Роль и место ингибиторов If -каналов синусового узла в лечении больных ишемической болезнью сердца с синдромом бронхиальной обструкции

При анализе ЧСС-урежающих эффектов ивабрадина и верапамила SR учитывалось, что обострение бронхообструктивных заболеваний сопровождается развитием дыхательной недостаточности, а хроническая гипоксемия является причиной развития тахикардии (Чучалин А.Г., 2009). В связи с этим купирование обострения бронхообструктивного синдрома способствовало урежению ЧСС в обеих группах лечения.

Назначение ивабрадина и верапамила SR больным ИБС на фоне обострения и ремиссии бронхообструктивных заболеваний достоверно уменьшило ЧСС покоя как при объективном, так и при инструментальном исследовании (ЭКГ), но статистически значимых различий уровня ЧСС покоя между группами не произошло. Однако по данным объективного обследования через 8 недель терапии целевого уровня ЧСС в группе ивабрадина достигли достоверно (р=0,013) больше пациентов (11/42), чем в группе верапамила SR (2/42). В дальнейшем (через 16 недель) этот показатель в группе ивабрадина увеличился (18/42, р<0,001), не изменяясь в группе верапамила SR. Через 16 недель указанный показатель стал достоверно отличаться и по данным ЭКГ покоя (16/42 в группе ивабрадина и 4/42 в группе верапамила SR, р=0,004). Среди больных стационара способностью достижения целевой ЧСС обладал только ивабрадин (7/28, р=0,01).

Поскольку ЧСС является одним из основных патогенетических механизмов повышения потребности миокарда в кислороде, её урежение предупреждает развитие ишемии миокарда и ангинозных приступов.

В группе амбулаторных пациентов достоверное снижение приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия (НКД) появилось уже через 1 неделю терапии ивабрадином и верапамилом SR. Через 16 недель терапии ивабрадином эти показатели уменьшилась на 81% (с 3 (2; 4) до 0,4 (0; 1) прист./нед.) и 90,1% (с 2 (0; 3) до 0 (0; 0,25) таб./нед.) соответственно. В стационаре назначение ивабрадина также привело к уменьшению количества приступов стенокардии на 70,8% (с 1,5 (1;2) до 0,3 (0,2; 0,6) прист./сут.) и потребности в НКД на 89,5% (с 1,5 (0; 2) до 0,2 (0,1; 0,3) таб./сут.).

В группе верапамила SR через 16 недель лечения частота приступов стенокардии уменьшилась на 74,6% (с 2 (1; 4) до 0,5 (0,4; 1) прист./нед.), потребность в нитратах короткого действия - на 80,5% (с 1 (1; 3) до 0 (0; 0,5) таб./нед.). Аналогичные изменения также произошли у пациентов с обострением ХОБЛ или астмы - уменьшение на 64,8% (с 2 (1; 2) до 0,3 (0,1; 0,8) прист./сут.) и 78,5% (с 1,5 (1; 2) до 0,3 (0,1; 0,5) таб./сут.) соответственно.

Полученные нами данные не противоречат результатам других исследований ивабрадина. Например, Kцster R. с соавт. показали, что назначение ивабрадина в средней дозе 10 мг/сут в условиях реальной клинической практики в течение 4-х месяцев больным ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II (n=4954) привело к достоверному (p<0,0001) уменьшению частоты приступов стенокардии на 83% и потребности в нитратах короткого действия на 82% (Kцster R., Kaehler J., Meinertz T. et al., 2009). Выраженную антиангинальную активность ивабрадина отметили и другие исследователи этого препарата (Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al., 2005; Lopez-Bescos L., Filipova S., Martos R., 2007; Tendera M., Borer J.S., Tardif J.C., 2009).

Наблюдаемые нами изменения не различались между группами, что свидетельствует о сопоставимой антиангинальной активности ивабрадина и верапамила SR. Подобные результаты были установлены другими российскими исследователями в ходе 12-ти недельного исследования КОРОНА при сравнении эффективности ивабрадина (14,4 мг/сут) и верапамила короткого действия (219 мг/сут) у больных ИБС (n=61) с противопоказаниями к назначению бета-адреноблокаторов (бронхообструктивные заболевания у 68% участников) (Минаков Э., Хохлов Р., Кузнецова Т. и др., 2009).

По данным суточного мониторирования ЭКГ ивабрадин и верапамил SR в проведённом нами исследовании показали также сопоставимую антиишемическую активность как на фоне ремиссии, так и на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний (таб. 3).

Таблица 3 Продолжительность ишемии миокарда в группах ивабрадина и верапамила SR

Примечание: р - критерий Манна-Уитни.

Учитывая, что верапамил SR обладает и другими фармакологическими свойствами, способными уменьшать потребность миокарда в кислороде (отрицательный инотропный эффект, уменьшение постнагрузки), а ивабрадин изолированно действует только на ЧСС, то он должен урежать её в большей степени. Это подтвердилось результатами 24-часового мониторирования ЭКГ. В группе амбулаторных больных ивабрадин достоверно уменьшил исходно сопоставимые с группой верапамила SR среднесуточный уровень ЧСС (на 10 уд/мин), ЧСС в дневные (на 9 уд/мин) и ночные (на 10 уд/мин) часы, а также максимальную (на 18 уд/мин) и минимальную ЧСС (на 4 уд/мин) через 16 недель терапии. В результате появились достоверные различия с группой верапамила SR, где статистически значимо по сравнению с исходом уменьшилась только средненочная ЧСС (на 5 уд/мин).

