Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, особенности нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, особенности нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса

Общая характеристика работы

желудочный кишечный цитокин нейрогуморальный

Актуальность исследования

Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ) представляют собой одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной медицины [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2001]. По тяжести течения и частоте осложнений они значительно уступают органической патологии ЖКТ, однако по уровню заболеваемости являются наиболее распространенной патологией в общетерапевтической и гастроэнтерологической практике [Шептулин А.А., 2003; Старостин Б.Я., 2000; Talley J., 2000]. Так, в странах Западной Европы и России диспепсия выявляется у 30-40% населения [Ивашкин В.Т., 2006], а около 5% визитов к врачу общей практики вызвано диспептическими расстройствами [Flier S.N., Rose S., 2006; Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2004]. При этом 1/2?2/3 случаев диспептических расстройств приходится на органические заболевания, остальные ? на долю функциональной диспепсии (ФД) [Комаров Ф.И. и др., 2003; Talley, 2000; Drossman, 2006]. По данным эпидемиологических исследований распространенность синдрома раздраженного кишечника (СРК) в большинстве стран мира оценивается в 5,7-22,1% от общей популяции [Quigley E., Fried M., Gwee K.A. et al., 2008], при этом большинство лиц к врачам не обращаются, а предпочитают лечиться самостоятельно. Медико-социальная значимость данных расстройств определяется их вкладом в патологию трудоспособного возраста, а также высоким уровнем затрат на медицинские и немедицинские расходы [Ивашкин В.Т., 2008; Шептулин А.А., 2009; Cammileri, 2009; Balboa A., 2000; Thompson W., 2000]. Не представляя непосредственной угрозы для жизни, функциональные расстройства ЖКТ значительно снижают ее качество [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2009; Talley, 2008; Drossman, 2006]. Чаще всего симптомы этих заболеваний дебютируют в молодом возрасте и сопровождают человека в течение всей жизни.

Диагностика ФЗ ЖКТ является одной из наиболее дорогостоящих в гастроэнтерологии, поскольку требует исключения, в первую очередь, органической патологии и, следовательно, применения широкого спектра лабораторных и инструментальных методов.

Эффективность современной терапии ФД и СРК нельзя признать удовлетворительной, несмотря на многолетние поиски методов лечения ФЗ ЖКТ. Более того, лечение таких больных обычно не укладывается в привычные рамки консервативной терапии и представляет собой сложную программу, основным элементом которой является решение задачи психосоциальной адаптации с обязательным вовлечением больного в процесс диагностики и лечения.

Трудность верификации ФЗ ЖКТ и обилие терапевтических схем, предложенных для их лечения, наглядно иллюстрируют недостаточное знание патогенеза данных расстройств. В настоящее время ФД и СРК рассматривают как сложный комплекс взаимосвязанных психических, сенсорных и двигательных расстройств у лиц с генетической предрасположенностью [Осадчук М.А., 2003; Козлова И.В., 2004; Рапопорт С.И., 2007; Grundy D., 2008]. В последнее время обсуждается возможность использования для этих целей показателей, отражающих состояние цитокинового звена иммунитета, тиреоидного статуса и нейрогуморальной регуляции, тем более что у ряда больных ФД и СРК при длительном течении заболевания имеет место трансформация процесса в органическую патологию ЖКТ.

Поскольку межклеточные медиаторы воспаления на уровне организма осуществляют связь между эндокринной, иммунной, нервной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций, то представляет определенный интерес изучение цитокинопосредованных механизмов развития ФЗ ЖКТ. Однако данные о цитокиновом балансе у больных ФД и СРК на сегодняшний день крайне немногочисленны, а стройно сформулированная концепция возможных нарушений цитокинового статуса у данной категории пациентов вовсе отсутствует. Имеются лишь единичные противоречивые сообщения в зарубежной литературе, посвященные анализу сывороточного уровня про- и антивоспалительных цитокинов с различным спектром действия при СРК [Bredack C., Roth A. et al., 2007; Zinsmeister A., Schleck C. et al., 2005; Quigley М. et al., 2005]. Более того, сообщений, посвященных анализу межклеточных взаимоотношений на уровне ведущих оппозиционных цитокинов в периферической крови у больных ФД и СРК в отечественной литературе нами не было найдено.

Исследования последних лет дают основание для обсуждения роли нарушений нейрогуморальной регуляции в патогенезе функциональных расстройств ЖКТ [Juhl, 2001; Lu, 2005; Mulak, 2005; Cammileri, 2009; Crowell, 2004; Coates, Mahoney, 2004; Каракулов Ю.В., Шутов А.А., 2005]. Установлена взаимосвязь между изменением уровня серотонина в крови и частотой обнаружения СРК, соматогенной депрессии и фибромиалгического синдрома [Chang, 2001; Mawe et al., 2006; Garvin B., Willey J.W., 2008]. Кроме того, показано, что лечение препаратами мелатонина приводит к уменьшению хронической абдоминальной боли функционального характера [Song et al., 2005; Saha L. et al., 2007]. Вместе с тем, нейрогуморальные механизмы развития ФЗ ЖКТ отечественными и зарубежными учеными к настоящему времени мало изучены.

