ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В России заболевания сердечно-сосудистой системы являются одними из лидирующих. В 2010г. в России зарегистрировано, с установленным впервые в жизни заболеванием сердечно-сосудистой системы - 3.734.000 человек. Заболеваемость сердечно-сосудистой патологией в РФ в 2010 г. составила 26,1 на 1000 населения (Федеральная служба государственной статистики, 2012). Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) на протяжении многих лет занимают первое место среди причин смертности в мире, так в Российской Федерации в 2010 году смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составила 805,9 на 100000 населения, или 56,8% в общей структуре смертности (Федеральная служба государственной статистики, 2012). Сердечно-сосудистый континуум рассматривается как цепь взаимосвязанных изменений от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода. Позднее был изучен «гипертонический каскад» сердечно-сосудистого континуума, в котором центральную роль играет собственно артериальная гипертензия (АГ) и гипертоническое поражение сердца, приводящее в финале к развитию необратимых терминальных изменений, минуя сразу несколько этапов классического континуума (Беленков Ю.Н., 2002). Развитие гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии) детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и других факторов. Состояние, начинающееся как функциональное расстройство, у большинства людей последовательно, разными патогенетическими путями приводит к специфическим органным поражениям, трансформируясь из фактора риска в заболевание (Чазова Е.И.,2001; Маколкин В.И.,2002; Кузнецов Г.П.,2003; Лазебник Л.Б. и соавт., 2003). Артериальной гипертензии принадлежит ведущее значение в увеличении риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в России (Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Шальнова С.А., 2010; Шальнова С.А. и соавт., 2011; Остроумова О.Д. и соавт., 2011). Вместе с тем, по-прежнему дискуссионный характер носят вопросы о патогенетических механизмах, лежащих в основе ремоделирования сердца при АГ. Клеточные процессы ремоделирования, были подробно изучены, они включают рост кардиомиоцитов, апоптоз и их некроз. Однако, касаясь внеклеточного ремоделирования миокарда, в основных клинических и фундаментальных исследованиях акцент был сделан в область сосудистого роста и структурирования кардиомиоцитов, а также изменений в проводящей системе. В то время как внеклеточный матрикс исторически считался статичной структурой, в настоящее время становиться признанным факт, что внеклеточный матрикс миокарда представляет собой комплекс микроокружения, содержащих большое количество матричных белков, сигнальных молекул, протеаз которые играют фундаментальную роль в процессе ремоделирования миокарда (Briest W. et al., 2003; Frangogiannis N.G. et al., 2005; Gonzalez A. et al., 2004; Jugdutt B.I. 2003; Miner E.C. et al., 2006; Nian M. et al., 2004; , See F. et al., 2005). Миокардиальный фиброз возможно было оценивать только гистологически после проведения биопсии сердца. В последние годы для достижения этой цели предложено изучение сывороточных маркеров деградации миокардиального коллагена. Известны результаты немногочисленных зарубежных исследований, изучавших, в частности, уровни матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИММП-1) у больных ГБ. Матриксная металлопротеиназа-1 является одной из коллагеназ, которая вызывает деградацию коллагена в физиологических условиях. Тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 - это протеин, являющийся естественным ингибитором металлопротеиназ, образует комплексы с ММП-1 и другими металлопротеиназами, необратимо ингибируя их активность. Во многих проведенных исследованиях было продемонстрировано, что TИМMП-1 можно считать сывороточным маркером фиброза миокарда (Laviades С. et al., 1998; Monkrieff I. et al., 2001; Lindsav М.М. et al., 2002). Сложные механизмы, ответственные за структурное ремоделирование миокарда, способствуют развитию сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией, а именно, с гипертрофией левого желудочка, требует от врачей использования мультимаркёрного подхода к стратификации, а также к прогнозированию пациентов. Биохимические маркеры могут также помочь идентифицировать пациентов без клинических признаков гипертонической болезни сердца, и предоставить информацию о потребности в более агрессивной терапии при различных стадиях заболевания.

Цель работы. Оценить клинико-патогеническое и прогностическое значение маркеров миокардиального фиброза у пациентов с артериальной гипертензией на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.

Задачи исследования.

1. Оценить распределение типов ремоделирования сердца, уровень альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и содержание коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при изолированном и коморбидном с ишемической болезнью сердца течении артериальной гипертензии.

2. Изучить состояние компонентов ренинангиотензин-альдостероновой системы, их связь со структурно-функциональными параметрами сердца и содержанием коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при артериальной гипертензии.

3. Определить взаимосвязь тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 со структурно-функциональными параметрами сердца и содержанием коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при изолированном и коморбидном течении артериальной гипертензии.

4. Оценить связь электрической нестабильности миокарда с плазменными маркерами миокардиального фиброза у пациентов с изолированным и коморбидным течением артериальной гипертензии.

5. Изучить влияние 12-и месячной антигипертензивной терапии на динамику тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и объёмной фракции интерстициального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией.

6. Изучить плазменный уровень тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и их динамику на фоне проводимой терапии у пациентов с инфарктом миокарда.

Научная новизна работы

Впервые проведена комплексная сравительная оценка плазменных параметров ренинангиотензинальдостероновой, тканевого ингибитора ММП-1 и инсулиноподоьного фактора роста-1 у пациентов при изолированном и коморбидном течении артериальной гипертензии.

