Оптимизация фармакотерапии и профилактики бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста (фармакоэпидемиология, оценка базисной терапии, новые алгоритмы диагностики и лечения)

Частота назначения других бронхорасширяющих препаратов была достаточно невысокой, составив для фенотерола 15,3%, ипратропиума бромида - 6%. Не отмечено назначение тербуталина, орципреналина, солутана, теофедрина и эфедрина.

При изучении структуры лекарственных назначений было выявлено, что неоправданно широко применяются препараты, чья эффективность в лечении БА строго не доказана (АГП, включая кетотифен, иммуномодуляторы, гомеопатические средства). Лечение астмы АГП проводилась у 36% детей в качестве препаратов базисной терапии, у 18,7% детей назначения АГП были связаны с купированием бронхообструктивного синдрома. Наиболее часто назначались зиртек (21,1%), кетотифен (20,1%), хлоропирамин (10,6% детей), кларитин (8,3%), мебгидролин (7,3%), цетрин (5,6%), зодак (2,2%), клемастин (2,1%). 95,4% из всех предписаний были сделаны педиатрами поликлиник и стационаров. При этом длительность лечения этими препаратами в среднем составила 48,9 дней в году. Гомеопатические препараты назначались 7,6% детей. Терапия иммуномодуляторами была назначена 29,8% детей. В основном они назначались аллергологами и педиатрами поликлиник (65,2% всех назначений), пульмонологами (34,8%).

При анализе амбулаторных карт было выявлено большое число назначений лекарственных средств, не имеющих в показаниях заболевание «бронхиальная астма». Причем эти препараты назначались как при обострении заболевания, так и в качестве поддерживающей терапии. Среди них папаверин (1,2% детей), дротаверин (0,5%), фитотерапия (11,4%), фенспирид (22,5%). При этом очевидно, что не существует адекватных данных, обосновывающих применение этих средств в лечении БА.

Результаты открытого простого рандомизированного многоцентрового исследования по определению границ значений популяционной нормы RINT у детей в возрасте 3-6 лет.

В исследование было включено 202 здоровых ребенка (100 мальчиков и 102 девочки), средний возраст которых составил 4,4±1,1 года, рост - 112±9 см, вес - 19,2±3,8 кг. Анализ показателей сопротивления дыхательных путей на выдохе и вдохе показал, что значения RINT_exp и RINT_insp с возрастом снижались. Значения индекса RINT_exp у мальчиков, не отличались от таковых у девочек (0,79±0,20 и 0,81±0,22 кПа·л^-1·с соответственно; р=0,199). Сопоставимыми в группах, разделенных по полу, были и значения индекса RINT_insp (0,58±0,16 и 0,53±0,18 кПа·л^-1·с соответственно; p=0,270). Вместе с тем, прослеживалась обратная зависимость значений RINT_exp и RINT_insp от роста ребенка (r = -0,64 и r = -0,61; в обоих случаях p<0,001) (рис. 3). Многофакторный регрессионный анализ показал, что только рост, но не вес, пол или возраст детей, является значимым и независимым показателем, ассоциированным с величиной значений индексов RINT.

Воспроизводимость измерения показателей сопротивления дыхательных путей на выдохе и вдохе оценивалась у 25 детей: по 6 детей в возрасте 3, 4 и 5 лет, а также у 7 детей семилетнего возраста; девочек - 12, мальчиков - 13; средний рост - 111±10 см, вес - 17,8±4,3 кг.



RINT_exp(кПа·л^-1·с)=2,03-0,01·рост(см)RINT_insp(кПа·л^-1·с)=1,38-0,007·рост (см)

Рис.3. Зависимость значений RINT_exp (А) и RINT_insp (Б) от роста детей

среднее значение индекса RINT --------- 95% ДИ разброса данных.

А Б

Рис. 4. Оценка воспроизводимости индексов RINT_exp (А) и RINT_insp (Б) в результате повторного (через 15 мин) измерения.

Показатели RINT_insp были воспроизводимы в 88% случаев, а RINT_exp - в 84%. При проведении корреляционного анализа коэффициент корреляции (r) между значениями первого и повторного (через 15 мин) измерения RINTexp составил 0,987 (p<0,001), RINTinsp - 0,967 (p<0,001) (рис. 2). Аналогичные показатели воспроизводимости были получены и в других исследованиях [9-11,17,18]. В таблице 3 представлены центильные коридоры популяционных нормативных значений индексов RINT для детей 3-6 лет.

Таблица 3.

Нормативные значения индекса RINT для детей от 3 до 6 лет.

Показатель	Возраст, годы	Перцентили
		2,5	5	10	25	50	75	90	95	97,5
RINTinsp, кПа·л-1·с	3	0,31	0,33	0,44	0,52	0,66	0,75	0,84	0,92	0,95
	4	0,30	0,31	0,33	0,42	0,54	0,69	0,78	0,87	0,89
	5	0,24	0,26	0,33	0,40	0,47	0,60	0,69	0,81	0,82
	6	0,27	0,28	0,29	0,39	0,47	0,61	0,70	0,84	0,91
RINTexp, кПа·л-1·с	3	0,51	0,55	0,67	0,83	0,94	1,02	1,28	1,45	1,46
	4	0,49	0,53	0,57	0,70	0,78	0,92	0,99	1,15	1,20
	5	0,45	0,48	0,56	0,60	0,72	0,79	0,98	1,15	1,25
	6	0,42	0,42	0,46	0,57	0,68	0,81	1,01	1,27	1,33

Результаты открытого простого рандомизированного одноцентрового контролируемого исследования по определению чувствительности и специфичности методики RINT по сравнению со стандартной спирометрией, а также пороговых значений падения сопротивления (cut-off values).

В исследование было включено 36 детей (19 мальчиков и 17 девочек) с БА различной степени тяжести (21 ребенок с легким персистирующим течением, 15 детей со среднетяжелой степенью заболевания). Средний возраст составил 5,5±0,50 года, рост - 119,6±4,36см, вес - 21,6±3,37 кг.