В отличие от амбулаторных пациентов, в группе ивабрадина у госпитализированных больных исходные показатели среднесуточной, максимальной и средненочной ЧСС при Холтеровском мониторировании ЭКГ были достоверно выше, чем в группе верапамила SR. Однако кратковременная терапия ивабрадином в стационаре также привела к статистически значимому снижению данных показателей ЧСС (соответственно на 7 уд/мин, 18 уд/мин и 6 уд/мин) и исчезновению различий между группами. Среднедневная и минимальная ЧСС достоверно уменьшилась в группе ивабрадина по сравнению с исходом (на 9 и 5 уд/мин соответственно), но отличий от группы сравнения по этим показателям не было ни исходно, ни перед выпиской пациентов из стационара. В группе верапамила SR показатели ЧСС во время 24-часового мониторирования ЭКГ у больных ИБС с обострением бронхообструктивных заболеваний за период госпитализации достоверно не изменились. Способность ивабрадина снижать показатели ЧСС в течение суток была отмечена и другими исследователями (Вундервальд Д.С., Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А., 2010; Царёва В.М., Хозяинова Н.Ю., Агафонов А.Н., 2011).

Ивабрадин уменьшал не только ЧСС покоя и ЧСС, зарегистрированную во время обычной двигательной активности пациентов в течение суток, но и ЧСС на фоне физической нагрузки. Через 8 недель терапии у амбулаторных пациентов группы ивабрадина ЧСС после окончания 6-ти минутного теста уменьшилась на 20 уд/мин по сравнению с исходным уровнем постнагрузочной ЧСС и стала статистически значимо (р=0,001) отличаться от группы верапамила SR, в которой произошло менее выраженное снижение этого показателя (на 15 уд/мин). Эффект и достоверность различий сохранялись до момента окончания исследования (16 недель). В группе больных ИБС, госпитализированных в связи с обострением бронхообструктивного заболевания, были выявлены подобные изменения: постнагрузочная ЧСС в группе ивабрадина уменьшилась на 18 уд/мин по сравнению с исходом и стала достоверно (р=0,004) отличаться от подобного показателя в группе верапамила SR (снижение на 10 уд/мин по сравнению с исходом).

Оба препарата увеличивали переносимость пациентами физической нагрузки как на фоне длительной терапии во время ремиссии бронхообструктивных заболеваний, так и за короткий период госпитализации. Продолжительность дистанций 6-ти минутного теста в момент окончания исследований достоверно изменилась по сравнению с исходом, но между группами статистически значимо не различалась (таб. 4).

Таблица 4 Дистанция 6-ти минутного теста в группах ивабрадина и верапамила SR

Примечание: р - критерий Манна-Уитни.

Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина было выявлено как при проведении аналогичного 6МТ теста (Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г., 2008; Шилов А., Осия А., Мацеевич Д. и др., 2008), так и велоэргометрии (Tardif J.C., Ford I, Tendera M et al., 2005; Ruzyllo W., Tendera M., Ford I. et al., 2007; Татарченко И.П., Позднякова Н.В., Бирюченко М.В., 2008).

Кроме того, нами был установлен ряд преимуществ ивабрадина перед верапамилом SR по показателям переносимости физической нагрузки:

- прирост дистанции 6МТ в группе ивабрадина через 12 недель терапии амбулаторных больных стал достоверно (р=0,01) большим (40 (16; 59) м) по сравнению с группой верапамила SR (21,5 (10; 39) м) с дальнейшим увеличением этого показателя через 16 недель терапии в обеих группах (54 (14; 78) м и 25 (13; 51) м соответственно) и сохранением достоверности (р=0,02) различий. Преимущества ивабрадина в приросте дистанции 6МТ (20 (14; 33) м) по сравнению с группой верапамила SR (15 (7; 25) м) были установлены у больных ИБС также на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний (р=0,02);

- через 16 недель терапии ивабрадином в группе амбулаторных пациентов достоверно (р=0,028) увеличилась доля больных с ФК I (NYHA) (12/42) по сравнению с группой верапамила SR (5/42). Подобные изменения произошли и в группе стационарных пациентов: в момент окончания исследования доля пациентов с ФК I (NYHA) в группе ивабрадина (13/28) статистически значимо (р=0,04) отличалась от группы верапамила SR (5/28);

- через 8 недель в группе ивабрадина уменьшилась доля амбулаторных пациентов (с 26/42 до 5/42), которые исходно не смогли выполнять ходьбу в течение 6-ти минут без остановок, что достоверно отличалось (р=0,035) от группы верапамила SR (14/42). Указанные отличия сохранялись до момента окончания исследования (16 недель);

- субъективная оценка амбулаторными пациентами тяжести одышки по шкале Borg до и после проведения 6-ти минутного теста в группе ивабрадина достоверно (р=0,03) уменьшилась уже через 4 недели терапии по сравнению с этим показателем в группе верапамила SR.

