Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, особенности нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса

Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Одним из этапов нашего исследования стало сравнительное изучение содержания нейротрансмиттеров во всех клинических группах. Результаты анализа содержания эндогенного серотонина и мелатонина в крови больных ФЗ ЖКТ показали общую для данной клинической группы тенденцию к снижению уровня данных нейротрансмиттеров по сравнению с группами сравнения (табл.).

Сравнительный анализ среднего значения концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и лиц контрольной группы, M±m

У больных ФД и СРК концентрация серотонина и мелатонина оказалась достоверно ниже аналогичных показателей у больных с органическими заболеваниями ЖКТ, а также у ЗЛ. В то же время при сопоставлении пациентов с ФД и СРК между собой достоверные различия обнаружены лишь по концентрации серотонина. В противоположность этому изменения серотонин-мелатонинергической системы у больных с органической патологией ЖКТ принципиально отличаются. Больные ЯБЖ и НЯК характеризовались существенным повышением содержания серотонина в сочетании с достоверным снижением мелатонина в сыворотке крови по сравнению со ЗЛ.

Детальный анализ изменений содержания эндогенного серотонина (ниже 211,68 и выше 232,14 нг/мл) и мелатонина (ниже 21,99 и выше 26,21 пг/мл) в клинических группах показал, что из 120 обследованных больных ФЗ ЖКТ у 102 (85,0%) человек (50 (83,33%) больных ФД и 52 (86,67%) больных СРК) установлено изменение содержания серотонина и / или мелатонина в сыворотке крови. Представляет интерес, что встречаемость дефицита серотонина (58,33% и 53,33% соответственно) и мелатонина (73,33% и 65,0% соответственно) в группах ФД и СРК оказалась выше распространенности их высоких значений (для серотонина - 28,33% и 36,67% соответственно; для мелатонина - 10,0% и 8,0% соответственно). Напротив, в группах ЯБЖ и НЯК превалирующий дефицит мелатонина (55,0% и 90,0% соответственно) сочетался с гиперпродукцией серотонина (55,0% и 80,0% соответственно).

Анализ сдвигов серотонин-мелатонинергической системы при различных клинических вариантах ФД и СРК установил следующую закономерность. Для больных ФД-ПДС и ФД-ЭБС было характерно достоверное снижение синтеза серотонина и мелатонина по сравнению со ЗЛ и больными ЯБЖ (табл.). Однако статистически значимые различия между группами ФД установлены лишь по концентрации серотонина.

Сравнительный анализ средней концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС и в контрольной группе, M±m

Констипационный вариант СРК характеризовался снижением уровня серотонина и мелатонина в сопоставлении со ЗЛ и пациентами с НЯК (табл. 9). Напротив, при диарейном типе СРК установлен разнонаправленный характер изменений средних значений нейротрансмиттеров - наряду со снижением эндогенного мелатонина выявлено достоверное повышение сывороточного серотонина по сравнению со ЗЛ.

Сравнительный анализ средней концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных СРК-З, СРК-Д, НЯК и в контрольной группе, M±m

В ходе исследования установлено, что функциональное состояние нейрогуморальной системы и клиническая картина ФЗ ЖКТ сопряжены между собой. Сравнение клинических данных и концентрации изучаемых лабораторных показателей в сыворотке у больных ФД продемонстрировало корреляционную обратную связь умеренной силы (-0,3?r?-0,69) между основными показателями выраженности диспептического синдрома, с одной стороны, и сниженным уровнем серотонина и мелатонина - с другой. У больных СРК степень снижения эндогенного серотонина и мелатонина влияла, прежде всего, на интенсивность абдоминального дискомфорта (r=-0,63 и r=-0,72 соответственно) и метеоризма (r=-0,82 и r=-0,81 соответственно). При нарастании уровня серотонина более выраженной оказалась связь между этим показателем и интенсивностью боли в животе (r=+0,75), что указывает на наличие реципрокных взаимоотношений между нейротрансмиттерами и клинической симптоматикой ФЗ ЖКТ. Кроме того, выявленные корреляционные связи свидетельствуют о том, что между большинством внеорганных симптомов и снижением ведущих нейротрансмиттеров (серотонин, мелатонин) сыворотки крови у больных ФД и СРК установлена корреляционная зависимость средней силы (-0,3?r?-0,69). Следует подчеркнуть, что дополнительные клинические признаки фибромиалгического синдрома имели умеренную связь с уровнем нейротрансмиттеров.

Приведенные результаты говорят о том, у больных ФЗ ЖКТ имеются нарушения нейрогуморальной регуляции, проявляющиеся снижением уровня эндогенного серотонина и эндогенного мелатонина. Более того, обнаруженная закономерность в содержании указанных нейротрансмиттеров в группах ФЗ ЖКТ и лиц, страдающих ЯБЖ и НЯК, позволяет обсуждать использование этих показателей в дифференциальной диагностике функциональной и органической патологии желудка и кишечника. Особенности изменения концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови при различных клинических вариантах ФД и СРК демонстрируют возможное участие указанных нейротрансмиттеров в формировании ведущих клинических проявлений ФЗ ЖКТ. Более того, тяжесть ведущих симптомов ФД и СРК, на наш взгляд, следует оценивать не только путем клинического анализа, но и с учетом состояния серотонин-мелатонинергической системы.

