Оптимизация фармакотерапии и профилактики бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста (фармакоэпидемиология, оценка базисной терапии, новые алгоритмы диагностики и лечения)

28

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Оптимизация фармакотерапии и профилактики бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста (фармакоэпидемиология, оценка базисной терапии, новые алгоритмы диагностики и лечения)

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Малюжинская Н.В.

Волгоград - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Спасов Александр Алексеевич

Огородова Людмила Михайловна

Хохлов Александр Леонидович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма и аллергический ринит по своей распространенности занимают одно из ведущих мест в структуре детской патологии (GINA,2009; ARIA,2008; Намазова Л.С., 2006; Геппе Н.А., 2007; Hedlin G., 2010; Bacharier L.B., 2008; Bisgaard H., 2008). В последнее десятилетие у детей прослеживается отчетливая тенденция дальнейшего роста частоты этих заболеваний, что диктует поиск новых путей решения проблемы, в частности рационального применения современных лекарственных средств (Баранов А.А, 2006; Ревякина В.А., 2006; Bousquet J., Burney P., Zuberbier T., et al., 2009; Langmack E.L., 2010). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что более половины случаев персистирующей астмы начинается в возрасте до 3 лет и 80% - в возрасте до 6 лет (Martinez F.D., Wright A.L., 2002; Rhodes H.L., 2002), и существуют особые проблемы, связанные с диагностикой и лечением астмы у детей первых пяти лет жизни (Астафьева Н.Г., 2010; Геппе Н.А., 2009; Castro-Rodriguez J.A., 2010; Bisgaard H., 2010). При этом если астма манифестирует до 3 лет, то она отличается большей тяжестью, более выраженной бронхиальной гиперреактивностью, и значительным дефицитом роста легочной функции (Martinez F.D., 1995). Таким образом, диагностика астмы должна быть своевременной, а препарат для её лечения должен одинаково эффективно контролировать и симптомы заболевания, уровень аллергического воспаления, лежащего в основе заболевания, бронхиальную гиперреактивность, препятствовать развитию необратимых изменений в бронхах, снижению функции легких (Огородова Л.М., 2006; Геппе Н.А., 2007; Зайцева О.В., 2009; Pedersen S.E., Hurd S. S, Lemanske R.F. et al., 2010).

В настоящее время установлено, что практически у 60-80% пациентов, страдающих БА, отмечается АР различной степени тяжести, а у 20-40% больных АР в последующем трансформируется в БА (Antonicelli L., Yamauchi K., Tamura G., Akasaka T., 2009). В то же время многие исследования указывают на то, что своевременное и эффективное лечение АР, направленное на уменьшение аллергического воспаления, может снизить риск возникновения астмы (Ревякина В.А., Лукина О.Ф., Студеникина Н.И., 2006; Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. et al., 2010), а лечение сопутствующего АР при БА значительно улучшает эффективность терапии и способствует более быстрому достижению контроля над заболеванием (GINA, 2009; ARIA,2008; Огородова Л.М., 2006; Ревякина В.А., 2006; Bousquet J., 2009).

В течение последних трех лет было создано четыре международных согласительных документа по ведению БА у детей до 5 лет (ЕPR-3, NAEPP; PRACTALL/EAACI/AAAI, 2008; отчет Европейского респираторного сообщества, 2008; GINA, 2009) и Национальная программа 2008 года «Бронхиальная астма у детей. Профилактика и лечения». Рекомендации, представленные в этих документах, различаются, так как они опираются на данные литературы и клинический опыт, поскольку результаты контролируемых исследований ограничены (Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H., 2008; Paul C. Potter, 2010; Brand P.L., 2010; Hedlin G., Bush A., Lodrup Carlsen K., 2010). Имеются существенные различия в выборе препарата для стартовой терапии, её длительности, критериях оценки эффективности лечебных мероприятий (Огородова Л.М., 2010; Астафьева Н.Г., 2010; Геппе Н.А., 2009; Bacharier L.B., Phillips B.R., Zeiger R.S. et al., 2008; Hedlin G., Bush A., Lodrup Carlsen K., 2010). У детей раннего возраста существуют определенные отличия течения астмы и ответа на противоастматические препараты. (Огородова Л.М., 2010; Kwok M.Y., 2006; Lima J.J., 2006; Bousquet J., 2007; Martin R.J., 2007; Tantisira K.G., 2007; Gibeon D.?S., Campbell D.A., Menzies-Gow A.N., 2010; Bacharier L.B., 2010). Вместе с тем, выбор лекарственных средств, основанный лишь на выраженности клинических симптомов и тяжести заболевания вызывает сомнения. До настоящего времени у детей раннего и дошкольного возраста недостаточно изучены способности препаратов базисной терапии предотвращать развитие симптомов заболевания и воздействовать на процессы аллергического воспаления, формирование необратимых морфологических изменений в бронхиальной стенке и прогрессирование астмы (PRACTALL/EAACI/AAAI, 2008; GINA, 2009; Pedersen S.E., Hurd S.S, Lemanske R.?F., et al., 2010).

Таким образом, разработка методов ранней диагностики БА у детей дошкольного возраста, а также изучение клинической эффективности, в том числе превентивных свойств, противоаллергической терапии АР, изучение фармакодинамических свойств препаратов, подавляющих аллергическое воспаление у детей с БА представляет большой практически интерес для разработки критериев дифференцированного назначения и повышения эффективности применения топических кортикостероиодов, блокаторов лейкотриеновых рецепторов, антигистаминных и мемраностабилизирующих препаратов.

Цель исследования: улучшение результатов диагностики и лечения бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста на основании разработки критериев дифференцированного применения средств, подавляющих аллергическое воспаление.