Выявленные преимущества ивабрадина перед верапамилом SR в переносимости физической нагрузки отразились и на оценке пациентами качества жизни. На фоне сопоставимого антиангинального/антиишемического эффекта обоих препаратов по сравнению с исходом значительно увеличилась оценка качества жизни, связанного со стенокардией, через 16 недель терапии как в группе ивабрадина, так и в группе верапамила SR. Однако пациенты группы ивабрадина считали, что стенокардия оказывает меньшее влияние на переносимость физической нагрузки (оценка по шкале PL опросника SAQ 56,6 баллов), чем в группе верапамила SR (51,2 балла), полученные различия стали достоверными (р=0,001). Сопоставимое улучшение качества жизни больных со стенокардией при назначении ивабрадина в дозах 10-15 мг/сут по данным специализированного опросника SAQ было также показано в клинической части исследования АЛЬТЕРНАТИВА (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008).

Оценка общего качества жизни через 16 недель терапии также увеличивалась в обеих группах лечения по всем шкалам опросника MOS SF-36. Однако и здесь был выявлен ряд преимуществ ивабрадина: пациенты, которые получали этот препарат, сообщили о достоверно меньшем влиянии боли на ежедневную активность (ВР), более высокой оценке общего здоровья (GH), жизнеспособности (VT), меньшем влиянии психологического здоровья на социальную активность (SF) по сравнению с больными группы верапамила SR. В результате произошедших изменений оценка общего физического благополучия (PCS) в группе ивабрадина стала соответствовать средненопуляционной норме, достоверно (р=0,002) отличаясь от подобного показателя в группе верапамила SR, пациенты которой не смогли достичь этого уровня. Показатель общего психологического благополучия (MCS) пациенты группы ивабрадина также оценивали достоверно (р=0,03) выше, чем в группе верапамила SR, в обоих случаях он превысил среднепопуляционную норму.

Рис. 6. Oценка общего качества жизни по шкалам опросника MOS-SF 36 в группах ивабрадина и верапамила SR через 16 недель терапии.

Примечание: (*) - р<0,05, (**) - p<0,01 сравнение между группами (критерий Манна-Уитни).

Очень важным вопросом для ивабрадина в рассматриваемой нами ситуации является его влияние на течение сопутствующего бронхообструктивного синдрома. Несмотря на то, что фармакологической основы для такого влияния нет, существуют примеры, когда подобные эффекты выявлялись неожиданно. Например, один из предшественников ивабрадина в ряду лекарственных средств, изолированно урежающих ЧСС, препарат затебрадин, достоверно снижал скоростные показатели выдоха (ОФВ₁) у больных бронхиальной астмой лёгкого и среднетяжёлого течения вне обострения по сравнению с группой плацебо (Maesen F.P., Smeets J.J., van Noord J.A. et al., 1994).

По данным дневников пациентов было установлено, что в группе амбулаторных больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или бронхиальной астмой вне обострения произошло уменьшение количества приступов удушья (с 1,8 (1; 2,5) до 1(0; 1,3) прист./нед.) и связанной с этим потребности в бронхолитиках короткого действия (с 2 (1; 4) до 1 (0; 2) доз/нед.) на фоне терапии ивабрадином сопоставимо с группой верапамила SR (с 2 (1; 3) до 1 (0; 2) прист./нед.; с 4 (1; 6) до 1,1 (0; 3,3) доз/нед.) уже через 1 неделю после их назначения. Значения указанных показателей уменьшились с дальнейшим увеличением доз препаратов и сохранялись до момента окончания исследования в обеих группах лечения. Показатели ФВД при этом достоверно не изменились ни у больных ХОБЛ, ни у больных астмой в течение 16 недель терапии обоими препаратами. Объяснить полученный нами факт можно только тем, что больные расценивали эквивалент стенокардии одышку как приступ удушья. При назначении антиангинальной терапии количество таких эквивалентов уменьшилось, что и привело к полученному нами быстрому результату.

У больных с обострением бронхообструктивного заболевания также произошло уменьшение приступов удушья и потребности в бронхолитиках короткого действия, клинические данные сопровождались сопоставимым улучшением показателей ФВД на фоне активного лечения обострения в обеих группах лечения. Назначение ивабрадина не приводило к увеличению сроков госпитализации (12,4±3,2 сут) по сравнению с верапамилом SR (13,0±2,7 сут). Таким образом, ивабрадин и верапамил SR не ухудшали течение бронхообструктивных заболеваний и в фазе обострения.

Показатели ФВД на фоне 4-х недельной терапии ивабрадином в дозе 10 мг/сут у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии II-III стабильного течения оценивали российские коллеги и также отмечали нейтральность ивабрадина в отношении скоростных показателей выдоха (Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г., 2008). В небольшом плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании (n=20) назначение ивабрадина (20 мг/сут) в течение 4,5 дней больным с контролируемой астмой не приводило к статистически значимым изменениям показателей ОФВ₁ и ПСВ, а также изменению частоты приступов удушья и потребности в бронхолитиках короткого действия (Babu S., Gadzik F., Holgate S.T., 2008).

Кроме эффективности, препарат должен хорошо переноситься пациентами и быть безопасным при назначении. Мы оценивали нежелательные лекарственные явления, анализируя дневники амбулаторных пациентов на каждом визите и наблюдая за пациентами стационара. Один из наиболее значимых нежелательных эффектов ЧСС-урежающих препаратов - брадикардия. Хотя мониторирование ЭКГ показало более выраженную способность ивабрадина контролировать ЧСС в течение суток по сравнению с верапамилом SR, он не приводил к чрезмерному снижению ЧСС. Доли амбулаторных пациентов с ЧСС<50 уд/мин в группах ивабрадина (13/42) и верапамила SR (5/42) достоверно не различались (р=0,061). Такая же ситуация (р=0,2) была установлена у пациентов стационара в группах ивабрадина (9/28) и верапамила SR (4/28). На отсутствие выраженной брадикардии при назначении ивабрадина указывают и другие исследователи (Царёва В.М., Хозяинова Н.Ю., Агафонов А.Н., 2011).