Несмотря на то, что значение тиреоидных гормонов в регуляции обменных процессов и иммунных реакций неоспоримо, на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов о взаимоотношениях патологии ЩЖ и ФЗ ЖКТ. Среди них - отсутствие данных о частоте и характере органической и функциональной тиреоидной дисфункции при данных заболеваниях, ее связи с основными клиническими проявлениями ФД и СРК; влияние стандартной терапии ФЗ ЖКТ на основные параметры функционального состояния ЩЖ и т.д.

Хотя ФЗ ЖКТ часто объединяют в одну группу, они имеют существенные патогенетические и клинические различия. Можно предположить, что эти отличия могут быть связаны с особенностями повреждения механизмов нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статусов. Несмотря на доказанную тесную связь между указанными системами, сведения о взаимоотношениях уровня нейротрансмиттеров с состоянием иммунного гомеостаза, тиреоидными гормонами и антитиреоидными аутоантителами при различных клинических вариантах ФД и СРК пока отсутствуют. Очевидно, что всестороннее и глубокое исследование закономерностей изменения качественного и количественного содержания нейротрансмиттеров, цитокинов, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК может помочь в раскрытии механизмов формирования данных заболеваний и их клинических вариантов, определить возможности активного воздействия на патологический процесс. Уточнение патогенеза ФЗ ЖКТ позволит также решить важные проблемы, связанные с улучшением дифференциальной диагностики между органической и функциональной патологией ЖКТ, разработкой и внедрением новых диагностических и прогностических критериев ФД и СРК. Рассмотрение этих вопросов будет способствовать объективизации лабораторной диагностики ФД и СРК, а также наметит подходы к рациональной медикаментозной коррекции ведущих и внеорганных клинических проявлений этих заболеваний. Анализ особенностей функционирования указанных систем у больных ФД и СРК, несомненно, повысит эффективность дифференциальной диагностики данной патологии ЖКТ.

С учетом вышеизложенного, мы сочли полезным посвятить настоящее исследование проблеме изучения нейрогуморальной системы, цитокинового и тиреоидного статусов в патогенезе ФД и СРК.

Цель исследования

Целью исследования явилось уточнение механизмов патогенеза ФЗ ЖКТ, повышение качества лабораторной и дифференциальной диагностики ФЗ ЖКТ путем оценки характера и степени выраженности нарушений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса у больных функциональными расстройствами ЖКТ.

Основные задачи исследования

1. Проведение сравнительного анализа частоты и выраженности ведущих проявлений заболевания у больных с функциональными расстройствами ЖКТ (ФД, СРК) и органическими заболеваниями ЖКТ - язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и неспецифическим язвенным колитом (НЯК).

2. Выполнение сравнительного анализа частоты обнаружения внеорганных клинических проявлений, прежде всего, фибромиалгического синдрома и психологических расстройств с анализом уровня тревожности и депрессии в указанных группах.

3. Определение концентрации провоспалительных (фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-б), интерлейкина (ИЛ)-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) и антивоспалительных (ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом иммуноферментного анализа (ИФА).

4. Изучение содержания серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом ИФА.

5. Определение концентрации трийодтиронина (Т3) и свободной фракции тетрайодтиронина (свТ4), тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза, антител к тиреоглобулину (АТГ) и тиреопероксидазе (АТП) в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом ИФА.

6. Анализ сопряженных изменений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса от особенностей психологического статуса, персистенции Н. pylori и наличия острой кишечной инфекции (ОКИ) в анамнезе у больных ФД, СРК и в группах сравнения.

7. Оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, серотонина, мелатонина, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител.

Научная новизна исследования

Проведен комплексный анализ частоты и выраженности ведущих клинических и внеорганных проявлений заболевания у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ. Изучен психологический статус у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ с анализом депрессивных и тревожных расстройств. Впервые у больных ФД и СРК проведено сравнительное исследование состояния гипофизарно-тиреоидной системы с детальным анализом структурных и функциональных нарушений со стороны ЩЖ. Результаты изучения структуры и функции ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ сопоставлены с таковыми в группах сравнения: у больных ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц (ЗЛ). На основании полученных данных проведен анализ частоты выявления различных вариантов синдрома эутиреоидной патологии (СЭП) в обследованных группах. Впервые выполнено параллельное исследование содержания цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК с анализом их уровня при различных клинических вариантах данных заболеваний. Впервые выполнена оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Впервые исследована корреляционная зависимость ведущих органных симптомов ФД и СРК от уровня тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител, а также с учетом наличия синдрома псевдодисфункции ЩЖ и его типа. Впервые исследованы степень выраженности депрессивного и тревожного синдромов у больных ФД и СРК в зависимости от наличия СЭП и его типа. Впервые проведен анализ связи изменений цитокинового статуса с персистенцией Н. pylori, наличием кишечной инфекции в анамнезе у больных ФД и СРК соответственно.

