Клиническое значение оценки роли дисфункции эндотелия в патогенезе диабетической ангиопатии

1,68(1,21; 2,17)

2,3(1,60;3,72)*

ффВ, ед/мл

5,03(2,49; 8,65)

5,36(2,43; 9,23)

6,44(4,05; 9,93)

e-NOS, пг/мл

240,0(159,0; 308,0)

264,0(205,0; 322,0)

232,0(115,5; 292,5)

Примечание: *- р?0,05, U-критерий, в сравнении с предшествующей группой и первым значением в ряду

Как видно из представленных данных, достоверное повышение уровня эндотелина-1 достоверно связано с прогрессивным ухудшением качества гликемического контроля, причем данный показатель в группе с «неудовлетворительным» контролем превышает аналогичный и в группе достигших «целевого» уровня Hв А1с, и в группе с «промежуточными» значениями Hв А1с. Достоверных различий в содержании ффВ и e-NOS у пациентов с различным качеством гликемического контроля нами не отмечено.

Таким образом, повышение уровня эндотелина-1 в настоящем исследовании является критерием недостаточного или неудовлетворительного гликемического контроля, что позволяет рассматривать этот показатель как дополнительный критерий оценки качества углеводной компенсации и адекватности выбранной схемы лечения.

4.6 Содержание циркулирующих маркеров ДЭ в крови пациентов с СД в зависимости от наличия общепринятых факторов сердечно-сосудистого риска

Нами была проанализирована частота обнаружения повышенных уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS в крови пациентов с СД в зависимости от наличия и сочетания общепринятых факторов сердечно-сосудистого риска: избыточной массы тела и ожирения, дислипидемии, гиперкоагуляции (увеличение ПТИ и снижение МНО), АГ и повышения уровня Нв А1с. Полученные данные представлены в таблице № 17.

Таблица № 17. Частота обнаружения ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия факторов сердечно - сосудистого риска

	1-2 ФР, N=25	3 ФР, N=37	4-5 ФР, N=62
Эндотелин-1	64,0 %, N=16	70,3 %, N=26*	83,9 %, N=52*
ФфВ	56,0 %, N=14	59,5 %, N=22	64,5 %, N=40*
е-NOS	44,0 %, N=11	69,4 %, N=24*	73,0 %, N=45*

Примечание: * - р?0,05 в сравнении с первым значением в ряду; ?2-критерий

Из представленных в таблице № 17 данных видно, что количество пациентов с СД, имеющих признаки нарушения эндотелиального баланса, нарастает с увеличением количества факторов сердечно - сосудистого риска. Наиболее часто превышение референсных значений циркулирующих маркеров ДЭ отмечено нами в группе пациентов, имеющих 4 и более факторов риска, отличия от группы лиц с минимальным набором факторов риска имели достоверный характер. Однако и у пациентов, имеющих не более 1-2 факторов риска, наблюдалась довольно высокая частота выявления признаков ДЭ (повышения уровней эндотелина-1 у 64 %, ффВ у 56%,е -NOS у 44% больных).

Динамика частоты обнаружения повышенных уровней циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия факторов сердечно - сосудистого риска представлена на рис.№ 3.

Рисунок № 3. Частота выявления признаков ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия факторов сердечно - сосудистого риска

Таким образом, выраженность эндотелиального дисбаланса у пациентов с СД зависит от наличия и сочетания общепринятых факторов сердечно-сосудистого риска. Частота выявления повышенных уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS максимальна у пациентов, имеющих сочетание нескольких факторов в сравнении с пациентами, имеющими более благоприятный преморбидный статус.

4.7 Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от характера сахароснижающей терапии

Нами были изучены уровни циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от характера проводимой терапии. Все пациенты с СД 1 типа получали препараты генно-инженерных инсулинов по интенсифицированной схеме, 3 пациента получали инсулин с помощью инсулиновой помпы. Сахароснижающая терапия пациентов с СД 2 типа проводилась с использованием различных схем: монотерапия метформином или препаратами сульфанилмочевины( СМ), комбинация ПССП (пероральных сахароснижающих препаратов), монотерапия инсулином или комбинация инсулина с ПССП. Полученные данные представлены в таблице № 18.

Таблица № 18. Содержание циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД 1 и 2 типа в зависимости от характера сахароснижающей терапии Ме (межквартильный интервал)

	СД 1 тип	СД 2 тип
		Метформин	Комбинация ПССП	Инсулин + ПССП	Инсулин
Энд-1	1,59 (1,21;2,17)	1,37* (0,98;1,76)	1,79 (1,02;2,26)	1,77 (1,59;2,50)	2,05" (1,56;3,36)
ФфВ	2,94 (1,85;6,61)	4,48* (2,23;5,61)	5,02 (2,59;7,21)	5,42 (5,03;12,9)	6,23" (4,74;9,91)
е-NOS	283,0 (232,0;335,0)	278,0 (167,0;308,0)	264,0 (158,0;320,0)	273,0 (158,0;345,0)	220,0" (170,0;265,5)

Примечание: * - р0,05, U-критерий, в сравнении с последующими в ряду;

" - р0,05, U-критерий, в сравнении с вторым значением в ряду

Как следует из данных, представленных в таблице, у пациентов, получавших метформин, нарушения эндотелиального статуса менее выражены в сравнении с больными, получавшими другие виды сахароснижающей терапии. Выявленная закономерность может быть обусловлена как положительным влиянием самого препарата на функцию эндотелия, так и особенностями его назначения преимущественно в дебюте СД у пациентов без выраженных сосудистых осложнений. Максимальное повышение эндотелина-1 и ффВ, а также снижение е-NOS имело место в группе пациентов, получавших инсулин, что может быть связано с наиболее длительным течением СД и наличием манифестных форм ДАП у данной категории пациентов.

4.8 Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости характера сосудистых осложнений

Нами было изучено содержание циркулирующих маркёров ДЭ в основной группе пациентов с СД в зависимости от наличия и характера сосудистых осложнений. Полученные данные представлены в таблице № 19.