В амбулаторной группе на фоне терапии ивабрадином также были отмечены: 1 случай диареи на этапе подбора доз (при назначении 15 мг/сут, потребовал коррекции дозы) и 3 случая развития фотопсий (7,1%) через 8 недель терапии (без коррекции дозы 15 мг/сут). У стационарных пациентов группы ивабрадина нежелательных лекарственных явлений выявлено не было.

Терапия верапамилом SR сопровождалась жалобами на парестезии у 1 амбулаторного пациента (при назначении 240 мг/сут, не повлияло на дальнейший подбор дозы) и слабость у 3-х стационарных пациентов (10,7%) при назначении дозы 480 мг/сут. Снижение САД до 110 уд/мин, ограничивало увеличение дозы верапамила SR у 3 амбулаторных пациентов (7,1%) и 23 стационарных больных (82%). Исходный уровень САД в группах амбулаторных (145 (130; 160) mmHg) и стационарных (155 (130; 165) mmHg) пациентов, получающих верапамил SR, а также базисная терапия ИБС были сопоставимы. Поэтому объяснить такое выраженное снижение АД на фоне обострения бронхообструктивного заболевания можно только активной бронхолитической терапией обострения бета-2-агонистами короткого действия. Другой выявленной проблемой верапамила SR было развитие атриовентрикулярной блокады I степени у 4 (9,5%) пациентов амбулаторной группы (дозы 240-480 мг/сут) и 4 (14,3%) стационарных пациентов (доза 360 мг/сут). Следует отметить, что в амбулаторной группе достоверное увеличение интервала PQ по сравнению с исходом было выявлено через 8 недель терапии верапамилом SR и сохранялось до окончания исследования, а в группе ивабрадина этот показатель достоверно не изменился. Через 16 недель продолжительность интервала PQ между группами стала достоверно различаться. У больных стационара произошло увеличение интервала PQ не только в группе верапамила SR, но и в группе ивабрадина, что, скорее всего, связано с более выраженным урежением сердечного ритма на фоне исходной тахикардии. Несмотря на удлинение интервала PQ, в группе ивабрадина ни одного случая AV-блокады выявлено не было.

Другой «проблемный» интервал, на который всегда обращают внимание исследователи, - это интервал QT, удлинение которого увеличивает «риск торсадогенности», связанный с развитием желудочковой тахикардии torsade de points, часто переходящей в фибрилляцию желудочков и внезапную остановку кровообращения. В нашем исследовании на фоне урежения ЧСС произошло удлинение интервалов QT как при назначении ивабрадина, так и верапамила SR в группах амбулаторных и стационарных больных ИБС с бронхообструктивными заболеваниями. Однако корректированный по ЧСС интервал QTс в группе стационарных больных достоверно уменьшился на фоне терапии обоими препаратами, а в группе амбулаторных пациентов не изменялся или уменьшался по данным большинства контрольных визитов в обеих группах лечения. Полученные нами результаты о влиянии ивабрадина на продолжительность кардиоинтервалов не противоречат имеющимся литературным данным (Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г., 2008; Минаков Э., Хохлов Р., Кузнецова Т. и др., 2009; Царёва В.М., Хозяинова Н.Ю., Агафонов А.Н., 2011).

Безопасность применения любого лекарственного препарата зависит не только от его фармакодинамических эффектов, но и возможности безопасного использования совместно с другими лекарственными средствами, необходимыми больному. Ивабрадин и верапамил SR, метаболизируясь CYP 3A4, могут взаимодействовать с другими препаратами, биотранформация которых связана с этой же ферментной системой, например аторвастатином. Этот препарат - один из наиболее изученных статинов, который показал высокую эффективность в первичной и вторичной профилактике атеросклероза, способность замедлять и даже приводить к обратному развитию атеросклеротического процесса (Arca M., Gaspardone A., 2007). Кроме того, по данным нашего фармакоэпидемиологического исследования, аторвастатин был одним из наиболее назначаемых статинов у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом.

Вопрос о безопасности статинов при совместном назначении с субстратами (и тем более ингибиторами) CYP 450 наиболее остро стал обсуждаться после изъятия в 2001г. с фармацевтического рынка препарата церивастатин. Его применение повлекло развитие около 100 случаев фатального рабдомиолиза, а наибольшее количество эпизодов было выявлено при совместном назначении с гемфиброзилом - ингибитором фермента CYP 2C8, субстратом которого являлся церивастатин (McKenney J.M., Davidson M.H., Jacobson T.A. et al., 2006). Установлено, что одновременное назначение ингибиторов CYP 450 со статинами увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций со стороны мышечной системы (включая рабдомиолиз) в 6 раз (Cziraky M.J., Willey V.J., McKenney J.M., et al., 2006). Верапамил является умеренным ингибитором (Wang Y.H., Jones D.R., Hall S.D., 2004), а ивабрадин - очень слабым ингибитором CYP 3A4 (EMEA, Summary of product characteristics, 2009).

