Метаболические маркеры миокардиального фиброза при артериальной гипертензии: диагностические, клинические и прогностические аспекты

На рисунке 8 показана корреляционная связь альдостерона с объемной фракцией интерстициального коллагена, это отражает влияние данного гормона на интерстициальные фибробласты, и как следствие, на нарастание интерстициального фиброза. В ходе многофакторного анализа влияния альдостерона и ангиотензина-II на интерстициальный фиброз, а именно содержания коллагена в миокарде, была выведена приближенная линейная модель с формулой связи ОФИК от альдостерона и ангиотензина-II (рисунок 9). Это отражает синергизм влияния альдостерона и ангиотензина-II на фибробласты сердца, которые под воздействием увеличенных концентрация данных гормонов продуцируют избыточное количество коллагена, способствуя миокардиальному интерстициальному фиброзу и ремоделированию интерстиция.

Рисунок 8. Корреляционная связь альдостерона с ОФИК у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадии

Рисунок 9. Соотношение между концентрациями Альдостерона и Ангиотензина-II и ОФИК у пациентов с артериальной гипертонией

При проведении в ходе исследования множественного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между объёмной фракцией интерстициального коллагена и концентрацией ИПФР-1 (=-0,54; R²=0,29; F=59,21); ТИММП-1 (=0,59; R²=0,35; F=75,56); альдостероном (=0,48; R²=0,22; F=21,33); ангиотензинном II (=0,60; R²=0,36; F=25,16); уровнем АПФ (=0,66; R²=0,44; F=32,72); стажем артериальной гипертензии (=0,34; R²=0,11; F=17,46).

Учитывая что, компоненты РААС, а особенно ангиотензин-II (Watanabe T. et al., 2005), способны активировать другие медиаторы, участвующие в процессах ремоделирования (факторы рост, колагеназы и прочие), в ходе исследования проведен анализ связей компонентов РААС с ТИММП-1 и ИПФР-1. Было выявлено что, все компоненты РААС имеют прямую статистически значимую корреляционную связь средней степени с ТИММП-1(с ангиотензином-2 - r=0,44, p=0,003; с АПФ - r=0,40, p=0,008; с альдостероном - r=0,49, p=0,001). В тоже время плазменные компоненты РААС имеют отрицательную корреляционную связь средней степени с концентрацией ИПФР-1: r= -0,42, p=0,005 с ангиотензином-2, r= -0,53, p=0,001 с АПФ и r= -0,46, p=0,002.

Нарушение геометрии левого желудочка сердца, по мере его развития, является не только процессом, отражающим прогрессирование гипертонической болезни, но и фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (Мартынов А.И. и соавт., 2000). В ходе исследования, больные АГ 1-2 стадии были разделены на 4 группы, в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка: с нормальной геометрией левого желудочка, концентрическим ремоделированием, эксцентрической гипертрофией левого желудочка и концентрической гипертрофией левого желудочка (Ganau A. et al.,1992). Было проведено исследование по взаимосвязи уровней ангиотензина-II, концентрации АПФ и альдостерона с характером нарушения геометрической модели сердца. На рисунке 10 представлены данные о концентрации ангиотензина-II в плазме крови у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадий с различными типами геометрии левого желудочка и у лиц контрольной группы. Как можно видеть, из данных представленных на рисунке 10, пациенты с артериальной гипертензией независимо от типа ремоделирования сердца, имели более высокие значения концентрации ангиотензина-II чем в контрольной группе. Однако, у пациентов с АГ с нормальной геометрией ЛЖ и пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ, уровень ангиотензина-II статистически не отличался от уровня альдостерона у лиц в контрольной группе и между собой. Пациенты с концентрической гипертрофией ЛЖ имели статистически значимо более высокое значение данного гормона по сравнению с уровнем ангиотензина-II в контрольной группе (р<0,0001), в сравнении с пациентами с артериальной гипертензией с нормальной геометрией ЛЖ (р=0,0002), в сравнении с пациентами с концентрическим ремоделированием ЛЖ (р=0,004) и пациентами с эксцентрической гипертрофией ЛЖ (р=0,04). Также, концентрация ангиотензина-II у пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ была статистически значимо более высокой, чем концентрация ангиотензина-II в контрольной группе (р=0,0005).