Проведено изучение взаимосвязи концентраций компонентов ренинангиотензинальдостероновой системы, плазменных концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 с объёмной фракцией интерстициального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией. Выявлено, что выраженность миокардиального фиброза в большей степени определяется концентрацией ТИММП-1, ИПФР-1, концентрацией компонентов РААС, длительностью артериальной гипертензии, и практически не зависит от степени АГ. Метаболические маркеры миокардиального физроза (ИПФР-1, ТИММП-1) определяют выраженность диастолической дисфункции, и как следствие фунциональный класс ХСН. Показано патогенетическое значение ТИММП-1 и ИПФР-1 в развитии и прогрессировании ремоделирования сердца при артериальной гипертензии и ХСН. Показано возможность прогнозирования течения и исходов артериальной гипертензии с использованием метаболических маркеров миокардиального фиброза (ТИММП-1 и ИПФР-1).

Впервые показано значение плазменных концентраций маркеров миокардиального фиброза (ИПФР-1, ТИММП-1) в развитии электрического ремоделирования сердца.

Проведено комплексное изучение динамики плазменных концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 у пациентов в острую стадию инфаркта миокарда и динамика данных пептидов на фоне проводимой, у данных пациентов, терапии. ишемический сердце миокард альдостерон

Практическая значимость работы

Учитывая, что ремоделирование сердечно-сосудистой системы в сердечно-сосудистом континууме не ограничивается перестройкой миокарда, а огромное значение имеет также ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса (увеличение количества коллагена и изменение взаиморасположения коллагена и кардиомиоцитов), ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса влияет на клинические проявления и прогрессирование хронической сердечной недостаточности и увеличивает риск сосудистых катастроф. Оценка содержания коллагена в сердце (ОФИК), и маркеров миокардиального фиброза (ИПФР-1, ТИММП-1, альдостерон) должно являться одним из неотъемлемых компонентов диагностического процесса. Полученные результаты позволили разработать и внедрить в практику комплексную программу оценки миокардиального фиброза у пациентов с артериальной гипертензией.

Позволяет использовать определение показателей фиброза экстрацеллюлярного матрикса в прогнозировании сосудистых катастроф у пациентов с артериальной гипертензией.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадии отмечается повышенное содержание коллагена в миокарде. Существует прямая корреляция объёмной фракцией интерстициального коллагена с плазменной концентрацией ангиотензина II, АПФ, альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и обратная корреляционная связь с плазменной концентрацией инсулиноподобного фактора роста-1. Наибольшее содержание коллагена в интерстициальном матриксе наблюдается у пациентов артериальной гипертензией с концентрической гипертрофией левого желудочка. У пациентов с гипертрофией ЛЖ отмечается более высокое содержание тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в плазме. У лиц с эксцентрической гипертрофией ЛЖ концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 наименьшая.

2. Увеличенное содержание коллагена в интерстициальном матриксе у пациентов с артериальной гипертензией, обусловленное гормональными изменениями, приводит к формированию диастолической дисфункции левого желудочка и приводит к прогрессированию клинических проявлений хронической сердечной недостаточности. Низкий уровень ИПФР-1, увеличенная концентрация ТИММП-1 и высокий ИММЛЖ являются независимыми предикторами развития сосудистых катастроф, у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадии. Постоянная антигипертензивная терапия в течение 12 месяцев приводит к статистически значимому снижению плазменного уровня тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и тенденции к уменьшению содержания коллагена в интерстициальном матриксе миокарда.

3. Увеличенная концентрация ТИММП-1, альдостерона и снижение плазменного уровня ИПФР-1 связано с увеличением электрической нестабильности миокарда. Увеличенная концентрация ТИММП-1 является независимым предиктором поздних потенциалов левого желудочка.

4. Острая стадия инфаркта миокарда характеризуется статистически значимым увеличением концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 и альдостерона.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на 15-й Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с IV Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 2008), Международном конгрессе по гериатрической Кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с ХVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2009), 2-ом международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» cовместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), ХIХ ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии России в ХХI веке» (Москва, 2009), IХ Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2011), Всероссийской конференции «Неотложная кардиология 2011 - Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии» (Москва, 2011), VIII Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от А. Л. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012), Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012), 44-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей «Развитие системы здравоохранения и аспекты здорового образа жизни» (Ульяновск, 2009), 45-ой научно-практической межрегиональной конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (Ульяновск, 2010), 46-ой межрегиональной научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения» (Ульяновск, 2011), IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011), 47-ой межрегиональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония: Ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в 21 веке» (Ульяновск, 2012), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Новосибирск, 2010), Научно-практической конференции «Кардионеврология - 2011» (Самара, 2011), I Международном научно-образовательный форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего" (Самара, 2012), VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), II Евразийском конгрессе кардиологов и Национальный конгрессе кардиологов Беларусси (Минск, 2011), X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ», XII Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, X Всероссийском симпозиуме «Диагностика и лечение аритмий у детей», VIII Международном симпозиуме «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», III Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (Санкт-Петербург, 2012)

Реализация результатов работы. Результаты исследования используются в процессе преподавания цикла «Внутренние болезни» на медицинском факультете ФБГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» (Акт о внедрении от 2012г.) и в работе ЛПУ ГУЗ «Областная клиническая больница» (г.Ульяновск), ГУЗ «Областной кардиологический диспансер» (г. Ульяновск), ГУЗ «Госпиталь ветеранов» (г. Ульяновск) (Акты о внедрении от 2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 134 печатных работы, в том числе 16 в рецензируемых журналах ВАК РФ.

