т.к. по своей распространенности заболевания щитовидной железы (включая их скрытые формы) превосходят сахарный диабет. В зарубежной медицинской литературе появляется все больше информации о влиянии тиреоидной патологии на качества жизни (КЖ) детей, подростков и взрослого населения [Vanderpump M.J.и соавт., 1995, Aghini-Lombardi F. и соавт., 1999, Мельниченко Г.А., 2003]. Тиреоидная дисфункция приводит к возникновению таких осложнений со стороны различных органов и систем, как систолическая и диастолическая дисфункция, мягкая диастолическая гипертензия, атерогенная дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, расстройства когнитивных функций, а также поведенческие нарушения. В медицинской литературе большое внимание уделяется распространенности гипотиреоза. По данным зарубежных исследований общая распространенность манифестного гипотиреоза (МГ) в популяции составляет 0,2 - 2%, субклинического гипотиреоза (СГ) - 7 - 10% среди женщин и 2 - 3% среди мужчин [A.Gordin и соавт., 1972, R.Eggertsen и соавт., 1988, Vanderpump M.J.и соавт., 1995]. В России эпидемиологические исследования, посвященные распространенности гипотиреоза и его осложнений, находятся в самом начале. По данным Министерства здравоохранения и социального развития Ростовской области гипотиреоз у подростков регистрируется у 35 человек ежегодно, у взрослых - у 2877 человек ежегодно.

В настоящее время не существует научно обоснованных клинических рекомендаций по эффективному и безопасному способу лекарственной профилактики аутоиммунного тиреоидита (АИТ), являющегося основной причиной гипотиреоза, за исключением заместительной терапии уже развившегося гипотиреоза. Эффективная лекарственная профилактика гипотиреоза должна быть направлена на снижение титра аутоантител, быстрое подавление воспалительной активности, уменьшение активности апоптотических процессов, появляющихся уже в стадии СГ. Спорным остается вопрос о необходимости назначения пациентам с СГ левотироксина. По-прежнему открытой является проблема фармакологической коррекции иммунных нарушений у данного контингента больных. Назначение левотироксина пациентам с МГ не подвергается сомнению. Однако активность аутоиммунных процессов при МГ остается высокой, несмотря на назначение левотироксина. До сих пор отсутствует объективная оценка влияния левотироксина на молекулярные звенья, лежащие в основе аутоиммунного процесса при гипотиреозе, с последующим определением новых мишеней для перспективных лекарственных средств. Становится очевидным, что решение проблемы доказательной фармакотерапии СГ и МГ возможно на основе новых высокотехнологических биоаналитических методов и математических решений, составляющих основу технологической платформы оптимизации лечения гипотиреоза. Актуальность данной темы связана с необходимостью усовершенствования протокола ведения больных с гипотиреозом на основе доказательных данных научных исследований с предоставлением объективной информации об эффективности и безопасности режимов терапии СГ и МГ.

Целью настоящей работы является разработка системы высокоспецифичных биомолекулярных методов оценки эффективности и безопасности нового режима фармакотерапии СГ и МГ.

Для достижения указанной цели представляется необходимым решение следующих задач:

- исследовать влияние терапии левотироксином и его комбинации с глутоксимом на нейроэндокринное и иммуно-метаболическое звенья патогенеза СГ и МГ на основе новых биоаналитических методов;

-провести масс-спектральный анализ основных белков - биомаркеров прогрессирования гипотиреоза в плазме крови на фоне стандартного и нового режимов лечения;

- выявить корреляционные взаимосвязи показателей гормонального профиля крови с показателями протеомного профиля крови на фоне приема левотироксина и его комбинации с глутоксимом у пациентов с СГ и МГ;

- выявить чувствительные и специфичные параметры оценки эффективности применения левотироксина и глутоксима у пациентов с СГ и МГ;

- исследовать особенности фармакокинетики левотироксина у пациентов с СГ и МГ в условиях стандартного режима терапии (СРТ) и комбинированного приема с глутоксимом;

- провести оценку КЖ пациентов с СГ и МГ на фоне СРТ и нового режима лечения;

- провести клинико-экономическое обоснование целесообразности применения нового режима лечения СГ и МГ и новой системы оценки его эффективности и безопасности.

Научная новизна работы. В работе впервые представлены закономерности динамики гормонального, метаболического и иммунного профиля плазмы крови пациентов с СГ и МГ на фоне СРТ и нового режима лечения.

Впервые в работе показаны корреляционные взаимосвязи между параметрами гормонального и протеомного профиля крови пациентов с СГ и МГ на фоне терапии левотироксином и его комбинации с глутоксимом, что позволило выявить и рекомендовать чувствительные и специфичные показатели эффективности и безопасности при разработке нового режима лечения.

В работе представлен анализ особенностей фармакокинетических (ФК) параметров и выраженности фармакодинамических эффектов левотироксина с оценкой его фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) модели в группах пациентов с СГ и МГ на основе новых биоаналитических методов исследования.

В диссертационной работе представлена новая комплексная схема механизма реализации фармакодинамических эффектов левотироксина и глутоксима в условиях гипотиреоза, предполагающая анализ перспективных биомолекулярных целей для разработки новых лекарственных средств.

В работе впервые выполнена сравнительная клинико-экономическая оценка работы стандартной системы и новой системы высокотехнологических биоаналитических методов для разработки режимов лечения гипотиреоза.

Практическая ценность работы.

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексно-целевых научных программ «Медико-биологические проблемы», «Разработка новых методов клинической оценки действия лекарственных веществ». Тема выполнена в НИР РостГМУ. Утверждена на заседании Ученого совета РостГМУ (Протокол № 5 от 31 мая 2006 года).

Полученные данные позволяют рекомендовать новую систему биомолекулярных методов оценки эффективности и безопасности новых режимов лечения СГ и МГ при внедрении их в клиническую практику.

В диссертационной работе разработаны показания к началу терапии левотироксином в группе пациентов с СГ.

Для внедрения в клиническую практику предложена разработанная система терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) левотироксина для пациентов с СГ и МГ как лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном.

В диссертационной работе впервые разработана система оценки КЖ пациентов с гипотиреозом, которая может быть рекомендована для оценки качества лекарственной помощи в повседневной практике врачей-эндокринологов.

Результаты клинико-экономического анализа работы двух систем оценки эффективности и безопасности различных режимов лечения гипотиреоза, а также СРТ и нового режима терапии являются основой для принятия решения о включении лекарственных средств в Протоколы ведения пациентов с СГ и МГ.

Реализация результатов исследования. Материалы диссертации используются в работе поликлиники и эндокринологического отделения городской больницы №7, терапевтического отделения Областного консультативно-диагностического центра. Полученные результаты включены в материалы лекций и семинаров для студентов, интернов и ординаторов на кафедре фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ.

На защиту выносятся следующие положения:

Закономерности изменения показателей работы нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий в организме пациента на фоне СРТ и нового режимов лечения гипотиреоза.

Разработанная система специфичных и чувствительных показателей биомолекулярных методов оценки эффективности новых режимов лечения гипотиреоза.

Новая интегральная схема механизма реализации фармакодинамических эффектов левотироксина и глутоксима на молекулярном уровне у пациентов с гипотиреозом.

Особенности фармакокинетики левотироксина при монотерапии и его комбинированном приеме с глутоксимом пациентами с СГ и МГ.

Динамика параметров шкал оценки КЖ пациентов с СГ и МГ в условиях приема нового режима терапии.