Результаты анализа исходных показателей сопротивления дыхательных путей показали, что у детей с БА RINT_insp и RINT_exp имеют различную диагностическую ценность. Так средний уровень RINT_insp не отличался от нормативных значений, представленных в табл.3, и составил 0,60±0,13 кПа·л^-1·с. Это полностью соответствует результатам других исследований диагностической значимости методики RINT, в соответствии с чем, современные стандартные протоколы измерения RINT рекомендуют для диагностики БА использовать только индекс RINT_exp, который является наиболее чувствительным, в большей степени показавшим корреляции с изменениями ОФВ₁ и выраженностью клинических симптомов обструкции (Nielsen K.G., Bisgaard H., 2001;Child F., 2005; Song D.J., 2006). У детей из группы контроля RINT_insp средний показатель составил 0,55±0,19 кПа·л^-1·с.

После ингаляции сальбутамола значимое увеличение показателя ОФВ₁ на 12% и более отмечалось только у 30 детей с БА. Прирост ОФВ₁ в среднем составил 14,5% (р<0,001), прирост ПСВ - 17,5% к исходу (р<0.001). У детей из группы контроля среднее ДОФВ₁ составило 5,65±2,65% (р=0,28), ДПСВ - 9,68±2,44 % (p=0,15). В основной группе падение индекса RINT_exp составило в среднем 0,25±0,073 кПа·л^-1·с (р<0,001). В группе с положительным исходом пробы по данным спирометрии (30 больных из 36) падение RINT_exp имело место во всех случаях, и составило в среднем 0,28±0,030 кПа·л^-1·с (p<0,001). При этом отмечалась высокая корреляционная взаимосвязь между показателями RINT_exp и ОФВ₁ (r=- 0,93; p < 0,001) (рис.5А), а также RINT_exp и ПСВ (r=-0,96; p<0,001). Д ОФВ₁ после ингаляции сальбутамола также высоко коррелировали с величиной падения RINT_exp (r=0,93; p<0,001) (рис.5Б). У детей контрольной группы индекс RINT_exp уменьшился в среднем на 0,108±0,053 кПа·л^-1·с (p=0,08). Значимых изменений и корреляционных взаимосвязей со стороны других показателей ФВД и индексов RINT выявлено не было.

Падение индекса RINT_insp после ингаляции сальбутамола составило в группе с положительным исходом пробы по данным спирометрии 0,08±0,008 кПа·л^-1·с, в группе (n=36) - 0,06±0,005 кПа·л^-1·с (p=0,11). У детей из контрольной группы падение индекса RINT_insp после ингаляции сальбутамола составило 0,05±0,007 кПа·л^-1·с (p=0,09).



Рис. 5. Взаимосвязь индекса RINT_exp и объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) (А) и взаимосвязь индекса Д RINT_exp и ОФВ₁ в пробе с сальбутамолом (Б) у детей дошкольного возраста с различной степенью бронхиальной астмы.

Результаты значений показателей чувствительности и специфичности Д RINT_exp (тест1), ДОФВ₁(тест2) и ДПСВ (тест3) при разных точках разделения представлены на рис.6. Оптимальное значение порога (optimal cut off value) падения сопротивления для диагностики БА с максимальной надежностью оказалось >0,2 кПа·л^-1·с (рис.7). При этом чувствительность и специфичность составили соответственно 83,3% и 100%.

Представленные результаты в табл.4 демонстрируют, что самым эффективным, в данном случае, обладающем при 100% специфичности наивысшей чувствительностью - 88,89%, является скоростной показатель спирометрии ДОФВ1 (рассматривается как «золотой стандарт» диагностики БА). Однако ему незначительно уступает ДRINT_exp, который при 100% специфичности обладает чувствительностью, равной 83,3%. Показатель ДПСВ уступает по специфичности и чувствительности ДОФВ1 и ДRINT_exp. ДПСВ обладает такой же чувствительностью 83,3% как и ДRINT_exp, однако при специфичности 91,4%. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, выполненных в различных популяциях детей в Италии, Великобритании, Дании, Нидерландах (Hadjikoumi I., 2003; Song D.J., 2006; Beydon N., 2006; Seddon P., 2007).

Таблица 4.

А.Показатели диагностической ценности показателя ДRINTexp бронхиальной астме у детей дошкольного возраста.

Criterion	Sensitivity	95% CI	Specificity	95% CI	+LR	-LR
>=0,02	100,00	90,3 - 100,0	0,00	0,0 - 10,0	1,00
>0,07	100,00	90,3 - 100,0	31,43	16,9 - 49,3	1,46	0,00
>0,08	91,67	77,5 - 98,2	40,00	23,9 - 57,9	1,53	0,21
>0,1	91,67	77,5 - 98,2	51,43	34,0 - 68,6	1,89	0,16
>0,11	88,89	73,9 - 96,9	51,43	34,0 - 68,6	1,83	0,22
>0,12	83,33	67,2 - 93,6	54,29	36,6 - 71,2	1,82	0,31
>0,2 *	83,33	67,2 - 93,6	100,00	90,0 - 100,0		0,17
>0,34	0,00	0,0 - 9,7	100,00	90,0 - 100,0		1,00

Б.Показатели диагностической ценности показателя ДОФВ₁ при бронхиальной астме у детей дошкольного возраста

Criterion	Sensitivity	95% CI	Specificity	95% CI	+LR	-LR
>=1	100,00	90,3- 100,0	0,00	0,0 - 10,0	1,00
>5	100,00	90,3- 100,0	54,29	36,6 - 71,2	2,19	0,00
>6	94,44	81,3 - 99,3	60,00	42,1 - 76,1	2,36	0,093
>8	94,44	81,3 - 99,3	85,71	69,7 - 95,2	6,61	0,065
>8,9	88,89	73,9 - 96,9	85,71	69,7 - 95,2	6,22	0,13
>10 *	88,89	73,9 - 96,9	100,00	90,0 - 100,0		0,11
>18,7	0,00	0,0 - 9,7	100,00	90,0 - 100,0		1,00

В.Показатели диагностической ценности показателя ДПСВ при бронхиальной астме у детей дошкольного возраста

