Конденсированные бензимидазолы – новый класс каппа-опиоидных агонистов

Рис. 8. Влияние соединения РУ-1203, буторфанола и морфина на вызванные электрической стимуляцией сокращения препарата подвздошной кишки крысы

А - определение величины ЕК50 вещества РУ-1203, буторфанола и морфина на вызванные электрической стимуляцией сокращения препарата подвздошной кишки крысы; Б - изменение эффектов вещества РУ-1203, буторфанола в концентрации 100 µM, морфина (10 µM) на фоне их преинкубации с норБНИ и налоксоном (0,1 µM); Обозначения: по оси Y - выраженность ингибиции сократительных ответов ПКК, вызванной преинкубацией веществ (%), по оси X (А) - концентрации веществ (М); &- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к эффектам исследуемых веществ. U-критерий Манна-Уитни.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о преимущественном каппа-рецепторном компоненте действия производного конденсированных бензимидазольных систем РУ-1203 и позволяют предполагать низкий риск развития лекарственной зависимости.

С использованием метода внутриклеточного диализа и фиксации мембранного потенциала было показано, что исследуемое соединение в диапазоне концентраций 1-1000 мкМ оказывает выраженное мембранотропное действие на нейроны моллюска прудовика, дозозависимо и обратимо подавляет натриевые (INa), кальциевые (ICa) ионные токи, снижает неспецифические токи утечки, что может явиться дополнительным механизмом в реализации специфических эффектов вещества РУ-1203 (рис. 9).

Рис. 9. Изменения натриевых, кальциевых ионных токов нейронов прудовика под влиянием вещества РУ-1203 в различных концентрациях

А - изменения вольт-амперной характеристики натриевых ионных каналов нейрона под влиянием соединения РУ-1203 в различных концентрациях. По оси абсцисс - время, в течение которого амплитуда пилообразного смещения потенциала изменялась от -40 до 10 мВ; по оси ординат - INa (нA); 1 - контроль, 2 - отмывание, 3 - 10 мкМ, 4 - 100 мкМ, 5 - 1000 мкМ. Под влиянием соединения РУ-1203 максимум ВАХ смещается вправо (кривые 3-5), в сторону деполяризации, примерно на 10-20 мВ.

Б - изменения вольт-амперной характеристики кальциевых ионных каналов нейрона под влиянием соединения РУ-1203. По оси абсцисс - пилообразное смещение потенциала от -40 до 30 мВ в течение 50 мс, по оси ординат - ICa (нA); 1 - контроль, 2 - 10 мкМ и 3 - отмывание (кривые почти сливаются), 4 - 100 мкМ, 5 - 1000 мкМ (смещение максимума вправо).

Дальнейшим этапом исследовательской работы явилась оценка специфичности опиоидного характера действия соединения РУ-1203 на различных моделях экспериментальной патологии in vivo в тестах «вокализации», «максимального электрошока» и «наказуемого взятия воды» Вогеля.

Исследуемое вещество (1 мг/кг, в/бр) в изученном диапазоне тестов вызывает статистически значимое налоксонообратимое нейротропное действие (рис. 10).

Известно, что нейротропные средства, в том числе, и каппа-селективные агонисты, реализуют свои эффекты с вовлечением многочисленных нейромедиаторных систем мозга [Pasternak G.W. et al., 2011]. Изучение нейрохимических закономерностей влияния новых молекул на нейрональные процессы в ЦНС представляет интерес не только с точки зрения выяснения общих принципов их действия, но и дальнейшей разработки рациональных путей поиска более совершенных лекарственных препаратов с заданными свойствами и минимальными нежелательными эффектами.

Рис. 10. Налоксонобратимые нейротропные эффекты вещества РУ-1203 in vivo на различных моделях экспериментальной патологии в тестах «вокализации», «максимального электрошока», «наказуемого взятия воды» Вогеля. Примечание: &- p<0,05- данные статистически значимы по отношению к нейротропным эффектам вещества РУ-1203. U-критерий Манна-Уитни

В экспериментах in vivo с использованием анализаторных веществ, избирательно влияющих на определенные нейромедиаторные процессы в ЦНС, было показано, что тестируемое соединение с виртуально и экспериментально установленным каппа-рецепторным профилем фармакологической активности реализует свои эффекты с вовлечением различных нейромедиаторных систем, в частности, моноамин- и ГАМК-ергических механизмов. Выявленные нейрохимические закономерности действия вещества РУ-1203 позволяют высказать предположение о роли дофамин-, б2-адрено-, серотонин- и ГАМКА-ергических структур в развитии анальгезии, нейропротекции, противосудорожной и анксиолитической активности, весьма вероятно, за счет ослабления процессов возбуждения и усиления ГАМК-ергического торможения.