Задачи исследования:

1. Изучить существующие подходы к диагностике, мониторингу тяжести и лечения бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста. Оценить адекватность применения фармакотерапевтических режимов путем их сравнения с национальными и международными рекомендациями.

2. Изучить структуру потребления лекарственных препаратов, реально используемых пациентами с бронхиальной астмой в возрасте до 5 лет в зависимости от степени тяжести специальности лечащего врача.

3. Определить границы значений популяционной нормы показателей сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей в возрасте 3-6 лет.

4. Изучить целесообразность применения методики измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста, определить её чувствительность и специфичность по сравнению со стандартной спирометрией и установить пороговые значения падения сопротивления (cut-off values).

5. Изучить состояние функции лёгких, гиперреактивность бронхов и биомаркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5, sICAM-1, IgE общий, эозинофилы крови и назального секрета) у детей раннего и дошкольного возраста с аллергическим ринитом и оценить влияние на эти параметры терапии антигистаминными препаратами 2 поколения (дезлоратадин, левоцитеризин) и назальными ГКС (мометазона фуроат).

6. Изучить возможности терапии аллергического ринита у детей раннего и дошкольного возраста антигистаминными препаратами второго поколения (дезлоратадин, левоцитеризин) и назальными ГКС (мометазона фуроат) как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей, страдающих аллергическим ринитом.

7. Изучить состояние функции лёгких, гиперреактивность бронхов и биомаркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5, sICAM-1, IgE общий, эозинофилы крови) у детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой и оценить влияние на эти параметры терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, антилейкотриеновыми препаратами, мембраностабилизирующими препаратами, 2-агонистами длительного действия.

8. Изучить сравнительную эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, антилейкотриеновыми препаратами, мембраностабилизирующими препаратами, 2-агонистами длительного действия при бронхиальной астме лёгкого, среднетяжелого и тяжелого течения у детей раннего и дошкольного возраста.

Новизна исследования.

1. Впервые на основании результатов ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне получены данные о стереотипах диагностики, мониторинга и лечения бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста, оценена реальная тактика назначения лекарственных средств и её соответствие международным и национальным рекомендациям.

2. Впервые изучена региональная структура и объём потребления лекарственных средств при бронхиальной астме у детей раннего и дошкольного возраста.

3. Определены границы значений популяционной нормы показателей сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей в возрасте 3-6 лет.

4. Впервые изучена целесообразность применения методики измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста, определена её чувствительность и специфичность по сравнению со стандартной спирометрией и установлены пороговые значения падения сопротивления (cut-off values).

5. Впервые в качестве объективного критерия оценки эффективности лекарственных средств для базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей до 6 лет использовались показатели сопротивления дыхательных путей.

6. Впервые изучены состояние функции лёгких, уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов и биомаркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5, sICAM-1, IgE общий, эозинофилы крови и назального секрета) у детей раннего и дошкольного возраста с аллергическим ринитом и проведена сравнительная оценка влияния на эти параметры терапии антигистаминными препаратами 2 поколения (дезлоратадин, левоцитеризин) и назальными ГКС (мометазона фуроат).

7. Впервые изучены возможности терапии аллергического ринита у детей раннего и дошкольного возраста антигистаминными препаратами второго поколения (дезлоратадин, левоцетиризин) и назальными ГКС (мометазона фуроат) как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей, страдающих аллергическим ринитом.

8. Впервые изучено состояние функции лёгких, уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов и биомаркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5, sICAM-1, IgE общий, эозинофилы крови) у детей раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой и оценено влияние на эти параметры терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, антилейкотриеновыми препаратами, мембраностабилизирующими препаратами, 2-агонистами длительного действия.

9. Впервые изучена сравнительная эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, антилейкотриеновыми препаратами, мембраностабилизирующими препаратами, 2-агонистами длительного действия при бронхиальной астмы лёгкого, среднетяжелого и тяжелого течения у детей раннего и дошкольного возраста.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

1. Фармакоэпидемиологический анализ позволил выявить стереотипы диагностики и лечения БА у детей раннего и дошкольного возраста в г.Волгограде, на основании которых возможно разработать практические рекомендации по оптимизации диагностики, лечения и профилактики БА у детей до 5 лет.

2. Определены границы значений популяционной нормы показателей сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей 3-6 лет.

3. Предложена и внедрена в практику новая методика измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха, позволяющая объективно оценивать состояние функции внешнего дыхания и диагностировать БА у детей раннего и дошкольного возраста.

4. Представлены практические рекомендации по оптимизации диагностики БА у детей раннего и дошкольного возраста с АР.

5. Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей раннего и дошкольного возраста с БА, определены показания к назначению конкретного препарат в зависимости от тяжести заболевания, сопутствующей патологии, состояния функции внешнего дыхания и активности аллергического воспаления.

6. Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей раннего и дошкольного возраста с АР, определены показания к назначению конкретного препарат в зависимости от тяжести заболевания, сопутствующей патологии, состояния функции внешнего дыхания и активности аллергического воспаления.

Основные положения, выносимые на защиту.

В условиях отечественной клинической практики до настоящего времени отмечается использование нерациональной фармакотерапии бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста. Значительная доля врачебных назначений приходится на долю мембраностабилизирующих препаратов и препаратов с недоказанной эффективностью.

Сравнительное изучение объективных фармакоэпидемиологических данных и существующих стандартов оказания медицинской помощи детям раннего и дошкольного возраста с бронхиальной астмой является эффективной методологией для разработки рекомендаций по оптимизации терапии и внедрению принципов рационального использования лекарственных препаратов.