Для выяснения вопроса взаимодействия ивабрадина и верапамила SR с аторвастатином нами было выполнено клиническое фармакокинетическое исследование. Пациенты (n=27, средний возраст 62,7±8,5 лет, средний ИМТ=27,1±2,1 кг/м²), у которых изучали взаимодействие 80 мг аторвастатина с ивабрадином (средняя доза 12,2±2,5 мг/сут), находились на лечении в стационаре в связи с развитием острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия).

Рис. 7. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (80мг) исходно.

Рис. 8. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (80 мг) на фоне терапии ивабрадином (12,2 мг).

Таблица 5 Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (80 мг) исходно и на фоне ивабрадина (12,5 мг)

Примечание: р - критерий Вилкоксона.

Полученные нами результаты (рис. 7, 8) свидетельствуют об отсутствии статистически значимого влияния ивабрадина на аторвастатин, основные фармакокинетические параметры которого (AUC, Cmax, Tmax, Vd, Cl) в состоянии равновесия достоверно не изменились (таб. 5).

Средний возраст пациентов, включённых в исследование (n=15) в связи с терапией аторвастатином (20 мг/сут) по поводу ИБС стабильного течения, составлял 62,1±10,7 года, средний ИМТ 26,8±2,9 кг/м², средняя доза верапамила SR, назначенного после первичного определения концентрации аторвастатина, 176±62 мг/сут. В результате совместной терапии с верапамилом SR произошло достоверное (р<0,001) увеличение площади под кривой «концентрация/время» аторвастатина на 113% и увеличение максимальной концентрации на 105% (рис. 9, 10).

Рис. 9. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (20 мг) исходно.

Рис. 10. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (20 мг) на фоне терапии верапамилом SR (176 мг).

Объём распределения и плазменный клиренс статистически значимо уменьшились на 55,5 и 52,7% соответственно (таблица 6).

Таблица 6 Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (20 мг) исходно и на фоне верапамила SR (176 мг/сут)

Примечание: р - критерий Вилкоксона.

Для изучения возможного влияния аторвастатина на концентрацию ивабрадина у пациентов, которые получали 80 мг аторвастатина (n=27), также мониторировали концентрацию ивабрадина. Пациенты принимали ивабрадин в дозах 5 мг 2 р/сут (n=15) и 7,5 мг 2 р/сут (n=12). Для оценки концентрации ивабрадина в отсутствии аторвастатина была набрана контрольная группа пациентов (средний возраст 53,4±7,4 года, средний ИМТ 27,4±2,7 кг/м²) кардиологического отделения, которые получали ивабрадин в дозах 5мг 2 р/сут (n=10) и 7,5 мг 2 р/сут (n=7). В результате, фармакокинетические кривые (и параметры) ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 р/сут при его назначении на фоне 80 мг аторвастатина достоверно не отличались от соответствующих показателей в контрольных группах лечения без аторвастатина (рис. 11, 12).

Рис.11. Кривые «концентрация/время» ивабрадина (5 мг) на фоне терапии аторвастатином (80 мг) и в контрольной группе.

Рис.12. Кривые «концентрация/время» ивабрадина (7,5 мг) на фоне терапии аторвастатином (80 мг) и в контрольной группе.

Несмотря на то, что в задачи нашего исследования не входило изучение механизмов взаимодействия, мы предполагаем следующее объяснение полученных нами результатов. Учитывая, что ивабрадин имеет низкий аффинитет к CYP 3A4, он не конкурирует с аторвастатином за связывание с ферментом и тем самым не оказывает влияния на его концентрацию. Подобного влияния не было выявлено в исследованиях in vitro, изучающих взаимодействие ивабрадина с симвастатином и ловастатином, а также при комбинированном назначении ивабрадина с 20 мг симвастатина в клинических исследованиях I-II фазы (EMEA, Summary of product characteristics, 2009).

Аторвастатин является конкурентным ингибитором CYP 3A4, но преимущественно воздействует на этот фермент в кишечнике, где создаются его высокие концентрации во время всасывания, без существенного влияния на активность CYP 3A4 в печени (Cohen L.H., van Leeuwen R.E., van Thiel G.C. et al., 2000). Ивабрадин подвергается активному пресистемному метаболизму в печени, поэтому на фоне сохраняющейся активности печёночного CYP 3A4 даже увеличенное всасывание препарата (на фоне замедления биотрансформации в энтероцитах) будет компенсироваться эффектом первичного прохождения через печень. Отсутствие значимого изменения концентрации ивабрадина отмечали и другие исследователи при его назначении на фоне других слабых ингибиторов CYP 3A4: метронидазола, флуоксетина (Vlase L., Popa A., Neag M. et al. 2010), омепразола (Portolйs A, Calvo A, Terleira A. et al., 2006). При этом назначение более активного в отношении ингибирования CYP 3A4 верапамила приводило к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза, в результате чего указанная комбинация не рекомендуется производителем ивабрадина для совместного применения (EMEA, Summary of product characteristics, 2009).

Увеличение концентрации аторвастатина при его комбинированном назначении с верапамилом SR, скорее всего, связано с несколькими механизмами. Верапамил является ингибитором CYP 3А4, P-гликопротеина и полипептида С, транспортирующего органические анионы (OATP-C), приводя к снижению активности указанной ферментной системы и транспортных белков как в кишечнике, так и в печени (Wang Y.H., Jones D.R., Hall S.D., 2004; Rodrigues A.D., 2008). Поскольку все перечисленные системы участвуют в транспорте и метаболизме аторвастатина (Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T., 2006), то снижение их активности способствует увеличению концентрации этого препарата в плазме крови, повышая риск развития миотоксических реакций.