Особенности тиреоидного дисбаланса у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Для роли гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы в патогенезе ФЗ ЖКТ нами выполнена оценка структурных и функциональных особенностей ЩЖ у больных ФД и СРК. Установлено, что у большинства больных ФД (90,65±7,18%) и СРК (86,67±5,79%) при пальпации ЩЖ обнаружены нормальные размеры органа. Лишь зоб 1 степени реже встречался у больных СРК (10,67±2,21%), чем у пациентов с НЯК (25,0±2,61).

Более точное определение размеров ЩЖ с использованием сонографического метода позволило прийти к заключению о том, что у больных ФД (15,88±2,43 мл) и СРК (19,35±3,19 мл), как и у пациентов с органической патологией ЖКТ (больные ЯБЖ - 18,23±2,29 мл; больные НЯК - 19,47±2,1 мл), средний объем ЩЖ по данным УЗИ статистически не превышал показателей, характерных для ЗЛ (14,26±1,84 мл). Достоверных отличий в размерах ЩЖ между больными с функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ нами также обнаружено не было.

По данным сонографического исследования пациенты с ФД и СРК имели приблизительно одинаковую частоту обнаружения большинства ультразвуковых признаков (рис. 2), среди которых превалировали узловые и кистозные образования. Выявлено, что диффузные изменения и узловые образования стромы ЩЖ в группе СРК встречались достоверно чаще, чем у пациентов с ФД. Хотя все исследуемые сонографические тиреопатии обнаруживались достоверно чаще у больных ФД и СРК, чем у ЗЛ, статистически значимые отличия между пациентами с функциональной и органической патологией ЖКТ найдены лишь по частоте диффузных изменений структуры ЩЖ между СРК и НЯК.

Сравнительный анализ частоты обнаружения органических тиреопатий по данным УЗИ у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ, %

Установленные различия в частоте выявления структурных сонографических изменений ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ указывали на возможное параллельное изменение функциональной активности органа, в связи с чем в дальнейшем нами исследован гипофизарно-тиреоидный профиль (табл.).

Сравнительный анализ среднего значения концентрации Т3, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе, M±m

Средние значения Т3, свТ4 и ТТГ в группах больных ФД и СРК находились в пределах нормальных значений и статистически значимо не отличались от контрольных значений. Среднее содержание Т3 в сыворотке крови больных СРК оказалось достоверно ниже аналогичного показателя в группе НЯК.

При индивидуальном сопоставлении уровней тиреоидных гормонов обнаружено, что сниженное содержание свТ4 (ниже 13,09 пмоль/л) в сыворотке крови больных ФД (3,13%) и СРК (2,67%) выявлялось гораздо реже, чем уменьшение концентрации Т3 (ниже 1,06 нмоль/л) (18,75 и 13,33% соответственно). Однако дефицит Т3 (ниже 1,06 нмоль/л) реже выявлялся у больных ФД и СРК, чем в группах с органической патологией ЖКТ (больные ЯБЖ - 20,0%; больные НЯК - 25,0%). Несколько иные результаты получены при детальном анализе повышенной сывороточной концентрации свТ4 (выше 17,17 пмоль/л): число таких лиц в группах ФД (12,5%) и СРК (12,0%) было больше, чем в контроле (2,22%).

При анализе содержания тиреоидных гормонов у пациентов с различными клиническими вариантами ФД и СРК получены следующие результаты. Концентрация Т3 в группе ФД-ПДС была статистически ниже, чем при ЭБС-варианте ФД. Напротив, среднее содержание свТ4 оказалось достоверно выше при ПДС-варианте ФД, чем у больных ФД с ЭБС-типом.

Сравнительный анализ средней концентрации Т3, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС, ЯБЖ и в контрольной группе, M±m

У больных СРК с различными вариантами клинического течения заболевания не обнаружено достоверных отличий по уровню изучаемых тиреоидных гормонов с аналогичными показателями в контроле (рис. 13). Исключение составила группа СРК-З, имевшая достоверно более низкий уровень свТ4, чем у ЗЛ. Следует отметить, что пациенты с СРК-З характеризовались статистически меньшими значениями Т3 и свТ4, нежели в группе СРК-Д. Достоверные различия между больными обоих типов СРК и группой сравнения НЯК верифицированы лишь по концентрации свТ4 (табл.).

Сравнительный анализ концентрацииТ3, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных СРК-З, СРК-Д, НЯК и в контрольной группе, M±m

На основании данных изучения гипофизарно-тиреоидной системы нами было выделено 2 группы больных ФЗ ЖКТ. Первую группу составили 100 (71,94%) больных ФЗ ЖКТ с нормальными показателями гипофизарно-тиреоидного профиля (эутиреоидные больные ФЗ ЖКТ). Во вторую группу вошло 39 (28,06%; 20 больных ФД и 19 больных СРК) человек, имевших хотя бы один измененный лабораторный показатель (группа ФЗ ЖКТ с СЭП). Значения указанных гормональных показателей ЩЖ незначительно выходили за рамки нормы, однако свидетельствовали об изменении функции органа. Эти больные с субклинической тиреоидной дисфункцией имели, по меньшей мере, один измененный гормональный показатель - Т3 или свТ4.