Рисунок 10. Концентрация ангиотензина-II при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа

*- р<0,05 в сравнении c КГ, НГ, КР и ЭГЛЖ; #- р<0,05 в сравнении c КГ

Рисунок 11. Концентрация АПФ при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа

1 - р<0,05 в сравнении с КГ, 2 - р<0,05 в сравнении с НГ,

3 - р<0,05 в сравнении с КР

Результаты сравнения концентрации АПФ у больных гипертонической болезнью с различной геометрией левого желудочка представлены на рисунке 11. Как можно видеть, из представленного на рисунке графика, наибольшая концентрация ангиотензинпревращающего фермента отмечается у пациентов с концентрической гипертрофией левого желудочка, причем уровень АПФ у этих пациентов статистически значимо различается, от уровня АПФ у лиц контрольной группы (р<0,0001), у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р=0,007) и пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ (р=0,004). Кроме этого, пациенты с нормальной геометрией и эксцентрической гипертрофией имели статистически значимо более высокое значение ангиотензинпревращающего фермента, чем в контрольной группе (р=0,01 и р=0,0015 соответственно) (рисунок 11).

На рисунке 12 представлены данные о концентрации альдостерона в плазме крови пациентов с артериальной гипертензией с различными типами геометрии левого желудочка и у лиц контрольной группы. Как можно видеть из представленных данных, наименьший уровень альдостерона был в контрольной группе, при этом статистически значимо различался от уровня альдостерона у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,0001), с эксцентрической гипертрофией ЛЖ (р<0,0001), концентрической гипертрофией ЛЖ (р<0,0001).

Рисунок 12. Концентрация альдостерона при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа

1- р<0,05 в сравнении с КГ, 2 - р<0,05 в сравнении с НГ и КР

Статистического различия между концентрацией альдостерона в контрольной группе и пациентов с концентрическим ремоделированием не отмечено. Уровень альдостерона у пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ и эксцентрической гипертрофией ЛЖ были сходны. Концентрация альдостерона у пациентов с КГЛЖ была статистически значимо выше чем у пациентов с нормальной геометрией (р=0,048) и пациентов с концентрическим ремоделированием (р=0,021), также альдостерона у пациентов с ЭГЛЖ была статистически значимо выше чем у пациентов с нормальной геометрией (р=0,036) и пациентов с концентрическим ремоделированием (р=0,017).

Анализируя содержание коллагена в миокарде, у пациентов с артериальной гипертензией, в зависимости от типа геометрии сердца, были получены данные, которые представлены на рисунке 13. У пациентов с артериальной гипертензией вне зависимости от типа геометрии левого желудочка ОФИК была статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Причем наименьшее значение ОФИК отмечено у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ, а наибольшее у пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ. Это отражает процесс ремоделирования интерстиция, которое происходит параллельно с процессом перестройки кардиомиоцитов.

Рисунок 13. Объёмная фракция интерстициального коллагена при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа

1 - р<0,0001 в сравнении с КГ, 2 - р<0,0001 в сравнении с НГ

3 - р<0,0001 в сравнении с КР, 4 - р<0,0001 в сравнении с ЭГЛЖ

При исследовании содержания ИПФР-1 в сыворотке крови в зависимости от типа геометрии сердца было выявлено, что концентрация ИПФР-1 в контрольной группе не имела статистического отличия от концентрации ИПФР-1 у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ, с концентрическим ремоделированием и концентрической гипертрофией ЛЖ (рисунок 14). Однако, пациенты с эксцентрической гипертрофией ЛЖ имели статистически значимо более низкое значение ИПФР-1 в сравнении с контрольной группой (р=0,0075), с пациентами с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,0001), с концентрическим ремоделированием (р=0,0015) и концентрической гипертрофией ЛЖ (р=0,0008).