Личный вклад автора. Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны лично автором на основании целенаправленных исследований. Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, а также различных лабораторных и инструментальных исследованиях. Автором планировалось настоящее исследование, формировалась база данных и обобщение полученных результатов. Материал был проанализирован с помощью современных методов статистического анализа.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 279 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 462 библиографических наименования, из которых 339 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 55 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика материала и методов исследования

Исследование проводилось на протяжении 2005-2012 гг. на клинической базе кафедры факультетской терапии в рамках НИР - научного направления «Особенности течения и лечения больных артериальной гипертонией с сочетанной патологией: ИБС и сахарным диабетом» (№ госрегистрации темы 01.200.211649) и лаборатории центра артериальной гипертонии ГУЗ «Ульяновский областной клинический госпиталь ветеранов войн» (УОКГВВ), на базе отделения острого коронарного синдрома ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Ульяновска, кардиологического отделения ГУЗ «Ульяновский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», отделений ГУЗ «Ульяновский областной кардиологический диспансер». Исследование одобрено этической комиссией ИМЭиФК УлГУ. Получено добровольное информированное согласие пациентов на включение в диссертационное исследование. Обследовано 1052 пациента с различными диагнозами, такими как, артериальная гипертензия, стабильная стенокардия напряжения 2-3ФК, постинфарктный кардиосклероз, инфаркт миокарда, хронической сердечной недостаточностью, с сочетанием артериальной гипертензии с постинфарктным кардиосклерозом, со стенокардией.

Группу сравнения составили 42 практически здоровых человека, репрезентативных по полу и возрасту. Все обследования проводили с письменного согласия пациентов.

Таблица 1 Количество обследованных пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы

Дизайн исследования

В соответствии с целью и поставленными задачами, проводилась серия открытых одномоментных сравнительных исследований. Из обследованных на первом этапе больных далее были сформированы группы в соответствии с диагнозом (таблица 1). 142 пациента с неосложненной артериальной гипертензией (1-2 стадия) динамически наблюдались в течение 18-24 месяцев. За период наблюдений в исследуемой группе у 4 пациентов артериальная гипертензия была осложнена острым нарушением мозгового кровообращения, у 3 пациентов - инфарктом миокарда. У 5 пациентов был зарегистрирован дебют ИБС в виде ОКС без подъёма SТ с последующей стабилизацией стенокардии. Итого за период наблюдений было зафиксировано 12 сосудистых катастроф.

Одна группа пациентов с артериальной гипертензией 2 стадии находилась под динамическим наблюдением на фоне постоянной антигипертензивной терапии, в течение 11-12 месяцев. Группу составили 18 мужчин и 15 женщин в среднем возрасте 53,02±3,74 года, получали на протяжении всего срока наблюдения антигипертензивную терапию ИАПФ эналаприл в средней дозе 5 мг 2 раза в сутки, диуретик индапамид 2,5мг однократно, с коррекцией дозировок в зависимости от уровня АД. Через 4-8 месяцев у всех пациентов были достигнуты целевые значения АД (<140/90мм рт.ст.). Повторное обследование проводилось на фоне постоянной антигипертензивной терапии через 11-12 месяцев.

Критерии, исключения из исследования:

1. Возраст моложе 40 лет и старше 65 лет.

2. Наличие у пациентов следующих заболеваний:

· острое нарушение мозгового кровообращения;

· постоянная форма мерцательной аритмии;

· почечная и печёночная недостаточность;

· кардиомиопатии;

· злокачественные заболевания;

· сахарный диабет;

· аутоиммунные заболевания;

· симптоматические (вторичные) артериальные гипертонии;

· выраженное ожирение (индекс массы тела выше 40 кг/м²).

Методы исследования.

Лабораторные методы исследования.

Проводились общеклинические лаботаторные тесты- общий анализ крови, биохимический анализ крови, липидный профиль.

Концентрация Ангиотензина II в плазме крови определялась с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) при помощи набора реактивов фирмы BCM Diagnostics (Россия). Референтные величины - 10-60 пг/мл.

Концентрация Ангиотензин превращающего фермента в плазме крови определялась с использованием иммуноферментного анализа при помощи набора реактивов фирмы BCM Diagnostics (Россия). Референтные величины- 8-65 ед/л.

Концентрацию альдостерона плазмы определяли с использованием иммуноферментного анализа при помощи набора реактивов EIA-4128 фирмы DRG (Германия). Референтные величины- 40-310 пг/мл.

Концентрация Инсулиноподобного фактора роста-1 определялась иммуноферментным методом (ИФА) с помощью наборов фирмы DSL (США). Референтные величины- 81-284 нг/мл.

Измерение концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 производилось с помощью набора фирмы DSL (США). Референтные величины- 92-116 нг/мл.

Инструментальные методы исследования.

Миокардиальный интерстициальный фиброз рассчитывался по формуле J. Shirani и соавт. определяющей объемную фракцию интерстициального коллагена (ОФИК):

ОФИК(%)=(1-1,3Ч((общий QRS(мм)Чрост(м))чММЛЖ (г))Ч100.