Результаты проведенных исследований хорошо согласуются с данными литературы о вовлечении дофамин-, серотонин-, норадреналин- и ГАМКА-трансмиттерных систем в нейрохимический профиль селективных каппа-агонистов [Manocha A., 2003; Lemos J.C., 2011; Schwarzer C. 2011], что является косвенным подтверждением каппа-рецепторного действия соединения РУ-1203 in vivo (табл. 10).

Таким образом, вышеизложенные факты свидетельствуют о выраженных антиноцицептивных, нейропротекторных, противосудорожных, анксиолитических свойствах соединения РУ-1203, которые реализуются посредством каппа-рецепторных опиоидергических механизмов, что подтверждается способностью налоксона блокировать эффекты вещества в тестах in vivo, а также оказывать norBNIобратимое каппа-агонистическое действие на препаратах семявыносящего протока кролика, экспрессирующих каппа-подтип опиоидных рецепторов.

Таблица 13. Сравнительная оценка влияния соединения РУ-1203 и селективных каппа-агонистов на основные нейротрансмиттерные системы мозга

Примечание: *- соединение РУ-1203 статистически значимо угнетало дофаминергическую нейропередачу в мезолимбической, нигростриарной системах в условиях фенамин-, апоморфин-индуцированной гипервозбудимости нейронов на 35 и 25%, соответственно; # - соединение РУ-1203 статистически значимо уменьшало стимулирующее влияние 5-ГТФ (выраженность гиперкинеза) на серотонинергические структуры мозга на 28,7%; $ - соединение РУ-1203 усиливало гипотермические эффекты центрального б2-адреномиметика клофелина;@ - соединение РУ-1203 статистически значимо уменьшало продолжительность пикротоксин-индуцированного судорожного синдрома на 35%; & - влияние селективных каппа-агонистов на указанные нейромедиаторные системы мозга по данным Lemos J.C., Chavkin C. Kappa-opioid receptor function // Opiate receptors ed. by Pasternak G.W. -2011. -P.275.

Виртуально и экспериментально установленный каппа-рецепторный профиль оригинальной молекулы позволяет надеяться на создание каппа-селективных препаратов без респираторной депрессии и наркогенного потенциала.

На заключительном этапе работы было проведено выявление/исключение специфических (мю- и каппа-подобных) побочных эффектов, общетоксических свойств и нейротоксикологического профиля вещества РУ-1203.

В диапазоне доз 0,1-100 мг/кг, в/бр, тестируемое соединение не оказывает влияния на респираторную функцию. По данным литературы морфин и буторфанол в дозах 1,5 и 30,0 мг/кг, в/бр, статистически значимо угнетают дыхание на 83 и 56%, соответственно [Sladky K.K., 2007].

В ходе экспериментов по выявлению/исключению возможной аддикции соединения РУ-1203 установлено, что исследуемое вещество не вызывает характерных признаков наркотической зависимости, синдрома отмены при остром (100 мг/кг, в/бр) и субхроническом (2 раза в день в течение 5 дней по схеме: 3 инъекции по 50 мг/кг, 3 - по 75 мг/кг и 3 - по 100 мг/кг) введении (рис. 11 А, Б), а также подавляет (в дозе 1 мг/кг, в/бр) развитие основных симптомов абстинентного синдрома у морфин-зависимых животных при провокации налоксоном (рис. 11 В). Показано, что 7-дневное введение вещества РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр, 2 раза в день) статистически значимо не влияет на % ингибиции «корчей» по сравнению с эффектом однократной инъекции (рис. 11 Г).

Важно отметить, что буторфанол в аналогичных условиях вызывает развитие доминантных и рецессивных признаков физической зависимости, а также проявляет антиноцицептивную толерантность (?20%) в тесте «уксусных корчей» (рис. 11).

Лимитирующим фактором продвижения каппа-селективных агонистов первого поколения явились психо-неврологические расстройства, связанные с развитием дисфории и седации [Aldrich J., 2009; Kivell B., 2010; Pasternak G.W., 2011].

В качестве экспериментальных моделей, рекомендованных для оценки дисфорического компонента действия каппа-опиоидов [Bruchas M.R., 2007; Carr G.V., 2008], использовались методика условнорефлекторной реакции избегания места и тест повторного «неизбегаемого плавания», потенцирующего реакцию иммобилизации животных на стрессор при повторных воздействиях.