Таблица № 19. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия и характера ДАП Ме (межквартильный интервал)

	Энд-1, фмоль/мл	ффВ, ед/мл	е-NOS, пг/мл
Все ДАП, N=107	1,85 (1,48; 2,54)*	5,38 (2,94; 9,87)*	240,0(174,0;306,0)
ДР, N=74	2,0 (1,56; 3,15)*	5,74 (2,94; 8,95)*	233,5(174,0;303,0)
ДН, N=80	1,91 (1,59; 3,09)*	5,74 (4,05; 9,89)*	240,0(174,0;306,0)
ДП, N=93	1,99 (1,59; 3,09)*	5,58 (2,94; 9,94)*	235,0(174,0;306,0)
ДМАП, N=69	1,91 (1,59; 3,35)*	6,74 (5,03; 10,2)*	226,0(127,0;271,5)*
Без ДАП, N=17	1,33 (1,03; 1,82)	4,11 (2,1; 6,33)	273,0(189,0;335,0)
АГ, N=30	1,24 (0,91; 2,21)	2,73 (0,38; 5,09)	295,5(206,5;367,5)
Контроль,N=30	0,53 (0,16; 0,72)	0,31 (0,17; 1,01)	381,0(279,0;427,7)

Примечание: *- р0,05 в сравнении с группой больных СД без ДАП, АГ и контрольной группой

Представленные данные свидетельствуют о достоверном превышении уровней эндотелина-1 и ффВ в группе пациентов с СД, имеющих ДАП, носило достоверный характер в сравнении с пациентами без ДАП, больными АГ и здоровыми людьми. Максимальный уровень эндотелина-1 отмечен нами у лиц с ДР (2,0 фмоль/мл) и ДП (1,99 фмоль/мл). Уровень ффВ был также достоверно повышен при всех вариантах ДАП, причем наибольшее значение (6,74 ед/мл) отмечено в группе пациентов, имеющих признаки поражения крупных сосудов. Уровень е-NOS в группе пациентов с ДМАП был достоверно ниже по сравнению с таковым у лиц без ДАП. Однако между больными с различными вариантами диабетической микроангиопатии и в её отсутствие достоверных различий по данному показателю не выявлено.

Следует отметить, что уровни циркулирующих маркёров ДЭ у пациентов в отсутствие сосудистых осложнений СД не имели статистически достоверных отличий от аналогичных показателей у лиц с АГ в группе сравнения. Полученные данные свидетельствуют о патогенетической роли эндотелиального дисбаланса в развитии сосудистых осложнений СД.

Таким образом, нами выявлены закономерности изменения уровней циркулирующих маркеров ДЭ при СД. Наличие эндотелиального дисбаланса патогенетически связано с развитием и прогрессированием сосудистых осложнений СД.

Отдельно нами было изучено содержание циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от степени тяжести различных видов ДАП. Содержание циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов СД, имеющих признаки ДР, в зависимости от её стадии, представлены в таблице № 20.

Таблица № 20. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от стадии ДР Ме (межквартильный интервал)

	Стадия ДР
	Непролиферативная N=39	Препролиферативная N=22	Пролиферативная N=13
Энд-1, фмол/мл	1,71 (1,24; 2,50)	2,23 (1,49; 3,36)	2,43 (1,93; 6,95)?
ффВ, ед/мл	5,35 (2,73; 7,18)	7,22 (5,29; 10,51)?	5,38 (3,49; 7,68)?
e-NOS, пг/мл	250,0 (205,0; 317,0)	227,0 (113,0; 291,2)	205,0 (136,0; 250,0)?

Примечание:р0,05 по сравнению с первым значением в ряду;

р0,05 по сравнению с предыдущим значением в ряду

Из представленных в таблице данных следует, что уровень эндотелина-1 повышается по мере прогрессирования заболевания, достигая наибольшего значения на поздней стадии ДР. Достоверное повышение этого показателя выявлено нами на стадии препролиферативной ретинопатии по сравнению с лицами, не имеющими признаков поражения сосудов сетчатки. Также по мере прогрессирования ДР происходит снижение уровня e-NOS , который в пролиферативной стадии достоверно отличается от более ранних стадий.

Уровень ффВ максимально повышен у пациентов в препролиферативной стадии ДР, достоверно снижаясь к III стадии заболевания.

Характер изменений эндотелиального статуса у пациентов основной группы в зависимости от стадии развития ДН представлен в таблице № 21.

Таблица № 21. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от стадии ДН Ме (межквартильный интервал)

	Без ДН N=46	Стадия ДН
		Микроальбуминурия N=22	Протеинурия N=56
Энд-1, фмол/мл	1,60 (1,14; 2,06)	1,76 (1,44; 2,23)	2,10 (1,59; 3,42)*
ффВ, ед/мл	4,99 (1,85; 7,21)	6,63 (4,72; 11,82)?	5,40 (2,94; 8,65)
e-NOS, пг/мл	265,0 (191,2; 327,7)	237,0 (170,0; 302,0)	237,5 (136,0; 306,0)

Примечание: *- р0,05 по сравнению с первым значением в ряду

Как видно, увеличение уровня эндотелина-1 происходит по мере прогрессирования ДН, максимальное значение зафиксировано нами на стадии протеинурии, однако различий содержания данного маркера при ДН в стадии микроальбуминурии и протеинурии достоверно не выявлено.

Наибольшее значение ффВ отмечено нами в группе пациентов с ДН в стадии микроальбуминурии, причем этот показатель был достоверно выше значения в группе пациентов, не имеющих нефропатии и при ДН в стадии протеинурии. Нами не было отмечено достоверных изменений уровня e-NOS у пациентов с ДН по сравнению с больными, не имеющими данного осложнения.

Выявленные закономерности свидетельствуют о нарастании дисбаланса эндотелиальных факторов по мере прогрессирования различных видов ДАП.

На следующем этапе нами был проведен сравнительный анализ количества пациентов, имеющих изменённый уровень циркулирующих маркеров ДЭ в условиях наличия различных видов ДАП и в её отсутствие, в сравнении с группой больных, страдающих АГ. Полученные данные представлены в таблице № 22.