Доминирующая экономическая альтернатива при применении новой системы методов оценки эффективности и безопасности режимов лечения гипотиреоза.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на ежегодных Итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2001-2004 гг.), на IX и XIII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002-2004 гг.), научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ» (г. Москва, 2005г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка литературы, включающего 121 источник (из них отечественных - 23 источника, иностранных - 98 источников). Работа иллюстрирована 42 таблицами и 40 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол клинического исследования

Клиническое исследование проводилось в соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)» (ОСТ №42-511-99 от 29.12.98 г.), «Положением о порядке проведения экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств» (№ 291-22/81 от 04.11.99 г.), Приказом №103 «О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств» (от 24.03.2000 г.).

Настоящее исследование являлось открытым, пострегистрационным, проспективным, в параллельных группах. Основной целью исследования явилась разработка новых методов оценки эффективности и безопасности нового режима фармакотерапии СГ и МГ на основе изучения нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий. Вторичными целями исследования являлись увеличение продолжительности жизни, улучшение КЖ пациентов с гипотиреозом, уменьшение частоты обращаемости по поводу заболевания и его осложнений в ближайшем году. Первичной переменной интереса клинического исследования являлся интегральный показатель, отражающий степень выраженности нейроиммуноэндокринных расстройств у пациентов с гипотиреозом и его динамика на фоне разработанного режима терапии.

Оценка эффективности и безопасности нового режима фармакотерапии СГ и МГ включала показатели следующих методов исследования: а) РИА гормонов гипофиза, щитовидной железы, коры надпочечников; б) активности систем ПОЛ-АОС в крови (МДА, СОД, ГР, глутатион); г) иммунограммы; д) ТЛМ левотироксина; е) масс-спектрального анализа белков плазмы крови; ж) КЖ пациентов по общему и специальному опросникам; з) регистрации ПЭ; и) клинико-экономического анализа.

Включение пациента в клинические испытания

В клиническое исследование было включен 161 пациент, в том числе, с СГ (98 пациентов) и МГ (63 пациента), согласно клинико-анамнестической характеристике, представленной в таблице 1, и критериям включения/не включения в исследование. Сравнение средних значений основных показателей в исследовании проводилось с аналогичными показателями контрольной группы пациентов, которую составили здоровые лица (25 человек).

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика целевой популяции

Показатель	Целевая популяция (выборка)
Пол (мужчины/женщины)	49/112
Возраст, годы	42,4±1,3
Индекс массы тела, кг/м2	27,1±1,1
гипотиреоз СГ, кол: МГ, кол	98 63
Коронарный риск, кол.: небольшое увеличение/ умеренное увеличение/высокий риск	45/79/37
Степень иммунной недостаточности по А.М. Земскову: I степень/II степень/III степень	41/81/39

Подготовительный период клинического исследования.

В этот период проводилось снижение влияния предшествующего лечения (например, иммунотропные, гиполипидемические препараты). Все больные подписывали форму добровольного информированного согласия.

Технология рандомизации предполагала присвоение каждому испытуемому номера по случайному принципу с помощью специальной таблицы рандомизационных кодов и компьютерным формированием списка пациентов с последующим открытым наблюдением.

Дизайн исследования

Пациенты, прошедшие рандомизацию, исходно относились к пяти исследуемым группам в зависимости от клинического диагноза: I исследуемая группа (36 человек с СГ), не получавшая терапии; II исследуемая группа (32 человека с СГ), получавшая левотироксин в фиксированной дозе 50 мкг/сут течение 1 месяца, в конце 1 и 3 месяцев был проведен ТЛМ левотироксина с коррекцией дозы на 2-3 месяце исследования; III исследуемая группа (30 пациентов), получавшая левотироксин в дозе 50 мкг/сутки с коррекцией дозы с помощью ТЛМ в конце 1 и 3 месяцев исследования и глутоксим в дозе 10 мг/сут внутримышечно в 14:00 1 раз в 2 дня, количество инъекций № 10; IV исследуемая группа (31 пациент с МГ), получавшая левотироксин в фиксированной дозе 100 мкг/сут в течение 1 месяца, в конце 1 и 3 месяцев был проведен ТЛМ левотироксина с коррекцией дозы на 2-3 месяце исследования; V исследуемая группа (32 человека с МГ), получавшая левотироксин в дозе 100 мкг/сут с учетом данных ТЛМ в конце 1 и 3 месяцев исследования и глутоксим в дозе 10 мг/сут внутримышечно в 14:00 1 раз в 2 дня, количество инъекций №10. Промежуточный анализ значений показателей клинического исследования проведен на «21» день исследования, соответствующий завершению курса приема глутоксима. Окончательный анализ значений показателей исследования проведен в конце 3 месяца исследования.

Система комплексной оценки уровня адаптации пациентов на фоне разработанных режимов лечения СГ и МГ

Радиоиммунологический анализ содержания гормонов в крови

В исследовании использовались два основных варианта РИА содержания гормонов в сыворотке крови: собственно РИА (АКТГ, кортизол,) и иммунорадиометрический (Т3, Т4, ТТГ). В работе были использованы стандартные наборы для РИА “Immunotech” (Чехия) и система «Амерляйт» (Великобритания). Для оценки свободного Т4 использовалось определение индекса свободного тироксина (FT4I). Для вычисления FT4I значение общего Т4 умножается на результат теста Т3- uptake (или Т4- uptake).

Определение иммунологических показателей крови

I этапом иммунологических исследований являлось выделение клеток из крови изокинетическим методом, основанным на разделении клеток в градиенте плотности, создаваемом смесью фиколл-уротраст (A.Boyum, 1968). Определение IgG, IgA и IgM выполнялось методом радиальной иммунодиффузии по Mancini с соавт. Для определения дифференцировочных антигенов Т- лимфоцитов применялись методы с использованием моноклональных антител. Флюоресценцию регистрировали на проточном цитофлюориметре “Coulter Epics” фирмы “Beckman Coulter” (США).

Кинетический метод контроля перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Сущность метода состоит в окислении раствора липидов в присутствии источника свободных радикалов. В качестве показателя кислородной активности липидов используют скорость поглощения О2. Для оценки активности ПОЛ определяли содержание малонового диальдегида (МДА) в реакции с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) с образованием окрашенного комплекса, имеющего максимум светопоглощения при длине волны 535 нм. Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) проводилось на основании способности фермента подавлять реакцию восстановления нитросинего тетразолия супероксидным анион радикалом, генерированным in vitro в системе ксантин: ксантиноксидаза.

ТЛМ левотироксина

Проводилось исследование концентрации левотироксина в сыворотке крови с помощью ВЭЖХ/МС-анализа (SURVEYOR LC/SURVEYOR MSQ фирмы «Thermo Finnigan», США). В программе ADAPT II рассчитывались индивидуальные значения оптимальных моментов последующих измерений концентрации левотироксина в крови и популяции. Основные фармакокинетические показатели рассчитывались в программе по прикладной фармакокинетике («Kinetica», Thermo Finnigan, США).

Масс-спектрометрия плазмы крови

Выделение отдельных пептидов и белков плазмы крови при гипотиреозе проводилось на основе префракционирования плазмы крови с использованием метода IEF с помощью MicroRotofor Liquid-Phase IEF Cell (BioRad, Франция) и последующего 2DPAGE (BioRad, Франция). Следующими этапами являлись вырезание белковых зон из полиакриламидного геля, трипсинолиз, экстракция и получение масс-спектрограмм выделенных белков и пептидов на основе MALDI-TOF-масс-спектрометрии. Идентификация пептидов и белков плазмы крови в on-line режиме сопровождались анализом их первичной и трехмерной структуры, выявлением полиморфизмов химического строения.