Высокопроизводимый метод измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха (RINT) можно использовать для диагностики бронхообструктивных состояний (прежде всего, БА) у детей раннего возраста (до 6 лет включительно). Показатели RINT зависят от возраста и роста ребенка и не зависят от его пола и массы тела.

Комплекс клинико-функциональных показателей, включая индексы сопротивления дыхательных путей, сывороточное содержание биологических маркеров аллергического воспаления (sICAM-1, IL-4, IL-5 г-IFN и индекс IL-4/ г-IFN) и уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов - является критерием эффективности лечения бронхиальной астмы и аллергического у детей раннего и дошкольного возраста.

Курсовая комбинированная терапия антигистаминными препаратами второго поколения (дезлоратадин) и интраназальным глюкокортикостероидом (мометазона фуроат) при легком и среднетяжелом течении аллергического ринита и монотерапия дезлоратадином при легком течении приводит к значительному уменьшению клинических проявлений заболевания, снижению сопротивления дыхательных путей, уровня метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов и сывороточного содержания биологических маркеров аллергического воспаления. Монотерапия дезлоратадином при среднетяжелом течении заболевания не оказывает подобного действия. Курсовая терапия левоцетиризином при легком течении аллергического ринита значительно уступает терапии дезлоратадином и комбинации мометазона фуроата и дезлоратадина по всем фармакодинамическим эффектам.

Курсовая терапия ингаляционными глюкокортикостероидами при легкой и среднетяжелой степени тяжести астмы и антагонистами лейкотриеновых рецепторов при легкой степени тяжести заболевания приводит к достоверному снижению показателей сопротивления дыхательных путей, выраженности клинических показателей тяжести и уровня биологических маркеров аллергического воспаления. Курсовая терапия мембраностабилизирующими препаратами (кромогликат натрия) не оказывает подобного действия.

Курсовая комбинированная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами и в2-агонистами длительного действия и терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов и ингаляционными глюкокортикостероидами при тяжелой степени астмы приводит к достоверному снижению показателей сопротивления дыхательных путей, выраженности клинических показателей тяжести и уровня биологических маркеров аллергического воспаления. Курсовая комбинированная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами и в2-агонистами длительного действия более быстрый и выраженный эффект в снижении изучаемых клинико-функциональных показателей.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 49 работ, из них 14 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2008-2010 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов, Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2008-2010 гг. Основные результаты работы доложены и обсуждены на 56-й региональной научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (г. Волгоград 2009), на Всероссийском съезде педиатров (Москва, февраль 2010 г), на научно-практической конференции Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, сентябрь 2010 г), на 2-м Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (г. Волгоград, 2010).

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, включающего 658 источников, из них 203 отечественных и 455 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 420 страницах машинописного текста, содержит таблиц -31, рисунков -46.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (Ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И.Петров), в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ. Работа выполнена в дизайне ретроспективного аналитического и открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах.

Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

Работа выполнялось в четыре этапа, которые соответствовали проведению фармакоэпидемиологического и клинико-инструментального исследования.

На первом этапе работы выполнялось комплексное фармакоэпидемиологическое исследование, состоявшее из двух частей.

В первой его части с целью изучения существующих подходов к диагностике БА у детей раннего и дошкольного возраста в г. Волгограде, структуры врачебных назначений препаратов для лечения астмы, выполнено ретроспективное описательное исследование, в котором проводился анализ первичной медицинской документации пациентов до 5 лет с БА. Был выполнен анализ 412 источников первичной документации пациентов с БА со средним возрастом 3,94±0,72 года, обратившихся за медицинской помощью в лечебные учреждения города и области в период с января по декабрь 2008 года. Исследование проводилось в 11 детских поликлиниках и 2 детских стационарах г. Волгограда. В исследование включались все пациенты до 5 лет включительно, процедура выбора карт описана в протоколе исследования. Критерием включения в исследование данных источника первичной медицинской документации было наличие в нем указаний о проведении пациенту медикаментозной терапии по поводу БА. Оценивались анамнестические данные пациента с БА, а также соответствие объема диагностического алгоритма и назначаемой терапии современным международным и национальным рекомендациям.

Во второй части, для изучения потребления назначаемых противовоспалительных и бронхорасширяющих препаратов была использована методология «определенной суточной дозы» DDD (defined daily dose), для проведения корректного сравнения. С целью оценки объема потребляемых ЛС, применяющихся длительными курсами или постоянно, использовался показатель DDD/1000 жителей/день и DDD/1жителя/год - для препаратов, применяющихся короткими курсами.

Для кодирования лекарственных препаратов и последующей статистической обработки была использована классификация АТС (Anatomic Therapeutic Chemical classification), рекомендованная Европейской группой по исследованию потребления лекарств (EURO DURG).

Второй этап работы, в котором проводилось изучение диагностического потенциала метода определения сопротивления дыхательных путей (RINT), основанного на кратковременном прерывании потока воздуха у детей раннего и дошкольного возраста, состоял из двух частей.

В первой части исследования проводилось определение границ значений популяционной нормы RINT у детей. Дизайн исследования - открытое простое рандомизированное многоцентровое исследование. Исследование проводилось на базе детских дошкольных учреждений 8 районов г. Волгограда c 01.01.2006 по 01.01.2007 гг. В каждом учреждении в исследование включали детей обоего пола в возрасте от 3 до 6 лет. Использованное оборудование, условия проведения процедуры, методика оценки и интерпретации результатов соответствовали стандартам и протоколам измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей (ATS/ERS, 2007). Для измерения сопротивления дыхательных путей использовался спирограф SuperSpiro с модулем MicroRint («MicroMedical», Великобритания).