Таблица № 22. Сравнительная частота обнаружения маркеров ДЭ при ДАП

	Эндотелин-1 1,28 фмоль/мл	ффВ 5,02 ед/мл	е-NOS 282,0 пг/мл
	N	%	N	%	N	%
Все ДАП, N=107	85	79,4 ± 3,9' "	70	65,4 ± 4,5' "	71	66,4 ± 4,5"
ДР, N=74	59	79,7 ± 4,6*	51	68,9 ± 5,3*	52	70,3 ± 5,3*
ДН, N =80	64	80,0 ± 4,4*	56	70,0 ± 5,1*	54	67,5 ± 5,2
ДП, N=93	76	82,6 ± 3,9*	62	67,4 ± 4,8*	62	67,4 ± 4,8
ДМАП, N=69	56	82,4 ± 4,5*	53	77,9 ± 4,9*	52	76,5 ± 5,1*
Без ДАП, N=17	9	52,9 ± 12,1"	7	35,3 ± 11,5	10	58,8 ± 11,9"
АГ, N=30	13	43,3 ± 9,1	8	23,3 ± 7,7	11	36,7 ± 8,7

Примечание: '- р ?0,05 «все ДАП»в сравнении с «без ДАП» и АГ;

"- р 0,05 в сравнении с группой пациентов с АГ;

*- р 0,05 в сравнении с «без ангиопатии» и АГ, все ?2-критерий

Как следует из представленных в таблице данных, количество пациентов с СД, имеющих повышенный уровень эндотелина-1 и ффВ, а также пониженный уровень е-NOS, достоверно выше при наличии любого из видов ангиопатии. Таким образом, нарушение функции эндотелия сосудов является одним из важнейших патогенетических механизмов развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД. Характерно, что в группе больных с СД в отсутствии ДАП изменения исследуемых показателей отличались от аналогичных в группе пациентов с АГ, достоверных различий нами не выявлено только для ффВ. Также нами не выявлено достоверных различий между количеством пациентов со сниженным уровнем е-NOS в группах больных с наличием и отсутствием ДАП, что может свидетельствовать об активации эндотелия и развитии ДЭ на ранних, доклинических стадиях повреждения сосудов при СД.

Вышеизложенное может быть проиллюстрировано следующими клиническими примерами.

Выписка из амбулаторной карты № 11774.

Пациентка Л., 65 лет, поступила в отделение эндокринологии с жалобами на зябкость и онемение нижних конечностей, боли в стопах при ходьбе и в ночное время в покое, одышку при умеренной физической нагрузке. Сахарным диабетом 2 типа страдает в течение 10 лет, состоит на амбулаторном учете у эндокринолога. Проводит регулярный самоконтроль глюкозы крови.

Пациентка получает инсулинотерапию по интенсифицированной схеме, коррекция доз инсулина короткого и средней продолжительности действия проводится по уровню гликемии. В дебюте СД диагностирован ИМ высоких боковых отделов левого желудочка, в 2009 году перенесла повторный инфаркт передней стенки левого желудочка. Получает базисную терапию ИБС (и-АПФ, ?-блокаторы, дезагреганты, статины). В специализированное отделение направлена в связи с неудовлетворительным контролем гликемии, нарастанием симптомов ДП, СН. При осмотре выявлено: избыточная масса тела (ИМТ 26,8), расширение ГОСТ влево на 1 см кнаружи от среднеключичной линии, умеренный гипертензионный синдром (АД 140/90 мм рт. ст.). Общеклиническое лабораторное обследование не выявило отклонений в общем анализе крови и мочи, электролиты, мочевина, креатинин, печеночные пробы в норме, имеет место умеренное повышение уровня амилазы.

Уровень гликемии натощак при поступлении 5,0 ммоль/л, постпрандиальная гликемия до 12,3 ммоль/л, Нb A1c 8,1 %, холестерин 5,8 ммоль/л, протеинурия, эндотелин-1 - 1,21 фмол/мл, ффВ - 28,2 ед/мл, е-NOS - 174 пг/мл.

Данные дополнительного инструментального исследования свидетельствуют о ГЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ по 1 типу при ФВ 52%, наличии атеросклероза аорты, при ДС сонных артерий атеросклеротические бляшки в области бифуркации ОСА со стенозом до 32%, в области бифуркации БЦС и справа в устье ПКА. В ходе холтеровского мониторирования выявлены пароксизмы наджелудочковой тахикардии, признаков ишемии миокарда не отмечено. При офтальмоскопии-артерии сужены, уплотнены, извиты, вены расширены, полнокровны, единичные плотные экссудаты. В неврологическом статусе имеют место признаки вестибулопатии, легкие когнитивные нарушения. За 10 месяцев до настоящей госпитализации пациентке проводилась коронарография, были выявлены следующие изменения: субокклюзия 1 ДВ в п/з, стеноз ПМЖВ в п/з до 50%, диффузные изменения, стеноз ПКА от 40-60% в п/з. За период, прошедший до момента настоящей госпитализации, отмечался рост Нb A1c 6,7% до 8,1 %.

Несмотря на высокую комплаентность пациентки к назначенному лечению и соблюдение данных кардиологом и эндокринологом рекомендаций, неудовлетворительный гликемический контроль приводит к прогрессированию как макрососудистых, так и микрососудистых осложнений, выраженному эндотелиальному дисбалансу. При этом поражение крупных сосудов в большей степени ассоциировано с повышением уровня ффВ и снижением е-NOS в сыворотке крови пациентов с СД.

Выписка из амбулаторной карты № 14022.

Пациентка С.,41 год, страдает СД 1 типа в течение 6 лет. Состоит на диспансерном учете у эндокринолога, проходила обучение в школе сахарного диабета, регулярно проводит самоконтроль уровня глюкозы крови. В 2009 году находилась на стационарном лечении в отделении эндокринологии по поводу тяжелого кетоацидоза.

Получает интенсифицированную инсулинотерапию инсулином длительного действия Лантус 9 ЕД в 2200 в сочетании ультракоротким инсулином Хумалог, доза рассчитывается по хлебным единицам с учетом индивидуальной потребности. Дополнительно получает и - АПФ.

В стационар направлена в связи с ухучшением состояния, неудовлетворительным качеством гликемического контроля.

При осмотре предъявляла жалобы на слабость, жажду, снижение аппетита. ИМТ- 19,2 кг/м2. При общеклиническом лабораторном обследовании патологии не отмечалось, уровень электролитов, биохимические показатели, коагулограмма, мочевина, креатинин в норме. Холестерин незначительно повышен - 4,8 ммоль/л.

Дополнительное лабораторное обследование выявило повышение уровня глюкозы натощак до 12,0 ммоль/л, постпрандиальную гипергликемию до 17,0 ммоль/л, Нb A1c 6,0 %, тест на МАУ отрицательный, эндотелин-1 - 0,53 фмол/мл, ффВ - 2,74 ед/мл, е-NOS - 400 пг/мл.

Данные инструментального обследования: ЭКГ, ЭхоКГ свидетельствуют об отсутствии признаков поражения миокарда, на УЗИ- гепатомегалия, диффузные изменения поджелудочной железы. При офтальмоскопии - признаки непролиферативной ретинопатии. Неврологических расстройств не обнаружено, отсутствуют как признаки поражения ЦНС, так и симптомы ДП, все виды чувствительности сохранены.