Проведение ТЛМ в условиях реальной клинической практики лимитировано количеством биологических образцов для построения фармакокинетической кривой. В связи с этим нами был применён метод планирования эксперимента с помощью предварительного расчёта D-оптимальных точек, которые считаются наиболее информативными для последующих расчетов фармакокинетических параметров с использованием метода математических моделей (D'Argenio D.Z., 1981; Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б., 2003). Для этого мы использовали программное обеспечение ADAPT 5, разработанное автором метода (D'Argenio D.Z., Schumitzky A., Wang X., 2009). Построенные по D-оптимальным точкам (n=3) однокамерные фармакокинетические модели аторвастатина в дозах 20 и 80 мг/сут (исходно и на фоне комбинированной терапии с ивабрадином или верапамилом SR) и рассчитанные фармакокинетические параметры аторвастатина достоверно не отличались от подобных показателей, определённых внемодельным способом. В качестве примера представлены результаты моделирования кривой С=f(t) аторвастатина 80 мг (n=27) и рассчитанные фармакокинетические параметры (рис. 13, таб. 7).

Рис. 13. Фармакокинетические кривые аторвастатина (80 мг), построенные внемодельным и модельным способами (средние концентрации).

Примечание: D-оптимальные точки указаны на сером фоне.

Таблица 7 Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (80 мг), полученные внемодельным и модельным способами

Примечание: р - критерий Манна-Уитни.

Такой подход может значительно оптимизировать проведение терапевтического лекарственного мониторинга как с позиции работы с пациентами, так и с позиции повышения точности определения модельных параметров.

Установленные в ходе нашего исследования фармакодинамические и фармакокинетические преимущества ивабрадина перед верапамилом SR на фоне серьёзных проблем терапии у больных ИБС с бронхообструктивной патологией свидетельствуют о лидирующей позиции ивабрадина при возникновении вопроса о выборе между этими двумя препаратами в рассматриваемой группе пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Основным стереотипом лечения ИБС у больных с сопутствующим бронхообструктивным синдромом является низкая частота назначения полноценной терапии для улучшения прогноза ИБС в стационарах (15,9%) и поликлиниках (8%), связанная с недостаточным использованием статинов (17,1% и 8% соответственно). В структуре антиангинальных средств у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом наиболее назначаемыми и потребляемыми препаратами в поликлиниках и стационарах являются пролонгированные нитраты и антагонисты кальция.

2. Основными ошибками и проблемами терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями являются: назначение абсолютно противопоказанных бета-адреноблокаторов больным бронхиальной астмой в стационаре (8,3%) и поликлинике (32,8%); полное отсутствие стандартной терапии ИБС (14,6%) на фоне низкой частоты (39%) консультаций кардиолога в случае стационарного лечения ИБС в качестве фонового заболевания; неадекватное отражение современного подхода к терапии ИБС в 85,4% рекомендаций при выписке больных из стационара.

3. Назначение ивабрадина (10-15 мг/сут) больным ИБС на фоне обострения и ремиссии бронхообструктивных заболеваний способствует достижению целевого уровня ЧСС у достоверно большего числа пациентов по сравнению с назначением верапамила SR (120-480 мг/сут).

4. У больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне бронхообструктивных заболеваний стабильного течения и обострения ивабрадин и верапамил SR обладают сопоставимой антиангинальной и антиишемической активностью.

5. Ивабрадин приводит к достоверно большему приросту дистанции 6-ти минутного теста (54 (14; 78) метров) через 16 недель терапии у больных ИБС с ФК I-II (NYHA) на фоне стабильного течения ХОБЛ и астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения, а также в период госпитализации, связанной с обострением бронхообструктивных заболеваний (20 (14; 33) метров), по сравнению с терапией верапамилом SR (25 (13; 51) и 15 (7; 25) метров соответственно). В результате улучшения переносимости физической нагрузки ивабрадин достоверно уменьшает ФК (NYHA) у большего числа больных ИБС на фоне обострения и ремиссии бронхообструктивных заболеваний по сравнению с верапамилом SR.

6. Ивабрадин демонстрирует преимущества перед верапамилом SR в улучшении качества жизни за счёт более высокой оценки общего физического благополучия (PCS) и уровня физической активности, связанного со стенокардией (PL), у больных ИБС со стабильной стенокардией ФК I-II на фоне ХОБЛ и астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения вне обострения через 16 недель терапии.

7. Назначение ивабрадина и верапамила SR больным ИБС не ухудшает клиническое течение сопутствующих ХОБЛ и бронхиальной астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения и не влияет на показатели ФВД в фазе обострения и ремиссии этих бронхообструктивных заболеваний.

8. Ивабрадин и верапамил SR хорошо переносятся при их назначении больным ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

9. Использование D-оптимальных моментов времени получения биологического материала для терапевтического лекарственного мониторинга аторвастатина в условиях реальной клинической практики сокращает количество проб и увеличивает точность оценки фармакокинетических параметров модельным методом, что делает его более рациональным в указанной ситуации.