Установлено, что вещество Ру-1203 (1 мг/кг, в/бр) не вызывает аверсивных расстройств на представленных моделях поведенческих реакций (рис. 12).

Рис. 11. Оценка наркогенного потенциала вещества РУ-1203 в сравнении с морфином и буторфанолом

А - тест на острую зависимость; Б - тест на хроническую зависимость; В - влияние соединения РУ-1203 на тяжесть налоксон-индуцированного синдрома отмены у морфин-зависимых мышей; Г - тест на развитие толерантности (модель висцеральной химической ноцицепции «уксусные корчи»); * - р<0,05 - данные статистически значимы по отношению к контрольной группе животных; # - р<0,05 - данные статистически значимы по отношению к группе животных, получавших морфин; & - р<0,05 - данные статистически значимы по отношению к группе животных, получавших морфин + налоксон (однофакторный анализ Крускала-Уоллиса; U-критерий Манна-Уитни).

Рис. 12. Выявление/исключение возможных аверсивных свойств вещества РУ-1203

Примечание: А - тест условно-рефлекторного избегания места; I отсек - ассоциирован с введением растворителя; II отсек - ассоциирован с введением вещества РУ-1203. Обозначения: по оси ординат время нахождения в отсеке за 900 сек наблюдения. Б - тест «неизбегаемое плавание» (влияние вещества РУ-1203 и буторфанола на время активных движений); * - р<0,05 - данные статистически значимы по отношению к группе мышей, получавших буторфанол (однофакторный анализ Крускала-Уоллиса; U-критерий Манна-Уитни).

Тестируемое соединение в изученном диапазоне доз 0,1-10 мг/кг, в/бр, не проявляет статистически значимых признаков седации и двигательных нарушений, тогда как буторфанол по данным литературы [Butelman E.R., 1995] в указанных дозах оказывает дозозависимое седативное и миорелаксирующее действие.

Таким образом, новое производное бензимидазольных систем РУ-1203 не вызывает развития специфических побочных эффектов, характерных для мю- и каппа-опиоидных анальгетиков, включающих респираторную депрессию, наркотическую зависимость, дисфорию и седацию.

При изучении острой токсичности соединения РУ-1203 при в/бр введении мышам установлены уровни летальных доз. По значениям показателей ЛД50 312,8 (339,3 - 288,4) тестируемое вещество можно отнести к разряду малотоксичных соединений [Саноцкий И.В., 1975].

Результаты оценки нейротоксикологического профиля вещества РУ-1203 с использованием схемы многотестового наблюдения по Ирвину показали, что признаки седации, угнетения двигательной активности, миорелаксации, снижения порога ноцицептивных реакций, ректальной температуры проявляются в дозах в сотни раз превышающих максимальные анальгетические, антиконвульсантные, анксиолитические.

В заключение, 2,9-дизамещенный имидазо[1,2-a]бензимидазол РУ-1203 является структурно новым каппа-опиоидным агонистом с выраженными анальгетическими, противосудорожными, нейропротекторными, анксиолитическими свойствами без нежелательных побочных эффектов, типичных для морфиноподобных соединений и известных каппа-агонистов, включающих наркогенный потенциал, нарушение дыхания, дисфорию, седацию, а также обладающее низкой токсичностью и рядом преимуществ по сравнению с буторфанолом (табл. 11).

Таблица 14. Сравнительная характеристика фармакологических эффектов РУ-1203 и буторфанола

Представленные результаты являются основанием для проведения расширенных доклинических химико-фармацевтических, фармакокинетических и токсикологических исследований соединения РУ-1203 с целью формирования пакета документов для получения разрешения на проведение клинических испытаний каппа-селективного анальгетика без респираторной депрессии, аддиктивного потенциала и аверсивных расстройств.

Заключение

ВЫВОДЫ.

1. N9-замещенные 2-галогенофенилимидазо[1,2-a]бензимидазолы являются перспективной группой химических соединений для поиска структурно новых веществ с каппа-агонистической активностью. При этом выраженность каппа-рецепторного действия новых производных бензимидазольных систем в значительной мере зависит от электронных характеристик трициклической гетероароматической системы, а также от липофильности и электронных параметров заместителей.

2. В экспериментах in vitro вещество РУ-1203 по силе каппа-рецепторного действия превосходит буторфанол и U50,488 в 4 и 3,6 раз, соответственно.