Во второй части проводилось определение чувствительности методики RINT, её специфичности по сравнению со стандартной спирометрией, а также порогового значения падения сопротивления (cut-off values) в пробе с бронхолитиком (сальбутамол). У каждого ребенка проводилось два последовательных теста измерения сопротивления RINTinsp и RINTexp, а также измерение ряда показателей ФВД с помощью спирографа (PEF, MEF, FEV₁, MEF₅₀, ФЖЕЛ) согласно протоколу рабочей группы “Стандартизация тестов исследования легочной функции” (1993). Затем производили ингаляция 2 доз (200 мкг) сальбутамола (Вентолин®, GSK, Польша) через спейсер (или чембер). Вычислялся прирост/падение показателей второй попытки относительно исхода у каждого метода, затем ряды данных для каждой методики сравнивались между собой. В качестве нормативных значений использовали показатели RINT, полученные в ходе первой части исследования.

Третий этап работы выполнен в дизайне проспективного рандомизированного сравнительного одноцентрового открытого исследования в параллельных группах. Основной задачей данного этапа работы было изучение клинической эффективности и противовоспалительной активности АГП 2 поколения (дезлоратадин, левоцетиризин) и нГКС (мометазона фуроат) и их комбинации (дезлоратадин и мометазона фуроат) у детей раннего и дошкольного возраста с персистирующим аллергическим ринитом (ПАР).

В исследование было включено 196 пациентов в возрасте от 3 до 5 лет включительно (108 мальчиков и 88 девочек) с персистирующим АР в стадии обострения.

Критерии включения в исследование:

1. Верифицированный на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного обследования диагноз «аллергический ринит» (ARIA, 2007,2010).

2. Наличие персистирующих симптомов АР >4 недель и/или 4 и больше дней в неделю.

3. Среднетяжёлое/тяжёлое течение ПАР.

Критерии исключения из исследования:

1. Больные, получавшие в течение 2 недель перед включением в исследование системные или нГКС, интраназальный кромогликат натрия, системные и топические АГП препараты, пероральные деконгестанты.

2. Больные с клинически значимыми проявлениями острого синусита, а также с указаниями на наличие частых обострений хронического синусита.

3. Больные с инфекциями дыхательных путей или придаточных пазух носа, которые потребовали антибактериальной терапии в течение 2 недель перед включением в исследование.

4. Наличие у пациента анатомических аномалий носа, значимо нарушающими носовое дыхание.

5. Больные, получавшие АСИТ в течение последнего года.

6. Гиперчувствительность к компонентам изучаемых препаратов.

Перед началом исследования пациенты с легкой формой ПАР без сопутствующей БА были разделены на 3 группы (1,2 и 3 группы). Дети, чьи законные представители дали письменный отказ от приема нГКС, рандомизировались методом последовательно пронумерованных непрозрачных конвертов на 2 группы наблюдения, получающие моноварианты терапии АГП (дезлоратадин (Эриус®, Schering-Plough, США) и левоцетиризин (Ксизал®, UCB Farchim, Швейцария)) - группа 1, 2. Пациенты 3 группы получали мометазона фуроат (Назонекс®, Schering-Plough, США).

Перед началом исследования пациенты со среднетяжелой формой ПАР без сопутствующей БА также были разделены на 3 группы. Дети, чьи законные представители дали письменный отказ от приема нГКС сформировали также путём случайной рандомизации 2 группы наблюдения, получающие моноварианты терапии АГП (дезлоратадин и левоцетиризин) - группа 4 и 5. Пациенты 6 группы получали мометазона фуроат.

Дети со среднетяжелым течением ПАР и сопутствующей БА сформировали 2 группы наблюдения. Пациенты, одной из которых (7 группа), чьи законные представители дали письменный отказ от приема нГКС, получали дезлоратадин, другой - (8 группа) получали комбинированную терапию мометазона фуроатом и дезлоратадином.

Все группы были сопоставимы по возрасту, полу, формам заболевания и клинико-функциональным показателям.

Детям в возрасте от 1 до 5 лет дезлоратадин назначался - по 1,25 мг (2,5 мл сиропа) 1 раз в день, левоцетиризин - по 1,25 мг (= 5 капель) х 2 раза в день, мометазона фуроат по 1 ингаляции (50 мкг) в каждый носовой ход один раз в сутки. Продолжительность лечения во всех трех группах составила 12 недель. При наличии необходимости больные имели возможность усиливать симптоматическую терапию за счет приема интраназальных деконгестантов.

Протокол исследования включал в себя оценку клинических показателей тяжести ПАР в динамике исходно, через 4,8 и 12 недель после начала лечения по 4-х бальной системе; исследование сопротивления дыхательных путей с проведением бронходилатационных проб; лабораторное определение маркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5; г-IFN, sICAM-1).

Для количественного определения содержания IL-4, г-IFN в крови использовали иммуноферментный метод с использованием моноклональных антител (ELISA) с помощью лабораторных наборов ЗАО «Вектор-Бест». Определение концентрации sICAM-1 и IL-5 в крови проводилось аналогичным методом с помощью лабораторных наборов «BenderMedSystems» (США).

Четвертый этап работы выполнен в дизайне проспективного рандомизированного сравнительного одноцентрового открытого исследования в параллельных группах. Основной задачей данного этапа работы было изучение клинической эффективности и противовоспалительной активности иГКС (флутиказона пропионат), антилейкотриеновых (монтелукаст) и мембраностабилизирующих (кромогликат натрия) препаратов, в2-агонистов длительного действия (сальметерол) у детей раннего и дошкольного возраста с БА.

В исследование было включено 215 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет включительно (128 мальчиков и 87 девочек) с БА.