Criterion	Sensitivity	95% CI	Specificity	95% CI	+LR	-LR
>=5	100,00	90,3-100,0	0,00	0,0 - 10,0	1,00
>7	100,00	90,3-100,0	8,57	1,8 - 23,1	1,09	0,00
>8	94,44	81,3- 99,3	37,14	21,5-55,1	1,50	0,15
>9	94,44	81,3 - 99,3	60,00	42,1-76,1	2,36	0,093
>9,5	88,89	73,9 - 96,9	60,00	42,1-76,1	2,22	0,19
>10	83,33	67,2 - 93,6	68,57	50,7-83,1	2,65	0,24
>12 *	83,33	67,2 - 93,6	91,43	76,9-98,2	9,72	0,18
>14,9	52,78	35,5 - 69,6	91,43	76,9-98,2	6,16	0,52
>15	52,78	35,5 - 69,6	97,14	85,1-99,9	18,47	0,49
>15,4	44,44	27,9 - 61,9	97,14	85,1-99,9	15,56	0,57
>16	44,44	27,9 - 61,9	100,00	90,0-100		0,56
>24,7	0,00	0,0 - 9,7	100,00	90,0-100		1,00

- порог разделения

Beydon N. год, McKenzie S.A., Peter J. F., Lombardi E. В., Child F., Nielsen K.G., Klug B., демонстрируют высокую воспроизводимость метода, обратную зависимость индексов RINT от роста ребенка. Merkus P.J. et al., год представили кроме данных о высокой воспроизводимости метода, данные о высокой точности, надежности и чувствительности индексов RINT, и предложили использовать методику RINT в практической медицине, для клинических и эпидемиологических исследований.

Рис. 6. ROC-кривые для чувствительности и специфичности ДRINTexp (А) и ДRINTexp, ДОФВ₁ и ДПСВ (Б) в диагностике БА у детей дошкольного возраста.

Рис. 7. Оптимальный порог разделения для ДRINTexp (А) и точка баланса между чувствительностью и специфичностью для ДRINTexp при диагностике БА.

Результаты проспективного открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования фармакодинамических эффектов антигистаминных препаратов и назальных глюкокортикостероидов у детей дошкольного возраста с аллергическим ринитом.

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 196 детей в возрасте от 3 до 5 лет включительно (108 мальчиков и 88 девочек). Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 4,1±0,77 года.

У детей с легким течением ринита назначение комбинированной терапии дезлоратадином и мометазона фуроатом приводило к более выраженному устранению клинических симптомов, чем монотерапия АГП. Так, уже через 1 месяц после начала лечения установлено значительное, но не равнозначное уменьшение выраженности ринореи (в группе терапии дезлоратадином на 47,7%, p<0,001; в группе терапии левоцетиризином на 41,4%, р<0,05; а в группе комбинированной терапии на 83,1%, p<0,001), интенсивности зуда в носу (в 1 группе на 48,9%, p<0,001; во 2 группе на 41,2%, р<0,05; а в 3 группе на 71,2%, p<0,001); частоты чиханий (в 1 группе на 68,3%, p<0,001; во 2 группе на 62,4%, p<0,001; а в 3 группе на 84,2%, p<0,001), которое сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. К завершению курсовой терапии проявления ринореи практически отсутствовали у детей, получающих терапию дезлоратадином (рис.8) и комбинированную терапию дезлоратадином и мометазона фуроатом (рис.10) (снижение на 90,8% (p<0,001) в 1 группе и на 93,2% (p<0,001) в 3 группе по сравнению с исходами). В отношении заложенности носа комбинированная терапия значимо превосходила АГП (снижение на 61,5%, p<0,001). Необходимо отметить, что эффективность дезлоратадина в отношении уменьшения заложенности носа, превосходит эту способность левоцетиризина (рис.9), причем уже начиная с 1 месяца приема препарата (p<0,01) (снижение на 40,6% и 23,8% соответственно, p<0,05). Дезлоратадин в одинаковой степени эффективно снижал выраженность не только гистамин-индуцированных симптомов («зуд в носу» и «чихание»), которые исчезали практически полностью, но и таких симптомов, как «заложенность носа» и «ринорея», обусловленные в основном медиаторами поздней фазы аллергической реакции. Подобная тенденция отмечалась и в динамике глазных симптомов, что сопровождалось снижением показателя глазных симптомов в 1 группе на 76,2%, во 2 группе на 56,5% и в 3 группе на 97,6%, p<0,05.

При среднетяжелом течении ПАР эффективность комбинированной терапии дезлоратадином и мометазона фуроатом превосходила эффективность терапии АГП по всем анализируемым симптомам, что выражалось в более быстром и значительном уменьшении тяжести симптомов ринита (рис.13). Особенно значительная разница отмечалась по отношению таких симптомов, как «ринорея» и «заложенность носа» уже через 4 недели, а через 12 недель отмечалось снижение выраженности анализируемых симптомов на 72,1% (p<0,001) и 5,6% в группе терапии дезлоратадином (рис.11), на 57,1% (p<0,001) и 6,8% в группе терапии левоцетиризином (рис.12) и на 92,9% и 87,7% (p<0,001) в группе комбинированной терапии (рис.13). Наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия и по влиянию на глазные симптомы, что выражалось в быстром клинически значимом уменьшении глазных симптомов (покраснение, слезотечение и зуд в глазах), уже начиная с 1 месяца приема препаратов (снижение на 70,9%, p<0,001; 77,8%, p<0,001; и 65,7%, p<0,001 соответственно). Клинический эффект сохранялся до окончания курса лечения и анализируемые симптомы у детей в этой группе практически не встречались (снижение на 89,7%, р<0,001). Динамика глазных симптомов на фоне терапии АГП была менее выраженной (через 12 недель общий показатель глазных симптомов снизился на 78,5% в 4 группе (р<0,001) и на 62,5% в 5 группе (р<0,01)).

При среднетяжелом течении ПАР с сопутствующей БА также наиболее эффективной в отношении купирования всех анализируемых назофарингиальных и глазных симптомов была комбинированная терапия. Однако, в отличие от пациентов с изолированным ПАР, при сопутствующей БА выраженность и частота симптомов значимо уменьшались только к концу 8 недели терапии, а к концу 12 недели терапии снижение составило для ринореи - 91% (p<0,001), для зуда - 89,5% (p<0,001), заложенности -84,3% (p<0,001)(рис.14).