10. Совместное назначение аторвастатина (липримар) в дозе 80 мг/сут и ивабрадина (кораксан) в средней дозе 12,5 мг/сут больным ИБС не приводит к статистически значимому изменению фармакокинетических параметров (AUC, Cmax, Tmax, Vd, Cl) обоих препаратов. Назначение верапамила SR (изоптин СР) в средней дозе 176 мг/сут совместно с аторвастатином (липримар) в дозе 20 мг/сут больным ИБС достоверно увеличивает AUC и Сmax аторвастатина в 2,2 и 2,1 раза соответственно.

Практические рекомендации

1. Рекомендовать назначение ивабрадина как препарата выбора больным ИБС с бронхиальной астмой (независимо от фазы течения) или обострением ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК I-II и безболевой ишемии миокарда II типа.

2. Рекомендовать назначение ивабрадина больным ИБС с сопутствующей ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения вне обострения как основную альтернативу бета-адреноблокаторам (в случае их плохой переносимости) для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК I-II и безболевой ишемии миокарда II типа.

3. Рекомендовать назначение верапамила SR как препарата выбора больным ИБС с бронхиальной астмой (независимо от фазы течения) или обострением ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК I-II с безболевой ишемией миокарда II типа в случае противопоказаний к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий).

4. Рекомендовать назначение верапамила SR больным ИБС с ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения вне обострения как основную альтернативу бета-адреноблокаторам (в случае их плохой переносимости) для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК I-II с безболевой ишемией миокарда II типа при наличии противопоказаний к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий).

5. Рекомендовать назначение ивабрадина как фармакокинетически безопасного антиангинального средства больным ИБС с показаниями к назначению максимальных доз аторвастатина (80 мг/сут).

6. Избегать совместного назначения верапамила SR с аторвастатином в связи с увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови и связанным с этим повышением риска развития нежелательных лекарственных реакций.

7. Рекомендовать клиническим фармакологам стационаров разработку и внедрение протоколов ведения больных ИБС с бронхообструктивными заболеваниями (бронхиальная астма или ХОБЛ) для случаев госпитализации по поводу любого из перечисленных заболеваний.

8. Рекомендовать сотрудникам лабораторий, которые проводят терапевтический лекарственный мониторинг, использование D-оптимальных моментов времени получения биологических проб.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Магницкая О.В., Смусева О.Н., Лиходеева Ю.В., Ерёменко А.С. ATC/DDD анализ потребления лекарственных средств для лечения хронических форм ИБС в стационарах Волгограда //Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №6. - c. 90-92.

2. Седова Э.М., Магницкая О.В.. Опыт клинического применения таурина и триметазидина при хронической сердечной недостаточности у женщин в перименопаузе //Кардиология. - 2010. - № 1. - с. 62-63.

3. Петров В.И., Смирнова Л.А., Магницкая О.В., Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А., Сучков Е.А. Количественное определение аторвастатина для проведения терапевтического лекарственного мониторинга, установления фенотипирования по активности CYP450 и межлекарственного взаимодействия у больных ИБС //Биомедицина. - 2010. - №3. - с. 108-109.

4. Магницкая О.В., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Подольская А.Н. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила SR) у больных ИБС на фоне брохообструктивных заболеваний // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - вып.3 (35). - с. 33-36.

5. Магницкая О. В., Лиходеева Ю. В., Малахов А. И., Подольская А. Н. Сравнительная оценка качества жизни у больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на фоне назначения кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила SR) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - вып.4 (36). - с. 34-38.

6. Петров В.И., Магницкая О.В., Ерёменко А.С., Горбачёва О.В., Сидоркина А.В., Пономарёва Ю.В. Особенности лечения ишемической болезни сердца на фоне бронхообструктивной патологии (фармакоэпидемиологическое исследование) //Астраханский медицинский журнал. - 2011. - №1. - с.256-261.

7. Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Магницкая О.В. Результаты 16-ти недельной терапии больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой вне обострения препаратами ивабрадин (кораксан) и верапамил SR (изоптин СР) //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - вып.1(37). - с.31-34.

8. Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Влияние препаратов ивабрадин, верапамил SR и бисопролол на переносимость физических нагрузок у больных ИБС на фоне ХОБЛ вне обострения //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - вып.1 (37). - с.35-38.

9. Рябуха А.Ф., Кузнецов К.А., Магницкая О.В., Смирнова Л.А., Сучков Е.А., Ефимова А.А., Толкачёв Б.Е. Особенности количественного определения аторвастатина в плазме крови пациентов с ишемической болезнью сердца //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - вып.1 (37). - с.53-55.

10. Рябуха А.Ф., Сучков Е.А., Кузнецов К.А., Магницкая О.В., Смирнова Л.А., Ефимова А.А., Толкачёв Б.Е. Разработка хроматографического метода количественного определения аторвастатина в плазме крови больных ишемической болезнью сердца //Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2011. - №4. - с. 181.

11. Кузнецов К.А., Рябуха А.Ф., Магницкая О.В., Смирнова Л.А., Сучков Е.А., Ефимова А.А. Количественное определение ивабрадина в плазме крови методом ВЭЖХ у больных ишемической болезнью сердца //Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2011. - №4. - с. 180.

12. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Эффективность лечения ишемической болезни сердца на фоне сопутствующей ХОБЛ ивабрадином, верапамилом SR и бисопрололом //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - вып.2 (38). - с. 42-45.