В результате проведенного исследования впервые установлено, что различные внеорганные симптомы выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81% пациентов с СРК. Показано, что 28,33% больных ФД и 33,33% пациентов с СРК соответствуют достоверному диагнозу первичной ФМ. Обнаружено, что у 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК имеются депрессивные нарушения различной степени тяжести, сочетающиеся с умеренными и высоко тревожными расстройствами. Показано, что у больных ФЗ ЖКТ имеет место цитокиновый дисбаланс, характеризующийся повышением концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и дефицитом антивоспалительного звена (ИЛ-10). Уровень провоспалительных цитокинов ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 у больных ФД, инфицированных Н. pylori-инфекцией, оказался выше, чем у пациентов в отсутствии хеликобактерной инфекции. У больных с диарейным вариантом СРК, перенесших ОКИ, интенсивность абдоминалгий, абдоминального дискомфорта и средний уровень концентрации ФНО-б и ИЛ-1в оказались выше аналогичных показателей в группе СРК-Д без указаний на кишечную инфекцию в анамнезе. Впервые выявлено, что при ФД и СРК имеет место снижение уровня как серотонина, так и мелатонина в крови, коррелирующее с тяжестью внеорганных проявлений заболевания. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями СЭП имеется у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ против 8,88% в группе ЗЛ. Установлено, что СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня Т3, выявляется у 18,75% больных ФД и у 13,33% больных СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК имеется в 12,5% и 12,0% случаев соответственно. Выявлена прямая связь между тяжестью психологических расстройств и фибромиалгического синдрома, с одной стороны, и степенью снижения серотонина и мелатонина в крови - с другой стороны. Обнаруженные сдвиги были характерны для большинства больных ФЗ ЖКТ и наблюдались не более чем у 20% больных с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК).

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют установить связь между функциональными расстройствами ЖКТ и дисфункцией цитокиновой, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тиреоидной систем. На основании полученных результатов обоснована возможность использования новых подходов к объективизации диагностики ФД и СРК путем оценки сывороточного уровня ведущих провоспалительных цитокинов, ключевых нейромедиаторов - серотонина, мелатонина, а также тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Использование метода определения указанных лабораторных маркеров в крови с помощью ИФА позволит объективизировать диагностику ФЗ ЖКТ, повысить качество дифференциальной диагностики с органической патологией ЖКТ. Исследование количественного содержания этих агентов позволит оценить тяжесть патологического процесса, эффективность проводимого лечения, возможность трансформации функциональных расстройств в органическую патологию. Выявленные закономерности открывают перспективу применения лекарственных средств для коррекции дисбаланса цитокиновой, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тиреоидной систем при ФЗ ЖКТ.

Внедрение материалов диссертационного исследования. Результаты внедрены в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений г. Волгограда: МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7», МУЗ «Клиническая больница №11», МУЗ «Клиническая больница №4» и МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №15» г. Волгограда.

Материалы диссертации включены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».

Результаты проведенного исследования используются при решении вопросов планирования целевых программ департамента здравоохранения администрации Волгограда.

Работа отмечена 1-ой премией в конкурсе по присуждению научных грантов ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» в 2008 г. (Авторы: Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В.), 1-ым и 2-ым местами по направлению №8 «Внутренние болезни» среди работ молодых ученых 66-ой открытой научно-практической конференции ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 23-25 апреля 2008 г.; Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Родионова О.Н., Черников М.В.). Поданы две заявки на изобретение (приоритетные справки от 30.11.2010 №2010143409 и от 30.12.2010 №20101433631).

Связь с научным планом ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» Настоящая работа выполнена в соответствии с открытым планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (№ государственной регистрации ВНТИЦ 01.2007 06759).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для ведущих ФЗ ЖКТ - ФД и СРК характерен клинический полиморфизм, проявляющийся сочетанием типичных клинических признаков и многообразных системных соматических проявлений, которые выходят за рамки патологии ЖКТ и включают в себя фибромиалгический синдром, вегетативные, алгические и сосудистые расстройства.

2. В клинической картине ФД и СРК важное место занимают личностные психологические расстройства, среди которых преобладают умеренно и высоко тревожные нарушения реактивного характера. У 62,5% пациентов с ФД и у 72,31% пациентов с СРК тревожные расстройства сочетались с депрессивными нарушениями различной степени тяжести, в структуре последних превалировали маскированный и истинный варианты депрессии.

3. Больные ФД и СРК характеризуются повышенным по сравнению со здоровыми лицами уровнем ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) и тенденцией к снижению антивоспалительного цитокина ИЛ-10. Степень увеличения уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД и СРК оказалась достоверно ниже, чем при органических поражениях ЖКТ. Выраженность некоторых клинических проявлений заболевания и нарастание уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД зависит от наличия H. pylori-инфекции. У больных СРК-Д обнаружена связь нарушений цитокинового статуса с перенесенной ранее кишечной инфекцией.

4. При ФЗ ЖКТ - ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ, НЯК), а также по сравнению с группой здоровых лиц. Снижение уровня серотонина и мелатонина имело место у 58,3% и 73,33% больных ФД, а также у 53,3% и 65% больных СРК соответственно. Снижение уровня серотонина и мелатонина в крови наблюдалось при всех клинических вариантах ФД и СРК, наиболее выраженные лабораторные сдвиги имели место при постпрандиальном варианте ФД и СРК с запорами. У 28,33% больных ФД и 36,67% пациентов с СРК наблюдалось повышение уровня серотонина по сравнению со средним уровнем, характерным для здоровых лиц. Наиболее часто повышение уровня серотонина имело место при диарейном варианте СРК.