Рис. 8. Клиническая эффективность курсовой терапии дезлоратадина у детей с ПАР легкой степени тяжести.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05



Рис. 9. Клиническая эффективность курсовой терапии левоцетиризином у детей с ПАР легкой степени тяжести.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Рис. 10. Клиническая эффективность курсовой комбинированной терапии дезлоратадином и мометазона фуроатом у детей с ПАР легкой степени тяжести.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Рис. 11. Клиническая эффективность курсовой терапии дезлоратадином у детей с АР среднетяжелого течения.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05



Рис. 12. Клиническая эффективность курсовой терапии левоцетиризином у детей с АР среднетяжелого течения.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Рис. 13. Клиническая эффективность курсовой комбинированной терапии дезлоратадином и мометазона фуроатом у детей с АР среднетяжелого течения.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Рис. 14. Клиническая эффективность курсовой комбинированной терапии дезлоратадином и мометазоном фуроатом у детей с АР среднетяжелого течения с сопутствующей БА.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05



Рис. 15. Клиническая эффективность курсовой терапии дезлоратадином у детей с АР среднетяжелого течения с сопутствующей БА.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Несмотря на то, что монотерапия дезлоратадином уступала комбинации, все же у детей отмечалось клинически значимое уменьшение симптомов ринита, особенно ринореи (на 45,3%, p<0,05), зуда (на 53,3%, p<0,05) и в меньшей степени заложенности (на 37,5%, p<0,05) (рис.15).

Одним из самых ранних признаков БА является БГР, которая считается важным фактором риска для возникновения данного заболевания у больных с АР (Cirillo I. et al., 2009). Наиболее интересным представляется изучение влияния курсовой терапии АР различными препаратами на уровень БГР, как один из маркеров эффективности превевентивных мероприятий. В нашем исследовании 14,8% детей с АР исходно имели повышенный уровень БГР.

На фоне всех вариантов курсовой терапии у детей с легким течением ПАР отмечалось достоверное и значительное снижение метахолин-индуцированной БГР-среднегеометрическое значение PC₃₀ в 1 группе повысилось на 17,4% (р<0,05), во 2 группе - на 11,7% (р<0,05) и на 20,5% (р<0,05) в 3 группе. (рис.16). Но у детей со среднетяжелым течением ПАР достоверное и значительное повышение PC₃₀ наблюдалось только на фоне комбинированной терапии мометазона фуроатом и дезлоратадином (на 20,5% (р<0,05).

При анализе клинической эффективности терапии и уровня биомаркеров аллергического воспаления отмечались закономерности, связанные с уровнем гиперреактивности бронхов. В связи с выявленными тенденциями в ходе исследования были сформированы еще две группы сравнения: группа А1, в которую вошли 122 пациента, у которых через 3 месяца БГР была нормальной (PC₃₀ ?8 мг/мл) и группа А2, включающая в себя 29 пациентов (21,6%) (по 5 пациентов из каждой группы), имевшие 3 месяцев курсовой терапии умеренную БГР (PC₃₀<8 мг/мл). В виду низкой эффективности проведенной терапии, не приводившей к нормализации показателей БГР, данные пациенты были отнесены в отдельную группу высокого риска по развитию БА. Более того, при проведении комплексного обследования в соответствии с требованиями ARIA-2008, выполненного детям с АР в рамках нашего исследования, у 10 пациентов была диагностирована БА. При этом было выявлено, что у этих пациентов исходно наблюдались более высокие показатели сопротивления дыхательных путей, чем у пациентов с нормальным уровнем БГР (группа А1) после лечения (между группами были выявлены статистически значимые различия исходных значений индекса Rint_exp и ДRint_exp (p<0,05)). Необходимо отметить, что проведенный линейный корреляционный анализ, выявил у пациентов с ПАР, включенных в исследование, связь между исходным уровнем БГР (PC₃₀ по метахолину) и сопротивлением дыхательных путей (индексом Rint_exp) (r=-0,58 (р<0,05) для детей 3 лет; r=-0,43 (р<0,05) для детей 4 лет; r=-0,61 (р<0,05) для детей 5 лет). В группе детей с нормальной гиперреактивностью (А1) через 3 месяца после начала терапии отмечено некоторое снижение показателя Rint_exp (p<0,05) (рис.18).



Рис. 16. Динамика БГР у детей на фоне различных вариантов курсовой терапии АР и биомаркеров аллергического воспаления в зависимости от гиперреактивности бронхов.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Рис. 17. Динамика биомаркеров аллергического воспаления на фоне различных вариантов курсовой терапии у детей с АР

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Для циркулирующих в сыворотке молекул межклеточной адгезии (sICAM-1) выявлена статистически значимая обратная корреляционная связь с уровнем метахолин-индуцированной БГР (r=-0,53, p<0,05). По результатам нашего исследования пациенты с повышенной БГР(группа А2), имели более высокий уровень sICAM-1 и IL-5 в сыворотке крови, чем пациенты с нормальной БГР (группа А1) (p<0,05), который изменился незначительно на фоне терапии (21,2% (p<0,05) и 3,7% соответственно) (рис.16).



Рис. 18. Динамика показателей сопротивления дыхательных путей на фоне различных вариантов курсовой терапии АР у детей.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

К концу 3 месяца у всех пациентов, независимо от варианта терапии, наблюдалось достоверное снижение сывороточного содержания sICAM-1, IL-5 и IL-4, уровня общих IgE, а также количества эозинофилов в крови и в назальном секрете (рис.17). Статистически значимые различия получены по уровням sICAM-1 и IL-5 между 2 и 3, 5 и 6 группами (p<0,05). Однако, более выраженное снижение изучаемых маркеров наблюдалось в группах пациентов получавших мометазона фуроат в комбинации с дезлоратадином. При этом отмечалось максимальное снижение индекса IL-4/ г-IFN, который отражает нарушение баланса в системе цитокинов регулирующих функциональную активность Th2- и Тh1-лимфоцитов (Koning Р. et al., 1999), по сравнению с группами, где пациентам назначалась монотерапия дезлоратадином и левоцетиризином. Рассматривая превентивное значение проводимой терапии в отношении развития БА у детей с ПАР, можно выделить наибольшую эффективность режима комбинированной терапии мометазона фуроатом и дезлоратадином. Ни у одного ребенка (из 10) из групп, которые получали комбинированную терапию, не был выставлен диагноз «бронхиальная астма». Только на фоне комбинации нГКС и АГП отмечалось достоверное снижение наиболее значимых маркеров превентивной фармакологической интервенции. Выявлено достоверное наиболее значимое уменьшение уровня БГР, общих IgE, эозинофилов в крови и в назальном секрете, снижение сывороточного уровня sICAM-1 и IL-5. Кроме этого, отмечен выраженный иммунотропный эффект комбинированной терапии, проявляющийся снижением индекса IL-4/г-IFN и сывороточных уровней IL-4.