Оценка КЖ левотироксин гипотиреоз глутоксим метаболический

Исследование предполагало применение стандартизированных опросников, апробированных и валидированных в клинических исследованиях: общий опросник MOS-SF-36 и специализированная анкета «КЖ больных с гипотиреозом по индексу Zulewski-Bulewich», состоящую из 14 пунктов и позволяющую оценивать функциональный статус больного, выраженность клинических симптомов гипотиреоза и степень возникающих в связи с этим ограничений в повседневной жизни у больных.

Регистрация ПЭ

В рамках Протокола термин ПЭ подразумевал все клинические проблемы, как связанные, так и не связанные с лечением, и все неожиданные или необычные случаи ухудшения его состояния по сравнению с исходным состоянием. В течение исследования проводилось выявление и анализ всего спектра ПЭ левотироксина и глутоксима на основании разработанного в секторе биомедицинских и лекарственных технологий Южного научного центра РАН программного продукта «Регистрация побочных реакций на лекарственные препараты». Степень тяжести вновь зарегистрированных и выявленных ПЭ оценивалась по шкале ПЭ, предложенной ВОЗ, проводилась оценка связи ПЭ с приемом препаратов.

Основные виды клинико-экономической оценки

Этапы клинико-экономического анализа выполнялись согласно требованиям Приказа № 163 МЗ РФ от 27 мая 2002 г. «Об утверждении ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения». Методы клинико-экономического исследования включали анализ общей стоимости болезни, анализ "затраты-эффективность", математическое моделирование.

Методы статистической обработки результатов

Первичную и вторичную статистическую обработку материала клинического исследования проводили на персональном IBM совместимом компьютере с процессором Pentium IV c использованием пакета статистических программ для биомедицинских исследований "Statistica 6.0".

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Динамика показателей гормонального профиля

Анализ исходных показателей гормонального профиля пациентов I группы и средних значений аналогичных показателей в контрольной группе продемонстрировал достоверное увеличение уровня АКТГ (p<0,01), ТТГ (p<0,01) и кортизола (p<0,001) в крови пациентов с СГ. Анализ исходных показателей гормонального профиля пациентов II группы с СГ до проведения ТЛМ и средних значений аналогичных показателей в контрольной группе продемонстрировал достоверное увеличение уровня АКТГ (p<0,01), ТТГ (p<0,01) и кортизола (p<0,001) в крови пациентов с СГ. Выявлены межгрупповые различия в показателях содержания стресс-адаптивных гормонов в крови пациентов с СГ I и II групп (до проведения ТЛМ): во II группе пациентов наблюдается статистически значимое уменьшение уровня АКТГ (p<0,01), ТТГ (p<0,01) и кортизола (p<0,001) по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в I группе пациентов. Сравнительный анализ средних значений показателей гормонального профиля пациентов IV группы с МГ со средними значениями аналогичных показателей в контрольной группе выявил достоверное увеличение содержания уровня АКТГ (p<0,001), ТТГ (p<0,01) при снижении уровня кортизола (p<0,01) и концентрации Т4 (p<0,001) и Т3 (p<0,01) в крови. Сравнительный анализ показателей гормонального профиля крови пациентов во II группе с СГ (до проведения ТЛМ) и IV группе с МГ (до проведения ТЛМ) обнаружил более высокие значения уровня АКТГ (p<0,01), ТТГ (p<0,01) при существенном снижении уровня кортизола (p<0,001), Т4 (p<0,01) и Т3 (p<0,05) в крови пациентов IV группы с МГ по сравнению с аналогичными показателями во II группе пациентов с СГ (до проведения ТЛМ). Результаты исследования содержания гормонов в крови пациентов с СГ и МГ до назначения и на фоне приема левотироксина с учетом ТЛМ, а также после назначения разработанного режима лечения представлены в таблицах 2, 3. Добавление глутоксима и оптимизация назначения левотироксина с помощью ТЛМ приводили к реставрации работы осей гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-щитовидная железа.

Динамика показателей иммунологического статуса

В исходных показателях у пациентов с СГ и МГ выявлена 2 степень иммунной недостаточности и отмечались достоверное снижение количества Т-леток (CD3+) (p<0,05), статистически значимое уменьшение CD16+ (p<0,01), наличие недостаточности по количеству CD4+ (p<0,01), CD8+ (p<0,01), CD25+ (p<0,001), достоверное увеличение CD72+ (p<0,05), CD95+ (p<0,01), Ig M (p<0,01), Ig G (p<0,05), Ig A (p<0,01), TNF-б (p<0,01) и IL-1 (p<0,01) по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в контрольной группе пациентов.

Таблица 2

Динамика утренних показателей гормонального профиля крови пациентов с СГ на фоне различных режимов терапии

Пара-метры	I группа (n=36)	II группа Левотироксин (n=32)	III группа Левотироксин+глутоксим (n=30)
	исходно ч/з 3 месяца MSEM	исходно ч/з 1 месяц ч/з 3 месяца ТЛМ ТЛМ MSEM	исходно ч/з 3 месяца ТЛМ MSEM
АКТГ, нмоль/л	56,81,3	58,51,4 1)`3)`	55,2 1,3	51,10,9 1)*3)*	40,11,5 1)***3)***2)*** 4)*** 5)***6)***	56,9 1,4	37,71,7 1)***3)***2)***4)***5)*6)*
Кортизол, нмоль/л	375,412,5	308,49,9 1)**3)**	358,4 10,3	329,69,6 1)*3)*	203,410,9 1)*3)*2)***4)*** 5)***6)***	365,3 19,4	256,112,5 1)**3)**2)*** 4)***5)**6)**
Т3, нмоль/л	1,30,05	1,60,04 1)*3)*	1,4 0,03	1,30,07 1)`3)`	1,40,07 1)`3)`2)`4)` 5)`6)`	1,3 0,08	2,60,3 1)**3)**2)** 4)**5)*6)*
Т4, нмоль/л	95,63,1	79,32,9 1)*3)*	96,7 3,5	99,72,9 1)`3)`	104,53,3 1)**3)**2)*** 4)*** 5)***6)***	95,5 4,3	107,74,6 1)*3)*2)*4)* 5)`6)`
ТТГ, мЕД/л	5,50,3	5,90,2 1)*3)*	5,5 0,4	5,00,7 1)*3)*	4,80,3 1)**3)**2)***4)** 5)***6)***	5,5 0,6	3,30,2 1)**3)**2)** 4)**5)*6)*

Примечания: ` - недостоверные различия; * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

1) вероятность по t-критерию Стъюдента между группами пациентов до лечения/I группа; до лечения/II группа; до лечения/III группа;

2) вероятность по t-критерию Стъюдента между группами пациентов I/II; II/III;

3) вероятность по U-критерию Уитни между группами пациентов до лечения/I группа; до лечения/II группа; до лечения/III группа;

4) вероятность по U-критерию Уитни между группами пациентов I/II; II/III;

5) вероятность по t-критерию Стъюдента между пациентами II группы ч/з 1 и 3 месяца лечения /з 1 и 3 месяца лечения;

6) вероятность по U-критерию Уитни между пациентами II группы ч/з 1 и 3 месяца лечения/з 1 и 3 месяца лечения.