С учетом классификации СЭП I.J. Chopra (1997) в группе ФЗ ЖКТ с СЭП были выделены следующие варианты псевдодисфункции ЩЖ: СЭП-1, протекающий со снижением Т3, и СЭП-3, для которого характерно повышение свТ4 при нормальном уровне ТТГ. В группах ФД и СРК доминирующее положение занимал СЭП-1, выявленный в 18,75% и 12,5% случаях соответственно против 6,67% случаев в контроле. Количество таких больных в группах ЯБЖ и НЯК составило 3 (15,0%) и 5 (25,0%) человек соответственно. СЭП-3 установлен у 10,94% больных ФД и 6,67% пациентов с СРК против 2,22% ЗЛ. СЭП-3 в группах ЯБЖ и НЯК верифицирован в 2 (10,0%) и 3 (15,0%) случаях соответственно.

Величина изменения уровня тиреоидных гормонов определяла выраженность облигатных клинических признаков ФЗ ЖКТ. Наиболее часто умеренная (-0,3?r?-0,69) корреляционная связь выявлялась между степенью снижения Т3 и клиническими показателями постпрандиального варианта ФД. Коэффициент корреляции Пирсона имел наибольшее значение при анализе степени дефицита Т3 в группе констипационного СРК (-0,3?r<-0,7) и повышения свТ4 в группе СРК с диарейным вариантом (+0,3?r<+0,7).

Таким образом, обнаруженные факты не только подчеркивают отличия в структурных особенностях и функциональной активности ЩЖ между пациентами с функциональной и органической патологией ЖКТ, но и устанавливают связь между ФЗ ЖКТ и вариантом синдрома нетиреоидных заболеваний. Кроме того, они демонстрируют системность функциональных расстройств ЖКТ и ее зависимость от гормонопродуцирующей активности ЩЖ.

Сравнительный анализ антитиреоидных антител у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Как известно, ткань ЩЖ представлена широким спектром органоспецифических антигенов, против которых под воздействием патогенных факторов со стороны иммунной системы может развиваться аутоагрессия. Данное обстоятельство, а также представленные выше результаты выполненного мониторинга сывороточного уровня гормонов гипофизарно-тиреоидной системы, позволили нам сделать вывод о необходимости дополнительного изучения антитиреоидного гомеостаза у больных ФЗ ЖКТ. Оценка показателей антитиреоидного аутоиммунитета свидетельствовала об изменении средней концентрации специфических аутоантител (табл. 13). Статистически значимые различия между группами ФД и ЯБЖ выявлены по среднему уровню АТГ. Хотя средние уровни АТП и АТГ в группе СРК были достоверно ниже аналогичных показателей у больных НЯК, при сопоставлении больных СРК и ЗЛ статистические различия не установлены ни по одному изучаемому аутоантителу. Кроме того, среднее значение содержания АТП у пациентов с ФД, в отличие от АТГ, было выше аналогичного показателя в группе СРК.

Сравнительный анализ среднего значения концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе, M±m, Ед/мл

Следует отметить, что процент выявления повышенной концентрации противотиреоидных аутоантител тканевой специфичности (АТП и АТГ) у больных ФД (23,44% и 9,38% соответственно) и СРК (17,33% и 13,33% соответственно) оказался выше, чем в контроле (4,44% и 2,22% соответственно), но ниже, чем в группах ЯБЖ (35,0% и 25,0% соответственно) и НЯК (50,0% и 60,0% соответственно).

При анализе содержания противоорганных антител тиреоидной специфичности у пациентов с различными клиническими вариантами ФД и СРК были получены следующие результаты. При ПДС-типе ФД наблюдалось достоверное повышение среднего содержания АТП и АТГ по сравнению с аналогичными показателями в контроле, но отсутствовало при сравнении с группой ЯБЖ (табл.).

Сравнительный анализ средней концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС, ЯБЖ и в контрольной группе, M±m, Ед/мл

В группе ФД-ЭБС статистически значимые различия со ЗЛ выявлены лишь по среднему уровню АТП. Однако при анализе средней концентрации антитиреоидных аутоантител у больных ФД-ЭБС они имелись не только при сравнении с группой ЯБЖ, но и при сопоставлении клинических вариантов ФД между собой по обоим маркерам.

При обоих изучаемых клинических вариантах СРК обнаружены достоверные отличия лишь по уровню АТП с аналогичными показателями в контроле (табл. 15).

Установлено, что средние значения концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных СРК-Д и СРК-З были достоверно меньше данных лабораторных маркеров в группе НЯК.

Сравнительный анализ средней концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных СРК-З и СРК-Д, НЯК и в контрольной группе, M±m, Ед/мл

Корреляционный анализ соотношения показателей аутоантител тиреоидной специфичности с клиническими признаками ФЗ ЖКТ обнаружил слабые (0<r?+0,29) и умеренные (+0,3?r?+0,69) связи по большинству показателей.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у значительной части больных с функциональной патологией ЖКТ имеют место признаки аутоиммунного поражения тиреоидной ткани с образованием антитиреоидных антител. При этом уровень антитиреоидных антител коррелировал с выраженностью ведущих клинических проявлений ФД и СРК.