Эхокардиография

Эхокардиографическое исследование проводили в положении лежа, после 10-минутного пребывания в покое (Чекина Н.М., 1992) на аппарате «ALOKA SSD 5000» (Япония), в М - модальном и двухмерном режимах в стандартных эхокардиографических позициях, соответственно рекомендациям американского эхокардиографического общества (Sahn D.J. et al., 1978; Schiller N.B. et al., 1989).

Сигнал-усредненная ЭКГ

Исследование потенциалов замедленной деполяризации желудочков (поздних потенциалов) проводили используя метод записи сигнал-усредненной ЭКГ с высокой разрешающей способностью (СУ-ЭКГ ВР) с помощью 12-канального электрокардиографа «Поли-Спектр-8/ЕХ» фирмы «Нейрософт» (Россия) по методике М.Simson (1981), с применением системы трех ортогональных отведений по Франку.

Суточное мониторирование артериального давления

В данной работе суточное мониторирование артериального давления проводилось при помощи систем Саrdio-Tens фирмы «Meditech» (Венгрия) и ВР-Lab фирмы «Петр Телегин» (Россия). Суточное мониторирование АД проводили с целью исключения артериальной гипертензии или с целью подтверждения диагноза артериальная гипертензия, оценки средних значений АД, его индексов, суточного ритма, оценки эффективности терапии.

Объемно-компрессионная осциллография

Исследование показателей центральной и периферической гемодинамики проводились аппаратом КАП ЦГосм-«Глобус» (Россия). Аппаратом измерялись такие показатели как: систолическое АД, диастолическое АД, пульсовое АД, среднее АД, частота сердечных сокращений (ЧСС), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), ударный объем (УО), ударный индекс (УИ), линейная скорость кровотока (ЛСК), скорость распространения пульсовой волны (СПВ), податливость сосудистой системы (ПСС), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС), мощность сокращений левого желудочка.

Суточное мониторирование ЭКГ.

Регистрация ЭКГ в течение 24 часов в 2 отведениях проводилась с помощью системы «Икар» (Россия). Данная методика применялась с целью исключения безболевой ишемии миокарда у пациентов с артериальной гипертензией.

Нагрузочное тестирование под контролем ЭКГ (тредмил-тест).

Нагрузочное тестирование проводилось пациентам с артериальной гипертензией с целью исключения ишемической болезни сердца у пациентов с артериальной гипертензией. Исследование проводилось с помощью 12-канального миниатюрного беспроводного электрокардиографа «Поли-Спектр-8/ЕХ» фирмы «Нейрософт» (Россия) с программой для сопровождения нагрузочных проб «Поли-Спектр-Эрго» на беговой дорожке «Valiant» (Нидерланды). В исследовании применялся Протокол R. Bruce.

Тест 6-и минутной ходьбы

Для оценки функционального класса ХСН использовался тест 6-и минутной ходьбы.

Таблица 2 Количество проведенных исследований

Методы статистического анализа данных

Результаты исследований составили базу данных первичных показателей, заложенных в компьютер. Обработка и анализ данных выполнялся компьютере с использованием статистического программного пакета Statistica версии 6.0. Для всех параметров при статистической обработке вариационных рядов вычислялись значения средней арифметической (М-Mean), среднеквадратического отклонения (Std. Dev.) и стандартная ошибка (t=Std. Error). Достоверность различий между показателями оценивалась t-критерием Фишера-Стьюдента, часть параметров распределялась «не нормально» оценка уровней значимых (р<0,05) и достоверных (р<0,001) межгрупповых различий по количественным (метрическим) и порядковым (балльным или полуметрическим) признакам производилась с использованием непараметрических методов статистической обработки, в том числе U-критерия Манна-Уитни. Использованы также частотный и корреляционный виды анализа, оценка ч²-квадрат 2x2 и тесты расхождения между двумя усреднениями. Проводился однофакторный корреляционный анализ (в зависимости от вида распределения - Pearson или Kendall tau). (Реброва О.Ю., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В ходе выполнения работы проведено сравнение ремоделирования сердца у пациентов с изолированной артериальной гипертензией и пациентов с сочетанием артериальной гипертензии с наличием форм ИБС, таких как, стенокардия напряжения 2-3 ФК и постинфарктный кардиосклероз. Также, было проведена оценка ремоделирования миокарда у пациентов с нозологическими формами ИБС (стенокардия напряжения 2-3 ФК и постинфарктный кардиосклероз) без сопутствующей артериальной гипертензии.