13. Кузнецов К.А., Рябуха А.Ф., Магницкая О.В., Смирнова Л.А., Сучков Е.А., Ефимова А.А. Количественное определение ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - вып.2 (38). - с. 48-50.

14. Петров В.И., Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Эффективность ивабрадина и верапамила SR у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями //Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7 №2. - с. 410-415.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации.

15. Магницкая О.В., Барканова О.Н., Ерёменко А.С., Малахов А.И. Что рекомендуют больным ИБС после выписки из стационара? //Человек и лекарство: материалы VI Дальневосточного регионального конгресса с международным участием (Владивосток, 2009)// Тихоокеанский медицинский журнал.- 2009.- №4, приложение. - с.100-101.

16. Лиходеева Ю.В., Магницкая О.В., Смусева О.Н., Барканова О.Н. Фармакоэпидемиологический анализ потребления лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Материалы 67-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, Волгоград, 2009. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2009. - с. 205-206.

17. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Потребления лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии (фармакоэпидемиологический анализ) //Кардиология: реалии и перспективы: материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2009)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8. - №6, приложение 1. - с. 213.

18. Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Новые возможности терапии ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями //Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области (Волгоград, 2009): сборник научных трудов.- Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2009. - с. 247 - 250.

19. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении ишемической болезни сердца у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями // Материалы ХVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2010): сборник тезисов докладов. - 2010. - с. 170.

20. Ерёменко А.С., Ноготков Д.А., Маслаков С.А., Магницкая О.В. Анализ потребления лекарственных средств (DU-90% анализ) у стационарных больных с фибрилляцией предсердий // Материалы ХVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010): сборник тезисов докладов. - 2010. - с. 519-520.

21. Магницкая О.В., Горбачёва О.В., Сидоркина А.В., Брыкалина Е.С. Структура потребления лекарственных средств больными ИБС на амбулаторном этапе// Материалы ХVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2010): сборник тезисов докладов. - 2010. - с. 530.

22. Magnitskaya O.V., Krasilnikova A.V. Antiischemic activity of ivabradine (coraxan) in the treatment of silent ischemic patients with concomitant bronco-obstructive disease// 24^th scientific meeting of the Malaysian Society of Pharmacology and Physiology (Shah Alam, 2010). - p. 128.

23. Сучков Е.А., Рябуха А.Ф., Магницкая О.В., Толкачев Б.Е. Разработка условий количественного определения верапамила методом ВЭЖХ // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010 г. - с.191.

24. Толкачёв Б. Е., Сучков Е. А. (научн. рук. Магницкая О.В.). Количественное определение гиполипидемического лекарственного средства аторвастатин методом ВЭЖХ // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010 г. - с.192-193.

25. Горбачёва О.В., Сидоркина А.В., Брыкалина Е.С. (научн. рук. Магницкая О.В.). Анализ рекомендованной терапии стационарным пациентам с бронхообструктивными заболеваниями на фоне ИБС //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010 г. - с.197

26. Еременко А.С., Маслаков А.С., Ноготков Д.А. (научн. рук. Магницкая О.В.) Анализ потребления лекарственных средств у стационарных больных с обострением бронхиальной астмы и сопутствующей ишемической болезнью сердца // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010 г. - с.199-200.

27. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила SR (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких//Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010 г. - с.200-201.

28. Мартыщенко А.Н., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Магницкая О.В. Сравнительная антиишемическая и антиангинальная активность кораксана и изоптина СР у больных ИБС на фоне бронхиальной астмы // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010 г. - с. 201-202.

29. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Подольская А.Н., Толкачёв Б.Е., Магницкая О.В. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила SR (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - с. 11-12.

30. Подольская А.Н., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Толкачёв Б.Е., Магницкая О.В. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила SR) у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения сопутствующих бронхообструктивных заболеваний // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - с. 14-15.

31. Пономарёва Ю.В., Лиходеева Ю.В., Подольская А.Н., Малахов А.И., Магницкая О.В. Качество жизни больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на фоне терапии ивабрадином (кораксаном) //Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных (Волгоград, 2010)// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - с. 15-16.

32. Сучков Е.А., Кузнецов К.А., Толкачёв Б.Е., Магницкая О.В., Рябуха А.Ф., Смирнова Л.А., Давыдов И.Н. Количественное определение аторвастатина в биологических пробах больных ишемической болезнью сердца //Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых учёных (Волгоград, 2010)// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - с. 77-78.

33. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Влияние препарата ивабрадин (кораксан) на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с бронхообструктивными заболеваниями //Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010. - Т.9.- №6, приложение 1. - с. 190.

34. Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении больных ИБС с сопутствующей бронхообструктивной патологией //Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010. - Т.9.- №6, приложение 1. - с. 197.

35. Мартыщенко А.Н., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина (кораксана) у больных ИБС на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний//Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010. - Т.9.- №6, приложение 1. - с. 204.

36. Рязанова А.Ю., Пономарёва Ю.В., Давыдов И.Н., Магницкая О.В. Проблемы лечения ишемической болезни сердца как сопутствующего заболевания у больных с бронхообструктивной патологией//Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010. - Т.9, №6, прил. 1. - с. 293-294.

37. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Подольская А.Н., Магницкая О.В. Изучение эффективности нового антиангинального препарата ивабрадин (кораксан) у больных ИБС// Медицинский академический журнал. - 2010. - том 10. - №5. - с.164. Размещено на Allbest.ru