Отсутствие подобных изменений в динамике биомаркеров и БГР у детей со среднетяжелым течением ПАР на фоне монотерапии дезлоратадином позволяет сделать вывод о доминирующей роли мометазона фуроата в развитии противовоспалительных эффектов, и как следствие в превентивном действии комбинированной терапии.

Результаты проспективного открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования фармакодинамических эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, мембраностабилизирующих препаратов и в2-агонистов длительного действия у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой.

В исследование было включено 215 детей 3 - 6 лет (128 мальчиков (59,5%) и 87 девочек (40,5%), средний возраст 3,9±0,78 года). Всем пациентам на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного обследования был верифицирован диагноз атопической формы БА персистирующего течения легкой (n=105), среднетяжелой (n=70) и тяжелой степени тяжести (n=40). В нашем исследовании терапия легкой персистирующей БА была самой эффективной при использовании флутиказона пропионата в режиме низких доз и сопровождалась достоверным уменьшением частоты и выраженности дневных симптомов на 95,2% (p<0,001). Сравнение числа бессимптомных дней убедительно показало, что лечение детей с легкой астмой флутиказона пропионатом в режиме низких доз было достоверно более эффективным. Среднее число бессимптомных дней к концу 4 недели терапии флутиказона пропионатом увеличилось на 26,6% (p < 0,001) и составило 24 дня, а к концу 8 недели - на 46,7% (p < 0,001) и составило 27 дней. К концу 12 недели только у 2 детей из 1 группы отмечались дневные симптомы астмы, выраженность которых оценивалась в 1 балл (рис.19А). Значительное уменьшение частоты и тяжести симптомов астмы сопровождалось значительным сокращением потребности в использовании бронхолитиков. Так в 1 группе, к концу 4 недели лечения потребность в в₂-агонистах короткого действия уменьшилась на 49,8% (p<0,001), к концу 8 недели - на 83,8% (p<0,001), к концу 12 недели ингаляции бронхолитиков детям не требовались. Также к концу 12 недели терапии наиболее значимо уменьшались уровни биомаркеров аллергического воспаления - достоверно снизилась сывороточная концентрация sICAM-1 (на 49,9%), IL-5 (на 43,5%) и IL-4 (на 68,7%) (p<0,001) (рис.20А). Изменение содержания цитокинов приводило к статистически значимому снижению индекса IL-4/ г-IFN, уровня общих IgE, эозинофилов в крови.

Впервые при оценке эффективности препаратов базисной терапии БА у детей до 5 лет использовались показатели функции внешнего дыхания. В качестве фармакодинамических критериев эффективности использовались показатели сопротивления дыхательных путей (RINT_exp и ДRINT_exp). Несмотря на то, что индекс RINT_exp определялся в пределах возрастной нормы у всех детей с легкой БА, на фоне курсовой терапии флутиказоном пропионатом определялось быстрое (к концу 4 недели) достоверное снижение изучаемого показателя, продолжающееся в течение следующих недель приема лекарственного средства (рис.21). Аналогичная динамика наблюдалась в группе в отношении индекса ДRint_exp в пробе с сальбутамолом. На фоне приема флутиказона пропионата отмечалось достоверное снижение ДRint_exp на 1,7% (p < 0,05) к концу к концу 4 недели терапии, на 8,7% (p<0,001) к концу 8 недели приема препарата и на 12,6% (p<0,001) к концу исследования по сравнению с исходными значениями. Эти изменения могут быть обусловлены снижением гиперреактивности бронхов вследствие подавления аллергического воспаления в дыхательных путях. Так к концу 12 недели терапии бронхопровоцирующая концентрация метахолина (PC₃₀) увеличилась на 186,5% (p<0,001) (рис.22).

Курсовая терапия монтелукастом у детей с легким персистирующим течением БА была эффективна, но уступала флутиказону пропионату по основным фармакодинамическм эффектам. Промежуточный анализ показал, что 4 недели терапии приводили к снижению среднего балла выраженности дневных симптомов только на 6% (p<0,01), 8 недель - на 14,7% (p < 0,001), 12 недель - только на 32,8% (p<0,001) по сравнению с исходными значениями (рис.19Б). Только в течение 2 месяца приема препарата у 20% детей (n=7) купировались все дневные симптомы астмы. К окончанию 3 месяца терапии число пациентов без симптомов заболевания увеличилось до 22,9% (n=8). У остальных детей сохранялись от 2 до 5 приступов в месяц. Подобная тенденция отмечалась и в динамике ночных симптомов. Незначительное, хотя и достоверное снижение среднего балла выраженности ночных симптомов отмечалось уже к концу 4 недели терапии монтелукастом - на 5,3% (p<0,05), более значимое снижение наблюдалось к концу 8 недели лечения - на 37,1% (p<0,001). При этом у 20% пациентов (n=7) в течение 2 месяца терапии ночных симптомов астмы не отмечалось. Продолжение терапии монтелукастом в течение последних 4 недель сопровождалось дальнейшим снижением тяжести и частоты ночных симптомов астмы, средний балл снизился на 47,7% (p<0,001). Но только у 37% детей (n=13) во 2 группе в течение 3 месяца наблюдения ночных симптомов не отмечалось.

Рис. 19. Динамика клинических симптомов у детей с легкой персистирующей БА на фоне курсовой терапии флутиказоном пропионатом (А) и монтелукастом (Б).

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Рис. 20. Динамика биомаркеров аллергического воспаления на фоне различных вариантов курсовой терапии у детей с БА легкого персистирующего течения (А) и среднетяжелого и тяжелого течения (Б).

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Рис. 21. Динамика показателей сопротивления дыхательных путей Rint_exp и ДRint_exp на фоне различных вариантов курсовой терапии у детей с БА.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05.

Число бессимптомных дней на фоне 4 недель приема препарата увеличилось на 22% (p<0,001), через 8 недель от начала лечения на 39,2% и составило 23 дня. Дальнейший прием препарата добавил 1 бессимптомный день. Только 22,9% детей (n=8) не имели ни одного дня с симптомами астмы за последние 4 недели наблюдения. Среднее количество доз сальбутамола за 4 недели приема препарата снизилось на 40% (p<0,001), за 8 недель терапии - на 69,9% (p<0,001), за 12 недель - на 84,2% (p<0,001).