Рисунок 1. Типы геометрии сердца у пациентов при АГ и формах ИБС

Как видно из представленного графика, наибольший процент пациентов с нормальной геометрией сердца отмечается в группе с наличием изолированной стенокардии 2-3ФК (27,6%), причем отмечается статистически значимое различие со встречаемостью нормальной геометрии сердца у пациентов: с АГ 1-2 стадий (16,1%, ч²=9,97, р=0,0016), с сочетанием АГ и стенокардии 2-3ФК (1,4%, ч²=58,61, р<0,0001), с постинфарктным кардиосклерозом (14%, ч²=8,03, р=0,0046), с сочетанием АГ и постинфарктного кардиосклероза (1,4%, ч²=39,31, р<0,0001). Наибольший процент пациентов с концентрическим ремоделированием сердца отмечался в группе с неосложненной артериальной гипертензией (9%), отмечается статистически значимое различие со встречаемостью в исследовании концентрического ремоделирования у пациентов с изолированной с стенокардией 2-3ФК (2,2%, ч²=9,22, р=0,0024). У пациентов с сочетанием АГ и стенокардии 2-3ФК (5,1%, ч²=3,0, р=0,084), с постинфарктным кардиосклерозом (4,7%, ч²=2,45, р=0,117), с сочетанием АГ и постинфарктного кардиосклероза (8%, ч²=0,14, р=0,706) встречаемость концентрического ремоделирования не имела статистически значимого различия со встречаемостью концентрического ремоделирования у пациентов с неосложненной АГ. Следует отметить, что КР у пациентов со Стенокардией 2-3ФК встречалась статистически значимо реже, чем у пациентов с сочетанием АГ и ПИКС (ч²=6,02, р=0,014). Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ наиболее часто была диагностирована у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (71,9%), причем встречаемость ЭГЛЖ в этой группе статистически значимо выше, чем в остальных группах: с неосложненной АГ (28%, ч²=75,76, р<0,0001), с изолированной Стенокардией 2-3ФК (57,8%, ч²=6,44, р=0,011), с сочетанием АГ и стенокардии 2-3ФК (47,2%, ч²=19,86, р<0,0001), с сочетанием АГ и постинфарктного кардиосклероза (48,6%, ч²=15,02, р=0,0001). Следует отметить, что встречаемость концентрической гипертрофии была сопоставима и не имела статистического отличия в группах с артериальной гипертензией (АГ 1-2 стадии, АГ с сочетанием Стенокардии, АГ с ПИКС). Максимально КГЛЖ, в данном исследовании, встречалась при неосложненной артериальной гипертензии (46,9%), и статистически значимо отличалось от частоты встречаемости данного типа геометрии сердца у пациентов со Стенокардией 2-3ФК (12,4%, ч²=47,48, р<0,0001) и ПИКС (9,4%, ч²=56,81, р<0,0001). Таким образом, как можно видеть из графика на рисунке 1, в группе с неосложненной АГ наиболее часто встречаемый вид геометрии сердца это концентрическая гипертрофия ЛЖ. В группах ИБС без АГ (стенокардия 2-3ФК и ПИКС) - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, а в группах с сочетанием АГ с коронарогенными заболеваниями сердца (стенокардия и ПИКС) КГЛЖ и ЭГЛЖ встречаются в сопоставимых долях. Следовательно, при ишемическом ремоделировании, у большей части пациентов, развивается тип геометрии сердца с утратой нормальной эллипсоидной формы желудочка.

По мнению некоторых исследователей, TИММП-1 является сывороточным маркером фиброза миокарда, и, по-видимому, фиброзных изменений в сосудистой стенке (Jackson C., 2002). В ходе исследования было проведено изучение концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в плазме крови пациентов с различными заболеваниями сердечнососудистого континуума. Полученные результаты наглядно представлены графиком на рисунке 2. Как видно из представленных на графике данных, у всех пациентов с сердечнососудистой патологией, вне зависимости от заболевания сердечнососудистого континуума, уровень ТИММП-1 в плазме крови имеет статистически значимо более высокие значения (р<0,05), чем в плазме практически здоровых лиц (контрольная группа).

Рисунок 2. Уровень тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 при сердечно-сосудистых заболеваниях

Примечание: * - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой; # - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с ОИМ

Следует отметить, что концентрация ТИММП-1 в плазме пациентов с хроническими заболеваниями сердечнососудистого континуума была сопоставима, и не имела статистической значимости (р>0,05), однако при неосложненной артериальной гипертензии была наименьшей (р>0,05). Наибольший уровень тканевого ингибитора ММП-1 наблюдается при остром инфаркте миокарда, причем концентрация ТИММП-1 в плазме при остром инфаркте миокарда статистически значимо более высокая, чем в плазме пациентов с неосложненной артериальной гипертензии (р=0,0018) и со стабильной стенокардией 2-3 ФК (р=0,0367). Не отмечено статистических различий в концентрации ТИММП-1 при остром инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе (р=0,053), при остром инфаркте миокарде и сочетании ПИКС и АГ (р=0,092), при остром инфаркте миокарде и сочетании стенокардии 2-3 ФК и АГ (р=0,14). Повышение концентрации ТИММП-1 в острую стадию инфаркта миокарда связано с тем, что имеются данные, что толщина фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки в значительной степени зависит от активности матриксных металлопротеаз, поскольку эти ферменты способны расщеплять белки межклеточного матрикса.

Как известно ИПФР-1, это структурный аналог проинсулина, он опосредует рост-стимулирующий эффект гормона роста, который является физиологическим регулятором роста и сократимости миокарда (Nobels F. et al., 1992). Согласно данных некоторых исследований (Anker S.D. et al., 2001; Donaghy A.J. et al.,1996; Niebauer J. et al.,. 1998) снижение уровня ИПФР-1 является биохимическим маркером ухудшения анаболических процессов.