3. Соединение РУ-1203 в широком диапазоне доз 0,001-10 мг/кг проявляет дозозависимое налоксонообратимое анальгетическое действие на различных моделях ноцицептивных реакций, в тестах соматической, висцеральной, тонической боли, вызванной механическими, электрическими, термическими, химическими стимулами. В большинстве тестов исследуемое вещество сопоставимо по эффективности с буторфанолом и превосходит эталонный препарат по продолжительности и широте терапевтического действия в 2-3,5 раза. Наиболее выраженная активность соединения РУ-1203 отмечается в условиях формалиновой гипералгезии, во II фазе ноцицептивного ответа, где тестируемое вещество в 6,5 раз превосходит по обезболивающему действию буторфанол. Кроме того, изучаемая субстанция проявляет анальгетические свойства при различных путях введения, в том числе и per os, в отличие от буторфанола.

4. Производное бензимидазольных систем РУ-1203 вызывает статистически значимую нейропротекцию на модели глобальной церебральной ишемии, как в острый, так и в постинсультный периоды. Изучаемое вещество (2 мг/кг, в/в) способствует улучшению микроциркуляции в головном мозге в острый период инсульта и к 20 мин наблюдения полностью восстанавливает локальный кровоток, нарушенный в условиях острого ишемического повреждения мозга. Соединение РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр, через 5 часов после ишемического инсульта, а затем при однократном введении в течение 7 суток) вызывает налоксонообратимое лечебное действие при хронической церебральной сосудистой недостаточности (14 дней наблюдения): способствует выживаемости более 50% животных, к 3 суткам постинсультного периода полностью восстанавливает неврологический дефицит, комплекс нейроповеденческих реакций и, в большинстве тестов, статистически значимо превосходит буторфанол по указанным видам активности.

5. Вещество РУ-1203 (0,01-1 мг/кг, в/бр) оказывает налоксонообратимый дозозависимый эффект, значимо уменьшает интенсивность судорожного синдрома, существенно повышает выживаемость животных в тестах максимального электрошока, коразол-индуцированных судорог, превосходит по активности препараты позитивного контроля бутофанол и карбамазепин в 3,6 и 13,7 раз; буторфанол и диазепам в 142,5 и 30,5 раз (в тестах максимального электрошока и антагонизма с коразолом, соответственно). На киндлинг модели, вызванной хроническим введением коразола в подпороговых дозах, тестируемое соединение (0,1 мг/кг, в/бр) в среднем 2,7 раза замедляет киндлинг прогрессию.

6. В парадигме «наказуемого взятия воды» Вогеля отобранное производное конденсированных бензимидазолов РУ-1203 (0,01-1 мг/кг, в/бр) вызывает дозозависимое налоксонообратимое увеличение числа «наказуемых» взятий воды, статистически значимо увеличивает количество выходов животных в центр «открытого поля», а также время пребывания грызунов в открытых рукавах «крестообразного лабиринта». Тестируемая субстанция в указанном диапазоне доз сопоставима по анксиолитической эффективности с диазепамом, тогда как буторфанол не оказывает существенного влияния на уровень тревожности животных на стандартных моделях анксиогенеза.

7. Вещество РУ-1203 оказывает выраженное каппа-агонистическое действие на препаратах семявыносящего протока кролика, эксклюзивно экспрессирующего каппа-подтип опиоидных рецепторов: концентрационно-зависимо и norBNI-обратимо ингибирует стимулированные электрическими импульсами сокращения семявыносящего протока в диапазоне наномолярных концентраций и превосходит по активности буторфанол в 194 раза. in silico соединение РУ-1203 проявляет свойства каппа-агониста и ингибитора р38 MAPK, сопоставимые с таковыми селективных референсных препаратов U50,488 и SB203580, соответственно.

8. Соединение РУ-1203 в отличие от буторфанола не вызывает респираторную депрессию при 100-кратном увеличении анальгетической дозы, признаков наркотической зависимости, абстинентного синдрома при остром и хроническом введении, подавляет развитие основных симптомов синдрома отмены, снижает его тяжесть у морфин-зависимых животных, не инициирует развитие вторично подкрепляющих свойств, толерантности к обезболивающему действию в тесте «уксусных корчей». В тестах условной реакции избегания места, «неизбегаемого плавания», «открытого поля», Ротарод не проявляет значимого седативного действия, нарушений двигательной активности, аверсивных признаков в дозах 10-кратно превышающих максимально эффективные анальгетические дозы в отличие от буторфанола.