За время пребывания в стационаре увеличена доза простого инсулина в связи с изменившейся потребностью после перенесенного ОРВИ. При выписке отмечалось улучшение самочувствия, уровень гликемии натощак снизился до 6,7 ммоль/л, прандиальная гликемия 7,9 ммоль/л.

Данный пример демонстрирует, что адекватный гликемический контроль, своевременная коррекция доз инсулина, удовлетворительное качество липидного обмена предупреждают активацию эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции. Уровни циркулирующих маркеров ДЭ у данной пациентки остаются в пределах пограничных референсных значений для СД.

Глава № 5. Корреляционный анализ уровня циркулирующих маркеров ДЭ и основных клинических и лабораторных показателей при СД

Нами проведено изучение корреляционных связей между основными лабораторными характеристиками процессов, определяющих развитие и прогрессирование сосудистых осложнений у пациентов с СД, и маркерами ДЭ в зависимости от типа СД, длительности и качества гликемического контроля. На основе определения корреляций между эндотелином -1, ффВ, е -NOS и Нв А1с, холестерином сыворотки крови, ПТИ, СКФ была построена корреляционная матрица. (Таблица № 23)

Таблица № 23.Взаимосвязь уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS с основными лабораторными показателями при СД, r

	Энд-1	ффВ	е- NOS
Энд-1	1	0,041	-0,158
ффВ	0,048	1	-0,083
е- NOS	-0,158	-0,083	1
Hb A1c	0,259?	0,048	-0,168
ПТИ	0,004	0,043	0,037
Холестерин	-0,015	0,043	-0,024
СКФ	-0,033	-0,162	0,072

Примечание: r- коэффициент Пирсона, р 0,05.

Анализ нулевой корреляционной матрицы позволяет сделать вывод лишь о наличии достоверной слабовыраженной положительной связи между уровнем НВ А1с как интегрального показателя метаболической компенсации у пациентов с СД и уровнем эндотелина -1 (r = 0,259).

Изучение совместного распределения признаков в изучаемых совокупностях выявило нелинейный характер распределения. Для уточнения характера взаимосвязи указанных выше параметров нами дополнительно произведена оценка ранговых корреляций по Спирману в подгруппах пациентов с различной длительностью заболевания и тяжестью сосудистых осложнений.

В рамках анализа корреляционных взаимосвязей маркеров ДЭ между собой по методу Спирмана установлена достоверная положительная корреляционная зависимость между уровнем эндотелина-1 и ффВ (R = 0,464) и достоверная отрицательная корреляция между уровнем эндотелина -1 и е-NOS (R = -0,322). На основании выявленных разнонаправленных взаимосвязей можно констатировать наличие эндотелиального дисбаланса у пациентов с СД. Полученные данные представлены в таблице № 24.

Таб. № 24. Корреляционная взаимосвязь циркулирующих маркеров ДЭ с с некоторыми общепринятыми лабораторными показателями у пациентов с СД, R

	Энд- 1	ффВ	e- NOS
Энд- 1	1,000	0,464**	-0,322**
ффВ	0,464**	1,000	-0,161
e- NOS	-0,322**	-0,161	1,000
Hb A1c	0,519**	0,066	-0,167
ПТИ	0,023	0,048	-0,030
Холестерин	0,104	0,137	-0,084
СКФ	-0,172	0,215**	0,095

Примечание: R - коэффициент Спирмана, ** - р 0,05

Нами отмечено, что между уровнем эндотелина-1 и показателем качества компенсации углеводного обмена Hb A1c имеет место достоверная прямая связь (R = 0,519), что согласуется с литературными данными о повреждающем влиянии хронической гипергликемии на сосудистый эндотелий. Кроме того, обнаружена достоверная обратная связь между уровнем ффВ и СКФ, что может свидетельствовать о патогенетической роли активации тромбогенного потенциала в локальных микроциркуляторных бассейнах, в частности, сосудах почек, что является одним ведущих патогенетических механизмов нарушения функционального и структурного сосудистого гомеостаза, формирования и прогрессирования хронической болезни почек.

Кроме того, нами было отмечено нарастание силы корреляционных взаимосвязей между циркулирующими маркерами эндотелиальной дисфункции и отдельными общепринятыми лабораторными показателями у пациентов с СД в зависимости от наличия и стадии развития некоторых видов ДАП.

Так, у пациентов с начальной стадией ДР имеет место обратная корреляционная взаимосвязь умеренной силы между эндотелином-1 и e- NOS (R = 0,529), а также e- NOS и Hb A1c (R = 0,482), которая утрачивает статистическую достоверность на более поздних стадиях диабетического поражения сосудов сетчатки. По мере прогрессирования ДР усиливается положительная корреляция между эндотелином-1 и Hb A1c и появляется достоверная прямая взаимосвязь эндотелина-1 с ффВ (R = 0,583). Таким образом, можно предполагать, что в структурной перестройке сосудов сетчатки принимают участие эндотелий-обусловленные процессы вазоконстрикции и тромбообразования, причем эндотелиальный ответ на повреждающее воздействие хронической гипергликемии носит активационный характер.

Для пациентов с СД, осложненным ДН в стадии протеинурии, характерна достоверная прямая корреляционная связь между эндотелином-1 и Hb A1c (R = 0,538),а также обратная корреляционная связь между эндотелином-1 и e-NOS (R = - 0,307), ффВ и СКФ (R = - 0,388). Полученные данные представлены в таблице № 25.

Таблица № 25. Взаимосвязь циркулирующих маркеров ДЭ между и некоторых общепринятых лабораторных показателей у пациентов с СД в зависимости от различных видов ДАП, R

	ДР	ДН	ДАП
	1 ст	3 ст	2 ст	3 ст	нет	есть
Энд-1/ ффВ	-	0,583*	-	-	-	-
Энд-1/ e- NOS	-0,529*	-	-0,307*	-	-	-0,319*
Энд-1/ Hb A1c	0,390*	0,691*	0,538*	-	-	0,394*
e- NOS/ Hb A1c	-0,482*	-		-	-	-
ффВ/ холестерин	-	-		-	-	0,199*
ффВ/ СКФ	-	-	-0,388*	-	-	-0,214*

Примечание: R - коэффициент Спирмана, * р 0,05

Сравнивая группы пациентов с СД без сосудистых осложнений и пациентов с любым видом ДАП, следует отметить, что все выявленные нами корреляционные взаимосвязи между циркулирующими маркерами ДЭ характерны для ассоциированного с хронической гипергликемией повреждения сосудистой стенки. Полученные данные о взаимосвязи циркулирующих маркеров ДЭ и некоторых общепринятых лабораторных показателей у пациентов с СД свидетельствуют о патогенетической роли эндотелиального дисбаланса в развитии поражения сосудистой стенки в условиях хронической гипергликемии. В наибольшей степени указанные изменения выражены на ранних стадиях ДАП, что может отражать активацию эндотелия на стадии функциональных изменений в сосудах.