Рисунок 3. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 при сердечнососудистых заболеваниях

Примечание: * - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой; # - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с АГ; ^ - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении ОИМ

Было проведено сравнение содержания в плазме крови ИПФР-1 при артериальной гипертензии, хронических формах ИБС (стенокардия напряжения 2-3ФК и ПИКС), сочетание АГ с различными хроническими формами ИБС (стенокардия напряжения 2-3ФК и ПИКС) и при таком обострении ИБС, как инфаркт миокарда. Полученные результаты представлены на рисунке 3. Как видно, из данных представленных на графике (рисунок 3), у пациентов с хроническими формами ИБС, вне зависимости от наличия у них артериальной гипертензии, концентрация ИПФР-1 имеет статистически значимо более низкие значения, чем в контрольной группе. Так, уровень ИПФР-1 статистически значимо был ниже, чем в группе контроля, у пациентов с наличием стенокардии 2-3ФК (р=0,0015), с сочетанием АГ и стенокардии 2-3ФК (р=0,0008), с постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0066) и с сочетанием АГ и ПИКС (р=0,0064). Сходная картина и по отношению к концентрации ИПФР-1 у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. Так, уровень ИПФР-1 статистически значимо был ниже, чем в группе пациентов с неосложненной АГ, у пациентов с наличием стенокардии 2-3ФК (р=0,0015), с сочетанием АГ и стенокардии 2-3ФК (р<0,0001), с постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0022) и с сочетанием АГ и ПИКС (р=0,0016). В свою очередь, концентрация ИПФР-1 у пациентов с хроническими формами ИБС (стенокардия напряжения 2-3ФК и ПИКС), как с артериальной гипертензией, так и без нее, была сопоставима и не имела статистически значимых различий (р>0,05). Также, была сопоставима концентрация ИПФР-1 у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией и у лиц контрольной группы (р>0,05). Иная картина наблюдается в острую стадию инфаркта миокарда. Как видно из графика на рисунке 3, в острую стадию инфаркта миокарда наблюдается значительное увеличение концентрации ИПФР-1, причем данное увеличение было статистически значимо при сравнении со всеми группами: контрольная группа (р=0,003), артериальная гипертензия (р<0,0001), хронические формы ИБС, в том числе с сопутствующей АГ (р<0,0001).

Рассматривать проблему сердечно-сосудистого континуума, и в особенности миокардиального фиброза, невозможно без компонентов ренинангиотензинальдостероновой системы. В ходе работы, проводилось изучение концентрации альдостерона, одного из ключевых компонентов РААС. В культуре взрослых фибробластов сердца альдостерон через кортикоидные рецепторы 1-го типа стимулирует синтез коллагена (Brilla C.G. et al., 1992; Weber K.T. et al., 1992). Полученные результаты исследования концентрации альдостерона в плазме пациентов с различными заболеваниями сердечнососудистого континуума наглядно представлены на рисунке 4.

Рисунок 4. Концентрация альдостерона при сердечнососудистых заболеваниях

Примечание: * - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой; # - р<0,05, различие статистически значимо в сравнении с ОИМ

Как можно видеть из графика, при заболеваниях сердечнососудистого континуума наблюдается статистически значимо (р<0,0001) более высокая концентрация альдостерона в плазме крови, чем у лиц контрольной группы (практически здоровые). Уровень альдостерона имел наибольшее значение у пациентов с острым инфарктом миокарда, причем отмечается статистически значимое отличие от концентрации альдостерона в плазме крови пациентов с: артериальной гипертензией (р=0,0006), стенокардией напряжения 2-3ФК (р=0,0002), сочетанием артериальной гипертензии и стенокардии напряжения 2-3ФК (р=0,0005), постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0058), артериальной гипертензией и постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0364). Концентрация альдостерона при артериальной гипертензии, хронических формах ИБС (ПИКС и стенокардия 2-3 ФК) и сочетании данных патологий была сопоставима (р>0,05), однако, в на протяжении сердечнососудистого континуума отмечается некоторое увеличение его концентрации (рисунок 4). Таким образом, заболеваниях сердечнососудистого континуума наблюдается статистически значимое увеличение концентрации в плазме крови альдостерона и тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, чем у практически здоровых лиц (р<0,05).

При остром инфаркте миокарда наблюдается наибольший уровень альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и инсулиноподобного фактора роста-1. Также, следует отметить что, при хронических формах ИБС (ПИКС и стенокардия 2-3 ФК), как в сочетании с артериальной гипертензией, так и без неё, концентрации ИПФР-1, ТИММП-1 и альдостерона были сопоставимы (см. рисунки 2, 3 и 4).

Учитывая схожесть и однонаправленность изменений различных маркеров фиброза миокарда, для дальнейшего сравнения были объединены пациенты со стенокардией (независимо от наличия у них артериальной гипертензии - группа 1) и пациенты перенесшие инфаркт миокарда (независимо от наличия у них артериальной гипертензии - группа 2).

Таблица 3. Уровень маркеров фиброза миокарда при хронических формах ишемической болезни сердца

Как видно из результатов, представленных в таблице 3 уровень маркеров фиброза миокарда при хронических формах ишемической болезни сердца (независимо от наличия сопутствующей артериальной гипертензии) не имел статистических отличий.