Также в исследовании изучалась концентрация TИММП-1 у пациентов с АГ в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ (рисунок 15). Было выявлено, что в контрольной группе концентрация ТИММП-1 статистически значимо ниже (р<0,05), чем у пациентов с артериальной гипертензией, вне зависимости от типа геометрии ЛЖ. Кроме того, уровень ТИММП-1 у пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ статистически значимо выше чем у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р<0,0001) и концентрическим ремоделированием (р<0,0001), концентрация ТИММП-1 у пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ статистически значимо выше чем у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (р=0,001) и концентрическим ремоделированием (р=0,001).

Рисунок 14. Концентрация ИПФР-1 при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа;

* - различие статистически значимо (р<0,05 в сравнении с пациентами с ЭГЛЖ)

Рисунок 15. Концентрация ТИММП-1 при различных типах геометрии левого желудочка

Примечание: КГ- контрольная группа

1- р<0,05 в сравнении с КГ, 2 - р<0,05 в сравнении с НГ и КР

Учитывая, что у пациентов с концентрической и эксцентрической гипертрофией ЛЖ, по некоторым из гормонов и ферментов наблюдалась сходная динамика данных параметров, все пациенты с АГ 1-2 стадии были разделены на 2 группы в зависимости от ИММЛЖ, 1 группа - пациенты без ГЛЖ (с нормальным значением ИММЛЖ), в эту группы вошли пациенты с нормальной геометрией ЛЖ и концентрическим ремоделированием, 2 группа - пациенты с ГЛЖ (с повышенным значением ИММЛЖ), в эту группы вошли пациенты с концентрической и эксцентрической гипертрофией ЛЖ.

Таблица 3 Состояние РААС и маркеров фиброза миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от наличия ГЛЖ

Как можно видеть из таблицы 3, у пациентов с артериальной гипертензией с наличием гипертрофии левого желудочка (ИММЛЖ больше нормальных значений) уровни ангиотензина-ІІ, АПФ, альдостерона и ТИММП-1 были статистически значимо выше, чем у пациентов без ГЛЖ. При этом уровень ИПФР-1 у пациентов с ГЛЖ статистически значимо ниже, чем у пациентов с отсутствием поражения сердца, в виде ГЛЖ (таблица 3).

При анализе содержания коллагена в сердце у пациентов в зависимости от наличия ГЛЖ, было выявлено что, ГЛЖ ассоциируется с статистически значимым более высоким значением ОФИК (рисунок 16). Как известно, избыточное накопление коллагена в экстрацеллюлярном матриксе приводит к повышению жесткости миокарда, что обусловливает развитие диастолической дисфункции миокарда. (Bradford C. et al., 2007). В ходе нашей работы была изучена ОФИК у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от наличия у них, при эхокардиографическом исследовании, диастолической дисфункции левого желудочка. На рисунке 17 представлены данные о содержании коллагена в экстрацеллюлярном матриксе (ОФИК) у пациентов в зависимости от наличия диастолической дисфункции левого желудочка. Таким образом, у пациентов, у которых имелась диастолическая дисфункция левого желудочка, отмечается статистически значимо более высокое значение ОФИК, что подтверждает их прямую причинно-следственную связь.

Рисунок 16. Объемная фракция интерстициального коллагена у пациентов с АГ в зависимости от наличия ГЛЖ

Рисунок 17. Объемная фракция интерстициального коллагена у пациентов с АГ в зависимости от наличия диастолической дисфункции ЛЖ

Кроме того, был проведен анализ концентраций компонентов РААС, ИПФР-1 и ТИММП-1 в зависимости от наличия диастолической дисфункции ЛЖ, полученные данные представлены в таблице 4. Как можно видеть из данных представленных в таблице 4, у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ отмечаются статистически значимо более высокая активность РААС, о чем свидетельствуют более высокие концентрации ангиотензина-ІІ, АПФ и альдостерона. Наряду с этим, у пациентов с ДДЛЖ отмечается снижение уровня ИПФР-1 (р<0,0001), что является биохимическим маркером ухудшения анаболических процессов у данных пациентов по сравнению с пациентами с сохраненной диастолической функцией ЛЖ. Учитывая что, ТИММП-1 является сывороточным маркером фиброза миокарда (Jackson C., 2002) и соответственно с его ростом увеличивается жесткость миокарда, мы также провели анализ концентрации данного фермента в зависимости от наличия диастолической дисфункции левого желудочка. Было выявлено, что концентрация ТИММП-1 в крови пациентов с ДДЛЖ была статистически значимо более высокой, чем у пациентов с артериальной гипертензией с сохраненной диастолической функцией ЛЖ (таблица 4).