5. У больных с наиболее распространенными формами функциональных поражений ЖКТ - ФД и СРК обнаружены нарушения тиреоидного статуса в виде более частого выявления гиперплазии ЩЖ и структурных изменений по данным ультрасонографии, а также функциональных расстройств, соответствующих критериям синдрома эутиреоидной патологии (СЭП). Псевдодисфункция ЩЖ, характерная для СЭП-1 либо СЭП-3 типов, обнаружена у 28.06% обследованных больных из общей группы ФЗ ЖКТ

6. Нарушения тиреоидного статуса у больных ФД и СРК характеризовались повышением уровня антитиреоидных антител, главным образом, АТП. Повышение уровня АТП чаще наблюдалось при ФД с эпигастральным болевым синдромом, а также при диарейном варианте СРК.

7. В группе ФЗ ЖКТ выявлена обратная корреляционная зависимость между выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, с одной стороны, и уровнем эндогенного серотонина, мелатонина, ИЛ-10 и Т3 - с другой стороны. Выраженность клинических проявлений заболевания при ФД и СРК находится в прямой корреляционной зависимости от уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8), свТ4. Средний уровень депрессии, личностной и реактивной тревожности у больных ФЗ ЖКТ с псевдодисфункцией ЩЖ был достоверно выше, чем у пациентов ФД и СРК, не имеющих признаков СЭП.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений и поликлиник лечебных учреждений г. Волгограда: МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №15», МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7», МУЗ «Клиническая больница №11», а также в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».

Результаты исследований доложены и обсуждены на 9 итоговых научных сессиях ГБОУ «ВолгГМУ Миздравсоцразвития России», конференциях международного, всероссийского и регионального значений:

· Четырнадцатая Российская Гастроэнтерологическая Неделя (г. Москва, 2008 г.);

· VII конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа (г. Железноводск, 2008 г.);

· 59-ая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2001 г.);

· 60-ая юбилейная итоговая конференция студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2002 г.);

· 61-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2003 г.);

· 62-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», (г. Волгоград, 2004 г.);

· 66-ая открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием (г. Волгоград, 2008 г.);

· 55-я юбилейная региональная научная конференция профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области» (г. Волгоград, 2008 г.);

· IX Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 21?22 апреля 2009 г.);

· Заседания городского общества гастроэнтерологов (г. Волгоград, 2008-2009 гг.).

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 10 статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных ВАК и 40 статей - в центральных и региональных научно-медицинских изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, 9 глав собственных исследований; заключения; выводов; практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 339 источников, из которых 128 опубликованы в отечественной и 211 - в зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами, 47 рисунками; подтверждена 17 клиническими примерами.

Содержание работы

желудочный кишечный цитокин нейрогуморальный

Объект, предмет, материалы и методы исследования

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» в рамках плановой научно-исследовательской работы кафедры факультетской терапии «Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, патогенетические особенности» по специальности 14.01.04 - «внутренние болезни» (2007-2011 гг., № государственной регистрации 01.2007 06759). Материал собран в течение 9 лет (2000-2009 гг.) по результатам углубленного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ. Исследование проводилось на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации (медицинская карта амбулаторного больного, медицинская карта стационарного больного, заключения узких специалистов по параклиническим методам обследования).

Общий дизайн и структура исследования представлены в табл. 1.

В исследование включен 371 больной ФЗ ЖКТ, из них - 177 больных ФД (средний возраст - 39,47±2,8 лет) и 194 пациента с СРК (средний возраст - 31,13±2,94 года) в возрасте от 18 до 45 лет. В группы сравнения вошли 60 больных ЯБЖ (средний возраст - 35,5±3,25 лет) и 60 больных НЯК (средний возраст - 41,6±4,17 лет). Контрольную группу составили 135 практически ЗЛ в возрасте от 20 до 43 лет (средний возраст - 37,2±2,19 лет). Состав основных групп и групп сравнения по полу и возрасту существенно не отличался. Устное и письменное согласие на проведение обследования получено от каждого обследованного лица.

Диагноз ФД и СРК верифицировали в соответствии с Римскими критериями III (2006) указанных заболеваний после тщательного клинического, лабораторного и инструментального обследования. Наличие у больного ЯБЖ устанавливали после выполнения эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС) с последующим гистологическим подтверждением. Постановка диагноза НЯК осуществлялась на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных, а также морфологического заключения с использованием диагностических критериев Lennard-Jones (1989) данного заболевания.

Критериями включения в исследовании были: возраст от 18 лет до 45 лет; соответствие Римским критериям III (2006) диагноза ФД и СРК; способность к адекватному сотрудничеству в процессе исследования; нормальное значение концентрации ТТГ в сыворотке крови (1,23-2,43 мкМЕ/л); письменное согласие пациента на обследование.