Рассмотрение аспектов ремоделирования сердечно-сосудистой системы без, так называемого электрофизиологического ремоделирования сердца было бы не полным. Учитывая это, в ходе исследования было проведено сравнение количества зарегистрированных на сигнал-усредненной ЭКГ поздних потенциалов желудочков у пациентов с различными диагнозами сердечно-сосудистого континуума. Полученные результаты представлены на рисунке 5, реже всего ППЖ встречались у пациентов с неосложненной АГ, а чаще всего у пациентов с сочетанием АГ и ПИКС. Однако, статистически значимых различий в частоте регистрации ППЖ не отмечалось у пациентов с неосложненной АГ и стенокардией 2-3ФК (ч2=1,53, р=0,22). У пациентов с АГ с сопутствующей стенокардией 2-3ФК ППЖ регистрировались статистически значимо чаще чем у пациентов с неосложненной АГ пациентов (ч2=3,96, р=0,046), но у пациентов с ПИКС в сравнении с пациентами с неосложненной АГ не было отмечено статистически значимого различия в регистрации ППЖ (ч2=3,32, р=0,069). При этом у пациентов с неосложненной АГ и пациентов с АГ и ПИКС отмечалось статистически значимое различие в частоте встречаемости ППЖ (ч2=5,03, р=0,025). Также не отмечено статистического различия (р>0,05) в частоте встречаемости ППЖ у пациентов с хроническими формами ИБС вне зависимости от наличия у них артериальной гипертензии (рисунок 5). Учитывая это, было проведено сравнение частоты встречаемости поздних потенциалов желудочков у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадий и пациентов с хроническими формами ИБС вне зависимости от наличия у них артериальной гипертензии. Поздние потенциалы желудочков регистрировались у 31,9% пациентов с АГ 1-2 стадий, у пациентов со всеми хроническими формами ИБС ППЖ регистрировались в 44,7% случаев, данное различие имело статистическую значимость (ч2=6,42, р=0,011).

Рисунок 5. Частота регистрации поздних потенциалов желудочков у пациентов сердечно-сосудистого континуума

Важным морфологическим признаком гипертонического сердца является увеличение содержания в миокарде коллагена и фиброзной ткани. Такие факторы, как ангиотензин-II, альдостерон и др. обладают эффектом пролиферации фибробластов. Поэтому важным аспектом в ремоделировании сердца отводится увеличению содержания в миокарде коллагена. Было проведено сравнение процентного содержания коллагена у лиц контрольной группы и пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадии. В нашем исследовании процентное содержание коллагена в миокарде у лиц контрольной группы составило 1,58±0,34%, в то время как у пациентов страдающих артериальной гипертензией 1-2 стадий ОФИК составила 4,36±1,29%, различие данного параметра имело статистическую значимость (р<0,00001). Таким образом, содержание коллагена в миокарде пациентов страдающих артериальной гипертензией в 2,76 раза больше чем у лиц без артериальной гипертензии.

В исследовании был проведен корреляционный анализ уровня ИПФР-1 со структурно-функциональными показателями сердца. Было получено, что ИПФР-1 имеет статистически значимую корреляцию с большинством параметров ЭХО-кардиографии, так выявлено - отрицательная корреляция средней степени с КДР (r=-0,48, р=0,0001) и КСР (r=-0,33, р=0,0001), отрицательная корреляция средней степени с КДО (r=-0,42, р=0,0008) и КСО (r=-0,35, р=0,0001), отрицательная корреляция средней степени с УО (r=-0,40, р=0,0001), слабая отрицательная корреляция с толщиной задней стенки ЛЖ в систолу (r=-0,30, р=0,0004) и толщиной ЗСЛЖ в диастолу(r=-0,28, р=0,01), с ТМЖП в диастолу - (r=-0,40, р=0,0001), - отрицательная корреляция средней степени с ММЛЖ (r=-0,62, р<0,0001) и ИММЛЖ (r=-0,54, р<0,0001). Статистически значимых корреляций ИПФР-1 с фракцией выброса, фракцией укорочения, временем замедления максимальной скорости раннего наполнения (ВЗРН), временем изометрического расслабления ЛЖ (ВИР), миокардиальным стрессом (в систолу и диастолу) и выполняемой работой сердца выявлено не было.

Рисунок 6. Корреляционная связь ИПФР-1 с ОФИК у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадии

На рисунке 6 представлена корреляциия ИПФР-1 с процентным содержанием коллагена в миокарде, как видно из графика выявлена статистически значимая обратная корреляция данных параметров. То есть, у пациентов с артериальной гипертонией 1-2 стадии имеющих низкую концентрацию в крови ИПФР-1 отмечается более высокое содержание коллагеновых волокон в миокарде, что отражает нарастание миокардиального фиброза или ремоделирование миокардиального матрикса.

Кроме того, в исследовании было выявлено, что уровень ТИММП-1 имел статистически значимые корреляции с такими структурно функциональными параметрами сердца как: КСО (r=0,21, р=0,02), КДО (r=0,34, р<0,0001), КСР (r=0,19, р=0,029), КДР (r=0,35, р<0,0001), ударным объемом ЛЖ (r=0,36, р<0,0001), толщиной задней стенки ЛЖ в систолу (r=0,32, р<0,0001) и толщиной ЗСЛЖ в диастолу (r=0,33, р<0,0001), с ТМЖП в диастолу (r=0,35, р<0,0001), ММЛЖ (r=0,57, р<0,0001), ИММЛЖ (r=0,56, р=0,0001) и выполняемой работой сердца (r=0,22, р=0,028). Статистически значимых корреляций ТИММП-1 с фракцией выброса, фракцией укорочения, временем замедления максимальной скорости раннего наполнения (ВЗРН), временем изометрического расслабления ЛЖ (ВИР), и миокардиальным стрессом (в систолу и диастолу). Также при проведении корреляционного анализа концентрации ТИММП-1 с содержанием в интерстиции миокарда коллагена, была выявлена статистически значимая корреляция (прямая, средней степени) данных параметров (r=0,59, р<0,0001).