Терапия левотироксином в фиксированной дозе у II группы пациентов с СГ привела к различным по выраженности изменениям иммунологических параметров: достоверному увеличению показателей общих лейкоцитов (p<0,01), лимфоцитов (p<0,01), CD3+ (p<0,05), CD4+ (p<0,05), CD8+ (p<0,01), CD16+ (p<0,01), CD25+ (p<0,001), Ig A (p<0,05) при значимом уменьшении CD4+/CD8+ (p<0,01), CD72+ (p<0,01), CD95+ (p<0,001), Ig M (p<0,001), Ig G (p<0,001), TNF-б (p<0,001) и IL-1 (p<0,001); после коррекции дозы левотироксина с учетом ТЛМ в этой группе выявлена достоверная положительная динамика вышеперечисленных показателей. При добавлении глутоксима у пациентов с СГ наблюдалась нормализация всех иммунологических параметров: увеличение общих лейкоцитов (p<0,001), лимфоцитов (p<0,01), CD3+ (p<0,001), CD4+ (p<0,001), CD8+ (p<0,001), CD25+ (p<0,001), Ig A (p<0,01), CD16+ (p<0,001) при снижении уровня Ig M (p<0,001), Ig G (p<0,001), CD 95+ (p<0,001), CD4+/CD8+ (p<0,001), CD72+ (p<0,001), концентрации TNF-б (p<0,001) и IL-1 (p<0,001).

Таблица 3

Динамика утренних показателей гормонального профиля крови пациентов с МГ на фоне различных режимов терапии

Параметры	IV группа Левотироксин (n=31) исходно через 1 месяц через 3 месяца ТЛМ MSEM	V группа Левотироксин+ глутоксим (n=32) исходно через 3 месяца ТЛМ MSEM
АКТГ, нмоль/л	61,7 1,7	49,61,1 1)*3)*	43,81,2 1)***3)***5)***6)***	59,8 1,5	38,71,7 1)**3)**2)**4)**5)*6)*
Кортизол, нмоль/л	264,9 14,2	178,311,6 1)**3)**	189,113,4 1)***3)***5)***6)***	275,1 14,3	216,112,5 1)**3)**2)**4 )**5)**6)**
Т3, нмоль/л	1,1 0,04	1,20,02 1)`3)`	1,40,05 1)***3)***5)**6)**	1,1 0,06	2,40,03 1)***3)***2)*** 4)***5)**6)**
Т4, нмоль/л	87,6 2,9	89,952,68 1)*3)*	90,93,2 1)***3)***5)*6)*	78,5 3,2	99,72,6 1)***3)***2)** 4)**5)`6)`
ТТГ, мЕД/л	4,3 0,5	4,00,7 1)*3)*	3,90,3 1)**3)**5)`6)`	5,3 0,06	3,70,2 1)**3)**2)**4)**

Примечания:

` - недостоверные различия; * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

1) вероятность по t-критерию Стъюдента между группами пациентов до лечения/IV группа или до лечения/V группа;

2) вероятность по t-критерию Стъюдента между группами пациентов IV/V;

3) вероятность по U-критерию Уитни между группами пациентов до лечения/IV группа или до лечения/V группа;

4) вероятность по U-критерию Уитни между группами IV/V;

5) вероятность по t-критерию Стъюдента в IV группе пациентов через 1 и 3 месяца лечения и IV/V группе через 3 месяца лечения;

6) вероятность по U-критерию Уитни в IV группе пациентов через 1 и 3 месяца лечения и IV/V группе через 3 месяца лечения.

В группе пациентов с МГ после приема левотироксина в фиксированной дозе обнаружено значимое увеличение уровней лейкоцитов (p<0,001), лимфоцитов (p<0,01), CD4+ (p<0,05), CD8+ (p<0,05), CD16+ (p<0,05), CD25+ (p<0,001), Ig A (p<0,001), отмечалось значимое уменьшение индекса CD4+/CD8+ (p<0,001), CD72+ (p<0,05), CD95+ (p<0,01), Ig M (p<0,001), Ig G (p<0,001), TNF-б (p<0,001) и IL-1 (p<0,001). Проведение ТЛМ левотироксина выявил дальнейшее достоверное уменьшение индекса CD4+/CD8+ (p<0,001), CD95+ (p<0,001), Ig M (p<0,001), Ig G (p<0,001), TNF-б (p<0,001) и IL-1 (p<0,001), а также значимое увеличение показателей уровней лейкоцитов (p<0,001), лимфоцитов (p<0,001), CD4+ (p<0,01), CD8+ (p<0,001), CD16+ (p<0,01), CD25+ (p<0,001). В V группе пациентов обнаружено достоверное увеличение показателей общих лейкоцитов (p<0,001), лимфоцитов (p<0,001), CD4+ (p<0,001), CD8+ (p<0,001), CD16+ (p<0,05), CD25+ (p<0,001), CD72+ (p<0,001), Ig A (p<0,001) при значимом уменьшении CD4+/CD8+ (p<0,001), CD95+ (p<0,001), Ig M (p<0,001), Ig G (p<0,001), IL-1 (p<0,001), TNF-б (p<0,001). Таким образом, эффективным в отношении устранения иммунологического дисбаланса у больных с СГ и МГ, представляется включение в СРТ лекарственных средств, в фармакологическом спектре действия которых присутствует иммуномодулирующий эффект.

Динамика параметров метаболического профиля

До проведения лечения в I и II группах пациентов с СГ обнаружено достоверное увеличение средних значений концентраций МДА (p<0,01), СОД (p<0,001), ГР (p<0,001) при значимом уменьшении содержания глутатиона (p<0,01) в крови по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе. В IV группе больных с МГ выявлено дальнейшее достоверное увеличение концентрации МДА (p<0,01), ГР (p<0,001) и значимое снижение содержания СОД (p<0,001) и глутатиона (p<0,001). В I группе пациентовчерез 3 месяца нами не отмечено достоверных изменений в средних значениях показателей содержания МДА и глутатиона, выявлено достоверное увеличение средних значений показателя СОД (p<0,05) и уменьшение средних значений показателя ГР (p<0,01); во II группе через месяц лечения зарегистрировано значимое увеличение СОД (p<0,001) при наличии тенденции к уменьшению МДА, ГР и увеличению глутатиона по сравнению с исходными средними значениями данных показателей; через 3 месяца отмечено достоверное увеличение концентрации СОД (p<0,001) и глутатиона (p<0,05) при значимом уменьшении содержания МДА (p<0,01) и ГР (p<0,05); при приеме левотироксина и глутоксима пациентами III группы обнаружено достоверное уменьшение МДА (p<0,001), ГР (p<0,001) и увеличение содержания глутатиона (p<0,01) и СОД (p<0,01) по сравнению с данными показателями до назначения нового режима терапии. Существенные различия обнаружены по всем показателям системы ПОЛ-АОС в I, II и III группах пациентов с СГ: выраженное уменьшение уровня МДА и ГР зарегистрировано через 3 месяца на фоне приема левотироксина и глутатиона в III группе пациентов с СГ по сравнению с I и II группами пациентов. Анализ показателей метаболического профиля IV группы на фоне СРТ показал достоверное уменьшение МДА (p<0,01) и увеличение СОД (p<0,01) при тенденции к уменьшению концентрации ГР и увеличению уровня глутатиона через месяц при приеме фиксированной дозы левотироксина; через 3 месяца после коррекции дозы левотироксина зарегистрировано достоверное увеличение СОД (p<0,01), глутатиона (p<0,01) и уменьшение МДА (p<0,01) и ГР (p<0,01); в V группе пациентов, принимавших терапию левотироксина под контролем ТЛМ с глутоксимом, обнаружено значимое уменьшение МДА (p<0,001), ГР (p<0,01) и увеличение глутатиона (p<0,001) и СОД (p<0,01) по отношению к средним значениям аналогичных исходных показателей в этой группе пациентов. Зарегистрированы межгрупповые различия по показателям ПОЛ-АОС в крови пациентов с МГ. Назначение глутоксима приводило к эффективной реставрации работы системы глутатион-ГР в исследуемых группах.