Критерии включения в исследование:

1. Верифицированный на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного обследования диагноз «бронхиальная астма атопическая форма» («Национальная программа, 2008»).

2. Наличие персистирующих симптомов БА < 1 раза в день, > 1 раза в неделю, но не ежедневно.

3. Легкое/среднетяжёлое/тяжелое персистирующее течение БА.

Критерии исключения из исследования:

1. Больные с легким интермиттирующим течением БА.

2. Больные, получавшие в течение 2 недель перед включением в исследование системные или иГКС, мембраностабилизирующие или антилйкотриеновые препараты.

3. Больные с клинически значимыми проявлениями острого синусита, а также с указаниями на наличие частых обострений хронического синусита.

4. Больные с инфекциями дыхательных путей или придаточных пазух носа, которые потребовали антибактериальной терапии в течение 2 недель перед включением в исследование.

5. Больные, получавшие АСИТ в течение последнего года.

6. Гиперчувствительность к компонентам изучаемых препаратов.

Перед началом исследования пациенты с легким течением БА рандомизировались на группы методом последовательно пронумерованных непрозрачных конвертов 3 группы(1,2 и 3 группы) и получали один из препаратов: флутиказона пропионат (Фликсотид®, GSK, Польша), монтелукаст (Сингуляр®, Мerck Sharp, Нидерланды) и кромогликат натрия (Кромогексал®, Sandoz, Германия). Пациенты со среднетяжелым течением БА были разделены на 2 группы. Дети, чьи законные представители дали письменный отказ от приема ИГКС, сформировали одну группу наблюдения (5 группа) и получали кромогликат натрия. Пациенты 4 группы получали флутиказона пропионат. Пациенты с тяжелым течением БА также путём случайной рандомизации методом последовательно пронумерованных непрозрачных конвертов были разделены на 2 группы, получающие различные варианты комбинированной терапии.

Все группы были сопоставимы по возрасту, полу, формам заболевания и клинико-функциональным показателям.

В зависимости от результатов рандомизации, пациентам был назначен один из следующих вариантов терапии: группа 1: флутиказона пропионат в дозе 100 мкг 2 раза в день через беби-халер; группа 2: монтелукаст по 1 табл. (4 мг) 1 раз в день; группа 3: кромогликат натрия в дозе 20 мг 4 р/д через небулайзер; группа 4: флутиказона пропионат в дозе 125 мкг 2 раза в день через беби-халер; группа 5: кромогликат натрия в дозе 20 мг 4 р/д через небулайзер; группа 6: сальметерол/флутиказона пропионат (Серетид®, GSK, Польша) в дозе 25/125 мкг 2 раза в день через беби-халер; группа 7: флутиказона пропионат в дозе 125 мкг 2 раза в день через беби-халер + монтелукаст по 1 табл. (4 мг) 1 раз в день.

Продолжительность лечения во всех трех группах составила 12 недель. Дополнительно при необходимости пациенты могли принимать бронхолитические препараты (сальбутамол, Вентолин®, GSK, Польша).

Протокол исследования включал в себя оценку клинических показателей тяжести БА в динамике исходно, через 4,8 и 12 недель после начала лечения по 4-х бальной системе, исследование сопротивления дыхательных путей с проведением бронходилатационных проб, определение бронхопровоцирующей концентрации метахолина, лабораторное определение маркеров аллергического воспаления (IL-4, IL-5; г-IFN, sICAM-1).

Клиническое исследование (третий и четвертый этапы исследования) выполнялось на базе детского аллергологического отделения НУЗ отделенческой клинической больницы станции Волгоград-I ОАО "РЖД" в течение 2008-2010 гг.

Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере Celeron с использованием пакета статистических программ «Microsoft Office Excel 2010», «Statistica 6.0» и «MedCalc - 11.4.1» (StatSoft, USA). Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики (Реброва О.Ю., 2002).

Для оценки диагностической ценности методики RINT использовали метод, основанный на анализе операционной характеристической кривой (ROC - Receiver Operating Characteristic curve). В ходе анализа определялась чувствительность (Se), специфичность (Sp), точность (доля истинных результатов среди всех результатов теста), положительная (доля истинно положительных ответов среди всех положительных, +PV,%) и негативная прогностическая ценность (доля истинно отрицательных ответов среди всех отрицательных, ?PV,%). Диагностическую эффективность примененных методов диагностики определяли путем составления четырехпольной таблицы.

В случае если распределение признака принималось приближенно нормальным, результаты представлялись в виде (M±m), где М - среднее арифметическое значение, m - стандартная ошибка среднего значения, для анализа использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). При характере распределения результатов отличном от нормального, анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики. Для распределений сильно отличающихся от нормального рассчитывали медиану и перцентили Me (Q1;Q3). С целью проверки гипотезы о различии средних для трех и более изучаемых групп использовался непараметрический метод Фридмена ANOVA или критерий Вилкоксона. Для анализа взаимосвязи количественно нормально распределенных признаков использовали параметрический корреляционный метод Пирсона и рассчитывали коэффициент корреляции (r). За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования.

При анализе распределения больных по форме астмы установлено, что более 99% детей, включенных в исследование, выставлен диагноз «атопическая форма бронхиальной астмы». На долю «неатопической» или «иной» астмы, поставленной в соответствии с устаревшими классификациями, приходится только 0,5% (n=6). Частота встречаемости легкого течения БА составила 75%, среди них - 3,7% приходилось на долю легкого интермиттирующего течения и 71,3% - легкого персистирующего. БА среднетяжелого течения встречалась в 18,3% случаев, тяжелого - в 6,7% случаев. При этом необходимо отметить, что соотношение между больными с легкой, среднетяжелой и тяжелой астмой соответствовало таковому для детей раннего и дошкольного возраста, описанному в большинстве европейских стран (Fitzgerald D.J. et al., 1996). Указание в диагнозе на степень контроля астмы встречалось только у 37,3% детей (n=112), которые находились на обследовании и лечении в условиях детского аллергологического отделения.