Сывороточный уровень sICAM-1, IL-4 и IL-5 на фоне курсовой терапии монтелукастом во 2 группе был несколько выше, чем в 1 группе, однако статистически значимых различий с ним не имел (p>0,05) (рис.20А).

Терапия монтелукастом у детей приводила к достоверному, но менее выраженному, чем в 1 группе снижению сопротивления дыхательных путей. Так, показатели Rint_exp и ДRint_exp статистически значимо по сравнению с исходами снижались на 0,4% (p<0,05) и 0,1% (p<0,01) к концу 4 недели лечения, на 1,5% и 3,3% (p<0,001) к концу 8 недели, на 2,3% и 5,6% (p<0,001) к окончанию курсовой терапии. Бронхопровоцирующая концентрация для метахолина (PC₃₀) увеличилась на 112% (p<0,001) (рис.22).

Терапия БА легкого персистирующего течения у детей раннего и дошкольного возраста кромогликатом натрия была малоэффективной и к концу 12 недели лечения не приводила к значимому снижению частоты и выраженности клинических симптомов астмы (рис.22), сопротивления дыхательных путей (рис.21), уровней биомаркеров аллергического воспаления (рис.20А) и, как следствие, уровня БГР. Однако ухудшения клинической картины заболевания в этой группе пациентов мы не отмечали.

При проведении сравнительной оценки эффективности терапии БА среднетяжелого течения у детей раннего и дошкольного возраста двумя фармакотерапевтическими режимами оказалось, что курсовая терапия флутиказона пропионатом в режиме средних доз значительно превосходит эффективность курсовой терапии кромогликатом натрия по всем фармакодинамическим показателям.

Уменьшение частоты и тяжести приступов астмы на фоне курсовой терапии флутиказона пропионатом в режиме средних доз у детей со среднетяжелой БА сопровождалось значимым снижением потребности почти 1,5 раза в использовании в2-агонистов коротко действия к концу 4 недели (рис.23). К концу 8 недели лечения число бессимтомных дней увеличилось более чем в 2 раза, при этом 23% пациентов вообще не нуждались в ингаляциях бронхолитиков. К концу 12 недели терапии удовлетворительный контроль над симптомами астмы был обеспечен у всех детей, получающих флутиказона пропионат в режиме средних доз. Отмечалаось быстрое и значительное увеличение проходимости дыхательных путей. Так, восстановление повышенных значений индекса Rint_exp (48,5% пациентов) в рамки возрастных норм произошло у всех детей в группе к концу 8 недели терапии (рис.21).

Так же как и при легкой астме, мы наблюдали достоверное снижение сывороточной концентрации sICAM-1на 53,7%, IL-5 на 31,5%, IL-4 на 43,5%, уровня общих IgE 53,7%, эозинофилов в крови на 50% (p<0,001) (рис.20Б). Возрастал уровень г-IFN на 51% (p<0,001). Значимое изменение содержания цитокинов приводило к существенному снижению индекса IL-4/г-IFN на 62,4% (p<0,001). Наблюдалось значительное снижение БГР (PC₃₀ увеличилась на 145,2%,p<0,001) (рис.22).

Рис. 22. Динамика клинических симптомов у детей с легкой персистирующей БА на фоне курсовой терапии кромогликатом и динамика БГР у детей на фоне различных вариантов курсовой терапии БА.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05



Рис. 23. Динамика клинических симптомов у детей со среднетяжелым течением БА на фоне курсовой терапии флутиказоном пропионатом и кромогликатом натрия.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

Рис. 24. Динамика клинических симптомов у детей с тяжелым течением БА на фоне курсовой комбинированной терапии сальметеролом/флутиказона пропионатом и флутиказона пропионатом и монтелукастом.

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным показателям: * - p<0,05

На фоне лечения кромогликатом натрия через 4 недели отмечалась отрицательная динамика симптомов, проходимости дыхательных путей и ухудшение самочувствия у 13 детей, что потребовало отмены препарата и перевода пациентов на терапию иГКС. Эти 13 пациентов выбыли из исследования. Однако к концу 8 недели терапии частота и тяжесть дневных и ночных у оставшихся пациентов также уменьшилась незначительно (рис.23). Несмотря на то, что терапия кромогликатом натрия приводила к статистически значимому снижению потребности в в₂-агонистах уже к концу 4 недели лечения, к окончанию курсовой терапии эти изменения не имели существенного клинического значения, поскольку использование бронхолитика 2 раза в сутки более 3 дней в неделю, свидетельствует о неконтролируемом течении заболевания. Незначительная динамика клинических симптомов астмы на фоне курсовой терапии кромогликатом натрия сопровождалась несущественным увеличением бессимптомных дней.

Мы не наблюдали изменения проходимости дыхательных путей у пациентов на фоне лечения кромогликатом натрия (рис.21).У 18,1% детей показатель Rint_exp к концу исследования превышал границы нормативных значений. Не произошло изменения и БГР - бронхопровоцирующая концентрация для метахолина оставалась на прежнем уровне или уменьшалась у 77% детей (рис.22). Показатель ДRint_exp в пробе с бронхолитиком оставался на прежнем уровне (рис.21). Нам не удалось обнаружить изменение уровня биомаркеров аллергического воспаления на фоне терапии кромогликатом натрия (рис.20Б).

У детей раннего и дошкольного возраста при недостаточной эффективности средних доз иГКС недостаточно исследована эффективность и безопасность комбинированной терапии. Современные международные и отечественные руководства (PRACTALL, Национальная программа, 2008) рекомендуют добавление антагонистов лейкотриеновых рецепторов и длительно действующих в2-агонистов.

В нашем исследовании курсовая комбинированная терапия сальметеролом/флутиказона пропионатом у детей с тяжелым течением БА была более эффективной, чем комбинированная терапия флутиказона пропионатом и монтелукастом по основным фармакодинамическим показателям.