Таблица 4

Состояние РААС и маркеров фиброза миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от наличия диастолической дисфункции ЛЖ

В ходе работы, для изучения связи уровня АД с плазменными маркерами фиброза, было проведено сравнение состояния ренин-ангиотензинальдостероновой системы, уровни ТИММП-1 и ИПФР-1 у пациентов с АГ с различными уровнями АД (таблица 5).

Таблица 5 Концентрация компонентов РААС, ИПФР-1 и ТИММП-1 в зависимости от степени артериальной гипертензии

Как можно видеть из представленных в таблице 5 данных, у пациентов с АГ концентрация компонентов РААС (АПФ, ангиотензин- ІІ, альдостерон) не зависела от степени артериальной гипертензии. Схожая картина наблюдается и по инсулиноподобному фактору роста-1 и тканевому ингибитору матриксной металлопротеиназы. При оценке объемной фракции интерстициального коллагена у пациентов с различной степенью артериальной гипертензии, было выявлено, что ОФИК у при 1-й и 2-й степени АГ, также при 2-й и 3-й степени АГ, была сопоставима (р>0,05). Однако, содержание коллагена у пациентов с 3-й степенью АГ было статистически значимо выше чем, у пациентов с 1-й степенью АГ (р=0,022). Также был проведен корреляционный анализ ОФИК с уровнями САД, ДАД и СрАД по данным суточного мониторирования АД и с уровнями по данным офисного измерения АД. В ходе корреляционного анализа ОФИК с уровнями АД (по данным СМАД) мы получили следующие результаты - ОФИК имел статистически значимые корреляционные связи слабой степени с дневным среднединамическим АД (r=0,20, р=0,046), ночным САД (r=0,20, р=0,042), ночным ДАД (r=0,22, р=0,026), ночным среднединамическим АД (r=0,20, р=0,045). Офисное САД также статистически значимо коррелировало (связь слабой степени) с ОФИК (r=0,21, р=0,011). Учитывая что, большое значение имеет не только сам по себе уровень повышения АД, но и время, в течение которого у пациента сохраняется АД выше нормальных значений, был проведен анализ связи ОФИК с индексами времени АД. В ходе анализа корреляций ОФИК с индексами времени АД в дневное время не отмечалось, но были выявлены слабые положительные корреляции ОФИК с индексами времени АД в ночное время (САД - r=0,26, р=0,018; ДАД - r=0,29, р=0,008; СрАД - r=0,26, р=0,018). Кроме того, немаловажное значения в структурной перестройке системы кровообращения (сердца и сосудов) имеет и время воздействия на систему повышенным артериальным давления, иными словами стаж заболевания.

Для изучения влияния длительности повышенного АД на развитие фиброза в миокарде, в исследовании все пациенты с артериальной гипертензией были разделены на 3 группы в зависимости от длительности АГ: 1-я группа - пациенты со стажем АГ менее 5 лет, 2-я группа - стаж АГ от 5 до 10 лет, 3-я группа - стаж АГ более 10 лет. При анализе уровня интерстициального коллагена в миокарде (ОФИК) у пациентов с АГ в зависимости от длительности заболевания было выявлено, что наименьшее значение ОФИК отмечено у пациентов 1-й группы (АГ менее 5 лет), а наибольшая ОФИК у пациентов с АГ более 10 лет (группа 3) (рисунок 18).