Таблица 1.

Характеристика детей с БА, включенных в исследование.

Тяжесть БА	Число больных	Мальчики	Девочки	Средний возраст, (M±m) лет
	n	%	n	%	n	%
Легкая интермиттирующая БА	11	3,67	7	63,60	4	32,40	4,6±0,52
Легкая персистирующая БА	214	71,33	144	67,29	70	32,71	3,9±0,92
Среднетяжелая БА	55	18,33	39	70,90	16	29,10	4,2±0,77
Тяжелая БА	20	6,67	15	75	5	25	3,9±0,82
ВСЕГО	300	100	205	68,34	95	31,66	3,9±0,72

У большинства больных БА была ассоциирована с другими аллергическими заболеваниями - аллергическим ринитом (АР) (59,7% детей, n=179), атопическим дерматитом (АтД) (34,7% детей, n=104), аллергическим конъюктивитом (АК) (14,3%, n=43), крапивницей/отеком Квинке (7,7%, n=23). В амбулаторных картах и историях болезни у 29% (n=87) детей имелись упоминания о наличии пищевой аллергии, у 5% (n=15) - лекарственной аллергии. Интересным представляется тот факт, что по мере утяжеления заболевания у детей увеличивается частота сопутствующей патологии, особенно это касается аллергического ринита (табл.2).

Значительные различия установлены в степени участия врачей общей практики и специалистов в первичной диагностике БА. Наиболее часто заболевание выявляли аллергологи/пульмонологи стационаров (50,1%), реже пульмонологи (28%), и аллергологи поликлиник (18,3%). При этом лишь в 3,7% случаев (n=11) диагноз «бронхиальная астма» впервые установлен педиатрами. Очевидно, что попытка первичной диагностики БА в условиях профильного стационара (как правило, имеющего достаточные диагностические возможности) позволяет снизить риск ошибки, но значительно увеличивает объем затрат на обследование. Вероятно, это объясняется тем, что, несмотря на детальное описание критериев диагностики БА в российских и международных согласительных документах, в них не указано, в каких случаях диагноз может быть выставлен врачом педиатром, а в каких требуется консультация врача-специалиста.

Таблица 2.

Структура сопутствующих аллергических заболеваний и состояний.

Сопутствующие заболевания, %	Тяжесть астмы
	Легкая интермиттирующая	Легкая персистирующая	Средняя	Тяжелая
Аллергический ринит, %	63,60	55,60	61,82	95,00
Аллергический конъюнктивит,%	28,55	60,50	17,65	10,53
Атопический дерматит, %	50,00	25,33	20,00	10,53
Крапивница отек Квинке, %	0	3,72	2,44	5
Лекарственная аллергия, %	14,20	2,33	3,63	30
Пищевая аллергия, %	36,40	25,33	20,00	10,53

Интересным представляется оценка участия врачей-специалистов в повседневном наблюдении за детьми с установленным диагнозом БА. Важно отметить, что практически все дети раннего и дошкольного возраста с БА наблюдаются участковыми педиатрами, среди них 5,5% - только врачами педиатрами. Большая часть детей (53%, n=159) в течение года были хотя бы однократно проконсультированы врачом-аллергологом поликлиники или аллергологом стационара (39,3%,n=118), в меньшей степени (7,7%, n=23) - пульмонологом стационара. Участие специалистов стационаров в наблюдении за детьми с астмой возрастает по мере увеличения тяжести заболевания (легкая астма - 38,2% детей, среднетяжелая - 54,5%, тяжелая - 100%). Осмотр ЛОР-врачей проводился только у 59,7% детей, (n=179). Также установлено, что, по меньшей мере, 13,8% детей обращались к другим специалистам, в основном, гомеопатам и иглорефлексотерапевтам.

Следует подчеркнуть, что до сих пор не существует общепризнанных и распространенных методов объективной диагностики БА у детей в раннем возрасте (Национальная программа, 2008). Только у 4% детей (n=12) в амбулаторных картах имеются протоколы исследования ФВД, при этом все дети были в возрасте 5 лет.

Проведение бронхопровокационных проб с неспецифическими агентами (метахолином, гистамином, физической нагрузкой и др.) позволяет верифицировать диагноз «бронхиальная астма», особенно легкой степени, и особенно у детей до 5 лет в силу невозможности определения у них скоростных параметров выдоха, а также контролировать эффективность проводимой терапии. Данная проба была проведена у 85% детей (n=255), среди них в у 221 ребенка для верификации диагноза при первичной диагностике. В качестве провоцирующих факторов использовался метахолин (95,9%, n= 212) и физическая нагрузка (4,1%, n=9).

В ходе исследования выявлено, что в 11% случаях (n=33) аллергологами стационара в процессе мониторинга тяжести и оценки эффективности терапии использовался АСТ-тест (все дети 5 лет).

Международными и национальными согласительными документами (PRACTALL; GINA,2009; EPR3; Национальная программа, 2008) в качестве основных препаратов базисной терапии БА у детей до 5 лет рекомендованы иГКС, мембраностабилизирующие препараты и антагонисты лейкотриеновых рецепторов. В ходе исследования было установлено, что сложившаяся структура потребления противовоспалительных препаратов в целом отражает содержание принятой Национальной программы 2008г.