Терапевтический лекарственный мониторинг левотироксина

Анализ фармакокинетических параметров левотироксина у пациентов с СГ и МГ до выполнения коррекции дозы на основе ТЛМ показал, что в группах пациентов с СГ достоверно снижены средние значения концентрации положительных (p<0,01) и отрицательных (p<0,05) ионов левотироксина, Сmax левотироксина (p<0,01), AUC0-24 (p<0,01) при значимом увеличении Tmax левотироксина (p<0,01) в крови по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в контрольной группе здоровых лиц (данные медицинской литературы). Сравнительный анализ исходных фармакокинетических (ФК) показателей левотироксина во II и III группах пациентов показал достоверное увеличение Сmax левотироксина (p<0,01), Tmax (p<0,01), а также показателя AUC0-24 (p<0,01) в III группе пациентов. У пациентов с МГ наблюдается достоверное снижение средних значений исходных показателей Сmax левотироксина (p<0,01), AUC0-24 (p<0,001) и значимое увеличение средних значений Tmax (p<0,001) левотироксина по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в группе здоровых лиц и во II и III группах пациентов. Анализ ФК параметров левотироксина во II группе пациентов с СГ, полученных до проведения коррекции дозы препарата с учетом ТЛМ, показал через 3 месяца приема новой дозы левотироксина достоверное увеличение концентрации положительных (p<0,01) и отрицательных (p<0,05) ионов левотироксина, Сmax (p<0,01), AUC0-24 (p<0,01) при значимом сокращении Tmax левотироксина (p<0,05) в крови по сравнению со средними значениями исходных показателей и средними значениями аналогичных показателей через месяц после проведения ТЛМ. В III группе пациентов с СГ через 3 месяца после коррекции дозы с учетом ТЛМ, выявлено значимое увеличение концентрации положительных (p<0,001) и отрицательных (p<0,01) ионов левотироксина, Сmax (p<0,01) в крови и AUC0-24 (p<0,001) при значимом сокращении Tmax (p<0,01) в крови по сравнению со средними значениями исходных аналогичных показателей, средними значениями аналогичных показателей через месяц после проведения ТЛМ, а также средними значениями ФК показателей во II группе пациентов с СГ.В IV группе пациентов, принимавших левотироксин с коррекцией дозы под контролем ТЛМ, через месяц исследования зарегистрировано достоверное увеличение средних значений уровня концентрации положительных (p<0,01), отрицательных ионов левотироксина (p<0,01), Сmax (p<0,001), средних значений AUC0-24 (p<0,05), значимое сокращение Tmax (p<0,01) левотироксина в крови; через 3 месяца исследования в данной группе пациентов наблюдалось дальнейшее достоверное увеличение концентрации положительных (p<0,001), отрицательных (p<0,01) ионов левотироксина, средних значений AUC0-24 (p<0,001) и значимое уменьшение Tmax (p<0,001) левотироксина. При добавлении глутоксима во V группе больных с МГ через 1 и 3 месяца исследования наблюдалась нормализация всех ФК параметров препарата. Показано возможное ФК взаимодействие левотироксина и глутоксима в организме пациентов с СГ и МГ.

Динамика протеомного профиля плазмы крови

До назначения терапии у пациентов всех групп в различной интенсивности обнаружены специфические белки-маркеры, отвечающие за стадию патологического процесса при гипотиреозе: выявлено достоверное снижение уровня интенсивности группы белков, отвечающих за синтез тиреоидных гормонов [NIS (p<0,01); белок, связывающий тиреоидный гормон внутри клетки (p<0,05); Pax-8 (p<0,01)); ТПО (p<0,001); TГ (p<0,001); тиреоидный транскрипционный фактор 1(ТТФ 1) (p<0,01)], трансформацию Т4 в активную форму Т3 в тканях [DIO I (p<0,001), DIO II (p<0,01), DIO III (p<0,01)], белков-рецепторов к тиреоидным гормонам в органах-мишенях [рецептор к тиреоидному гормону, тип б (p<0,01)]; обнаружено значимое увеличение интенсивности белка-рецептора к ТТГ (p<0,001), транспортного белка плазмы крови для тиреоидных гормонов - ТСГ (p<0,001); отмечены достоверное снижение интенсивности белка, участвующего в синтезе Т4 и Т3 - гипотетический белок, активирующий MAP-киназу (p<0,05), подкласса белков-рецепторов к тиреоидным гормонам - рецептор к тиреоидному гормону, подтип в1 (p<0,05), а также значимое повышение интенсивности белка, отвечающего за биотрансформацию Т4 и Т3 в печени - УДФ-глюкуронозил-трансфераза (p<0,05) по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в контрольной группе.

В I группе пациентов через 3 месяца исследования выявлено достоверное повышение интенсивности рецепторов к ТТГ (p<0,05), ТСГ (p<0,05) по сравнению с исходными значениями аналогичных показателей. Во II группе пациентов через месяц лечения левотироксином в фиксированной дозе обнаружены значимое увеличение интенсивности показателей NIS (p<0,01), ТТФ 1 (p<0,001), белка, связывающего тиреоидный гормон внутри клетки (p<0,01), Pax-8 (p<0,01), ТПО (p<0,001), ТГ (p<0,001), DIO I (p<0,05), DIO II (p<0,05), DIO III (p<0,01), рецептора к тиреоидному гормону, тип б (p<0,01); достоверное уменьшение интенсивности рецептора к ТТГ (p<0,05), ТСГ (p<0,05) и повышение интенсивности рецептора к тиреоидному гормону, подтип в1 (p<0,05) по сравнению со средними значениями показателей в данной группе пациентов до лечения. Через 3 месяца терапии показаны достоверное увеличение интенсивности NIS (p<0,01), ТТФ 1 (p<0,01), белка, связывающего тиреоидный гормон внутри клетки (p<0,01), Pax-8 (p<0,01), ТПО (p<0,01), ТГ (p<0,01), DIO I (p<0,001), DIO II (p<0,01), DIO III (p<0,01), рецептора к тиреоидному гормону, тип б (p<0,01) и подтип в1 (p<0,01), УДФ-глюкуронозил-трансферазы (p<0,01), гипотетического белка, активирующего MAP-киназу (p<0,01) при достоверном уменьшении интенсивности рецепторов к ТТГ (p<0,01), ТСГ (p<0,01) по сравнению со средними значениями показателей исходно и через месяц лечения. В III группе пациентов через 3 месяца терапии левотироксином и глутоксимом под контролем ТЛМ выявлены значимое увеличение показателя интенсивности для NIS (p<0,001), ТТФ 1 (p<0,001), белка, связывающего тиреоидный гормон внутри клетки (p<0,001), Pax-8 (p<0,001), ТПО (p<0,001), ТГ (p<0,001), DIO I (p<0,001), DIO II (p<0,01), DIO III (p<0,001), рецептора к тиреоидному гормону, тип б (p<0,01)и подтип в1 (p<0,01), УДФ-глюкуронозил-трансферазы (p<0,001), гипотетического белка, активирующего MAP-киназу (p<0,01), при достоверном уменьшении интенсивности рецепторов к ТТГ (p<0,001), ТСГ (p<0,001) по сравнению с исходными средними значениями показателей и показателями II группы пациентов. В IV группе пациентов через месяц лечения левотироксином в фиксированной дозе без ТЛМ выявлены достоверное увеличение интенсивности показателей NIS (p<0,001), ТТФ 1 (p<0,01), белка, связывающего тиреоидный гормон внутри клетки (p<0,01), Pax-8 (p<0,01), ТПО (p<0,01), ТГ (p<0,01), DIO I (p<0,01), DIO II (p<0,01), DIO III (p<0,001), рецептора к тиреоидному гормону, тип б (p<0,001) и подтип в1 (p<0,001), гипотетического белка, активирующего MAP-киназу (p<0,01), при достоверном уменьшении показателя интенсивности рецепторов к ТТГ (p<0,01), ТСГ (p<0,001) по сравнению с исходными средними значениями в данной группе пациентов. Через 3 месяца терапии показаны увеличение интенсивности NIS (p<0,01), ТТФ 1 (p<0,001), белка, связывающего тиреоидный гормон внутри клетки (p<0,001), Pax-8 (p<0,001), ТПО (p<0,001), ТГ (p<0,001), DIO I (p<0,001), DIO II (p<0,01), DIO III (p<0,001), рецептора к тиреоидному гормону тип б (p<0,001) и подтип в1 (p<0,001), гипотетического белка, активирующего MAP-киназу (p<0,001) при достоверном уменьшении показателя интенсивности рецепторов к ТТГ (p<0,01), ТСГ (p<0,001), УДФ-глюкуронозил-трансферазы (p<0,05) по сравнению со средними значениями соответствующих показателей исходно и через месяц терапии .