Направления, объекты, материалы и методы исследований

Критериями исключения из исследования являлись: наличие органической патологии ЖКТ; симптомы «тревоги», позволяющие заподозрить органическое заболевание (немотивированная потеря массы тела; дисфагия; рвота с кровью; мелена, гематохезия; симптомы диспепсии, впервые возникшие в возрасте старше 45 лет); сопутствующий прием лекарственных средств, потенциально способных приводить к нарушению функции ЖКТ; прогрессирующее течение заболевания; лихорадка; изменения в объективном статусе (гепатомегалия, спленомегалия и т.д.), лабораторные сдвиги (кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, ускорение СОЭ, изменения в биохимии крови и т.д.); уровень ТТГ в сыворотке крови выше 2,43 или ниже 1,23 мкМЕ/мл; наличие любых острых заболеваний или обострений хронических процессов.

Все обследуемые лица обследованы по единой программе, включающей в себя обязательные инструментальные исследования (ЭФГДС, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, эндоскопия толстой кишки и ирригография) и диагностический лабораторный минимум по общепринятым методикам (общий анализ крови и мочи, общий белок и белковые фракции крови, глюкоза крови, электролиты крови, биохимическое исследование крови - билирубин, трансаминазы, мочевина, креатинин).

Для определения H. pylori-инфекции использовали дыхательный уреазный тест (ДУТ) (82 участника исследования), быстрый уреазный тест (22 участника исследования) и цитологический метод (14 участников исследования). Для установления персистенции хеликобактерной инфекции в контрольной группе ЗЛ выполнен только ДУТ, являющийся «золотым» стандартом обнаружения H. pylori в соответствии с Маастрихтским соглашением-3 (2006).

У 205 обследуемых лиц проводился анализ наличия и выраженности симптомов ФМ (критерии АКР, 1990). Определение специфических болезненных точек (БТ) проводилось методом пальпации. Пальпаторное давление на точку осуществлялось с усилием около 4 кг/1,27 смІ (при этом исчезновение сосудистого рисунка и окрашивание ногтевой пластинки большого пальца в белый цвет у специалиста, выполняющего пробу, пропорционально давлению долориметром с усилием 4 кг/1,27 смІ). Исследуемая диагностическая точка рассматривалась как «позитивная», если пациент констатировал, что пальпация сопровождалась болью. Интенсивность ведущих клинических признаков ФМ, ФД и СРК оценивали с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и выражали в баллах от 0 до 10.

Психологическое обследование 254 участников исследования включало индивидуальную беседу и психодиагностическое тестирование с помощью опросников, допускающих количественную оценку изучаемых признаков, статистическую обработку и интерпретацию полученных результатов. Бланки опросников заполнялись лицами самостоятельно согласно стандартным требованиям. Использовались: шкала самооценки депрессии Цунга (W. Zung, N.C. Durham, 1965, SDS; вариант адаптации Т.И. Балашовой), шкала самооценки тревоги (личностной - ЛТ, и реактивной ? РТ) Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина. Депрессию диагностировали при суммарном балле SDS?50 и наличии клинических признаков депрессии в соответствии с критериями МКБ-10. Результаты тестирования по шкале Цунга делили на четыре диапазона: 25-49 баллов - состояние без депрессии; 50-59 баллов - легкая депрессия; 60-69 баллов - умеренная депрессия; 70 баллов и выше - тяжелая депрессия. При интерпретации тревожных расстройств результаты оценивали следующим образом: до 30 баллов - низкая тревожность; 31-45 баллов - умеренная тревожность; 46 балов и более - высокая тревожность.

Изучение цитокинового статуса включало в себя определение у 297 обследуемых лиц количественного содержания ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 методом твердофазного ИФА при помощи наборов реагентов ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).

205 участникам исследования проводилось количественное определение уровня серотонина и мелатонина в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с помощью диагностических тест-систем «Serotonin ELISA» («IBL Hamburg», Германия) и «Mеlatonin ELISA» («IBL Hamburg», Германия).

Исследование тиреоидного статуса у 324 обследуемых лиц включало в себя пальпацию ЩЖ, УЗИ ЩЖ и определение уровней тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Пальпаторно размеры ЩЖ оценивали в соответствии с классификацией ВОЗ (1994) [Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю., 1999]. При выполнении УЗИ ЩЖ определяли линейные размеры органа с последующим вычислением его объема, а также оценивали эхогенность и структуру тиреоидной ткани. Исследование тиреоидно-гормонального профиля предусматривало определение содержания Т3, свТ4 и ТТГ методом высокочувствительного ИФА с использованием коммерческих наборов ЗАО «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург). Состояние антитиреоидного аутоиммунитета оценивали методом ИФА стандартными коммерческими наборами реактивов ЗАО «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург) по концентрации в сыворотке крови специфических аутоантител - АТП и АТГ.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с применением программы «Биостат». Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Для оценки взаимосвязи отдельных признаков проводили корреляционный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинический полиморфизм ФЗ ЖКТ. Анализ клинической картины ФД и СРК был направлен на оценку всего многообразия ведущих проявлений заболеваний, а также симптомов, выходящих за рамки ЖКТ. Пациенты ФД характеризовались типичными для этого заболевания симптомокомплексами - эпигастральными болями и эпигастральным дискомфортом, выраженность большинства которых по ВАШ была сопоставимой с группой ЯБЖ. Между тем, частота обнаружения эпигастрального жжения (37,29±1,84%), чувства тяжести и переполнения в подложечной области (54,24±3,7%) у пациентов ФД была значительно выше, чем в группе ЯБЖ (21,67±2,1% и 33,33±2,46% соответственно). В зависимости от преобладания в клинической картине того или иного симптома были выделены варианты ФД: ФД с эпигастральным болевым синдромом (ФД-ЭБС, 67 человек; 37,85%) и ФД с постпрандиальным дистресс-синдромом (ФД-ПДС, 110 человек; 62,15%).