Глава 6. Оценка клинической эффективности определения циркулирующих маркеров ДЭ (ROC -анализ)

Сравнительный анализ качества методик определения уровней циркулирующих маркёров ДЭ в реальной клинической практике у пациентов с различными видами ДАП проведен с использованием функции построения ROC-кривых пакета статистической программы SPSS 10.0.

На первом этапе методом линейной регрессии определялся прогноз наличия определённого вида ангиопатии в группе пациентов с СД по основным маркёрам ДЭ. Далее проводился анализ качества прогноза на основании построенных ROC -кривых. Прогностическую силу теста определяли по показателю AUC (Area Under the Curve), при этом считая, что для идеальной методики, всегда дающей безошибочный прогноз, этот показатель равен 1,0, а для методики, не имеющей никакой прогностической силы 0,5. Интервальные значения AUC для оценки качества теста: 0,9 -- 1,0 «великолепное», 0,8 - 0,9 «отличное», 0,7 - 0,8 «очень хорошее», 0,6 -- 0,7 «хорошее».

Результаты оценки прогностической эффективности определения маркеров ДЭ для диагностики различных видов ДАП у пациентов с СД представлены в таблице № 26.

Таблица № 26. Оценка эффективности определения уровней эндотелина -1, ффВ и е-NOS для диагностики различных видов ДАП AUC (Area Under the Curve)

	Эндотелин-1	ффВ	е-NOS
ДР	0,650*	0,559	0,567
ДН	0,644*	0,610*	0,531
ДП	0,721*	0,610	0,584
ДМАП	0,627*	0,721*	0,676*

Примечание: *- р 0,05

Как видно из представленных в таблице данных, в группе пациентов с ДР качество теста по показателю AUC было оценено как «хорошее» для эндотелина-1 (0,650), эффективность других тестов (ффВ и е-NOS) носила статистически недостоверный характер. ROC-кривые, отражающие эффективность определения уровня эндотелина-1, ффВВ и е-NOS для диагностики ДР представлены на рисунке № 4.

AUC=0,650 AUC=0,559

AUC=0,567

Рисунок № 4. ROC-кривые для оценки возможности определения эндотелина-1, ффВ и е-NOS для диагностики ДР

Таким образом, определение уровня эндотелина -1 всех у пациентов с СД может быть целесообразным для оценки вероятности наличия у них поражения сосудов сетчатки.

ROC-кривые, отражающие прогностическую ценность определения уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS для диагностики ДН, представлены на рисунке № 5.

AUC=0,610 АUC=0,644

AUC= 0,531

Рисунок № 5. ROC-кривые для оценки возможности определения эндотелина-1,ффВ и е-NOS для диагностики ДН.

Характеризуя результаты клинической эффективности проведенных тестов для диагностики ДН, необходимо отметить, что ROC-кривые также удалось построить для всех трёх показателей, причём для эндотелина-1 и ффВ качество теста оценивалось как «хорошее» (0,644 и 0,610 соответственно). Показатель AUC для е-NOS был невысоким (0,531), однако также обладал потенциальной прогностической способностью.

Таким образом, определение трех исследуемых показателей у пациентов с СД может быть использовано для оценки вероятности наличия у них ДН, наиболее эффективным следует считать анализ уровней эндотелина-1 и ффВ.

ROC-кривые, отражающие прогностическую ценность определения уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS для диагностики ДП, представлены на рисунке № 6.

AUC=0,721 AUC=0,610

AUC=0,584

Рисунок № 6. ROC-кривые для оценки возможности определения эндотелина-1, ффВ и е-NOS для диагностики ДП

Представленные в таблице № 26 данные свидетельствуют об эффективности определения всех трёх исследуемых маркеров ДЭ для диагностики ДП, качество тестов по показателю AUC было оценено как «хорошее» для ффВ (0,610) и как «очень хорошее» для эндотелина-1(0,721). Эффективность определения е-NOS оказалась ниже двух других тестов и носила недостоверный характер.

Таким образом, определение эндотелина-1, ффВ и е-NOS можно эффективно использовать для диагностики ДП, наиболее надежным тестом следует считать повышение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови больных СД. Оценка качества теста как «очень хорошее» носила статистически достоверный характер, что может служить основанием для предпочтительного использования его в реальной клинической практике.

Определение уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS у пациентов с СД имеет наибольшее прогностическое значение для диагностики ДМАП. Из данных, приведенных в таблице № 26, следует, что качество всех трёх тестов по показателю AUC может быть оценено как «хорошее» для эндотелина-1 и е-NOS (0,627 и 0,676 соответственно), и как «очень хорошее» для ффВ (0,721).

Таким образом, определение трех исследуемых маркеров ДЭ у пациентов с СД может быть эффективно использовано для оценки вероятности наличия у них поражения сосудов крупного калибра. ROC-кривые, отражающие прогностическую ценность определения уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS для диагностики ДМАП, представлены на рисунке № 7.

С практической точки зрения наибольший интерес представляет собой определение эндотелина-1 как универсального маркера развития большинства сосудистых осложнений СД. Повышение уровня одного из самых мощных вазоконстрикторов на ранних стадиях ДАП, по-видимому, отражает активационный характер секреции данного вещества в ответ на воздействие хронической гипергликемии, что согласуется с литературными данными. С учетом вышеизложенного, исследование эндотелина-1 может быть рекомендован как скрининг начальных доклинических этапов развития поражения сосудистого русла при СД.