Следует отметить, что ОФИК у пациентов 1-й группы был статистически значимо ниже, чем у пациентов 2-й группы (р=0,008) и 3-й группы (р=0,0006). ОФИК у пациентов со стажем от 5 до 10 лет, значимо не отличалась от ОФИК у пациентов с длительностью АГ более 10 лет (рисунок 18).

Рисунок 18. Объемная фракция интерстициального коллагена у пациентов в зависимости от длительности артериальной гипертензии

Примечание: *- р<0,05 в сравнении с пациентами с 1степенью АГ

При изучении концентрации ИПФР-1 у пациентов с различной длительностью артериальной гипертензии, выявлено, что с увеличением длительности АГ у пациентов отмечается снижение уровня ИПФР-1 в плазме крови. Причем, уровень ИПФР-1 у пациентов со стажем АГ более 10 лет статистически значимо ниже (р=0,014), чем у пациентов с АГ менее 5 лет. Противоположная картина по концентрации ТИММП-1, при увеличении стажа АГ отмечается увеличение уровня ТИММП-1, но при этом различие в концентрации ТИММП-1 в различных группах не отмечено (р>0,05) (таблица 6). Следует отметить, что плазменная концентрация компонентов РААС (ангиотензин-II, АПФ и альдостерон) не зависела от длительности артериальной гипертензии.

Таблица 6 Концентрация ИПФР-1 и ТИММП-1 в зависимости от стажа артериальной гипертензии

В литературе одной из причин прогрессирования хронической сердечной недостаточности называют дефицит гормона роста и ИПФР-1. В ходе исследования было выявлено, что концентрация ИПФР-1 пациентов с 1-м ФК ХСН (157,26±25,52 нг/мл) и у пациентов со 2-м ФК ХСН (155,09±21,78 нг/мл) статистически не различались. У пациентов с 3-м ФК ХСН концентрация ИПФР-1 была наименьшей, и составила 140,08±18,67 нг/мл, при этом наблюдалось статистически значимое различие по сравнению концентрацией ИПФР-1 у пациентов с 1-м ФК ХСН (р=0,013) и 2-м ФК ХСН (р=0,034). Однако, корреляции уровня ИПФР-1 с миокардиальным стрессом в систолу и диастолу, а также с фракцией выброса выявлено не было (р>0,05). Учитывая что, в развитии и прогрессировании ХСН огромную роль играет РААС, в исследовании было проведено сравнение уровня компонентов РААС у пациентов с различными функциональными классами ХСН, результаты представлены в таблице 7. Как можно видеть из данных представленных в таблице, содержание АПФ и ангиотензина-ІІ в плазме крови у пациентов с артериальной гипертензией выше у пациентов с более высокими функциональными классами ХСН. Следует отметить, что уровень АПФ у пациентов с 2-м и 3-м ФК значимо выше, чем у пациентов с 1 ФК (р=0,0049 и р=0,0018 соответственно), а концентрация ангиотензина-ІІ статистически значимо отличалась только у пациентов с 3 ФК и 1 ФК (р=0,029), уровень ангиотензина-II у пациентов с 2-м ФК хотя и был выше на 18,5%, но статистически не различался (р=0,07). Учитывая, что матриксная металлопротеаза-1 участвует в процессах деградации коллагена в миокарде, с увеличением содержания коллагена в миокарде, страдают процессы расслабления миокарда, также и его сократительная способность (Шляхто Е.В. и соавт., 2003; Jackson C., 2002), был проведен анализ уровня тканевого ингибитора ММП-1 у пациентов с различными функциональными классами ХСН. Выявлено, что уровень ТИММП-1 у пациентов с 3 ФК ХСН был на 12% выше, чем у пациентов с 1 ФК, но при этом статистического различия не отмечалось (р=0,13). У пациентов со 2 ФК ХСН уровень ТИММП-1 был на 14,5%, при этом данное различие было статистически значимо (р=0,032).

Таблица 7 Состояние РААС и маркеров фиброза миокарда в зависимости от функционального класса ХСН

Как было показано выше, гормональные маркеры фиброза миокарда, в основном имеют связь с прогрессированием ХСН, и, следовательно, следует ожидать, что содержание интерстициального коллагена будет выше у пациентов с более высоким ФК ХСН, что и было выявлено в ходе нашего исследования (рисунок 19).