Оба варианта курсовой комбинированной терапии приводили к клинически значимому купированию симптомов, снижали потребность в бронхолитиках (рис.24) и улучшали функцию внешнего дыхания. Во время исследования ни у одного ребенка не возникло обострений астмы. Однако промежуточная сравнительная оценка изучаемых фармакодинамических параметров свидетельствуют о том, что у детей, использовавших фиксированную комбинацию сальметерол/флутиказона пропионат, в каждом месяце наблюдения отмечалось большее количество бесимптомных дней, в среднем на 5-7 дней, чем у детей, использовавших комбинацию флутиказона пропионата и монтелукаста. Так, к концу 12 недели исследования дети в первой группе имели 51 день, свободный от астмы, в отличие от 35 дней у детей во второй группе. Одновременно, это увеличение бессимптомных дней сопровождалось более значимым уменьшением тяжести и количества дневных и ночных симптомов астмы и их выраженности. И как следствие, требовало в 6 раз меньшего использования дополнительных ингаляций бронхолитика.

Более существенная положительная динамика клинических симптомов у пациентов, получающих сальметерол/флутиказона пропионат, сопровождалась быстрым клинически значимым восстановлением проходимости дыхательных путей, что проявлялось более существенным снижением сопротивления бронхов (рис.21). Rint_exp снизился к концу 4 недели в 7 группе на 15,9% и 9,6% (p<0,001), 8 недели - на 33,9% и 19,9% (p<0,001), 12 недели - на 41,1% и 24% (p<0,001). У всех пациентов в 7 группе к концу исследования отмечалось полное воостановление показателей сопротивления в пределы возрастных нормативных значений.

Весьма важным представляется и более существенное уменьшение БГР на фоне приема сальметерола/флутиказона пропионата (PC₃₀ увеличилась на 149,3% (p<0,001) (рис.22), ДRint_exp в пробе с бронхолитиком повысился на 32,1% (p<0,001)) по сравнению с детьми, получающими комбинацию флутиказона пропионата и монтелукаст (на 116% (p<0,001) и 25,4% (p<0,001) соответственно). При этом мы не отмечали значимой разницы в способности изучаемых фармакотерапевтических режимов комбинированной терапии снижать уровень биомаркеров аллергического воспаления sICAM-1, IL-5, IL-4, уровня общих IgE, эозинофилов в крови (рис.20Б). При этом оба режима терапии хорошо переносились, нежелательных реакций отмечено не было.

Таким образом, оценка основных фармакодинамических эффектов противоаллергических противовоспалительных средств, анализ клинической эффективности курсовой терапии этими препаратами, изучение их влияния на выбранные биомаркеры аллергичекого воспаления и показатели функции внешнего дыхания, позволили разработать критерии дифференцированного назначения лекарственных средств для длительной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей раннего и дошкольного возраста.

ВЫВОДЫ

1. В структуре заболевания «бронхиальная астма» у детей раннего и дошкольного возраста преобладают легкие формы (75% случаев), на долю среднетяжелой формы приходится 18,3%, тяжелой - 6,7%. БА в большинстве случаев ассоциирована с другими аллергическими заболеваниями - АР у 59,7% пациентов, АтД у 34,75 пациентов, АК у 14,3% пациентов, крапивница/отек Квинке у 7,7% пациентов.

2. Недостаточно используются возможности мониторинга БА у детей раннего и дошкольного возраста (оценка степени тяжести и уровня контроля астмы проводилась врачами педиатрами в 0,66% случаев, аллергологами-иммунологами в 53% случаев, пульмонологами в 7,7% случаев) и диагностического поиска сопутствующей аллергопатологии (осмотр ЛОР-врачей проводился в 59,7% случаев), что препятствует широкому внедрению ступенчатого подхода к терапии БА и снижает эффективность терапии.

3. В структуре потребления средств для долговременной терапии легкой и среднетяжелой БА у детей раннего и дошкольного возраста преобладают мембраностабилизирующие препараты (кромогликат натрия -54,8DDD/1000/день - при легком интермиттирующем течении, 160,9DDD/1000/день - при легком персистирующем течении и 247,2DDD/1000/день - при среднетяжелом течении), им значительно уступают иГКС (82,8DDD/1000/день и 150,1DDD/1000/день).

4. При тяжелом течении БА детей раннего и дошкольного возраста возрастает потребление иГКС (332,6DDD/1000/день), при этом необоснованно широко используются мембраностабилизирующие средства (кромогликат натрия -115,6DDD/1000/день).

5. К наиболее типичным ошибкам базисной терапии БА у детей раннего и дошкольного возраста относятся: применение препаратов, не соответствующих степени тяжести и ступени терапии (мембраностабилизирующие препараты при среднетяжелой форме - 50,9%, при тяжелой форме - 12,7%), использование доз противовоспалительных средств ниже рекомендуемых при данной степени тяжести и уровне контроля (будесонид в режиме низких доз при среднетяжелой и тяжелом течении в 50,7%, кромогликат натрия в субтерапевтических дозах, не обеспечивающих достаточного противовоспалительного действия - 77,3%), использование коротких курсов противовоспалительных препаратов (< 6 месяцев) (в 29,4% случаев - у 31,6% детей с легким течением, у 20% - со среднетяжелым и у 255 детей с тяжелым течением), отказ от применения новых и эффективных препаратов (антагонисты лейкотриеновых рецепторов при легкой форме и в составе комбинированной терапии при тяжелой форме), необоснованное использование лекарственных средств с недоказанной эффективностью (АГП 2 поколения - 36%, фенспирид - 22,5%, иммунотропные препараты - 29,8%, гомеопатия - 7,6%).

6. К наиболее типичным ошибкам назначения терапии симптомов бронхиальной обструкции у детей раннего и дошкольного возраста относятся: использование потенциально токсичных препаратов при наличии более эффективных и менее токсичных аналогов (применение препаратов аминофиллина (57%) вместо сальбутамола); использование неадекватных доз препаратов (аминофиллин в низких дозах, не обладающих бронхорасширяющим эффектом - в среднем при легком течении 88,5 мг, при среднетяжелом - 78,2 мг, при тяжелом 80,2 мг), необоснованное использование лекарственных средств с недоказанной эффективностью (АГП 1 и 2 поколения - 18,7%, для купирования бронхообструктивного синдрома при легком интермиттирующем течении - 45,5%, при легком персистирующем течении - 20,6% и при среднетяжелом течении астмы - 21,8%).