AUC=0,627 AUC=0,721

AUC=0,676

Рисунок № 7. ROC-кривые для оценки возможности определения эндотелина-1, ффВ и е-NOS для диагностики ДМАП

Поскольку общепринятых норм для исследуемых маркеров ДЭ не существует, используя данные, полученные в группах сравнения и контроля, мы рассчитали нормальные и пограничные референсные значения содержания эндотелина-1, ффВ и е-NOS. Референсное значение показателя для диагностики ДАП, соответствующее наилучшему соотношению чувствительности и специфичности, было определено как точка на ROC-кривой, расположенная ближе всего к левому верхнему углу и рассчитанная как L(0,1)=(1-специфичность)2+(1-чувствительность)2. Графическая характеристика метода представлена на рис.№ 8.

Рисунок № 8. Методика определение референсного значения эндотелина-1, ффВ и e-NOS

По описанному выше алгоритму было определены пограничные референсные значения эндотелина-1, ффВ и e-NOS для диагностики различных видов ДАП.

Результаты представлены в таблице № 27.

Таблица № 27. Референсные значения маркеров ДЭ для диагностики различных видов ДАП

	Энд-1 при ДР	Энд-1 при ДН	Энд-1 при ДП	Энд-1 при ДМАП	ффВ при ДН	ффВ при ДМАП	e-NOS при ДМАП
	фмоль/мл	ед/мл	пг/мл
L(0,1)	0,55	0,51	0,5	0,54	0,58	0,49	0,49
Порог	1,78	1,81	1,78	1,81	5,11	5,37	266,0

По результатам ROC-анализа были определены наиболее эффективные тесты и рассчитаны их аналитические характеристики.

Аналитические характеристики наиболее эффективных по результатам ROC-анализа тестов представлены в таблице № 28.

Таблица № 28. Аналитические характеристики определения уровней эндотелина-1, ффВ и e- NOS при ДАП

	Энд-1 при ДР	Энд-1 при ДН	Энд-1 при ДП	Энд-1 при ДМА	ффВ при ДН	ффВ при ДМА	e- NOS при ДМА
ДЧ	61,3%	62,5%	60,4%	63,2%	67,5%	66,1%	72,0%
ДС	63,26%	65,9%	66,6%	60,7%	52,2%	66,07%	58,9%
a (t + )	46	50	55	43	54	45	49
b (f + )	18	15	11	22	21	19	23
c (t )	29	30	36	25	26	23	19
d (f )	31	29	22	34	23	37	33
+ PV	71,8%	76,9%	83,3%	66,1%	72,0%	70,3%	68,0%
PV	48,3%	50,8%	62,06%	42,3%	53,0%	38,3%	36,5%
ДЭ	62,09%	63,7%	62,09%	62,09%	62,0%	66,1%	66,1%

Примечание: ДЧ - диагностическая чувствительность, ДС - диагностическая специфичность, а - истинно положительные, b - ложно положительные, с - истинно отрицательные, d - ложно отрицательные, + PV - предсказательная ценность положительного результата, PV - предсказательная ценность отрицательного результата, ДЭ - диагностическая эффективность

Из данных, представленных в таблице, следует, что повышенный уровень эндотелина-1 ассоциирован с наличием всех видов ДАП, при концентрации выше 1,78 фмоль/мл в большинстве случаев можно предполагать наличие ДР (предсказательная ценность положительного результата теста более 70%, диагностическая эффективность 62%) а также ДП, (предсказательная ценность положительного результата теста более 80%, диагностическая эффективность 62%). Уровень эндотелина-1, превышающий 1,81 фмоль/мл, позволяет прогнозировать развитие ДН (предсказательная ценность положительного результата теста более 76,9 %, диагностическая эффективность 63,7 %).

Концентрация ффВ выше 5,11 ед/мл предполагает наличие ДН (предсказательная ценность положительного результата теста более 72 %, диагностическая эффективность 62 %).

Кроме того, превышение пороговых значений всех трех показателей (эндотелин-1 выше 1,81 фмоль/мл, ффВ выше 5,37 ед/мл, e-NOS ниже 266,0 пг/мл) является достоверным маркером поражения сосудов крупного калибра при СД (предсказательная ценность положительного результата теста 68 - 72%, диагностическая эффективность 62 - 66%).

Предсказательная ценность положительного результата теста во все случаях была выше, чем отрицательного результата теста. Диагностическая эффективность всех описанных тестов определена нами в пределах 62-63%.

Таким образом, аналитические характеристики тестов, предполагающих исследование уровней циркулирующих маркеров ДЭ эндотелина-1, ффВ и e-NOS, позволяют использовать определение их сывороточных концентраций у пациентов с СД для прогнозирования и ранней диагностики различных видов ДАП.

Обсуждение результатов исследования

Последствия развития сосудистых осложнений СД продолжают определять прогноз и качество жизни пациентов с СД в современном мире. Применение в широкой терапевтической практике прогрессивных методов обучения, обследования и лечения пациентов, страдающих СД, тем не менее не обеспечивает достижения идеального гликемического контроля, что служит причиной прогрессирования ДАП [16,20,36].

Разработанный алгоритм обследования пациентов с СД, направленный на выявление различных форм поражения сосудистого русла, не всегда строго выполним по разным причинам: необходимость регулярных повторных осмотров достаточно большого количества специалистов, неравные диагностические возможности лечебных учреждений, низкая комплаентность больных к проводимому лечению. Поэтому в настоящее время в обществе сохраняется многочисленная популяция пациентов со «скрытым» диабетом, диагноз которым ставят на этапе развернутой клинической картины полиморфных сосудистых осложнений СД, нарушающих трудоспособность и качество жизни [15,78].

Поздняя диагностика СД и его осложнений, таких как ДР и ДН, поражение коронарных и церебральных сосудов, сосудов нижних конечностей делает неактуальными любые попытки их профилактики и ставит под сомнение эффективность лечения, в особенности при условии неудовлетворительного гликемического контроля. Учитывая влияние феномена «метаболической памяти», риск развития осложнений сохраняется и при отсутствии явных клинических симптомов постоянной или транзиторной гипергликемии [26,63,117].

В связи с этим продолжается поиск качественных маркеров ранней диагностика поражения сосудистого русла при СД, позволяющих выявить разные формы ДАП на этапе функциональных, потенциально обратимых, нарушений [52,107].

Нами обсуждалась роль нарушения баланса продукции «протективных» эндотелиальных субстанций и эндотелиальных «факторов агрессии» в развитии многих системных заболеваний. В результате преобладание вазоконстрикторных, тромбогенных, пролиферативных процессов приводит функциональным нарушениям в сосудах разного калибра, так называемой эндотелиальной дисфункции. Результаты проведенных ранее исследований подтверждают, что продукция эндотелиальных субстанций различной компетенции происходит постоянно, удерживая баланс разнонаправленно протекающих процессов, обеспечивающих внутрисосудистый гемостаз [10,43]. Кратковременное изменение гемодинамических и метаболических условий приводит к нарушению соотношения вазоактивных веществ, продуцируемых эндотелием. Длительное воздействие различных провоцирующих факторов, в частности, гипергликемии, на сосудистую стенку, закрепляет возникшие функциональные нарушения, трансформируя их в структурные, морфологически необратимые [21,30,67].