Рисунок 19. Объемная фракция интерстициального коллагена у пациентов в зависимости функционального класса ХСН

Примечание: *- р<0,05 в сравнении с пациентами с 1 ФК ХСН

Как видно из графика, ОФИК у пациентов с 2 и 3 ФК ХСН статистически значимо выше, чем у пациентов с 1 ФК ХСН (р=0,004 и р<0,0001 соответственно). Однако статистически значимых отличий в ОФИК у пациентов 2 и 3 ФК ХСН не отмечено, хотя ОФИК у пациентов с 3 ФК ХСН на 15% выше, чем у пациентов со 2 ФК ХСН.

Мощность сокращений левого желудочка является мерой напряжения или энергии, развиваемой сократительным миокардом при выполнении им работы по передвижению крови в замкнутой системе сосудов (Яблучанский Н.И. и соавт., 2004). При проведении корреляционного анализа была выявлена статистически значимая отрицательная связь средней степени ОФИК с мощностью сокращений левого желудочка (r=-0,58, р<0,001). Также были обнаружены статистически значимые корреляционные связи мощности сокращения левого желудочка с: тканевым ингибитором матриксной металлопротеазы-1 (r=-0,33, р=0,047), альдостероном (r=-0,38, р=0,023), инсулиноподобным фактором роста-1 (r=0,39, р=0,019). Значимых корреляций концентраций в плазме крови АПФ и ангиотензина-II с мощностью сокращения левого желудочка не выявлено.

При проведении, в ходе исследования, множественного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между геометрией левого желудочка и ОФИК (=0,50; R²=0,25; F=50,68); суточным индексом САД (=-0,25; R²=0,06; F=7,74); стажем артериальной гипертензии (=0,30; R²=0,09; F=13,11); между наличием у пациентов диастолической дисфункции ЛЖ и ОФИК (=0,64; R²=0,40; F=97,81); концентрацией ИПФР-1 (=-0,39; R²=0,15; F=25,02); концентрацией ТИММП-1 (=0,35; R²=0,12; F=18,41); индексом ММЛЖ (=0,65; R²=0,43; F=102,12). Также, в ходе проведения множественного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между функциональными классами ХСН и ОФИК (=0,39; R²=0,16; F=26,30); удельным периферическим сопротивлением сосудов (=-0,31; R²=0,09; F=11,24); массой миокарда ЛЖ (=0,37; R²=0,14; F=21,71); индексом ММЛЖ (=0,50; R²=0,25; F=45,68); стажем АГ (=0,77; R²=0,59; F=195,38).

В ходе исследования проведено изучение связи электрического ремоделирования сердца с миокардиальным фиброзом и его маркерами.На рисунке 20 представлено содержание коллагена в миокарде пациентов с артериальной гипертензией, в зависимости от наличия поздних потенциалов желудочков при проведении. Как видно из графика, у пациентов с ППЖ отмечается статистически значимое более высокое содержание коллагена (4,87±1,09%), чем у пациентов с отсутствием ППЖ (4,08±1,30%). У пациентов с артериальной гипертензией у которых зарегистрированы ППЖ концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 в плазме крови была ниже чем у пациентов без ППЖ, причем различие имело статистическую значимость (р=0,0017). Так, уровень ИПФР-1 у пациентов с АГ с ППЖ составил 145,02±19,62нг/мл, а у пациентов с АГ без ППЖ - 158,02±23,88нг/мл. Содержание тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в плазме крови пациентов у которых были зарегистрированы ППЖ было статистически значимо выше, чем у пациентов с отсутствием ППЖ (р<0,0001), так концентрация ТИММП-1 у пациентов с ППЖ составила 434,09±106,00нг/мл, в то время как у пациентов у которых ППЖ не были зарегистрированы - 296,43±108,58нг/мл.