В V группе через 3 месяца терапии выявлены достоверное увеличение показателя интенсивности для NIS (p<0,01), ТТФ 1 (p<0,001), белка, связывающего тиреоидный гормон внутри клетки (p<0,001), Pax-8 (p<0,01), ТПО (p<0,001), ТГ (p<0,001), DIO I (p<0,001), DIO II (p<0,01), DIO III (p<0,001), рецептора к тиреоидному гормону, тип б (p<0,001)и подтип в1 (p<0,01), гипотетического белка, активирующего MAP-киназу (p<0,001), УДФ-глюкуронозил-трансферазы (p<0,01) при значимом уменьшении интенсивности рецепторов к ТТГ (p<0,001), ТСГ (p<0,001) по сравнению с исходными значениями этих показателей и аналогичными показателями в группе пациентов с МГ, не получавших глутоксим.

Динамика показателей КЖ

Результаты исследования КЖ лиц контрольной группы и больных с СГ и МГ на фоне СРТ и нового режима терапии по общему опроснику MOS-SF-36 продемонстрировали наиболее низкие средние значения по показателям шкал физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья и жизнеспособности, ролевого эмоционального функционирования, психологического здоровья и социального функционирования в группах пациентов с МГ по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в группах пациентов с СГ. Показатели шкал оценки физического функционирования продемонстрировали более низкие значения во всех группах пациентов до назначения лечения, чем показатели шкал оценки психологического компонента КЖ. При назначении левотироксина пациентам II и IV групп с СГ и МГ без применения ТЛМ через месяц лечения средние значения показателей вышеперечисленных шкал (p<0,05) достоверно улучшились: наиболее выраженное изменение отмечено в группе пациентов с СГ. Коррекция дозы левотироксина с учетом ТЛМ у пациентов с СГ и МГ II и IV групп, а также в группах пациентов с СГ и МГ, принимавших левотироксин в комбинации с глутоксимом с учетом ТЛМ левотироксина, сопровождалось достоверным улучшением параметров шкал как эмоционального (p<0,01), так и физического (p<0,01) функционирования по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в контрольной группе. Выраженное улучшение средних значений показателей шкал опросника MOS SF-36 наблюдалось у больных с СГ, принимавших левотироксин с учетом ТЛМ с глутоксимом.

Сравнительный анализ средних значений индекса BI у пациентов с СГ и МГ на фоне СРТ и нового режима лечения представлены на рисунках 1, 2.

Рисунок 1

Динамика BI у пациентов с СГ I, II, III исследуемых групп

Примечания: ` - недостоверные различия; * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; сравнение в группах I группа до лечения/I группа через 3 месяца лечения; II группа до лечения/II группа через 1 месяц лечения /II группа через 3 месяца лечения; III группа до лечения/III группа через 3 месяца лечения.

Наиболее существенная регрессия средних значений показателя BI зарегистрирована в группе пациентов с СГ и МГ, в которой назначался левотироксин под контролем ТЛМ в комбинации с глутоксимом.

Рисунок 2

Динамика BI у пациентов с МГ IV и V исследуемых групп

Примечания: ` - недостоверные различия; * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; сравнение в группах IV группа до лечения/ IV группа через 1 месяц лечения /IV группа через 3 месяца лечения; V группа до лечения/V группа через 3 месяца лечения.

Показатели корреляционного анализа

Корреляционный анализ, проведенный по параметрам гормонального, иммунного и протеомного профилей крови у пациентов с СГ и МГ на фоне СРТ и нового режима лечения, продемонстрировал наличие ряда закономерностей, отражающих геномные и протеомные звенья в механизме реализации фармакологических эффектов левотироксина и глутоксима (таблица 4).

Регистрация побочных эффектов

Показана большая частота регистрации всех ПЭ левотироксина при назначении его в фиксированной дозе без учета ТЛМ. Коррекция дозы левотироксина с учетом ТЛМ и применение его в комбинации с глутоксимом способствовала достоверному уменьшению частоты таких ПЭ, как тахикардия, головная боль, расстройства сна, сухость кожи, запор и депрессия при полном исчезновении диареи, тахикардии, аритмии, тремора, судорог мышц нижних конечностей, нервозности, рвоты, одутловатости кожи.

На фоне приема левотироксина в фиксированной дозе зарегистрирован спектр ПЭ, определяемый как ПЭ «средней тяжести», а также «легкие» ПЭ, равновероятно связанные с применением препарата (тахикардия, боль в грудной клетке, головные боли). Во II группе пациентов с СГ, принимавших левотироксин под контролем ТЛМ, и в III группе пациентов, принимавших левотироксин с учетом показателей ТЛМ в комбинации с глутоксимом, наблюдалось значимое уменьшение ПЭ «средней тяжести», которые не потребовали отмены левотироксина и были устранены коррекцией дозы препарата, либо проходили самостоятельно. «Легкие» ПЭ во II группе, вероятно, были связаны с применением левотироксина, однако нельзя исключить присутствие другого фактора, связанного с развитием эффекта (головная боль, тахикардия). В III группе пациентов с СГ, принимавших комбинированный режим терапии с учетом ТЛМ, обнаружено достоверное снижение частоты «легких» ПЭ.