Анализ картины заболевания в группе СРК позволил установить, что средние значения интенсивности всех изучаемых клинических признаков были достоверно выше по сравнению с группой ЗЛ, но не имели статистически значимых различий с аналогичными показателями в группе НЯК. При этом частота ряда типичных для СРК абдоминальных симптомов оказалась выше, чем в группе НЯК. В соответствии с Бристольской шкалой стула верифицированы следующие формы заболевания: СРК с запорами (СРК-З) - 103 (53,09%) человека; СРК с диареей (СРК-Д) - 71 (36,6%) человек; смешанный вариант СРК (СРК-С) ? 14 (7,22%) человек; неспецифический вариант СРК (СРК-Н) - 6 (3,09%) человек.

Таким образом, несмотря на достоверные отличия в частоте выявления отдельных клинических симптомов между группами больных, страдающих функциональной и органической патологией ЖКТ, интенсивность большинства диагностических признаков в группе ФД и всех клинических проявлений в группе СРК была вполне сопоставима с группами сравнения ЯБЖ и НЯК.

Оценка системных проявлений у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Важным моментом клинической части работы стала попытка выделить внеорганные проявления ФД и СРК, поскольку концепция системности ФЗ ЖКТ диктует необходимость поиска универсальных механизмов формирования двигательной дисфункции и висцеральной гипералгезии при данных расстройствах. Различные внеорганные симптомы выявлены у 90,5% (160 человек) больных ФД и 93,81% (182 человека) пациентов с СРК. Среди болевых расстройств в общей группе ФЗ ЖКТ наиболее часто обнаруживались диффузная скелетно-мышечная боль (54,17±14,35%, из них - 30 больных ФД и 35 пациентов с СРК) и БТ (48,33±13,72%, из них - 28 больных ФД и 30 пациентов с СРК). Несколько реже выявлялись кардиалгии (29,17±9,61%; из них - 18 больных ФД и 17 пациентов с СРК), артралгии (28,33±12,64%; из них - 16 больных ФД и 18 пациентов с СРК) и головная боль напряжения (20,0±8,44%; из них - 12 больных ФД и 12 пациентов с СРК). Большой удельный вес среди экстраорганных проявлений у пациентов с ФЗ ЖКТ заняли вегетативные и сосудистые нарушения, которые были представлены как стойкими, так и пароксизмальными расстройствами, в первую очередь, со стороны сердечно-сосудистой системы в виде тахикардии (17,5±2,34% больных ФЗ ЖКТ, из них - 10 больных ФД и 11 пациентов с СРК), лабильного артериального давления ? артериальной гипертензии (10,0±1,65% больных ФЗ ЖКТ, из них - 7 больных ФД и 7 пациентов с СРК) и артериальной гипотензии (14,17±2,89% больных ФЗ ЖКТ, из них - 7 больных ФД и 10 пациентов с СРК). Высокой частотой выявляемости в группе ФЗ ЖКТ отличались гипергидроз (16,67±3,28% больных ФД и 15,0±2,1% пациентов с СРК), синдром раздраженного мочевого пузыря (20,0±2,3% больных ФД и 8,33±1,54% пациентов с СРК) и симптом «холодных конечностей» (28,33±13,28% больных ФД и 28,33±13,83% пациентов с СРК).

Частота выявления системных проявлений заболевания при ФЗ ЖКТ по ряду показателей оказалась выше, чем в группах пациентов с органической патологией ЖКТ. Следует особо подчеркнуть клиническую сопряженность данных синдромов, т.к. практически у каждого отдельного пациента можно обнаружить целый комплекс упомянутых нарушений (в среднем у одного больного в группе ФЗ ЖКТ имелось от 2 до 6 указанных неспецифических симптомов).

Установлено, что у больных ФД и СРК обнаружена высокая представленность облигатных и дополнительных признаков ФМ, большинство из которых достоверно преобладало над аналогичными показателями в группах сравнения. Наибольший процент выявляемости у больных ФЗ ЖКТ имели диагностические клинические параметры ФМ в виде диффузной скелетно-мышечной боли (58,33±5,28% пациентов с ФД и 60,0±5,81% больных СРК) и БТ (33,33±2,17% пациентов с ФД и 35,0±3,12% больных СРК). Среди второстепенных симптомов ФМ в группах ФД и СРК заметно выделялись нарушения сна, общая усталость, быстрая утомляемость, ощущение отека мягких тканей (33,33±3,17% и 48,33±3,95% соответственно) и чувство мышечной слабости (33,33±2,84% и 41,67±3,81% соответственно).