Рисунок 20. Объёмная фракция интерстициального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией с поздними потенциалами желудочков

Также, у пациентов с артериальной гипертензией, у которых были зарегистрированы поздние потенциалы желудочков был более высокий уровень альдостерона (р=0,001). Концентрация альдостерона в плазме крови у пациентов с зарегистрированными ППЖ составила 150,86±28,89пг/мл, а у пациентов с отсутствием ППЖ при проведении СУ-ЭКГ уровень альдостерона составил 122,34±38,79пг/мл. Также следует отметить тот факт, что концентрация ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с зарегистрированными ППЖ (73,11±28,28ед/л) оказалась статистически значимо выше (р=0,0017), чем у пациентов с отсутствием поздних потенциалов желудочков (46,74±24,36ед/л). Однако, в концентрации ангиотензина-II такой закономерности не наблюдалось, и его концентрации у пациентов в зависимости от зарегистрированных ППЖ не имели статистически значимого различия (р=0,061). Так, уровень ангиотензина-II у пациентов с зарегистрированными ППЖ составил - 51,30±12,91пг/мл, а у пациентов с отсутствием ППЖ - 43,00±15,27пг/мл. Также, в ходе проведения множественного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между наличием у пациентов АГ поздних потенциалов желудочков и концентрацией ТИММП-1 (=-0,47; R²=0,28; F=26,61).

Обследование, проведенное в группе пациентов, на фоне постоянной 12 месячной антигипертензивной терапии, выявило, что у пациентов, кроме достижений целевых значений АД, произошло уменьшение содержания коллагена в миокарде на 9,2%, с 4,36±1,32% до 3,96±1,33%, однако данное изменение ОФИК не имело статистической значимости (р=0,24). Повторный анализ маркеров фиброза выявил, что концентрация ИПФР-1 практически не изменилась. Так в данной группе пациентов исходный уровень ИПФР-1 составил 155,52±23,91 нг/мл, а на фоне постоянной антигипертензивной терапии в течение одного года - 156,61±20,29 нг/мл. Иная динамика отмечается в плазменной концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1. В исследуемой группе концентрация ТИММП-1 до назначения антигипертензивной терапии составила 333,82±127,14 нг/мл, на фоне проводимой антигипертензивной терапии было отмечено статистически значимое (р=0,048) снижение концентрации ТИММП-1 на 17,6% и составила 275,18±93,14нг/мл. При этом хочется отметить тот факт, что несмотря на некоторое снижение толщины ЗСЛЖ и МЖП, ММЛЖ и ИММЛЖ, снижение данных структурных параметров левого желудочка не имело статистической разницы (р>0,05).

За 142 пациентами с неосложненной артериальной гипертензией (1-2 стадия) проводилось динамическое наблюдение в течение 18-24 месяцев. За период наблюдений в исследуемой группе у 4 пациентов артериальная гипертензия была осложнена острым нарушением мозгового кровообращения, у 3 пациентов - инфарктом миокарда. У 5 был зарегистрирован дебют ИБС в виде ОКС без подъёма SТ с последующей стабилизацией стенокардии. Таким образом, всего было зафиксировано 12 сердечно-сосудистых катастроф, частота развития сердечно-сосудистых осложнений в наблюдаемой группе составила 0,085.

Рисунок 21. ИПФР-1 у пациентов в зависимости от исхода АГ

При проведении множественного регрессионного анализа о влиянии структурно-функциональных параметров сердца, содержании коллагена в миокарде, плазменных концентраций ИПФР-1, ТИММП-1 и альдостерона, показателей суточного мониторирования АД было выявлено, что низкий уровень ИПФР-1 является независимым предиктором развития сосудистых катастроф (R²=0,15; в= -0,39; р <0,001, рисунок 21), увеличенная концентрация ТИММП-1 (R²=0,07; в=0,27; р <0,001), и ИММЛЖ (R²=0,15 в=0,35; р <0,001), связаны с риском сердечно-сосудистой катастрофы.