В IV группе пациентов с МГ, принимавших левотироксин в фиксированной дозе и с учетом ТЛМ, наблюдались ПЭ «средней степени тяжести», потребовавшие коррекции дозы без отмены левотироксина и легкие ПЭ. Все ПЭ были равновероятно связаны с приемом левотироксина. Коррекция дозы левотироксина под контролем ТЛМ в группе пациентов с МГ показала значимое снижение ПЭ «средней степени тяжести», регистрировались «легкие» ПЭ. При добавлении глутоксима у пациентов с МГ при выполнении ТЛМ зарегистрировано уменьшение частоты ПЭ «средней степени тяжести», потребовавших коррекции дозы лекарственного препарата и «легких» ПЭ.

Следовательно, применение нового режима лечения гипотиреоза, включавшего левотироксин с коррекцией дозы с учетом ТЛМ и глутоксим, способствовало уменьшению частоты и тяжести ПЭ левотироксина, что повышает эффективность лечения больных и свидетельствует о наличии индивидуальной чувствительности организма пациента с СГ и МГ к левотироксину.

Таблица 4

Динамика корреляционных зависимостей между гормональными,

метаболическими и протеомными показателями на фоне различных

режимов лечения гипотиреоза

Показатель	r,коэффициент корреляции, кортизол
	Группы исследования
	I группа СГ (n=36) исходно через 3 месяца	II группа СГ (n=32) исходно через 3 месяца	III группа СГ (n=30) исходно через 3 месяца	IV группа МГ (n=31) исходно через 3 месяца	V группа МГ (n=32) исходно через 3 месяца
СОД, усл. ед.	-0,27 *	-0,41 **	-0,25 *	0,37 **	-0,37 **	0,48 **	-0,31 *	0,67 ***	0,38**	0,74 ***
ГР, мкМ/мг	-0,19 *	0,24 *	-0,37 **	0,41 **	-0,41 **	0,62 ***	-0,37 **	0,74 ***	0,41**	0,81 ***
r,коэффициент корреляции, Т4
УДФ-глюкуроно-зилтрансфераза	-0,35 **	-0,41 **	-0,29 *	0,47 **	-0,32 *	0,51 ***	-0,57 ***	-0,21 *	-0,62 ***	-0,79 ***
r,коэффициент корреляции, Т3
NIS	-0,31 *	-0,48 **	-0,28 *	0,37 **	-0,21 *	0,54 ***	-0,44 **	0,31 *	-0,52 ***	0,59 ***
Тиреоидный транскрипционный фактор 1	-0,33 *	-0,38 **	-0,29 *	-0,47 **	-0,37 **	0,54 ***	-0,22 *	0,64 ***	-0,39 **	0,49 ***
Белок, связывающий тиреоидный гормон внутри клетки	-0,28 *	-0,47 **	-0,34 *	-0,39 **	-0,31 *	0,51 ***	-0,64 ***	0,35 **	-0,57 ***	0,44 **
Pax-8	-0,31 *	-0,44 **	-0,25 *	-0,39 **	-0,44 **	0,37 **	-0,52 ***	0,39 **	-0,64 ***	0,45 **
ТПО	-0,25 *	-0,37 **	-0,33 *	-0,38 **	-0,35 **	0,64 ***	-0,47 **	0,32 *	-0,51 ***	0,47 **
ТГ	-0,34 *	-0,41 **	-0,41 **	-0,54 ***	-0,39 **	0,66 ***	-0,52 ***	0,34 *	-0,54 ***	0,42 **
ТСГ	0,44 **	0,48 **	0,51 ***	-0,21 *	0,37 **	-0,44 **	0,25 *	-0,71 ***	0,33 *	-0,72 ***
DIO I	-0,29 *	-0,41 **	-0,31 *	-0,51 ***	-0,53 ***	0,44 **	-0,61 ***	0,53 ***	-0,68	0,59
DIO II	-0,34 *	-0,44 **	-0,25 *	-0,57	-0,33 *	0,30 *	-0,54 ***	0,49 **	-0,64 ***	0,71 ***
DIO III	-0,29 *	-0,47 **	-0,44 **	-0,57 ***	-0,38 **	0,49 **	-0,44 **	0,55 ***	-0,47 **	0,61 ***
Рецептор к тиреоидному гормону, подтип в1	-0,41 **	-0,55 ***	-0,38 **	-0,63 ***	-0,35 **	0,44 **	-0,49 **	0,67 ***	-0,57 ***	0,74 ***
Рецептор к тиреоидному гормону, тип б	-0,29 *	-0,53 ***	-0,37 **	-0,44 **	-0,41 **	0,52	-0,48 **	0,61 ***	-0,45 **	0,71 ***
Белок, активирую-щий MAP-киназу	-0,44 **	-0,57 ***	-0,31 *	-0,38 **	-0,51 ***	0,44 **	-0,57 ***	0,66 ***	-0,64 ***	0,7 ***

Примечания: ` - недостоверные различия; * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

Результаты сравнительного клинико-экономического анализа нового режима терапии СГ и МГ и «типичной» практики ведения пациентов

При расчете стоимости каждого режима терапии учитывались все затраты за период исследования: прямые материальные затраты на оказание медицинской помощи пациентам с СГ и МГ, включающие стоимость медицинских услуг, стоимость лекарственных препаратов, стоимость лабораторных и инструментальных методов исследования, которые оказались наименьшими в группе пациентов с СГ, не принимавших левотироксин, и в группах больных с СГ и МГ, получавших терапию левотироксином с коррекцией дозы на основе ТЛМ.

Анализ прямых затрат на оказание медицинской помощи больным с СГ и МГ свидетельствует о повышении расходов на лекарственные препараты, процедуру ТЛМ и анализ протеомного профиля в случае назначения нового режима лечения, включавшего левотироксин и глутоксим с учетом ТЛМ.

В данных группах продемонстрирована экономия по таким статьям расходов, как достижение большим процентом лиц компенсации гипотиреоза, улучшение КЖ пациентов, уменьшение частоты эпизодов прогрессирования гипотиреоза и сокращение дополнительных затрат на профилактику прогрессирования гипотиреоза и ликвидацию ПЭ левотироксина.

Интегральный показатель степени адаптации (таблица 5), продемонстрировал, что количество пациентов с СГ и МГ, принимавших левотироксин и его комбинацию с глутоксимом и достигших целевой переменной, превышало количество больных, достигших целевой переменной на СРТ.

При проведении расчета коэффициентов CEA оказалось, что наименее затратно-эффективным является применение комбинированного режима терапии у пациентов с СГ и МГ, предусматривающего прием левотироксина с учетом ТЛМ и глутоксима.

Комплексная оценка эффективности терапии продемонстрировала, что у пациентов, получавших комбинированный режим лечения, отмечался более высокий СEA (p<0,01), чем у больных, получавших СРТ.

Таким образом, высокая эффективность и безопасность нового режима лечения СГ и МГ, предусматривающего применение левотироксина с учетом ТЛМ и глутоксима, связаны, вероятно, с влиянием этих препаратов на нейроиммуноэндокринные сетевые взаимодействия в организме пациентов, в основе работы которых лежит активность сигнал-передающих систем и транскрипционных факторов в клетках органов-мишеней и тиреоцитах.

Таблица 5

Изменение степени адаптации в контрольной и исследуемых группах больных с СГ и МГ

Режим фармакотерапии	Степень адаптации, А (усл. ед.) MSEM
КГ (n=25)	51,42,5
Субклинический гипотиреоз
I исследуемая группа (n=36) исходно через 3 месяца	41,61,2 1)***3)*** 38,41,1 1)***2)*3)***4)*
II исследуемая группа (n=32) исходно через 3 месяца с учетом Т...