Выявленная структура потребления противовоспалительных препаратов характеризуется широким использованием мембраностабилизирующих средств (кромогликата натрия - 578,5 DDD/1000/день) в лечении легкой, среднетяжелой и тяжелой БА у детей раннего и дошкольного возраста.

Согласно национальным и международным руководствам пациентам с легким интермиттирующим течением заболевания базисная терапия не показана. Такие пациенты получают только бронхолитики короткого действия в режиме «по требованию». Однако нами установлено, что 27,3% детей с легким интермиттирующим течением БА получали в качестве базисной терапии разные по длительности курсы лечения кромогликатом натрия. Во всех случаях назначения сделали аллергологи поликлиник.

При количественном анализе потребления этих препаратов установлено, что больной с легким интермиттирующим течением астмы за год потребляет 20 DDD кромогликата натрия, что соответствует 36 дням лечения этим лекарственным средством в год в средней терапевтической дозе 22 мг.

Дискуссионным является вопрос о характере противовоспалительной терапии, которую следует проводить при персистирующей БА легкого течения. GINA,2009 и PRACTALL рекомендуют в качестве основных препаратов на 2 ступени терапии использовать иГКС, поскольку это единственный класс препаратов с наиболее хорошо подтвержденными эффектами в данной возрастной группе.

При изучении структуры потребления противовоспалительных средств при легком персистирующем течении астмы у детей установлено, что количество потребляемого кромогликата натрия (160,9DDD/1000/день) увеличилось по сравнению с легкой интермиттирующей астмой (54,8 DDD/1000/день) (рис.1). Также как и при легком интермиттирующем течении, средние предписываемые дозы препаратов были несколько ниже среднетерапевтических (47 мг/сут для раствора кромогликата натрия и 10,8 мг/сут - для ДАИ). В среднем, за год больной с легким персистирующим течением астмы, потреблял 58,9DDD кромогликата натрия, что соответствует 106 дням лечения данными препаратам в субтерапевтических дозах в год.

Объем потребления иГКС при легком персистирующем течении астмы составлял 82,8DDD/1000/день, при этом наиболее часто назначались флутиказона пропионат и будесонид (14,4DDD/1/год и 14,2DDD/1/год соответственно), реже беклометазона дипропионат (1,6 DDD/1/год). Средние предписываемые дозы всех ИГК находились в диапазоне низких доз (107,4 мкг, 368,6 мкг и 108,3 мкг соответственно). При этом средняя продолжительность приема препаратов составила 79,2 дня для флутиказона пропионата, 57,8 дней для будесонида и 11,9 дней для беклометазона дипропионата.

Несмотря на многочисленные публикации об эффективности и безопасности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов при легком течении БА (Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H., et al, 2002), до сих пор эти препараты не нашли широкого применения в клинической практике (6,6DDD/1000/день). За год пациент с легким персистирующим течением астмы потреблял 3,4 DDD монтелукаста, что соответствует 6,8 дням лечения данными препаратам в среднетерапевтической дозе 5 мг в год.

Рис. 1. Структура потребления лекарственных препаратов у детей с легким течением БА (DDD/на 1000 жителей/день) (КН - кромогликат натрия, ФП - флутиказона пропионат, Б - будесонид, БД - беклометазона дипропионат, АЛП - антилейкотриеновые препараты).

При анализе стереотипов назначения противовоспалительных средств детям с легким персистирующим течением астмы врачами разных специальностей установлено, что ИГКС назначали исключительно врачи-специалисты. Так, аллергологи стационаров сделали более половины назначений этих препаратов - в 65,9% случаев, при этом аллергологи поликлиник - в 23,7%. В 6 раз реже назначали глюкокортикостероиды пульмонологи - в 10,4% случаев.

Обратная тенденция наблюдается в предпочтениях назначений мембраностабилизирующих препаратов. Чаще всего при легком персистирующем течении астмы их назначали пульмонологи стационаров - в 60,4% случаев, в 1,5 раза реже аллергологи поликлиник - в 35,3% случаев, а аллергологи стационаров прибегали к назначению кромонов в 4,3% случаев.

Подавляющее большинство назначений антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) приходилось на врачей-аллергологов. Так 66,7% назначений сделали аллергологи стационаров, 11,1% - аллергологи поликлиник и только 22,2% - пульмонологи.

Выявлены тревожные тенденции частого и необоснованного назначения при легкой интермиттирующей астме сГКС. Почти каждый второй ребенок хотя бы однократно получал сГКС (45,5%). На фоне базисной терапии астмы легкого персистирующего течения потребность в назначении сГКС возникала у 34,1% пациентов. Длительность курса терапии сГКС составила 3,3 ±0,6 дня, при этом назначения этих препаратов были сделаны только врачами стационаров - педиатрами (58,6% назначений), пульмонологами (23,6%) и аллергологами (17,8%). Вероятно, это связано с тем, что обострения БА лечатся преимущественно в условиях стационара. В том случае, если такие назначения осуществляются оправдано, по тяжести состояния, это может потребовать верификации диагноза и уточнения степени тяжести астмы, и как следствие, пересмотра объема базисной терапии. бронхиальный астма ребенок лекарственный

При изучении структуры потребления противовоспалительных средств при среднетяжелой астме у детей установлено, что количество потребляемого кромогликата натрия (247,2DDD/1000/день) существенно увеличилось по сравнению с легкой астмой (рис.2 А). Также как и при легкой астме, средние предписываемые дозы препаратов были несколько ниже среднетерапевтических (60 мг/сут для раствора кромогликата натрия и 16,7 мг/сут - для ДАИ). В среднем, за год больной со среднетяжелым течением астмы, потреблял 90,2DDD кромогликата натрия (73,2DDD кромогликата натрия в виде раствора для небулайзера, что соответствует 94,9 дням лечения и 17DDD кромогликата натрия в виде ДАИ, что соответствует 40,8 дням терапии) в субтерапевтических дозах в год.