Из общего числа обследуемых больных ФЗ ЖКТ диагноз ФМ в соответствии с диагностическими критериями АКР (1990) установлен у 37 (30,83%) пациентов с ФЗ ЖКТ, из них - 17 (28,33%) больных ФД и 20 (33,33%) пациентов с СРК. У остальных 83 (69,17%) обследуемых, несмотря на наличие ряда симптомов ФМ, количество БТ не достигало 11, что не позволило верифицировать первичную ФМ. Следует отметить, что среди ЗЛ, больных ЯБЖ и НЯК достоверный диагноз ФМ не был установлен ни у одного обследуемого, хотя у отдельных лиц имелись те или иные симптомы ФМ.

Интенсивность большинства изучаемых признаков фибромиалгического синдрома у больных ФД и СРК с наличием и в отсутствии достоверного диагноза ФМ имели статистические различия с аналогичными показателями у ЗЛ. Однако выраженность симптомов фибромиалгического синдрома в группах больных ФД и СРК, имевших достоверный диагноз ФМ, в целом была выше по сравнению с больными ФЗ ЖКТ в ее отсутствии и ЗЛ. Более того, дополнительная верификация у пациентов с ФЗ ЖКТ достоверного диагноза ФМ позволила выявить статистически существенные различия по интенсивности облигатных признаков ФМ при сравнении с группами лиц, страдающих органической патологией ЖКТ.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что ФД и СРК характеризуется клиническим полиморфизмом, проявляющимся сочетанием ведущих и многообразных внеорганных признаков, в том числе, фибромиалгического синдрома, вегетативных, сосудистых и функциональных расстройств, выходящих за рамки патологии ЖКТ. Частота и интенсивность экстраорганных симптомов не уступает, а порой по ряду показателей превосходит таковые в группах пациентов с органической патологией ЖКТ.

Исследование цитокинового статуса у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Полученные нами данные позволяют констатировать о наличии в общей группе больных ФЗ ЖКТ цитокинового дисбаланса (табл. 2).

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и лиц контрольной группы, M+m, пг/мл

Концентрации ФНО-б, ИЛ-1в и ИЛ-8 в группе ФД, а также ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 в группе СРК, достоверно превышали показатели, характерные для ЗЛ, но при этом имели статистически меньшие значения, чем у больных ЯБЖ и НЯК соответственно. Исключение составил лишь ИЛ-10, не продемонстрировавший существенных различий с контролем, хотя при этом выявлена достоверная разница в его уровне у больных ФД и СРК при сравнении с группой пациентов, страдающих органической патологией ЖКТ. Статистическое отличие в уровне исследуемых цитокинов между группами ФД и СРК обнаружено только по уровню ИЛ-6.

Исходя из средних значений концентрации изучаемых цитокинов, полученных при исследовании образцов крови ЗЛ, нами проведен анализ частоты обнаружения повышенного уровня провоспалительных цитокинов и сниженной концентрации антивоспалительного ИЛ-10 у больных ФД и СРК по сравнению с группами сравнения (рис. 1). В ходе исследования установлено, что у 102 (91,07%) из 112 пациентов с ФЗ ЖКТ выявлено изменение содержания хотя бы одного из исследуемых цитокинов в сыворотке крови. Частота повышенного содержания ФНО-б (выше 28,38 пг/мл), ИЛ-1в (выше 35,58 пг/мл), ИЛ-6 (выше 9,07 пг/мл), ИЛ-8 (выше 20,69 пг/мл) в сыворотке крови больных ФД и СРК оказалась выше, чем у ЗЛ. Между тем, по сравнению с органической патологией ЖКТ повышенная спонтанная экспрессия указанных цитокинов в периферической крови при функциональных расстройствах ЖКТ выявлялась значительно реже. Дефицит сывороточного ИЛ-10 (ниже 7,1 пг/мл) чаще обнаруживался у пациентов с ФД и СРК, нежели в группах ЯБЖ и НЯК.

Сравнительный анализ частоты обнаружения измененного содержания ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ, %

Проведенный анализ содержания оппозиционных сывороточных цитокинов у больных ФД и СРК с различными вариантами течения для уточнения возможной роли медиаторов воспаления в формировании клинической картины заболевания показал следующее. Уровень ИЛ-1в (в группах ФД-ЭБС и ФД-ПДС), ФНО-б и ИЛ-8 (в группе ФД-ПДС) оказался достоверно выше аналогичных показателей у ЗЛ (табл.).

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД-ЭБС, ФД-ПДС и в контрольной группе, M±m, пг/мл

Установлено, что концентрация ФНО-б и ИЛ-1в в группе СРК-З и всех провоспалительных цитокинов в группе СРК-Д была достоверно выше аналогичных показателей в контроле (табл. 4). Сывороточные концентрации ФНО-б и ИЛ-1в в группе СРК-З и всех провоспалительных цитокинов в группе СРК-Д достоверно превышали аналогичные контрольные показатели. Между тем, содержание всех провоспалительных цитокинов при обоих изучаемых клинических вариантах СРК оказалось существенно ниже аналогичных показателей в группе НЯК. Статистически значимые отличия по среднему содержанию антивоспалительного ИЛ-10 между обоими клиническими типами СРК обнаружены с больными НЯК. Сывороточные концентрации ФНО-б, ИЛ-1в в группе СРК-З оказались статистически ниже, чем в группе СРК-Д, однако подобная закономерность отсутствовала при сравнении уровня всех остальных цитокинов различных клинических вариантов СРК.