Известно, что наиболее достоверно о развитии ДЭ свидетельствует повышение продукции вазоконстрикторных и тромбогенных факторов, в число которых входят эндотелин-1 и ффВ, а также снижение синтеза оксида азота и его метаболитов, а также активности ферментов, контролирующих этот процесс [27,71].

В ходе проведенного исследования мы попытались дать количественную характеристику наличия и выраженности нарушений эндотелиального статуса у пациентов с СД в отсутствие сосудистых осложнений и при различных видах ДАП и разработать подход к совершенствованию ранней диагностики поражения сосудистого русла на основе определения уровней циркулирующих маркеров ДЭ в сыворотке крови.

Вначале нами были определены базальные уровни эндотелина-1, ффВ и e-NOS в основной группе больных, страдающих СД 1 и 2 типа, в группе сравнения - пациентов с АГ, имеющих признаки ангиопатии «недиабетического» происхождения и в группе относительно здоровых доноров.

Максимальное повышение уровней эндотелина-1 и ффВ отмечено в группе пациентов с СД, достоверно превышающее аналогичные показатели в группе контроля в 3 -5 раз. У больных с АГ показатели достоверно превышали таковые в группе контроля, однако были ниже, чем при СД. Снижение уровня e-NOS у пациентов с СД достоверно отличалось от показателей как в группе больных с АГ, так и здоровых лиц. Таким образом, развитие ДЭ характерно для пациентов, имеющих ангиопатии как « диабетического», так и «недиабетического» генеза, однако именно СД в большей степени ассоциирован с нарушением эндотелиального статуса.

В отсутствии общепринятых норм исследуемых показателей, было необходимо вычислить нормальные и пограничные референсные значения, используя группы сравнения и контроля. Референсное значение для нормального содержания эндотелина-1 составило 0,66 фмоль/мл, для ффВ - 1,07 ед/мл и для e-NOS - 338,0 пг/мл. Пограничные референсные значения, характерные для СД, составили 1,28 фмоль/мл для эндотелина-1, 5,02 ед/мл для ффВ и 282,0 пг/мл для e-NOS.

Используя нормальные референсные значения исследуемых показателей, мы провели сравнительную оценку количества пациентов, имеющих признаки нарушения эндотелиального статуса в группах больных с СД, АГ и среди здоровых лиц. Подавляющее число пациентов с СД (более 90%) имели признаки ДЭ. Нарушение эндотелиального статуса нами было отмечено более чем у 40% пациентов с АГ. Отличия от группы контроля в обоих случаях носили достоверный характер.

Выявленные различия подтверждают литературные данные о развитии ДЭ у пациентов, имеющих признаки генерализованного повреждения сосудистого русла, причинами которого могут быть и гиперлипидемия, и гипергликемия, и гидравлический стресс [1,6,7,67,73].

Нарушение сбалансированного синтеза эндотелиальных субстанций при целом ряде нозологий обусловливает патогенетическую общность ангиопатии различного происхождения. Однако столь значительное повышение уровней исследуемых маркеров ДЭ у пациентов с СД в сравнении с таковыми в группе пациентов с АГ может свидетельствовать об особой роли нарушения эндотелиального статуса на ранних стадиях повреждения сосудов в условиях хронической гипергликемии.

Нами отмечено, что неудовлетворительный гликемический контроль в наибольшей степени влияет на уровень эндотелина-1, что позволяет рассматривать этот показатель как дополнительный критерий оценки качества углеводной компенсации и адекватности выбранной схемы лечения.

Нарушение эндотелиального профиля у пациентов с различной длительностью СД закономерно усугубляется с увеличением стажа заболевания. Выявленные закономерности касаются уровней эндотелина-1 и ффВ, максимальные значения которых зафиксированы у больных с длительным течением СД. Снижение уровня e-NOS было характерно для любого периода заболевания.

Превышение уровней исследуемых показателей у пациентов с обоими типами СД в сравнении с больными, страдающими АГ и здоровыми лицами, свидетельствует об общности патогенетических механизмов формирования ангиопатии независимо от типа диабета. Однако нами отмечено достоверно более высокое содержание ффВ и снижение уровня e-NOS у пациентов с СД 2 типа, что позволяет предполагать наличие более выраженного эндотелиального дисбаланса у пациентов старшего возраста, имеющих и другие независимые факторы сердечно - сосудистого риска [33,85].

Сравнительный анализ уровней циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с различными вариантами ангиопатии показал, что уровень эндотелина-1 у пациентов с любым видом ДАП достоверно выше, чем у лиц с СД, не имеющих сосудистых осложнений. Максимальное повышение уровня эндотелина-1 отмечено у лиц с микрососудистыми осложнениями (ДР и ДН). Наличие ДМАП в большей степени ассоциировано с высоким уровнем ффВ и снижением уровня e-NOS. Кроме того, нами было установлено, что нарастание уровня эндотелина-1 происходит по мере прогрессирования микрососудистых осложнений СД, в то время как уровень ффВ достигает максимальных значений на стадиях микроальбуминурии и препролиферативной ретинопатии.

Выявленные закономерности свидетельствуют о самостоятельной роли различных эндотелиальных факторов в патогенезе различных видов ДАП [50,70].

Количество пациентов с СД, имеющих признаки эндотелиального дисбаланса было достоверно выше при наличии любого из видов ДАП, чем в их отсутствие. В то же время у пациентов СД, не имеющих сосудистых осложнений, и абсолютное содержание эндотелина-1 , и частота положительных проб были достоверно выше, чем аналогичные показатели в группе больных с АГ. Количество пациентов, имеющих пониженный уровень e-NOS, недостоверно отличался в группах пациентов с наличием и отсутствием ДАП. Уровень ффВ также не имел достоверных отличий в группах пациентов с АГ и с СД без ДАП. По нашему мнению, выявленные закономерности свидетельствуют о патогенетическом сходстве процессов формирования ангиопатии различного генеза, в то же время указывая на более значимое повреждение эндотелия сосудов при воздействии хронической гипергликемии даже в отсутствии клинических признаков ангиопатии [38,72].