В связи с тем, что нами выявлено изменение уровня цитокинов, серотонина, мелатонина и тиреоидных гормонов в крови, значительный интерес представлял вопрос о взаимодействии между указанными лабораторными показателями при ФЗ ЖКТ. Проведенный корреляционный анализ показал, что при различных клинических вариантах ФЗ ЖКТ наблюдалась умеренная (+0,3?r?+0,69) связь между ФНО-б и серотонином в группе ФД, между ФНО-б и нейротрансмиттерами ? в группе СРК. В обеих клинических группах зарегистрирована отрицательная связь средней силы (-0,3?r?-0,69) между нейротрансмиттерами и антивоспалительным ИЛ-10. Сравнение показателей тиреоидной системы и цитокинов в сыворотке крови больных ФД продемонстрировало корреляционную связь слабой (0<r?+0,29) и средней (+0,3?r?+0,69) силы между тиреоидными гормонами и ведущими провоспалительными цитокинами. Отмечено, что ИЛ-10 в группе ФД имел обратную связь средней (-0,3?r?-0,69) силы с уровнем Т3, в группе в группе СРК - с уровнем свТ4. Наблюдалась прямая корреляционная зависимость средней (+0,3?r?+0,69) и высокой (+0,7?r?+1,0) силы между тиреоидными гормонами и нейротрансмиттерами в группах ФД и СРК.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о наличии корреляционной связи между показателями цитокиновой, нейрогуморальной и тиреоидной систем у больных ФД и СРК. Эти результаты говорят о наличии взаимосвязи между указанными системами при функциональных расстройствах ЖКТ. Данная закономерность подчеркивает необходимость дальнейшего исследования цитокиновой, нейрогуморальной и тиреоидной систем как существенных и, возможно, взаимосвязанных звеньев патогенеза ФЗ ЖКТ.

Психологические расстройства у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. У 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК установлены депрессивные нарушения различной степени тяжести. Более трети больных СРК (36,92%) были представлены лицами с маскированным вариантом депрессии (60?уровень депрессии (УД)?69 баллов), а в группе ФД с депрессивными расстройствами превалировали пациенты (29,69%) с истинным депрессивным состоянием (УД?70 баллов) (рис. 4). Между тем, процент депрессивных нарушений различной степени выраженности у больных с органической патологией желудка и кишечника (больные ЯБЖ - 25,0% и больные НЯК - 49,0%) был существенно ниже в сопоставлении с пациентами с функциональными расстройствами (25,0% и 40,0% соответственно), среди которых наибольшую часть составили лица с легкой депрессией ситуативного генеза (50?УД?59 баллов).

В группе ФД при наличии псевдодисфункции ЩЖ среди депрессивных нарушений наибольший удельный вес принадлежал истинному депрессивному состоянию (УД?70 баллам), а у больных СРК с СЭП - маскированной депрессии (60?УД?69 баллов) (70,59% и 41,18% соответственно). Напротив, в группе ФД в отсутствии псевдодисфункции ЩЖ большая часть лиц имела легкую (50?УД?59 баллов) и среднетяжелую (60?УД?69 баллов) депрессию (17,02% и 19.15% соответственно), а в группе СРК без СЭП - преимущественно легкую депрессию (60?УД?69 баллов) (35,29%).

Средние значения УД по шкале самооценки Цунга (SDS) в группах ФД (54,17±6,12 балла) и СРК (57,3±7,54 балла) были достоверно выше аналогичных показателей у пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ - 31,52±4,4 балла; НЯК - 36,71±5,03 балла) и ЗЛ (32,27±3,7 балла), хотя при этом существенно не отличались между собой. Следует отметить, что средний УД у больных ФД и СРК в структуре депрессивных нарушений соответствовал в целом легкой депрессии ситуативного генеза (50?УД?59 баллов), в то время как у пациентов с органической патологией ЖКТ и ЗЛ он оценивался как состояние без депрессии (УД<50 баллов).

В группах больных ФД и СРК с наличием лабораторного феномена эутиреоидной патологии (62,15±5,22 и 67,08±6,35 баллов соответственно) и в его отсутствии (46,19±4,16 и 47,52±3,8 балла соответственно) среднее значение УД было достоверно выше, чем во всех группах сравнения. Более того, при сопоставлении групп ФД и СРК, имевших лабораторные диагностические признаки псевдодисфункции ЩЖ, с группами ФД без СЭП и СРК без СЭП нами установлены статистически значимые различия в среднем значении УД.

Как следует из этих данных, у большинства больных ФД и СРК установлены депрессивные нарушения средней и тяжелой степени. Количественный анализ распределения УД и степень ее выраженности у больных с органической патологией желудка и кишечника (ЯБЖ и НЯК) были существенно ниже в сопоставлении с пациентами с функциональными расстройствами. Кроме того, указанные факты свидетельствовали о роли гипофизарно-тиреоидной системы в формировании психологического статуса у пациентов с ФЗ ЖКТ: депрессивные расстройства различной степени выраженности в группах больных ФД и СРК, имевших признаки синдрома нетиреоидных заболеваний, встречались гораздо чаще, чем у аналогичных пациентов без указанного лабораторного феномена. Обнаруженные закономерности не только устанавливают различия в депрессивном фоне у больных с функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ, но и подчеркивают более значимую роль ЩЖ в формировании депрессивного фона у пациентов с ФД и СРК, нежели у лиц, страдающих ЯБЖ и НЯК.

В нашем исследовании установлено, что у всех из 129 обследованных больных ФЗ ЖКТ (64 пациента с ФД и 65 пациентов с СРК) на депрессивном фоне имелись тревожные нарушения различной степени выраженности. Анализ базисных шкал методом Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина показал, что в группах ФД и СРК доминировали лица с тревожностью умеренной (31-45 баллов) и высокой степени выраженности (?46 баллов).

Напротив, в группе пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК) превалировали симптомы реактивной и личностной тревоги умеренной степени выраженности (31-45 баллов). Среднее значение РТ у больных ФД (42,6±3,17 баллов) было достоверно выше по сравнению пациентами с ЯБЖ (31,2±2,4 балла), а по субшкале ЛТ (41,23±4,3 балла) - со ЗЛ (35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно). Среднее значение РТ в группе СРК (45,28±3,29 баллов) оказалось существенно выше, чем в группах сравнения, а средний уровень ЛТ (43,52±3,62 балла) имел статистические отличия лишь при сопоставлении с контролем (35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно).

Кроме того, средние значения РТ и ЛТ у больных ФД (53,6±4,13 и 50,7±4,26 баллов соответственно) и СРК (53,39±4,2 и 49,44±3,21 балла соответственно) с наличием лабораторных критериев синдрома нетиреоидных заболеваний были достоверно выше по сравнению со всеми группами сравнения (в группе ЯБЖ - 31,2±2,4 и 35,9±2,71 балла соответственно; в группе НЯК - 35,11±2,26 и 37,36±3,1 балла соответственно; в группе ЗЛ - 35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно), хотя в аналогичных группах пациентов без СЭП подобная закономерность в большинстве случаев отсутствовала. При анализе среднего значения личностной и реактивной тревожности достоверные различия выявлены между больными ФД и СРК с наличием псевдодисфункции ЩЖ, с одной стороны, и аналогичными пациентами, не имевшими лабораторных признаков псевдодисфункции ЩЖ, - с другой.

Вышеизложенное свидетельствует о том, что пациенты с функциональными расстройствами желудка и кишечника, в отличие от больных с органическими заболеваниями ЖКТ, характеризуются большей частотой личностных психологических расстройств, среди которых преобладали умеренно и высоко тревожные нарушения реактивного характера. Более того, пациентов с ФЗ ЖКТ при наличии диагностических критериев псевдодисфункции ЩЖ отличает более высокий уровень тревожности реактивного и личностного характера в отличие от таких же лиц, не имевших признаков синдрома нетиреоидных заболеваний. Это, в свою очередь, подчеркивает участие ЩЖ в формировании тревожного синдрома у больных ФЗ ЖКТ.

Таким образом, полученные нами результаты исследования позволяют дополнить схему патогенеза ведущих ФЗ ЖКТ - ФД и СРК, следующим образом (рис. 8). Неустановленный триггерный агент (Нр-инфекция, острая кишечная инфекция, вирусная инфекция, стресс) выступает в качестве первичного повреждающего фактора, способного запустить цепь патофизиологических событий, приводящих к нарушениям рецепторного аппарата ЖКТ и АПУД системы с последующей дисрегуляцией ноцицептивной чувствительности и двигательной активности ЖКТ. Не исключается роль эндогенных факторов, способствующих реализации этих механизмов. Среди этих факторов важное место занимает состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Обнаруженные сдвиги со стороны функциональной активности ЩЖ в виде синдрома «эутиреоидной слабости», а также выявленный нейрогуморальный дисбаланс, касающийся уровня ключевых нейротрансмиттеров, регулирующих функцию ЖКТ, подтверждают значение эндогенных факторов риска в формировании ФД и СРК. Не менее важным представляется нам и механизм нарушенной иммунорегуляции, который может быть следствием перенесенной или персистирующей инфекции, и очевидно, может внести свой вклад в развитие латентного аутоиммунного процесса, а также в нарушение центральных и локальных механизмов функционирования энтероцитов и клеток АПУД-системы.

Осуждая клинические аспекты ФД и СРК, следует подчеркнуть, что субъективные и объективные проявления этих заболеваний выходят далеко за рамки патологии ЖКТ. Для обеих форм функциональных расстройств ЖКТ характерно наличие множества так называемых «внеорганных» проявлений в виде разнообразных алгических, вегетативных, сосудистых и функциональных нарушений. Особое место среди экстраорганных симптомов в клинике ФД и СРК заняли психологические расстройства, выраженность и частота обнаружения которых не уступают такой тяжелой соматической патологии, как ЯБЖ и НЯК. Эти данные свидетельствуют о том, что ФД и СРК должны рассматриваться как системные страдания, в генезе которых принимают участие центральные механизмы регуляции тонуса, моторики и секреции ЖКТ.

Проведенное исследование позволило получить новые данные относительно вклада нарушений нейрогуморальной регуляции, в частности, активности серотонин-мелатонинергической системы, гипофизарно-тиреоидной системы и иммунологических факторов неспецифической резистентности в виде медиаторов межклеточного взаимодействия. Наличие сопряженных изменений указанных систем дает основание причислить обнаруженные нарушения цитокинового статуса, нейрогуморальной регуляции и гипофизарно-тиреоидной системы в общий патогенетический механизм ФЗ ЖКТ.

Хотя мы не можем выделить ведущие или первичные механизмы в цепи патогенетических событий ФЗ ЖКТ, следует предположить, что ведущие механизмы, определяющие клиническую картину ФЗ ЖКТ, вероятнее всего, связаны с нарушением цитокинового статуса, нейрогуморальной регуляции и гипофизарно-тиреоидной системы. Согласно полученным данным, в патогенезе ФЗ ЖКТ важную роль играет цитокиновый дисбаланс, проявляющийся значительным преобладанием уровня провоспалительных ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 над противовоспалительным звеном. В пользу участия системы регуляторных цитокинов в патогенезе ФЗ ЖКТ также говорит тот факт, что генетическая предрасположенность к развитию ФД и СРК может проявляться в снижении частоты экспрессии аллели гена ИЛ-10, увеличением частоты аллелей провоспалительных цитокинов [Camilleri M., Atanasova T., Carison P.J. et al., 2002; Yeo A., Boyd P., Lumsden S. еt al., 2004].

Пусковым механизмом воспалительной реакции, возможно, являются H. pylori и перенесенная острая кишечная инфекция, способные вызвать хроническое воспаление слизистой оболочки ЖКТ. Не исключается, что обнаруженное воспаление в виде изменений системы регуляторных медиаторов воспаления может изменить рецепторную чувствительность в слизистой оболочке ЖКТ и миэнтеральном сплетении с формированием феномена висцеральной гипералгезии [Chadwick V.S., Chen W., Shu D. et al., 2002].

Для объяснения механизмов развития ФЗ ЖКТ нами предлагается концепция участия обнаруженного в исследовании дефицита ведущих нейротрансмиттеров ЖКТ (серотонина и мелатонина) в развитии патологического процесса. Установлено, что даже минимальные расстройства в указанной системе могут нарушать перистальтику, моторику, секрецию и болевую чувствительность ЖКТ [Camilleri M., 2009; Kochen R., Jarrett M.E., Cain K.C., Jun S.E., Navaja G.P., Symonds S., Heitkemper M.M., 2009; Spiller R., 2008]. По мнению ряда исследователей, наличие латентного воспаления в слизистой оболочке ЖКТ может стать одной из причин изменения плотности ЕС1-клеток, продуцирующих серотонин, что привело к уменьшению секреции серотонина и мелатонина, хотя на сегодняшний день остается открытым вопрос о прямой зависимости между количеством этих клеток и объемом продуцируемых нейротрансмиттеров. Доказано также влияние Н. pylori на активность диффузную нейроэндокринную систему путем изменения продукции ряда гастроинтестинальных гормонов. С другой стороны, обнаруженные отличия в уровне нейротрансмиттеров при клинических вариантах ФД и СРК, возможно, следует объяснить различиями в количествах и типах специфических рецепторов, функции которых в настоящее время до конца не изучены.

По данным нашего исследования развитие ФЗ ЖКТ сопряжено с функциональными нарушениями тиреоидного статуса, проявляющими, в первую очередь, лабораторными признаками синдрома эутиреоидной патологии. Существенную роль в формировании эутиреоидного патологического синдрома отводят цитокинам, однако точные механизмы снижения тиреоидных гормонов в сыворотке крови остаются до конца не изученными. Обнаруженная в нашем исследовании повышенная секреция антитиреоидных аутоантител свидетельствуют о наличии параллельного процесса в ткани ЩЖ наряду с гастроинтестинальными расстройствами у больных ФЗ ЖКТ. Однако возможны центральные механизмы развития синдрома нетиреоидных заболеваний: перенесенный ранее стресс у таких больных может опосредоваться механизмами рецепторного аппарата структур головного мозга. В частности, снижается количество специфических рецепторов в гипоталамусе, гиппокампе и фронтальной части коры головного мозга, уменьшается количество ингибиторных пресинаптических б2-адренергических рецепторов в locus coeruleus. Изменение б2-адренергических рецепторов может привести к нарушениям функции гипоталамо-гипофизарной-тиреоидной системы и, как следствие этого, ? к повышенному восприятию боли [O' Mahony S.M., Marchesi J.R., Scully P. et al., 2009]. К возможным последствиям стресса ряд авторов относит нарушения в серотонинергической системе в виде снижения чувствительности ингибиторных пресинаптических 5HT1A-рецепторов фронтальной части коры, которые уменьшают чувствительность к растяжению кишки при ФЗ ЖКТ. Кроме того, стрессовые гормоны, выделяющиеся в состоянии тревоги, могут вызвать освобождение некоторых цитокинов, включая ИЛ-1в и ИЛ-6, и повышенную воспалительную реакцию на обычные стимулы, такие, как пища или инфекции [Gonsalkorale W.M., Perrey C., Pravica V. et al., 2003].

Полученные нами данные представляют и практический интерес, поскольку открывают перспективу их применения в клинической практике в качестве объективных критериев диагноза ФД либо СРК, а также для адекватной оценки тяжести патологического процесса. Результаты нашего исследования продемонстрировали диагностическую ценность определения цитокинового статуса, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тироидной систем для верификации диагнозов ФД и СРК. Более того, исследование межклеточных медиаторов воспаления, нейротрансмиттеров и тиреоидных гормонов при этих заболеваниях может иметь и прогностическое значение, поскольку их уровень коррелирует с выраженностью ведущих клинических симптомов ФЗ ЖКТ.

Выводы

1. В общей группе пациентов с ФЗ ЖКТ различные внеорганные проявления заболевания встречались достоверно чаще, чем у пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК). Клинические признаки синдрома фибромиалгии, вегетативные и сосудистые нарушения были выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81% пациентов с СРК.

2. Достоверный диагноз первичной фибромиалгии установлен у 28,33% больных ФД и 33,33% пациентов с СРК. Выраженность большинства облигатных симптомов ФМ в группах больных ФД и СРК была значительно выше, чем группах пациентов ЯБЖ и НЯК. Специфические болезненные точки, характерные для ФМ, были обнаружены у 33,33% больных ФД и 35,0% пациентов с СРК.

3. У 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК имели место депрессивные нарушения различной степени тяжести, среди которых превалировали лица с маскированным и истинным вариантами депрессии. Пациенты с ФД и СРК, в отличие от больных с органическими заболеваниями ЖКТ, характеризовались большей частотой личностных психологических расстройств, среди которых преобладали умеренно и высоко тревожные нарушения.

4. У больных ФЗ ЖКТ выявлено наличие цитокинового дисбаланса, характеризующегося повышением концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и тенденцией к снижению антивоспалительного звена (ИЛ-10). В группе больных ФД повышенное содержание ФНО-б обнаружено у 41,51%, ИЛ-1в у 47,74%, ИЛ-6 у 26,42% и ИЛ-8 у 32,08% больных соответственно. В группе СРК повышенное содержание ФНО-б имело место у 40,68%, ИЛ-1в ? у 30,51%, ИЛ-6 ? у 27,12% и ИЛ-8 ? у 32,2% больных соответственно. Сниженная концентрация ИЛ-10 в группах ФД и СРК выявлена в 30,19% и 20,34% случаев соответственно. Показатели цитокинового дисбаланса коррелировали с гастроинтестинальными проявлениями ФЗ ЖКТ.

5. В группе больных ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с группой пациентов с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ и НЯК) и здоровых лиц. Нарушения уровня серотонина и / или мелатонина имели место у 85% лиц с ФЗ ЖКТ с преобладанием дефицита этих нейротрансмиттеров, за исключением диарейного варианта СРК, при котором выявлено нарастание уровня серотонина. Дисбаланс указанных нейротрансмиттеров коррелировал с выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, а также с тяжестью психологических расстройств.

6. Несмотря на то, что средний объем ЩЖ по данным сонографии в группе пациентов ФЗ ЖКТ не превышал показателей, характерных для здоровых лиц, и не имел достоверных различий по сравнению с группами больных ЯБЖ и НЯК, частота обнаружения гиперплазии ЩЖ у больных ФД и СРК оказалась выше, чем в группе здоровых лиц. Органические тиреопатии по данным сонографии ЩЖ были выявлены у большинства больных ФД и СРК: у 76,56% больных ФД и 66,67% больных СРК обнаружены структурные изменения ЩЖ (кальцинаты, кисты, диффузные изменения и узловые образования тиреоидной ткани).

7. Средние значения Т3, свТ4 и ТТГ в группах больных ФД и СРК находились в пределах нормальных значений и статистически значимо не отличались от контрольных значений. Сниженное содержание свТ4 в сыворотке крови больных ФД и СРК выявлялось гораздо реже, чем уменьшение концентрации Т3. У больных ФД и СРК чаще, чем у здоровых лиц наблюдалось повышение уровня свТ4. Наряду с этим у больных сФЗ ЖКТ имели место признаки аутоиммунного поражения тиреоидной ткани с образованием антитиреоидных антител, уровень которых коррелировал с выраженностью ведущих клинических проявлений ФД и СРК.

8. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями синдрома эутиреоидной патологии выявлена у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ против 8,88% в группе здоровых лиц. СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня тиреоидных гормонов, выявлен у 18,75% больных ФД и 13,33% больных СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК обнаружен в 12,5% и 12,0% случаев соответственно. Наличие дисфункции ЩЖ сочеталось с более выраженной типичной клинической симптоматикой ФД и СРК, а также с более выраженными психологическими расстройствами.

9. Для ФД с постпрандиальным дистресс-синдромом было характерно сочетание сывороточного повышения ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-8, АТП и АТГ с дефицитом серотонина, мелатонина и Т3. ФД с эпигастральным болевым синдромом характеризовалась взаимосвязью повышенного уровня ИЛ-1в, свТ4 и АТП с уменьшенной концентрацией серотонина и мелатонина. Указанные клинические варианты ФД отличались повышенной частотой обнаружения органических тиреопатий, синдрома псевдодисфункции ЩЖ и психологических расстройств.

10. Констипационный вариант СРК характеризовался сочетанием повышенной экспрессии ФНО-б, ИЛ-1в и АТП с дефицитом серотонина, мелатонина, Т3 и свТ4. Диарейный тип СРК отличала взаимосвязь гиперпродукции ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8, мелатонина, свТ4 и АТП с повышенным содержанием серотонина. При обоих клинических вариантах СРК имели место признаки псевдодисфункции ЩЖ в виде СЭП-1 (констипационный вариант СРК) либо СЭП-3 (диарейный вариант). Выявленные сдвиги коррелировали с тяжестью клинических проявлений и нарушений психологического статуса.

Практические рекомендации

1. При проведении клинического обследования больных с функциональными расстройствами ЖКТ, в частности ФД и СРК, целесообразно учитывать весь спектр внеорганных проявлений заболевания, прежде всего, наличие синдрома фибромиалгии, вегетативных и сосудистых нарушений, алгических симптомов со стороны различных органов и систем, влияющих на тяжесть состояния пациента.

2. При проведении клинического обследования больных ФЗ ЖКТ целесообразно учитывать особенности психологического статуса, поскольку депрессивные и тревожные личностные расстройства не только отражают особенности течения этих заболеваний и тяжесть состояния пациента, но и свидетельствуют о наличии нарушений центральных механизмов регуляции тонуса и моторики ЖКТ на уровне серотонин-мелатонинергической системы и гипофизарно-тиреоидной системы.

3. Для объективизации диагностики ФД и СРК, дифференциальной диагностики функциональных и органических расстройств, а также для оценки тяжести патологического процесса целесообразно использовать определение эндогенных нейротрансмиттеров (серотонина и мелатонина), тиреоидных гормонов и уровня ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) с помощью стандартных тест систем.

4. Определение уровня провоспалительных цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител может быть рекомендовано для уточнения клинических вариантов функциональных заболеваний ЖКТ. Для постпрандиального типа ФД характерно повышение провоспалительных цитокинов, снижение концентрации Т3, снижение уровня мелатонина и серотонина, тогда как для ФД с эпигастральным болевым синдромом более характерно повышение содержания свТ4 и уровня АТП при сходных нарушениях цитокинового и нейрогуморального статуса. Диарейный вариант СРК сочетается с повышением содержания свТ4, АТП и серотонина на фоне цитокинового дисбаланса, а для констипационного варианта СРК более характерно снижение концентрации Т3 и серотонина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - Вып. 2 (18). - 2006. - С. 3-12.

2. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р., Гальченко О.Е. Клиническое значение оценки нейромедиаторов и цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - Вып. 3 (27). - 2008. - С. 44-47.

3. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Взаимоотношения хеликобактерной инфекции и функциональной диспепсии с позиций доказательной медицины // Вестник Санкт-Петербургского университета. - Вып. 4 (11). - 2008. - С. 68-73.

4. Бабаева А.Р., Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Видикер Р.В., Гальченко О.Е. Патогенез функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - Вып. 3 (31). - 2009. - С. 12-16.

5. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нарушений нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта // Вестник Санкт-Петербургского университета. - Вып. 1 (11). -2009. - С. 51-57.

6. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Гальченко О.Е. Синдром эутиреоидной патологии у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - Вып. 4 (36). -2010. - С. 65-67.

7. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Гальченко О.Е. Особенности тиреоидного гомеостаза у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник новых медицинских технологий - 2011 - Т. XVIII, №1 - С. 158-159.

8. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Видикер Р.В. Цитокиновая регуляция функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Вестник новых медицинских технологий - 2011 - Т. XVIII, №1 - С. 158-159.

9. О.Н. Родионова, А.Р. Бабаева. Патогенетическая роль сывороточных цитокинов при синдроме раздраженного кишечника // Цитокины и воспаление - 2011 - Том 10 №2. - С. 19-22.

10. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Содержание отдельных сывороточных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - Вып. 2 (38). -2011. - С. 76-79.

11. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Частота обнаружения H. pylori в ротовой полости у больных функциональной диспепсией // Материалы 61-ой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - 2003. ? С. 106?107.

12. Родионова О.Н., Воронкова А.А Анализ амбулаторного обследования больных неспецифическим язвенным колитом // «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» Материалы 62-ой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, ? 2004. - С. 73.

13. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Трубина Н.В. Психологические аспекты функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Лекарственный вестник ? №2 (26). Том 4. - 2007. - С. 24?27.

14. Р.В. Видикер, О.Н. Родионова, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Особенности цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. ? №5. Том XVIII. Приложение №32. - 2008. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. - 2008. - С. 36.

15. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. ? №5. Том XVIII. Приложение №32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. ? 2008. - С. 36?37.

16. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Нейрогуморальный и цитокиновый дисбаланс у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. Вып. 4. ? 2008. ? С. 44?46.

17. Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Бабаева А.Р. Провоспалительное звено цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г.? С. 206?207.

18. Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Бабаева А.Р. Тиреоидная гормональная система у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г.? С. 205?206.

19. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изменения нейрогуморального статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г. ? С. 253?254.

20. Н.В. Трубина. А.Р. Бабаева, О.Н. Родионова. Оценка тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Сборник научно-практических статей, посвященных 90-летию Волгоградского муниципального здравоохранения. ? Волгоград.? 2008. ? С. 132-134.

21. Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Родионова О.Н. Содержание нейротрансмиттеров в сыворотке крови больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. - 2008. ? С. 125.

22. Р. Видикер, Э. Реутова, Н. Трубина, О.Н. Родионова Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. - 2008. - С. 114.

23. Э.Ю. Реутова, Р.В. Видикер, Н.В. Трубина, О.Н. Родионова Особенности тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград.? 2008. ? С. 122.

24. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Оценка влияния терапии антидепрессантами на интенсивность внегастритических симптомов у больных функциональной диспепсией // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2008 ? С. 330.

25. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изучение клинической эффективности антидепрессантов у больных функциональной диспепсией // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2008. - С. 329-330.

26. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №5. Том XVIII. Приложение №32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. ? 2008. ? С. 40.

27. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Нарушения тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №5. Том XVIII. Приложение №32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. ? 2008. ? С. 36.

28. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Особенности цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №5. Том XVIII. Приложение №32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. ? 2008. ? С. 36.