7. Неинвазивный метод измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха (RINT) является высокопроизводимым, простым, не требующим активного сотрудничества пациента и исследователя методом исследования функции внешнего дыхания у детей раннего и дошкольного возраста. Индексы RINT зависят от возраста и роста ребенка и не зависят от его пола и массы тела. Получены данные о границах нормативных значений индексов RINT, которые можно использовать для диагностики БА у детей до 6 лет включительно.

8. Вычисление индекса ДRINT по методике измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха в пробе с бронхолитиком является специфическим (Sp=100%), высокочувствительным (Se=83,3%), точным (91,5%) методом диагностики нарушений дыхательной функции у детей дошкольного возраста с БА, по своей специфичности и надежности не уступающим стандартной классической спирометрии. Оптимальное значение порога (optimal cut off value) падения сопротивления для диагностики БА с максимальной надежностью оказалось в интервале >0,2 кПа·л^-1·с.

9. Курсовая терапия персистирующего АР легкого и среднетяжелого течения в течение 3 месяцев АГП 2 поколения (дезлоратадин, левоцетиризин) в монотерапии и в комбинации дезлоратадина с мометазона фуроатом у детей раннего и дошкольного возраста приводит к уменьшению клинических проявлений, показателей сопротивления дыхательных путей, метахолин-индуцированной БГР, уровня биологических маркеров аллергического воспаления. По выраженности данных эффектов комбинированная терапия дезлоратадином и мометазона фуроатом превосходит монотерапию АГП 2 поколения (дезлоратадин, левоцетиризин). У детей с сопутствующей БА монотерапия дезлоратадином не оказывает существенного влияния на изучаемые параметры. Монотерапия левоцетиризином уступает терапии дезлоратадином по всем фармакодинамическим эффектам.

10. Превентивное значение проводимой терапии в отношении развития БА у детей раннего и дошкольного возраста с ПАР с наибольшей эффективностью наблюдается у режима комбинированной терапии мометазона фуроатом и дезлоратадином. Отмечалось достоверное снижение наиболее значимых маркеров превентивной фармакологической интервенции: уменьшение уровня БГР, общих IgE, эозинофилов в крови и в назальном секрете, снижение сывороточного уровня sICAM-1 и IL-4, IL-5.

11. Курсовая терапия иГКС в режиме низких доз (флутиказона пропионат) и антагонистами лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) у детей раннего и дошкольного возраста с легкой формой БА приводит к уменьшению частоты и тяжести симптов заболевания, снижению сопротивления дыхательных путей, уровня метахолин-индуцированной БГР и биомаркеров аллергического воспаления (достоверно снизилась сывороточная концентрация sICAM-1, IL-5 и IL-4, индекса IL-4/ г-IFN, уровня общих IgE, эозинофилов в крови) и превосходит эффективность терапии мембраностабилизирующими препаратами (кромогликат натрия) по всем фармакодинамическим параметрам.

12. Курсовая терапия иГКС (флутиказона пропионат) в режиме средних доз у детей раннего и дошкольного возраста со среднетяжелым течением БА обеспечивает оптимальный контроль над всеми симптомами заболевания, способствует восстановлению функции внешнего дыхания, уменьшению уровня метахолин-индуцированной БГР и снижению сывороточного содержания биомаркеров аллергического воспаления и превосходит по наиболее значимым клинико-функциональным показателям терапию мембраностабилизирующими препаратами. Курсовая терапия мембраностабилизирующими препаратами (кромогликат натрия) у детей 3-5 лет с указанной формой астмы не оказывает значимого клинического влияния на течение заболевания, обеспечивает медленное развитие эффекта и недостаточный контроль над симптомами и показателями функции внешнего дыхания.

13. Назначение комбинированной терапии сальметеролом и флутиказона пропионатом и монтелукастом и флутиказона пропионатом детям до 6 лет с тяжелой формой БА приводит к клинически значимому купированию симптомов заболевания, снижает потребность в бронхолитиках, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает уровень метахолин-индуцированной БГР и биомаркеров аллергического воспаления. Комбинация сальметерола и флутиказона пропионата оказывает более быстрый и выраженный эффект в снижении изучаемых клинико-функциональных показателей и превосходит по эффективности комбинированную терапию монтелукастом и флутиказона пропионатом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке стандартов и протоколов диагностики и лечения БА у детей раннего и дошкольного возраста необходимо четко определить задачи врачей различных специальностей (педиатров, аллергологов-иммунологов и пульмонологов) в наблюдении за пациентами с данной патологией.

2. Рекомендовать методику измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха, включая пробу с бронхолитиком (сальбутамол), как метод диагностики БА у детей раннего и дошкольного возраста.

3. В качестве критериев эффективности лечения БА и АР у детей раннего и дошкольного возраста рекомендовать не только клинические, но и функциональные показатели, включающие индексы сопротивления дыхательных путей, уровень метахолин-индуцированной БГР и биомаркеров аллергического воспаления.

4. Рекомендовать назначение комбинированной терапии АГП второго поколения (дезлоратадин) и нГКС (мометазона фуроат) в качестве стартовой терапии у детей раннего и дошкольного возраста, имеющим персистирующий характер симптомов и сопутствующую БА. В качестве альтернативы при легком течении АР у детей с низким сывороточным содержанием биомаркеров аллергического воспаления, низкими значениями показателей сопротивления дыхательных путей и низким уровнем метахолин-индуцированной БГР рекомендовать назначение дезлоратадина.

5. Рекомендовать назначение низких доз иГКС в качестве стартовой терапии у детей раннего и дошкольного возраста с легкой персистирующей БА. В качестве альтернативы у детей с низкими значениями показателей сопротивления дыхательных путей, с низким уровнем БГР и сывороточным содержанием биомаркеров аллергического воспаления рекомендовать назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

6. Рекомендовать назначение иГКС в режиме средних доз в качестве стартовой терапии у детей раннего и дошкольного возраста со среднетяжелым течением БА.

7. Рекомендовать назначение комбинированной терапии иГКС и в2-агонистами длительного действия у детей с тяжелой формой БА с высокими показателями сопротивления дыхательных путей, с высоким уровнем БГР и сывороточного содержания биомаркеров аллергического воспаления. В качестве альтернативы использовать комбинированную терапию антагонистами лейкотриеновых рецепторов и иГКС.

...