9. В соответствии с классификацией Саноцкого И.В. тестируемое вещество относится к разряду малотоксичных соединений. При оценке нейротоксикологического профиля производного бензимидазола РУ-1203 выявлено, что признаки седации, угнетения двигательной активности, миорелаксации, снижение порога ноцицептивных реакций, ректальной температуры проявляются в дозах в сотни раз превышающих максимальные антиноцицептивные, противосудорожные и анксиолитичесикие дозы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Разработанная методология направленного поиска веществ с высокой каппа-агонистической активностью и благоприятным профилем побочных эффектов может быть использована для создания структурно новых соединений с заданными свойствами, что позволит существенно сократить объем экспериментальных работ, материальные, временные и финансовые затраты.

2. Представляется целесообразным проведение направленного синтеза модифицированной структуры N9-имидазо[1,2-a]бензимидазолов с заместителями в бензольном кольце трициклической гетероароматической системы (с целью плавного регулирования заряда на атоме азота в положении 4), фторированными липофильными радикалами в положении С2 внешнего имидазольного кольца и алкиламиноалициклическим заместителем с длинной алифатической цепочкой в положении 9.

3. Проведение расширенных доклинических фармакокинетических и токсикологических исследований производного конденсированных бензимидазолов с целью формирования пакета документов для получения разрешения на проведение клинических испытаний нового каппа-селективного анальгетика без респираторной депрессии, наркогенного потенциала и аверсивных расстройств.

Литература

1. Направленный поиск веществ с каппа-опиоидной агонистической активностью среди производных гетероциклических систем / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Васильев П.М., Анисимова В.А. // Вопр. биол. мед. фарм. химии. -2011. № 8. -С. 52-57.

2. Модель активации тромбоцитов как экспериментальная тест-система для скрининга лигандов каппа-опиоидных рецепторов / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Анисимова В.А. // Эксп. клин. и фармакол. -2011. -Т. 74, № 8. -С. 45-48.

3. Пат. РФ № 2 412 187 C1. от 29.07.2009 г. «Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфе-нил)имидазо[1,2-a] бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил) имидазо[1,2-a] бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие». Анисимова В.А. и др. Опубл. 20.02.2011; Бюл. №5.

4. Модуляция каппа-опиоидной рецепторной системы как новый подход к созданию высокоселективных лекарственных средств / Спасов А.А., Гречко О.Ю. // Успехи физиол. наук (принято к печати).

5. Пат. РФ № 2 413 512 C1 от 29.07.2009 г. «Средства, обладающие каппа-опиодной агонистической активностью». Анисимова В.А. и др. Опубл. 10.03.2011; Бюл. №7.

6. Изменения ионных токов нейронов прудовика под влиянием агонистов мембранотропных рецепторов / Гречко О.Ю., Спасов А.А., Вислобоков А.И., Игнатов Д.Ю. и др. // Бюлл. эксп. биол. и мед. (принято к печати).

7. Изучение механизма мембранотропного действия соединения РУ-1203 на ионные каналы нейронов прудовика / Гречко О.Ю., Спасов А.А., Вислобоков А.И., Игнатов Д.Ю., Анисимова В.А. // Бюлл. эксп. биол. и мед. (принято к печати).

8. Раздельное и сочетанное влияние соединений РУ-1203, РУ-1205 и норбиналторфимина на ионные каналы нейронов прудовика / Гречко О.Ю., Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д., Анисимова В.А., Спасов А.А. // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. -2011. -Т.9, № 4. -С. 41-48.

9. Comparative study of the abuse potential of the kappa-opioid agonist RU-1203 / Grechko O.Y., Eliseeva N.V., Spasov A.A., Anisimova V.A // Erop. Neuropsych. Pharm. J. -2011. -Vol. 21, № 2. -P.162-163.

10. Synthesis and pharmacological activity of salts of 3-acetyl-2-R-9-dialkylaminoetylimidazo[1,2-a]benzimidazoles / Anisimova V.A., Spasov A.A., Tolpygin I.E., Kosolapov V.A. Grechko O.Y. et al. // Pharm. Chem. -2010. -Vol. 44, № 3. -P. 117-122.

11. Изменение ионных токов нейронов прудовика под влиянием буторфанола и производных имидазобензимидазола соединений РУ-1203, РУ-1205 / Гречко О.Ю., Вислобоков А.И., Спасов А.А., Игнатов Д.Ю., Анисимова В.А. // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. -2010. -Т. 8, № 4. -С. 52-59.