Подобные документы

• Классификация гипотиреоза

  Классификация и причины развития гипотиреоза - наиболее распространенной формы функциональных нарушений щитовидной железы. Описание симптомов болезни и возможных осложнений. Методы диагностики, лечения и профилактики заболевания. Прогноз при гипотиреозе.
  
  презентация [338,2 K], добавлен 16.05.2015
  

• Заболевания эндокринной системы в гериатрии

  Развитие и симптомы гипотиреоза у пожилых людей. Патогенетические методы лечения и профилактики заболеваний эндокринной системы. Проведение инсулинотерапии или комбинированной терапии при лечении осложнений сахарного диабета и сопутствующих болезней.
  
  реферат [9,2 K], добавлен 03.10.2014
  

• Гипотиреоз и беременность

  Физиологические изменения функционирования щитовидной железы во время беременности. Причины первичного гипотиреоза, диагностика и лечение. Патогенетическая классификация гипотиреоза, симптомы и проявления. Тактика акушера-гинеколога и эндокринолога.
  
  презентация [1,4 M], добавлен 15.05.2017
  

• Приобретенный гипотериоз

  Клинический синдром, развивающийся вследствие дефицита тиреоидных гормонов. Распространенность гипотиреоза в общей популяции. Хронический аутоиммунный тиреоидит. Клиническая картина гипотиреоза. Качество жизни пациентов с компенсированным гипотиреозом.
  
  презентация [109,0 K], добавлен 08.11.2012
  

• Клиника гипотиреоза

  Гипотиреоз как состояние, обусловленное длительным, стойким недостатком гормонов щитовидной железы, противоположное тиреотоксикозу. Этиология и патогенез данного заболевания, его эпидемиология и типы. Принципы диагностики и подходы к лечению гипотиреоза.
  
  презентация [935,2 K], добавлен 16.08.2015
  

• Реабилитация больных после хирургического лечения, химиотерапии и лучевой терапии опухолей женской мочеполовой системы

  Влияние хирургических операций, интенсивной лучевой, цитостатической и гормональной терапии, используемых в онкологической практике, на функционирование организма и качество жизни пациента. Цели и методы восстановительного лечения онкологических больных.
  
  презентация [108,3 K], добавлен 21.06.2017
  

• Анализ лекарственных средств, влияющих на функцию щитовидной железы

  Обзор этиологии, диагностики и методов лечения гипотиреоза и тиреотоксикоза. Лекарственные средства, применяемые для их лечения. Синтетические аналоги йодированных производных аминокислот. Фармацевтический анализ субстанции и таблеток пропилтиоурацила.
  
  курсовая работа [144,1 K], добавлен 05.05.2013
  

• Исследование геморгамм больных сепсисом

  Динамика процессов в крови. Небелковые компоненты плазмы крови. Характеристика отдельных белковых фракций. Развитие тяжелого хирургического сепсиса у больных. Сепсис с гнойными метастазами. Содержание газов в крови человека. Исследование газов крови.
  
  дипломная работа [3,0 M], добавлен 21.04.2016
  

• Состав крови

  Состав плазмы крови, сравнение с составом цитоплазмы. Физиологические регуляторы эритропоэза, виды гемолиза. Функции эритроцитов и эндокринные влияния на эритропоэз. Белки в плазме крови человека. Определение электролитного состава плазмы крови.
  
  реферат [1,4 M], добавлен 05.06.2010
  

• Сахарный диабет

  Классификация сахарного диабета и других категорий нарушения толерантности к глюкозе. Клиническая картина явного (манифестного) сахарного диабета. Особенности течения инфаркта миокарда. Методы лабораторной диагностики. Генетические факторы и маркеры.
  
  реферат [46,2 K], добавлен 07.06.2011
  

• Регуляция кислотно-основного равновесия плазмы крови

  Общая характеристика буферов, регулирующих концентрацию протонов. Знакомство с особенностями регуляции кислотно-основного равновесия плазмы крови, анализ проблем. Рассмотрение основных способов добавления нового бикарбоната путем катаболизма глютамина.
  
  презентация [1,1 M], добавлен 16.01.2014
  

• Аутоиммунный тиреоидит

  Характеристика аутоиммунного тиреоидита как одного из самых распространенных заболеваний щитовидной железы. Причины возникновения заболевания, его симптомы. Особенности гипотиреоза, тиреотоксикоза. Методы и препараты лечения болезней щитовидной железы.
  
  презентация [390,9 K], добавлен 16.06.2015
  

• ДВС синдром

  Механизм развития ДВС-синдрома. Нарушение свёртываемости крови по причине массивного освобождения из тканей тромбопластических веществ. Звенья патогенеза ДВС-синдрома. Особенности его лечения. Этиологические формы острого и подострого ДВС-синдрома.
  
  презентация [570,2 K], добавлен 29.05.2013
  

• Кровь. Плазма. Форменные элементы крови

  Внутренняя среда организма. Основные функции крови - жидкой ткани, состоящей из плазмы и взвешенных в ней кровяных телец. Значение белков плазмы. Форменные элементы крови. Взаимодействие веществ, приводящее к свертыванию крови. Группы крови, их описание.
  
  презентация [2,5 M], добавлен 19.04.2016
  

• Онкотическое давление плазмы крови. Свертывание крови. Системное артериальное давление

  Значение онкотического давления плазмы крови для водно-солевого обмена между кровью и тканями. Общая характеристика факторов (акцелератов) свертывания крови. Первая фаза свертывания крови. Сердечно-сосудистый центр, особенности функционирования.
  
  контрольная работа [19,2 K], добавлен 17.01.2010
  

• Водно-электролитные нарушения у хирургических больных и принципы инфузионной терапии

  Нарушения водно-электролитного равновесия. Методы исследования водных пространств в организме и клинические проявления. Планирование и проведение терапии водно-электролитных нарушений. Оценка осмолярности плазмы по концентрации натрия при гипергликемии.
  
  презентация [446,4 K], добавлен 06.11.2013
  

• Водно–электролитные нарушения у хирургических больных и принципы инфузионной терапии

  Влияние анестетиков и методов анестезии на перераспределение жидкости. Нарушения водно–электролитного равновесия. Основные методы исследования водных пространств в организме. Планирование и проведение терапии водно–электролитных нарушений организма.
  
  презентация [475,8 K], добавлен 06.04.2015
  

• Основы физиологии крови (функции крови, состав крови, плазма крови, форменные элементы крови)

  Общие функции крови: транспортная, гомеостатическая и регуляторная. Общее количество крови по отношению к массе тела у новорожденных и взрослых людей. Понятие гематокрита; физико-химические свойства крови. Белковые фракции плазмы крови и их значение.
  
  презентация [3,6 M], добавлен 08.01.2014
  

• Противоопухолевые препараты

  Характеристика методов лечения злокачественных новообразований. Способы борьбы с онкологическими заболеваниями. Изучение эффективности химической и лучевой терапии. Принципы оперативного лечения больных раком комбинацией медикаментозных препаратов.
  
  презентация [104,5 K], добавлен 23.02.2015
  

• Анестезия при патологии эндокринной системы

  Причины и предпосылки развития патологий щитовидной железы, особенности их протекания и степень опасности для жизни больного. Клинические проявления и методика лечения гипер- и гипотиреоза. Анестезия и лечение при патологиях паращитовидных желез.
  
  реферат [20,2 K], добавлен 03.01.2010
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам