Роль и место ингибиторов If -каналов синусового узла в лечении больных ишемической болезнью сердца с синдромом бронхиальной обструкции

Основные задачи исследования

Объём и структура работы. Материалы диссертации изложены на 254 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы (25 отечественных и 274 зарубежных источника) и приложение. Иллюстрации: 61 таблица, 48 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Работа выполнена на базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И.Петров), в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ, и состояла из одномоментного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования, сравнительных рандомизированных клинических исследований и клинического фармакокинетического исследования. Проведение настоящих клинических исследований одобрил Региональный независимый этический комитет (протокол № 98-2009 заседания РНЭК от 04 мая 2009 г.), поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

По результатам фармакоэпидемиологического исследования были оценены стереотипы лечения ИБС у городских пациентов с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения. Исследование проводили в медицинских учреждениях г. Волгограда, в которые с 01.01.2009 по 31.12.2009г. обращались больные ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями (по данным ТФОМС: 858 стационарных и 446 амбулаторных пациентов). Индивидуальную регистрационную карту заполняли на каждую вторую историю болезни (n=420) и случайно выбранный визит из каждой найденной амбулаторной карты (n=359, процедура выбора визита описана в протоколе исследования), которые соответствовали следующим критериям:

1. Основной/сопутствующий диагноз ИБС в виде одной из следующих хронических форм (стабильная стенокардия, вариантная стенокардия, безболевая ишемия миокарда I-II типа, постинфарктный кардиосклероз).

2. Основной/сопутствующий диагноз «бронхиальная астма» и/или «хроническая обструктивная болезнь лёгких».

3. Обращение по поводу одной из вышеперечисленных нозологий.

Истории болезни пациентов с острым коронарным синдромом не включали. ишемический терапия верапамил аторвастатин

Основные изучаемые показатели:

1. Частота и структура назначений (% от общего числа пациентов и % от всех назначений) препаратов разных групп для лечения ИБС (ВНОК, 2008) на амбулаторном и стационарном этапах терапии.

2. Показатели потребления лекарственных средств для лечения ИБС в стационаре: DDD/100 к-дней, анализ «DU-90%». Показатели потребления оценивали по международным непатентованным наименованиям (МНН) для тех лекарственных средств, которые имели 7-значный АТС-код (5-й уровень классификации) и показатель DDD, определённый ВОЗ.

Клинические исследования были проведены в 2009-2010 гг. на базе НУЗ ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» (кардиологическое и пульмонологическое отделения), МУЗ ГКБ СМП №25 (пульмонологическое отделение) и консультативно-диагностического кабинета МУЗ ГКБ №3 г. Волгограда. Работы выполнялись в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах. Оценивали эффективность ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС с сопутствующим бронхообструктивным заболеванием вне обострения (амбулаторные пациенты) и на фоне обострения астмы/ХОБЛ (стационарные пациенты).

Критерии включения:

1. Больные 40-80 лет с верифицированным диагнозом ИБС.

2. Стенокардия напряжения I-II функционального класса (ФК I-II) с безболевой ишемией миокарда II типа (ББИМ II типа).

3. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I-II функциональных классов (ФК I-II NYHA).

4. Хроническая обструктивная болезнь легких (стадия II-III) или бронхиальная астма (средней тяжести/тяжёлая).

5. Дыхательная недостаточность (ДН), степень тяжести 0-II.

6. Подписание информированного согласия.

Диагноз ИБС верифицировали на основании документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда (наличие очаговых (рубцовых) изменений на ЭКГ и/или операций реваскуляризации миокарда в анамнезе). Диагноз безболевой ишемии миокарда и функциональный класс стабильной стенокардии определяли согласно рекомендациям ВНОК «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» 2008 года. Функциональный класс хронической сердечной недостаточности определяли согласно «Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (II пересмотр)» 2007 год. Верификацию диагноза и степень тяжести хронической обструктивной болезни легких определяли в соответствии с критериями GOLD (2008), степень тяжести и контроля над астмой - в соответствии с критериями GINA (2007). Степень тяжести хронической дыхательной недостаточности определяли на основании данных пульсоксиметрии (Пульмонология: национальное руководство, 2009).

Основные критерии исключения:

1. Пациенты с недавним (<3 месяцев) инфарктом миокарда или реваскуляризацией коронарных артерий, или с анамнезом инсульта, или транзиторной ишемической атакой за последние 3 месяца.

2. Имплантированный кардиостимулятор/ кардиовертер-дефибриллятор, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, врожденный синдром удлиненного интервала QT, атриовентрикулярная блокада II-III степени, фибрилляция предсердий.

3. ЧСС<60 уд/мин в отсутствии приема препаратов с отрицательным хронотропным действием.

4. Тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>180 mmHg или ДАД >110 mmHg).

5. Симптомы тяжелой сердечной недостаточности (III-IV ФК NYHA) на момент отбора.

6. Синдром непереносимости аспирина.

7. Диагностированное тяжелое заболевание печени или почек, обострение язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

8. Потребность (или вероятность возникновения потребности) в назначении следующих препаратов: макролиды, фторхинолоны, азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол), циклоспорин, гестоген, антиретровирусные препараты.

Всем пациентам, включённым в исследование, назначали (или корректировали) базисную терапию ИБС (аспирин, статин, ингибитор АПФ, нитрат короткого действия для купирования приступа стенокардии). Терапию бронхообструктивного заболевания (ХОБЛ или астмы) проводили в соответствии со стандартами лечения (GOLD, 2006; GINA, 2007) обострения и ремиссии этих заболеваний. Дозы препаратов базисной терапии ИБС не изменяли на протяжении всего периода амбулаторного и стационарного исследований, у амбулаторных пациентов постоянными были и дозы препаратов базисной терапии бронхообструктивных заболеваний.

В результате стратификационной рандомизации (16 страт в зависимости от ФК стенокардии, ФК NYHA, типа бронхообструктивного заболевания (ХОБЛ/астма) и степени его тяжести; внутри страты последовательное назначение препаратов) амбулаторным и стационарным пациентам назначали один из препаратов исследования:

- ивабрадин (Кораксан, Les Laboratories SERVIER INDUSTRIE, Франция)

- верапамил SR (Изоптин СР, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия).

Дозы ивабрадина и верапамила SR корректировали индивидуально, в соответствии с уровнем ЧСС: у амбулаторных больных - через 1 и 4 недели терапии, у стационарных - в течение первых 2-4-х суток госпитализации (схема подбора доз описана в протоколе), после чего подобранные дозы не изменяли до окончания исследований. Продолжительность амбулаторного исследования - 16 недель (контрольные визиты: исход, 1, 4, 8, 12, 16 недель), стационарного исследования - период госпитализации (контрольные точки: исход, выписка).

Основные изучаемые параметры:

1. Частота сердечных сокращений в покое (ЧСС) по данным объективного клинического обследования пациентов. Критерий эффективности изучаемых режимов терапии: целевой уровень ЧСС = 55-60 уд/мин.

2. Антиангинальную активность препаратов оценивали по числу приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия (НКД) в неделю (для амбулаторных пациентов) или сутки (для стационарных пациентов) по «Дневникам пациентов». Критерий эффективности: уменьшение количества приступов стенокардии и количества НКД для их купирования.

3. Антиишемическую активность препаратов оценивали по данным 24-часового мониторирования ЭКГ, которое проводили с помощью мониторной системы ЭКГ «Cardiotens EC-3H ECG» (Meditech, Венгрия). Критерий эффективности: уменьшение продолжительности/исчезновение эпизодов ишемии миокарда и депрессии сегмента ST. Кроме ишемии миокарда оценивали динамику следующих показателей ЧСС в течение суток: ЧСС среднесуточная, ЧСС среднедневная, ЧСС средненочная, минимальный и максимальный уровни ЧСС за сутки. Дневными считались часы с 6.00 до 22.00, ночными - с 22.00 до 6.00.

4. Динамику продолжительности ЭКГ-интервалов (P, PQ, QRS, QT, QTc) оценивали по данным ЭКГ покоя, которую регистрировали в 12-ти отведениях аппаратом «Cardiovit AT-1» (Shiller, Швейцария). Корректированный интервал QT (QTc) рассчитывали по формуле Базетта.

5. Влияние препаратов на толерантность к физической нагрузке изучали с помощью теста 6-ти минутной ходьбы (6MT) (American Thoracic Society. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test, 2002). Во время теста оценивали: величину пройденной дистанции, процент от должной дистанции, наличие/отсутствие остановок во время теста, ЧСС, сатурацию кислорода (SaO₂) до и после теста (с помощью монитора «Mindray» Patient Monitor PM 9000, Германия), а также степень выраженности одышки и утомляемости по 10-ти бальной шкале Borg до и после теста. По пройденной дистанции 6МТ (м) определяли функциональный класс ХСН (NYHA).

6. Влияние препаратов на клиническое течение бронхообструктивных заболеваний оценивали по «Дневнику пациента»: частота приступов удушья и потребность в бронхолитиках короткого действия в неделю (амбулаторные пациенты) или в сутки (стационарные пациенты). Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) определяли с помощью компьютерного спирографа «FlowScreen» (Erich Jaeger, Германия) по стандартному протоколу. Оцениваемые показатели (до и после ингаляции бронхолитика): объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), пиковая скорость выдоха (ПСВ), форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), индекс Тиффно (ОФВ₁/ФЖЕЛ). Пробу с бронхолитиком считали положительной при увеличении ОФВ₁ на 12%.

7. Качество жизни (КЖ), связанное со стенокардией, оценивали по 5-ти шкалам стандартизированного 100-бального Сиэтловского опросника качества жизни (Seattle Angina Questionnaire - SAQ). Общее качество жизни оценивали по 8-ми шкалам стандартизированного опросника MOS SF-36. После перекодировки всех шкал опросника по 100-балльной шкале, рассчитанные показатели нормировали (NBS - norm-based score) по среднепопуляционным нормам, полученным в результате исследования «МИРАЖ» (Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Коршунов Н.И., 2008), и далее определяли два объединённых показателя КЖ: физический компонент здоровья (PCS) и психологический компонент здоровья (MCS). В результате такого перерасчёта каждая шкала имела одинаковое среднее значение Мn (50 баллов) и стандартное отклонение (10 баллов).

8. Нежелательные лекарственные явления, которые пациенты самостоятельно отмечали в «Дневнике пациента», анализировали на каждом визите.

Клиническое фармакокинетическое исследование проводили в условиях реальной клинической практики на базе кардиологического отделения НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» и лаборатории фармакологической кинетики НИИ фармакологии ВолгГМУ (зав. лабораторией, д.б.н. Смирнова Л.А.) в 2010 г.

Критерии включения:

1. Больные ИБС 40-80 лет, мужчины.

2. Показания к назначению аторвастатина в дозе 20 мг/сут (верифицированный диагноз ИБС) или 80 мг/сут (острый коронарный синдром или неэффективность предшествующей терапии аторвастатином в дозе 40 мг).

3. Подписание информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Противопоказания к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий) у больных, принимающих аторвастатин в дозе 80 мг/сут.

2. Противопоказания к назначению верапамила SR (атриовентрикулярная блокада II-III степени, АД<110/70 мм.рт.ст.) у больных, принимающих аторвастатин в дозе 20 мг/сут.

3. Курение в момент проведения исследования.

4. Ожирение (индекс массы тела ИМТ >30 кг/м²).

5. Тяжёлая патология печени или почек.

6. Декомпенсированная сердечная недостаточность.

7. Декомпенсированный сахарный диабет.

8. Нарушение функции щитовидной железы.

9. Необходимость назначения любого из следующих препаратов: фторхинолоны, макролиды, системные кортикостероиды, диклофенак, азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол).

Пациенты, включённые в исследование, принимали аторвастатин (Липримар, Pfizer, GOEDECKE GmbH, Германия) в дозах 80 (группа 1) или 20 мг/сут (группа 2) в утренние часы. Внутри каждой группы пациенты получали сопоставимую базисную терапию. Исходный терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) аторвастатина проводили через 2 суток ежедневного утреннего приёма этого препарата, после чего (по согласованию с лечащим врачом при наличии показаний) пациентам группы 1 назначали ивабрадин (кораксан, 10-15 мг/сут в 2 приёма), группы 2 - верапамил SR (изоптин СР, 120-240 мг/сут в 2 приёма). Повторное определение концентрации аторвастатина в каждой группе проводили через 7 суток комбинированной терапии. В группе 1 параллельно мониторировали концентрации ивабрадина. Для определения концентраций ивабрадина также была набрана контрольная группа больных, которые получали ивабрадин 10-15 мг/сут (в 2 приёма) без сопутствующего приёма аторвастатина. В этой группе ТЛМ ивабрадина проводили однократно, через 3 суток приёма препарата.

Время получения проб крови после приёма аторвастатина (или комбинированной терапии): 0, 0,44; 2,12; 5; 12,28 и 24 ч. Исходно были рассчитаны D-оптимальные моменты получения биопроб для мониторинга концентраций аторвастатина (точки 0,44; 2,12 и 12,28 ч) с помощью пакета программ ADAPT 5 (D'Argenio D.Z., Schumitzky A., Wang X., 2009), опция SAMPLE, однокамерная модель 1COMPK. Параметры однокамерной модели с внесосудистым многократным введением препарата (Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А. и др., 2001) определили предварительно, используя литературные данные о фармакокинетических параметрах аторвастатина (Lennernas H., 2003) и надстройку «Поиск решения» в пакете программ Microsoft Excel, 2003.

Количественное определение аторвастатина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе с диодно-матричным детектором (Shimadzu, Япония). В качестве стандарта использовали аторвастатин кальций (LGC, Германия), в качестве внутреннего стандарта - диклофенак натриевую соль (SIGMA, США). Количественное определение ивабрадина проводили методом ВЭЖХ на хроматографе с флуоресцентным детектором (Shimadzu, Япония), при длине волны экстинкции 283 нм и длине волны эмиссии 328 нм. В качестве стандарта использовали ивабрадин гидрохлорид (Technologie SERVIER, Франция).

На основании ТЛМ строили кривые зависимости концентраций аторвастатина и ивабрадина от времени получения биопроб. Основные фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, Tmax, Cl, Vd) аторвастатина и ивабрадина рассчитывали по фармакокинетическим кривым внемодельным методом. Для анализа параметров аторвастатина модельным методом использовали результаты ТЛМ, полученные только в D-оптимальные моменты времени.

Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакетов программ SPSS 11.0 и BIOSTAT. Результаты представлены в виде медианы и квартилей (Me (LQ: UQ)). Для выявления внутригрупповых различий повторных измерений с исходом применяли критерии Фридмана и Даннета. При отсутствии промежуточных данных для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами использовали критерий Вилкоксона. Для межгрупповых сравнений использовали критерии Манна-Уитни и двусторонний критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате фармакоэпидемиологического исследования были установлены многочисленные проблемы терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на этапах стационарной и амбулаторной помощи.

Выявлено, что 8,6% (36/420) стационарных больных вообще не получали препараты, указанные в рекомендациях ВНОК по лечению ИБС. Преимущественно (94% - 34/36) это были пациенты, у которых ИБС являлась сопутствующим заболеванием. Общая частота назначений препаратов для лечения ИБС представлена на рис.1.

Среди тех, кому были назначены любые из препаратов стандартной терапии ИБС (n=384), средства для улучшения прогноза получали 84% (323/384) больных: при этом полноценную терапию, улучшающую прогноз, назначали только 21,7% (70/323) пациентов, а 78,3% (253/323) принимали всевозможные комбинации препаратов. Ожидаемым было то, что корректную терапию для улучшения прогноза назначали, преимущественно (94,3% - 66/70) пациентам, которые лечили ИБС как основное заболевание. Но совершенно неожиданным оказался факт, что при лечении таких больных в профильном отделении общая частота адекватной терапии, улучшающей прогноз, составляла всего 35,5% (за счёт небольшой частоты назначения статинов). На фоне других назначений для лечения ИБС ни одного средства для повышения выживаемости не получали 15,9% (61/384) больных. В основном (82% - 50/61) это были пациенты, обратившиеся в стационар в связи с обострением астмы или ХОБЛ.

Рис. 1. Общая частота назначения различных групп препаратов для лечения ИБС стационарным пациентам (n=420).

Рис. 2. Назначение антиангинальных препаратов стационарным пациентам, получающим терапию ИБС (n=384).

Примечание: ИАПФ - ингибиторы АПФ, АРА - антагонисты ангиотензиновых рецепторов, АСК - аспирин, СТ - статины, ББ - бета-адреноблокаторы, НИТ - нитраты, АК - антагонисты кальция, МЦ - миокардиальные цитопротекторы, ИФК - ингибиторы If-каналов.

Среди препаратов для улучшения прогноза наибольшие опасения у больных ИБС с сопутствующим бронхообструктивным синдромом обычно вызывают бета-адреноблокаторы. Эта группа абсолютно противопоказана больным бронхиальной астмой и имеет относительные противопоказания у больных ХОБЛ (Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al., 2004). По данным нашего исследования общая частота назначения бета-адреноблокаторов больным бронхиальной астмой составила 8,3% (12/144), чаще всего (75% - 9/12) их назначали пульмонологи. При этом, на фоне общей очень небольшой частоты (9,1% - 18/198) использования бета-адреноблокаторов пульмонологами, доля больных астмой, которые получали эти препараты, составила 50%. Напротив, половина пациентов, которые находились на лечении по поводу ИБС, получали бета-адреноблокаторы, но из них только 3,2% (3/94) страдали бронхиальной астмой.

Антиангинальную терапию принимали большинство пациентов (89,6% - 344/384), поскольку основной клинической формой ИБС хронического течения была стенокардия напряжения (89%), преимущественно ФК II-III. Частота назначений антиангинальных препаратов не зависела от причин госпитализации в стационар - 95,7% (178/186) больных кардиологического и 83,8% (166/198) больных пульмонологического профиля госпитализации принимали средства для профилактики приступов стенокардии: в первую очередь нитраты и антагонисты кальция, а затем бета-адреноблокаторы (рис. 2). Лечение преимущественно назначали в виде монотерапии или комбинированной терапии двумя препаратами. При этом основными монопрепаратами у больных, госпитализированных в связи с ИБС, были нитраты, бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция, а в комбинированной терапии одним из препаратов чаще всего был нитрат. В подгруппе «ИБС - сопутствующее заболевание» нитраты и антагонисты кальция занимали лидирующие позиции и как монопрепараты, и как основная комбинация.

Согласно позициям доказательной медицины, максимально доказанным антиангинальным эффектом (уровень доказательности А) обладают бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция (Диагностика и лечение стабильной стенокардии, рекомендации ВНОК, 2008). В рассматриваемой нами ситуации нишу бета-адреноблокаторов прочно занимают нитраты (уровень доказательности С), что объясняет сопутствующий ИБС бронхообструктивный синдром, который и ограничивает использование антиадренергических препаратов в этом случае. Однако, нитраты никогда не будут полноценной заменой бета-адреноблокаторам, поскольку не влияют на прогноз и обладают нестабильной антиангинальной активностью, связанной с развитием толерантности. Последний аспект приводит не только к потере превентивного эффекта в отношении развития ангинозного приступа, но и утрате способности купировать приступ стенокардии нитроглицерином - единственным на сегодняшний день средством неотложной помощи в этой ситуации (ESC Guidelines, 2006).

Для назначения адекватной терапии в случае, когда ИБС является фоновым заболеванием, безусловно, необходима консультация специалиста-кардиолога. Однако такую консультацию получили только 39% (90/232) больных ИБС, госпитализированных с обострением бронхообструктивного заболевания. При этом рекомендации были полностью выполнены у 29% (26/90) проконсультированных пациентов, а в 17% (15/90) случаев оставлены лечащим врачом без внимания.

В общей структуре назначений перечню ЖНВЛС (Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждён распоряжением Правительства РФ от 29 марта 2007 г. N 376-р), действующему в 2009г, соответствовали 75% лекарственных средств. Препараты для лечения ИБС, бронхообструктивных заболеваний и других показаний составляли примерно равные доли (30, 37 и 33%, соответственно) в общей структуре назначений.

Были выявлены следующие различия в предпочтениях назначаемых препаратов кардиологами и пульмонологами:

- основным ингибитором АПФ у пульмонологов был эналаприл (72%), кардиологи вместе с ним (31%) активно назначали периндоприл (27%) и лизиноприл (22%);

- из группы статинов кардиологи использовали симвастатин (63%), пульмонологи - аторвастатин (67%);

- из группы бета-адреноблокаторов для пульмонологов основным препаратом был бисопролол (72%), а в кардиологических отделениях также назначали и метопролол (54 и 32%, соответственно);

- основной антагонист кальция для пульмонологов - верапамил (76%), кардиологи отдавали предпочтение амлодипину (59%).

- кардиологи использовали и изосорбида динитрат (41%), и изосорбида-5-мононитрат (34%), пульмонологи предпочитали первый (68%) из перечисленных препаратов.

Все препараты внутри перечисленных групп обладают одинаковыми фармакодинамическими эффектами, кроме антагонистов кальция, эффекты подгрупп которых принципиально различаются (Kones R., 2010). Возможным объяснением предпочтений пульмонологов в выборе верапамила является необходимость контролировать ЧСС у пациентов с сопутствующим диагнозом ИБС на фоне активной бронхолитической терапии обострения бронхообструктивного заболевания, не назначая при этом препараты из группы бета-адреноблокаторов. Кардиологи решали проблему тахикардии у больных ИБС как с помощью верапамила, так и с помощью бета-блокаторов, попытку назначения которых возможно выполнить у больных со стабильным течением ХОБЛ.

Для оценки объёма потребления мы смогли включить только 75,5% (154/204) лекарственных средств, которые обладали необходимыми характеристиками для применения ATC/DDD методологии ВОЗ. Эти препараты составляли большую часть (89,2% - 3635/4074) от общей структуры назначений.

Сегмент DU-90% соответствовал перечню ЖНВЛС на 97% (43846 DDD/45265 DDD). В общем объёме потребления препараты для лечения ИБС составляли 30%, что было в 1,5 раза меньше объёма потребления препаратов для лечения бронхообструктивных заболеваний (46%). В указанном сегменте (41 препарат) оказались препараты всех групп, которые определены рекомендациями ВНОК для лечения хронических форм ИБС (рис.3), кроме группы ингибиторов If-каналов синусового узла, относительно недавно появившейся на фармацевтическом рынке Российской Федерации (2005 г).

Рис. 3. Объём потребления (в сегменте DU-90%) различных препаратов для лечения ИБС стационарными пациентами (n=420).

Примечание: указано название препарата и ATC-код

При анализе подгрупп было установлено, что у больных с основным диагнозом ИБС в сегмент DU-90% вошли все необходимые группы препаратов, что говорит о полном соответствии потребления современным рекомендациям по лечению ИБС. Наиболее потребляемыми из них были ингибиторы АПФ, аспирин, нитраты и антагонисты кальция.

В подгруппе «ИБС - сопутствующее заболевание» в сегмент DU-90% вошли только вышеперечисленные 4 группы: ингибиторы АПФ, аспирин, нитраты и антагонисты кальция. И если отсутствие бета-адреноблокаторов в основном сегменте объясняет обострение бронхообструктивного заболевания у таких пациентов, то объяснить отсутствие статинов в основной группе потребления можно только плохим качеством лечения.

При анализе показателя потребления препаратов различных групп для стационарных пациентов (DDD/100 к-дней), который отражает процент больных ежедневно получающих 1 DDD препарата во время всего периода госпитализации, было установлено, что потребление ингибиторов АПФ (58,8 DDD/100 к-дней) соответствовало частоте их назначения (59%).

Потребление ацетилсалициловой кислоты (47,9 DDD/100 к-дней) было меньше частоты его назначения (52,6%). Учитывая, что 1DDD ацетилсалициловой кислоты не зависит от дозы препарата (1 таблетка), выявленный факт свидетельствует о приёме препарата не каждый день госпитализации. Такая же тенденция сохранялась и при анализе подгрупп «ИБС-основное заболевание» (63,2 DDD/100 к-дней и 72,3%) и «ИБС-сопутствующее заболевание» (32,8 DDD/100 к-дней и 36,6%).

Из группы бета-адреноблокаторов в сегменте DU-90% общего объёма потребления оказался бисопролол. Частота назначения этого препарата (15,2%) значительно превышала объём его потребления 7,6 DDD/100 к-дней. Такая же картина была установлена и в подгруппе «ИБС-основное заболевание», где в сегмент DU-90% попали 2 препарата этой группы - бисопролол (27,1%; 12 DDD/100 к-дней) и метопролол (16%; 3,7 DDD/100 к-дней). Малый объём потребления бета-адреноблокаторов скорее всего был связан с небольшими среднесуточными дозами этих препаратов, по сравнению с 1 DDD для каждого из них - бисопролол 4,6 мг (1 DDD=10 мг), метопролол 0,05 г (1 DDD=0,15 г), хотя отсутствие ежедневного приёма тоже исключить нельзя. А основным предполагаемым нами ограничением для повышения дозы бета-адреноблокаторов был сопутствующий бронхообструктивный синдром.

В общем объёме потребления антагонисты кальция в равной степени представляли как амлодипин (14,6 DDD/100 к-дней), так и верапамил (15,3 DDD/100 к-дней). При этом в подгруппе «ИБС - основное заболевание» основным потребляемым препаратом был амлодипин (20,4 DDD/100 к-дней), а в подгруппе «ИБС - сопутствующее заболевание» - верапамил (23,0 DDD/100 к-дней). Если показатель потребления амлодипина соответствовал частоте назначений этого препарата (14%), то для верапамила частота назначений была значительно выше (26,9%), что вновь указывает на небольшие дозы (1DDD=0,24 г) и отсутствие ежедневного приёма этого препарата. Показатели потребления нитратов (39,9 DDD/100 к-дней) и статинов (11,3 DDD/100 к-дней) также не соответствовали частоте назначения (48,6% и 17,1%) этих препаратов.

В отличие от других групп, общий объём потребления триметазидина 15,2 DDD/100 к-дней превышал частоту его назначений 8,3% (как и в подгруппе «ИБС - основное заболевание» - 27,3 DDD/100 к-дней; 15,4%), что можно объяснить обратной ситуацией - среднесуточная доза этого препарата (61,8 мг) была в 1,5 раза больше 1DDD (40 мг).

Таким образом, недостаточное назначение большинства препаратов для лечения ИБС сопровождалось их ежедневным потреблением в дозах меньших условной единицы потребления или приёмом препарата не каждый день.

Качественное лечение в стационаре должно обеспечить не только подбор эффективной терапии, но и составление полноценных рекомендаций для пациента и врача, который в дальнейшем будет наблюдать больного в условиях поликлиники.

Выявленные недостатки лечения в стационаре не могли не отразиться на рекомендованной терапии ИБС при выписке, которая была указана только в 84,5% (355/420) выписных эпикризов. Больным преимущественно рекомендовали антиангинальные препараты (90% рекомендаций), в основном нитраты и антагонисты кальция. Только 15% рекомендаций содержали полноценную терапию улучшения прогноза, а в 32% эпикризов не был рекомендован ни один препарат, повышающий выживаемость больных ИБС. Больным бронхиальной астмой в 12% случаев рекомендовали приём бета-адреноблокаторов. Нитраты короткого действия как средство неотложной терапии для купирования приступа стенокардии были отражены в 5% выписных эпикризов.

Оценка терапии ИБС в поликлинике показала, что подавляющее большинство пациентов наблюдались у участковых терапевтов (89%), а частота обращений к кардиологу поликлиники не превышала 10%. Наиболее часто назначаемыми (рис. 4) препаратами для улучшения прогноза были средства, блокирующие активность ренин-ангиотензиновой системы (74%), на фоне очень небольшой частоты назначений аспирина (35%) и статинов (8%). Достаточно высокую частоту назначения ингибиторов АПФ и антагонистов АТ₁-рецепторов объясняют другие сопутствующие показания к назначению - хроническая сердечная недостаточность (90,5%) и гипертоническая болезнь (90,5%). Объяснений, почему больным не назначали аспирин и статины нет.

Рис. 4. Общая частота назначения различных групп препаратов для лечения ИБС амбулаторным пациентам (n=359).

Рис. 5. Назначение антиангинальных препаратов амбулаторным пациентам, получающим терапию ИБС (n=354).

Примечание: ИАПФ - ингибиторы АПФ, АРА - антагонисты ангиотензиновых рецепторов, АСК - аспирин, СТ - статины, ББ - бета-адреноблокаторы, НИТ - нитраты, АК - антагонисты кальция, МЦ - миокардиальные цитопротекторы, ИФК - ингибиторы If-каналов, ТД -тиазидные диуретики; КОМБ- комбинированная терапия.

Антиангинальную терапию получали 80% (285/359) амбулаторных пациентов (рис. 5). Как и в стационаре основными назначаемыми антиангинальными средствами были нитраты и антагонисты кальция - в монотерапии или комбинации друг с другом. Бета-адреноблокаторы применяли реже и при этом их назначали каждому третьему пациенту ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой (29% - 41/125).

Таким образом, общими проблемами стационарной и амбулаторной помощи больным ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями, являются:

- назначение неполноценной терапии для улучшения прогноза ИБС большинству пациентов (в первую очередь за счёт неназначения статинов);

- назначение бета-адреноблокаторов больным ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой, которым они абсолютно противопоказаны;

- низкая частота привлечения специалистов-кардиологов в случае лечения ИБС как сопутствующего заболевания с последующим невыполнением рекомендаций;

- неадекватное составление рекомендаций при выписке больных из стационара.

Решение этих проблем тесно связано с вопросами профессиональной подготовки врачей и организации оказания медицинской помощи в учреждениях здравоохранения. Но есть и ещё одна общая проблема, которая не зависит от вышеперечисленных организационных моментов и которую во многом объясняет ограниченное применение бета-адреноблокаторов при бронхообструктивном синдроме, - это использование нитратов как наиболее назначаемых и потребляемых антиангинальных препаратов.

Пациентам необходим принципиально новый препарат, который по своей клинической эффективности будет соответствовать антиангинальным препаратам с максимальным уровнем доказательности, не окажет негативного воздействия на бронхиальную проходимость и сможет хорошо контролировать высокую ЧСС. Представитель новой группы антиангинальных средств - ингибиторов If-каналов синусового узла - препарат ивабрадин теоретически отвечает этим требованиям.

Выполненные нами клинические исследования сравнили эффективность ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС на фоне ремиссии и ХОБЛ и астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения. Общая характеристика пациентов представлена в таб. 1.

Таблица 1 Общая характеристика пациентов - участников клинических исследований

Примечание: БОЗ - бронхообструктивное заболевание, БА - бронхиальная астма;

(M±SD) - среднее ± стандартное отклонение.

Активность препаратов с отрицательным хронотропным действием в первую очередь оценивают по способности урежать ЧСС и достигать её целевого уровня (55-60 уд/мин). Отрицательный хронотропный эффект ивабрадина зависит от дозы препарата и исходной ЧСС (DiFrancesco D., 2010). Полученные нами результаты полностью подтвердили этот факт (таб. 2). Подобные результаты отмечали и другие исследователи: в работе Borer J.S. с соавт. было установлено дозозависимое урежение исходной ЧСС покоя (70 уд/мин) при назначении ивабрадина в дозах 5 мг/сут (на 6 уд/мин), 10 мг/сут (на 12 уд/мин) и 20 мг/сут (на 17 уд/мин), что достоверно отличалось от эффекта плацебо (Borer JS, Fox K, Jaillon P. et al., 2003). В группе верапамила SR отчётливый дозозависимый эффект проявился только при назначении дозы (457 мг), приближающейся к максимальной (480 мг).

Таблица 2 Динамика ЧСС в группах ивабрадина и верапамила SR у амбулаторных и стационарных пациентов (Me (LQ; UQ))

В нашем исследовании при назначении практически одинаковых доз ивабрадина в амбулаторных условиях и стационаре более выраженное снижение ЧСС произошло у госпитализированных пациентов, исходный уровень ЧСС которых был выше, чем в группе амбулаторных больных. Эффект «зависимой терапевтической полезности» был отмечен в исследовании BEAUTIFUL при анализе подгрупп пациентов с ЧСС>70 уд/мин и ЧСС<70 уд/мин, где назначение одинаковой дозы ивабрадина (12,4 мг/сут) привело к соответственному снижению ЧСС на 14 и 11 уд/мин через 1 месяц лечения. (Fox K., Ford I., Steg P.G. et al., 2008). В группе верапамила SR мы также наблюдали описанный в литературе (Гилман А.Г., 2006) частотозависимый эффект этого препарата.