12. Синтез и фармакологическая активность 9R-2-галагенофенил-имидазо[1,2-а]бензимидазолов / Анисимова В.А., Спасов А.А., Толпыгин И.Е., Гречко О.Ю. и др. // Хим.-фарм. -2010. -Т. 44, № 7. -С.7-13.

13. Виртуальный скрининг и целенаправленный поиск соединений с высокой каппа-опиоидной активностью / Гречко О.Ю., Васильев П.М., Черников М.В., Анисимова В.А. // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. - Т. 7. -С. 1666.

14. Влияние новых производных бензимидазола на уровни болевых порогов в тесте электрического раздражения корня хвоста крыс / Гречко О.Ю., Васильев П.М., Черников М.В., Анисимова В.А. // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. -Т. 7. -С. 1666-1667.

15. Изучение анксиолитической активности нового производного конденсированных азолов / Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Cпасов А.А., Анисимова В.А. // Тез. Докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2011.- С. 431.

16. Иccледование центральных анальгетических свойств нового конденсированного производного бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Cпасов А.А., Анисимова В.А. // Тез. Докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2011.- С. 435.

17. Экспериментальное изучение обезболивающих свойств нового производного бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Cпасов А.А., Анисимова В.А. // Тез. Докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2011.- С. 435.

18. Изучение побочных эффектов нового каппа-опиоидного агониста / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю. // Тез. Докладов III Всероссийского научно-практического семинара «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии». - Вестник ВолГМУ. - 2011.- С. 32-34.

19. Фторфенилпроизводные конденсированных бензимидазолов, селективные каппа-агонисты / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Анисимова В.А. // Эксп. и клин. фармакол. -2010. № 73. Прил. -С. 83.

20. КОР-3 - новый каппа-опиоидный агонист с выраженным анальгетическим действием / Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Спасов А.А., Анисимова В.А. // Эксп. и клин. фармакол. -2010. № 73. Прил. -С. 36.

21. Новый класс агонистов каппа-опиоидных рецепторов / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Васильев П.М., Анисимова В.А. // Эксп. клин. фармакол. -2010. № 73. Прил. -С. 8-9.

22. Изучение антиноцицептивного действия нового производного бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Толпыгин И.Е. // Вестник ВолГМУ. -2010. Прил. -С. 84-86.

23. Скрининг in silico производных конденсированных азолов с высокой фармакологической активностью / Cпасов А.А., Васильев П.М., Гречко О.Ю. и др. // Тез. Докладов II Международного Конгресс-Партнеринга и Выставки по биотехнологии и биоэнергетике «ЕвразияБио». V научно-практической конференции «МедБиотек» «Национальная сеть биологического скрининга (НСБС)». -2010. -Москва. -С. 176-177.

24. Изучение рецепторного действия новых производных имидазо[1,2-a]бензимидазола, пиримидо[1,2-a]бензимидазола / Cпасов А.А., Анисимова В.А., Яковлев Д.С., Гречко О.Ю. // Тез. Докладов 2 Международного Конгресс-Партнеринга и Выставки по биотехнологии и биоэнергетике «ЕвразияБио». V научно-практической конференция «МедБиотек» «Национальная сеть биологического скрининга (НСБС)». -2010. -Москва. -С. 175.

25. Поиск веществ с каппа-агонистической активностью / Гречко О.Ю., Спасов А.А., Елисеева Н.В., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 599-600.

26. Изучение рецепторного механизма действия нового производного бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 613.

27. Влияние новых производных конденсированных бензимидазолов на порог ноцицептивной реакции / Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Спасов А.А., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 599.

28. Анальгетическая активность новых производных бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 612-613.

29. Сравнительное изучение наркогенного потенциала опиоидных агонистов / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В. // Бюлл. Волг. Науч. Центр. РАМН и АВО. -2009. № 3. -С. 22-25.

30. Изучение побочных эффектов и наркогенного потенциала нового производного азотсодержащих гетероциклических систем / Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Спасов А.А., Анисимова В.А. // Материалы 56-й региональной научно-практической конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области. -2009. -С. 235-238.

31. Сравнительное исследование анальгетической активности конденсированного производного имидазола и буторфанола / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Минкин В.И., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // VII Всероссийская научная конференция «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009». -2009, -С. 158-159.

32. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка каппа-опиоидной агонистической активности конденсированных бензимидазолов / Васильев П.М., Спасов А.А., Гречко О.Ю., Черников М.В., Анисимова В.А. // Тез. Докладов XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. -2007. -С. 272.

Размещено на Allbest.ru