А Б

Рис. 2. Структура потребления лекарственных препаратов у детей со и среднетяжелым (А) и тяжелым (Б) течением бронхиальной астмы (DDD/на 1000 жителей/день).

Существенно вырос объем потребления иГКС при среднетяжелой астме до 150,1DDD/1000/день, при этом наиболее часто назначался флутиказона пропионат (89,1DDD/1000/день), реже будесонид (61DDD/1000/день). Средние предписываемые дозы для флутиказона пропионата находились в диапазоне средних значений (226,3 мкг/сут), а для будесонида - низких - 416 мкг/сут. В среднем, за год больной со среднетяжелым течением астмы, потреблял 32,5DDD флутиказона пропионата в виде ДАИ, что соответствует 84,5 дням лечения, и 22,3DDD будесонида в виде раствора для небулайзера, что соответствует 78 дням терапии в год.

При анализе стереотипов назначения противовоспалительных средств детям со среднетяжелой астмой врачами разных специальностей установлено, что ИГКС назначали только врачи-специалисты стационаров. Так, аллергологи стационаров сделали более половины назначений этих лекарственных средств - в 68,4% случаев, в 2 раза реже назначали иГКС пульмонологи - в 31,6% случаев. Мембраностабилизирующие препараты чаще всего при среднетяжелом течении астмы назначали пульмонологи стационаров - в 75% случаев, в 7 раз реже аллергологи стационаров и поликлиник поликлиник - в 14,3% и в 10,7% случаев соответственно.

Потребность в назначении сГКС в течение года возникала у 49,1% детей. Все назначения сделаны в стационаре для лечения обострения астмы.

Тяжелая астма характеризовалась наибольшим потреблением иГКС 332,6 DDD/1000/день, при этом наиболее часто назначался будесонид (201 DDD/1000/день), реже флутиказона пропионат (131,6 DDD/1000/день). Средние предписываемые дозы всех иГКС находились в диапазоне средних значений (673 мкг/сут для будесонида и 400 мкг/сут для флутиказона пропионата). В среднем, за год больной с тяжелым течением астмы, потреблял 73,2DDD будесонида в виде раствора для небулайзера, что соответствует 161 дню лечения, и 48DDD флутиказона пропионата в виде ДАИ, что соответствует 72 дням терапии в год.

При тяжелой астме сохранялось высокое потребление мембраностабилизирующих средств - кромогликата натрия (115,6DDD/1000/день). Кромогликат натрия также использовался в субтерапевтических дозах (60 мг/сут для раствора кромогликата натрия и 15 мг/сут - для ДАИ). Объем потребления в пересчете на 1 больного составил 38,3DDD/год для кромогликата натрия в виде раствора для небулайзера, что соответствует 49,8 дням лечения, и 4DDD/год для кромогликата натрия в виде ДАИ, что соответствует 10,8 дня в субтерапевтических дозах в год.

При анализе стереотипов назначения установлено, что иГКС также назначали только врачи стационаров. Так, аллергологи стационаров сделали 75% назначений, отдав предпочтение будесониду в 73,3% случаев, а флутиказону пропионату в 26,7%. Пульмонологи сделали только 25% назначений, отдав предпочтение будесониду в 75% случаев и флутиказону пропионату - в 25%. Мембраностабилизирующие препараты при тяжелом течении астмы их назначали только пульмонологи стационаров.

Обращает на себя внимание крайне редкое назначение комбинированной терапии (10% при тяжелом течении БА). При одновременно высокой частоте развития обострений астмы, выявленный объем потребления комбинированных назначений явно не обеспечивает потребности пациентов. Не было выявлено назначений комбинации стероидов с блокаторами лейкотриеновых рецепторов. При назначении комбинированной терапии иГКС с в₂-агонистами длительного действия стероиды находились в диапазоне высоких доз (500 мкг по флутиказона пропионату).

При этом в течение года каждый ребенок с тяжелой астмой нуждался хотя бы в однократном применении сГКС при развитии обострения болезни.

Установлено, что самым часто назначаемым бронхолитиком короткого действия в настоящее время является сальбутамол, который был предписан 74% детей. Частота применения этого препарата возрастала с увеличением степени тяжести астмы. Так, при легком течении заболевания сальбутамол назначался в среднем 75,2% детей, при среднетяжелом течении - 74,5%, при тяжелом - 100%. Однако практически каждый второй ребенок использует в качестве бронхолитика первого выбора эуфиллин (57% детей получали аминофилин). При легком течении заболевания эуфиллин назначался в 29,3% случаев, при среднетяжелом течении - в 50,1%, при тяжелом - в 85% случаев. Такое частое использование эуфииллина, вероятно, связано с моделью оказания помощи при приступе и развитии обострения заболевания, поскольку препарат широко назначается и пульмонологами и педиатрами поликлиник и стационаров. В 73,2% эуфиллин назначался внутрь.

Комбинированный препарат, содержащий фенотерол и ипратропиума бромид (беродуал), занимает 3-е место в структуре назначений короткодействующих бронхолитиков (52,8% назначений). Частота его применения возрастала при утяжелении течения заболевания. Так, беродуал был назначен 26,2% детей с легким течением заболевания, 52,7% детей при среднетяжелом и 75% детей с тяжелым течением астмы. Частота предписаний беродуала, скорее всего, свидетельствует об использовании его в качестве альтернативы сальбутамолу для купирования приступа и при развитии обострения заболевания, поскольку препарат одинаково часто назначают и педиатры, и пульмонологи и аллергологи.

...