Корреляционный анализ выявил достоверные взаимосвязи уровня эндотелина-1 с показателем качества контроля углеводного обмена Нв А1с, что согласуется с литературными данными о повреждающем влиянии хронической гипергликемии на сосудистый эндотелий. Патогенетическая роль метаболических сдвигов при СД в процессе формирования системного поражения сосудистого находит подтверждение и проведенных ранее исследованиях [21,33,116].

Выявленная достоверная положительная корреляция между уровнем ффВ и показателем СКФ свидетельствует об активации тромбогенного потенциала в локальных микроциркуляторных бассейнах, в частности, сосудах почек, что является одним ведущих патогенетических механизмов нарушения функционального и структурного сосудистого гомеостаза. Выявленные закономерности подтверждают имеющиеся данные о влиянии гипергликемии на различные механизмы формирования дисфункции эндотелия как макрососудистого русла, так и относительно обособленных микроциркуляторных систем органов - мишеней при СД [60,92,94,108].

Особого внимания заслуживает тенденция к нарастанию силы корреляционных взаимосвязей циркулирующих маркеров ДЭ между собой, что отражает выраженность эндотелиального дисбаланса у пациентов с СД в зависимости от наличия и стадии развития некоторых видов ДАП. Так, ранние стадии ДР характеризуются наиболее тесными статистически достоверными взаимосвязями e-NOS с эндотелином-1 и Нв А1с, что отражает активационный характер эндотелиального ответа на повреждающее воздействие гипергликемии. Прогрессирование ДР ассоциировано с усилением положительной корреляции между эндотелином-1 и Нв А1с и появлением достоверной прямой взаимосвязи эндотелина-1 с ффВ. Таким образом, в структурной перестройке сосудов сетчатки принимают участие эндотелий-обусловленные процессы вазоконстрикции и тромбообразования, что находит подтверждение в литературных данных [61,107].

Для оценки эффективности определения каждого из исследуемых маркеров ДЭ (эндотелин-1, ффВ, e-NOS) с целью выявления риска развития, наличия, распространенности и тяжести ДАП нами был выполнен ROC-анализ и рассчитаны аналитические характеристики методов. Уровень предсказательной ценности каждого из выполненных в ходе исследования тестов позволяет сделать вывод о возможности их применения в условиях повседневной клинической практики.

Наиболее информативным и универсальным тестом для выявления диабетических ангиопатий по показателю AUC оказался эндотелин-1. При оптимальном пороговом значении 1,78 фмоль/мл предсказательная ценность положительного теста для диагностики ДР и ДП составила 71,8%, а для диагностики ДН и различных видов ДМАП 83,3% при референсном значении 1,81 фмоль/мл.

ФфВ показал наибольшую эффективность в плане выявления ДН: при референсном значении 5,11 ед/мл предсказательная ценность положительного теста составила 72,0%, а отрицательного теста 53,0%. Максимальный показатель AUC был отмечен при построении ROC-кривой для ффВ по отношению к ДМАП: использование референсного значения 5,37 ед/мл дало предсказательную ценность положительного результата теста 70,3%.

Определение e-NOS оказалось наиболее эффективным для диагностики ДМАП. При референсном значении 266,0 пг/мл предсказательная ценность положительного результата теста составила 68,0%.

Следует отметить, что во все случаях предсказательная ценность положительного результата теста была выше, чем отрицательного результата теста. Диагностическая эффективность всех описанных тестов определена нами в пределах 62-63 %.

Таким образом, развитие ДР можно прогнозировать при уровне эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/мл, ДН при уровне эндотелина-1 выше 1,81 фмоль/мл. Поражение крупных сосудов достоверно связано с повышением уровня эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/мл, уровня ффВ выше 5,37 ед/мл и снижением уровня e-NOS менее 266,0 пг/мл. Значение уровня эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/мл ассоциировано с развитием ДП.

С практической точки зрения наибольший интерес представляет собой определение эндотелина-1 как универсального маркера развития большинства сосудистых осложнений СД. Повышение уровня одного из самых мощных вазоконстрикторов на ранних стадиях ДАП, по-видимому, отражает активационный характер секреции данного вещества в ответ на воздействие хронической гипергликемии, что согласуется с литературными данными[42,55,94]. С учетом вышеизложенного, исследование эндотелина-1 может быть рекомендовано как скрининг начальных доклинических этапов развития поражения сосудистого русла при СД.

В заключении следует отметить, что результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о клинической значимости оценки ДЭ у пациентов с СД и возможности определения уровней циркулирующих маркеров для ранней диагностики ДАП. Наличие эндотелиального дисбаланса свидетельствует о вовлечении сосудистого русла в порочный круг метаболических последствий гипергликемии, а также отражает тяжесть и степень распространенности процесса [4,33,4872,89]. Исследование циркулирующих маркеров ДЭ может применяться как метод оценки потенциального риска развития генерализованного поражения сосудов различного калибра, так и с целью диагностики отдельных видов ДАП.

Выводы

1. На момент включения в исследование большинство пациентов с СД имели признаки различных видов ДАП. В ходе стандартного клинического обследования сосудистые осложнения выявлены у 83,9 % больных с СД 1 типа и у 92,5 % больных с СД 2 типа. Частота обнаружения ДАП оказалась выше у пациентов с длительным течением заболевания и неудовлетворительным гликемическим контролем.

2. У пациентов с СД установлено достоверное повышение уровня эндотелина-1 и ффВ по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, больными с АГ и пациентами без ДАП. При наличии сосудистых осложнений СД повышенный уровень эндотелина-1 обнаружен у 79,4 % больных, ффВ у 65,4 %, сниженный уровень е-NOS у 66,4 % больных.

3. У пациентов с СД, не имеющих клинических признаков ДАП, также выявлен дисбаланс эндотелиальных факторов, достоверно более значимый, чем у больных с АГ и у здоровых лиц. Частота повышения уровней эндотелина-1 и ффВ, а также снижения уровня е-NOS составила 52,9 %, 35,3 % и 58,8 % соответственно.

4. Установлена взаимосвязь ДЭ с длительностью СД и качеством контроля углеводного обмена. Наиболее значимое повышение уровня эндотелина-1 и ффВ ассоциировано с длительным течением СД. Критерием недостаточного или неудовлетворительного гликемического контроля является повышение уровня эндотелина-1.

5. Частота выявления ДЭ у п...