Для оценки совместного влияния ИПФР-1 и ТИММП-1 на ОФИК построен сплайн-график (рисунок 7).

Рисунок 7. Сплайн-график соотношения между концентрациями ИПФР-1, ТИММП-1 и ОФИК у пациентов с артериальной гипертонией 1-2 стадии

На представленном рисунке видно, что с увеличением концентрации ТИММП-1 и снижением концентрации ИПФР-1, в крови пациентов с АГ 1-2 стадии, происходит увеличение процентного содержания коллагена в их миокарде. При переводе данного графика в линейную модель была выведена следующая приближенная формула линейной закономерности ОФИК:

ОФИК=5,999+0,0049*ТИММП-0,0217*ИПФР

Таким образом, изменение концентраций ТИММП-1 и ИПФР-1 в плазме крови пациентов с АГ 1-2 стадии (увеличение ТИММП-1 и снижение ИПФР-1) свидетельствует о нарастании процессов ремоделирования сердца, ремоделировании не только мышечных структур, но и интестициального матрикса. Все это отражается в увеличении утолщении стенок ЛЖ, увеличение полости ЛЖ, увеличении ИММЛЖ, росту содержания коллагена в сердце.

Активация РААС ведет к вазоконстрикции артерий, к повышению общего периферического сосудистого сопротивления, к снижению эластических свойств артерий и способствует повышению и стабилизации АД, гипертрофии кардиомиоцитов, росту массы миокарда, увеличению степени фиброза (Paul, M. et al., 2006; Hiroyuki Kobori et al., 2007). Поэтому, в работе были рассмотрены компоненты системы РААС, в аспекте их влияния на кардиомиоциты, их гипертрофию, ремоделирование сердца и их воздействие на миокардиальный фиброз.

При проведении корреляционного анализа связей Ангиотензина-II со структурно-функциональными параметрами сердца было выявлено несколько статистически значимых корреляций. Так, Ангиотензин-II значимо коррелировал с толщиной задней стенки ЛЖ в систолу (r=0,39, р<0,007) и толщиной ЗСЛЖ в диастолу (r=0,46, р=0,001), с ТМЖП в диастолу (r=0,52, р<0,0001), ОТС (r=0,35, р=0,017), ММЛЖ (r=0,53, р<0,0001), ИММЛЖ (r=0,53, р<0,0001) и выполняемой работой сердца (r=0,35, р=0,028). С фракцией выброса, фракцией укорочения, временем замедления максимальной скорости раннего наполнения, временем изометрического расслабления ЛЖ, миокардиальным стрессом, КДО, КСО, КДР, КСР значимых корреляций не отмечено. Кроме того, ангиотензин-II имел статистически значимую корреляционную связь с процентным содержанием коллагена в миокарде (r=0,60, р<0,0001), что отражает его влияние на процессы ремоделирования сердца, в том числе и на такой компонент ремоделирования сердца, как интерстициальный фиброз.

Также, проводился анализ концентрации ангиотензинпревращающего фермента, как одного из компонентов РААС наиболее доступного в клинической практике. В ходе анализа связей АПФ со структурно-функциональными параметрами сердца было выявлено, что данный фермент имел статистически значимые корреляции с КСО (r=0,48, р<0,0001), КДО (r=0,50, р<0,0001), КСР (r=0,47, р=0,01), КДР (r=0,59, р<0,0001), ударным объемом ЛЖ (r=0,41, р<0,005), толщиной задней стенки ЛЖ в систолу (r=0,37, р=0,009) и толщиной ЗСЛЖ в диастолу (r=0,44, р=0,02), с ТМЖП в диастолу (r=0,51, р<0,0001), ММЛЖ (r=0,71, р<0,0001) и ИММЛЖ (r=0,62, р<0,0001), с остальными структурно-функциональными показателями сердца значимых корреляций не выявлено. Однако, была выявлена статистически значимая корреляция АПФ с уровнем миокардиального фиброза, а именно ОФИК (r=0,66, р<0,0001).

Другой важный компонент РААС - альдостерон. Альдостерон увеличивает экспрессию мессенджерной РНК ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в миокардиоцитах, определяя локальное образование ангиотензина II в миокарде (Brilla C.G. et al., 1992; Weber K.T. et al., 1992). Повышение концентрации альдостерона в крови при АГ ассоциируется с ростом клеток стромы с последующим нарушением структуры миокарда, интерстициальным фиброзом и изменением состава коллагена (Лапшина Л. А. и соавт. 2006). Поэтому, в исследовании не обошли вниманием данный важный элемент РААС. В ходе проведения исследования были выявлены статически значимые корреляционные связи альдостерона с некоторыми морфофункциональными параметрами сердца. Так, отмечена корреляционная связь альдостерона средней степени с КСО (r=0,38, р<0,0001), КДО (r=0,37, р<0,0001), КСР (r=0,38, р=0,002), КДР (r=0,41, р=0,001), толщиной ЗСЛЖ в диастолу (r=0,40, р=0,001), с ТМЖП в диастолу (r=0,35, р=0,001), ММЛЖ (r=0,52, р<0,0001) и ИММЛЖ (r=0,45, р<0,0001), и слабая корреляционная связь с ударным объемом ЛЖ (r=0,29, р=0,016), толщиной ЗСЛЖ в систолу (r=0,25, р=0,039). С остальными морфофункциональными параметрами сердца концентрация альдостерона в плазме крови значимых корреляций не отмечалось.