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных СРК-З, СРК-Д и в контрольной группе, M±m, пг/мл

желудочный кишечный цитокин нейрогуморальный

В связи с тем, что клинические проявления, характерные для ФД, могут быть ассоциированы с колонизацией слизистой желудка H. рylori, нами оценена интенсивность ведущих диспептических симптомов и особенности цитокинового профиля с учетом инфицированности хеликобактерной инфекцией у больных ФД (53 человека; 22 мужчины и 31 женщина) и ЯБЖ (20 человек; 8 мужчин и 12 женщин). Для определения H. pylori-инфекции использовали ДУТ (82 (69,49%) человека, из них - 34 больных ФД, 3 пациента с ЯБЖ и 45 ЗЛ), быстрый уреазный тест (22 (18,64%) человека, из них - 12 больных ФД и 10 пациентов с ЯБЖ) и цитологический метод (14 (11,86%) человек, из них - 7 больных ФД и 7 пациентов с ЯБЖ). В зависимости от наличия или отсутствия H. pylori-инфекции при использовании различных методов диагностики больные ФД были разделены на две группы: H. pylori-позитивные пациенты (30 человек; 56,6%) и H. pylori-негативные лица (23 человека; 43,39%).

Средние значения концентрации большинства провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в и ИЛ-6) у H. pylori-позитивных больных ФД и всех медиаторов с преимущественным провоспалительным действием в группе ЯБЖ с наличием хеликобактерной инфекции были статистически выше аналогичных показателей в группах H. pylori-негативных пациентов (табл. 5).

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 у больных ФД, ЯБЖ и в контрольной группе в зависимости от наличия / отсутствия H. рylori-инфекции, M±m, пг/мл

В связи с тем, что перенесенная ОКИ является важным фактором развития патологии кишечника, нами исследован цитокиновый статус в группах СРК и НЯК в зависимости от наличия указаний в анамнезе на перенесенную кишечную инфекцию. Из 27 больных СРК с диарейным типом и 20 больных НЯК 16 (59,26%) и 7 (35,0%) человек соответственно указали на перенесенную ОКИ в анамнезе. Уровни провоспалительных цитокинов у больных с постинфекционным диарейным вариантом СРК достоверно превышали эти показатели у ЗЛ, однако оказались существенно ниже, чем у пациентов с НЯК (табл. 6). При этом у больных с диарейным вариантом СРК, перенесших ОКИ, сывороточная концентрация ФНО-б и ИЛ-1в достоверно превышала аналогичные показатели в группе больных СРК-Д без наличия ОКИ в анамнезе.

Для более полного решения вопроса о взаимосвязи уровня цитокинов в сыворотке крови и выраженности кардинальных проявлений при функциональной и органической патологии ЖКТ нами проведен корреляционный анализ. Интенсивность клинических признаков в группах ФД и СРК находилась в корреляционной зависимости умеренной (+0,3?r?+0,69) и слабой (0<r?+0,29) силы от сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов. Между тем, в группах ЯБЖ и НЯК выявлена более выраженная корреляционная зависимость интенсивности органных проявлений заболевания от уровня повышения указанных межклеточных медиаторов воспаления. Степень увеличения провоспалительных цитокинов в группе ФД влияла, прежде всего, на выраженность чувства тяжести и переполнения в подложечной области, эпигастралгий, в группе СРК - на интенсивность абдоминального дискомфорта и метеоризма. Напротив, обратная слабая (0<r?-0,29) корреляционная связь обнаружена между ведущими диагностическими критериями диспепсии и уровнем ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ.

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 у больных СРК-Д без ОКИ, СРК-Д с ОКИ, НЯК и в контрольной группе, M±m, пг/мл

желудочный кишечный цитокин нейрогуморальный

Таким образом, выявленные нарушения свидетельствуют о дисбалансе в системе регуляторных цитокинов у больных ФЗ ЖКТ. Это проявляется не только значительным преобладанием уровня провоспалительных ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 над противовоспалительным звеном, но и уменьшенным содержанием ИЛ-10. Достоверные изменения концентрации цитокинов, ответственных за разные звенья иммунитета, позволяют сделать заключение о возможном участии этих показателей в развитии ФД и СРК. Показано, что персистирование хеликобактерной инфекции у больных ФД приводило к повышению концентрации большинства провоспалительных цитокинов. Установленные закономерности не исключают участия кишечной инфекции в патогенезе СРК, поскольку наличие в анамнезе ОКИ сочеталось с более выраженным цитокиновым дисбалансом. В этой связи представляется целесообразным обсуждать диагностическую ценность определения цитокинового статуса для верификации диагноза ФД и СРК. Более того, исследование системы регуляторных цитокинов при СРК имеет важное прогностическое значение, поскольку уровень межклеточных медиаторов воспаления коррелирует с выраженностью ведущих клинических симптомов ФЗ ЖКТ.