Развитие острого инфаркта миокарда приводит к комплексным архитектурным изменениям как поврежденного, так и неповрежденного миокарда. Дилатация левого желудочка и истончение в месте инфаркта -- наиболее значимые структурные изменения, которые повышают риск развития осложнений. Одним из ведущих механизмов в процессе заживления ИМ является повреждение и потеря экстрацеллюлярного матрикса, что играет ведущую роль в патогенезе ремоделирования миокарда ЛЖ. Поэтому в ходе проведения исследовательской работы было проведено комплексное изучение маркеров интерстициального миокардиального фиброза в острую стадию инфаркта миокарда и оценена динамика данных показателей у данных пациентов через 2,5-3 недели стационарного лечения.

Уровень ТИММП-1 у пациентов в острую стадию ИМ составил 418,19±103,77 нг/мл и был статистически значимо выше, чем у практически здоровых лиц - 103,44±7,06 нг/мл (р<0,0001), Уровень ТИММП-1 у пациентов с ОИМ через 2,5-3 недели, на фоне проводимой терапии составил 366,70±93,34 нг/мл, причем снижение ТИММП-1, по сравнению с исходным значением в острую стадию, имело статистическую значимость (р=0,046).

Концентрация ИПФР-1 у пациентов с инфарктом миокарда в острую стадию составила 172,81±20,02 нг/мл через 2,5-3 недели, на фоне проводимой терапии концентрация ИПФР-1 составила 161,20±22,19 нг/мл. Таким образом, у пациентов с инфарктом миокарда находящихся на стационарном лечении отмечается снижение концентрации ИПФР-1 на 6,7%. Несмотря на то что данное снижение было статистически не значимо (р=0,055), динамика уровня ИПФР-1, по сравнению с исходным значением в острую стадию, имела достаточно выраженную тенденцию к уменьшению.

У пациентов с инфарктом миокарда находящихся на стационарном лечении, на протяжении 2,5-3 недель, отмечается статистически значимое (р=0,003) снижение концентрации альдостерона в плазме крови на 15,1% с 165,12±32,67 пг/мл до 140,24±22,78 пг/мл.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частый тип ремоделирования сердца при изолированном течении артериальной гипертензии - концентрическая гипертрофия левого желудочка (46,9%), при коморбидном течении артериальной гипертензии (стенокардия и ПИКС)- концентрическая и эксцентрическая гипертрофия левого желудочка встречаются в равных долях. При хронической ишемической болезни сердца (стенокардия и ПИКС), без сопутствующей АГ, ремоделирование сердца происходит чаще по типу эксцентрической гипертрофии левого желудочка.

2. В крови пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца отмечается увеличение концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, альдостерона которые способствуют появлению и нарастанию дисбаланса между синтезом и распадом коллагена в экстрацеллюлярном матриксе, что приводит к увеличению коллагена в сердце. У пациентов с хроническими формами ишемической болезни сердца отмечается более низкая концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 по сравнению с артериальной гипертензией и практически здоровыми лицами.

3. Увеличение объемной фракции интерстициального коллагена обусловлено каскадом нейрогормональных изменений, в том числе измененией в ренинангиотензинальдостероновой системе, системе матриксных металлопротеаз и их ингибитора (ингибитор матриксной металлопротеазы-1), системе гормона роста и его медиатора инсулиноподобного фактора роста-1.

4. Формирование диастолической дисфункции сердца и снижение мощности сокращений левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией ассоциировано с увеличением содержания коллагена в интерстициальном матриксе, обусловленное влиянием тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, альдостерона и инсулиноподобного фактора роста-1. Это проявляется более тяжелыми клиническими проявлениями (более высокий ФК) хронической сердечной недостаточности.

5. Электрическая нестабильность миокарда у пациентов с артериальной гипертензией детерминирована изменением метаболических маркеров миокардиального фиброза, а именно, увеличением концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, альдостерона и снижением плазменного уровня инсулиноподобного фактора роста-1. Увеличенная концентрация тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 является независимым предиктором регистрации поздних потенциалов левого желудочка.

6. Низкий уровень инсулиноподобного фактора роста-1, увеличенная концентрация тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и высокий индекс массы миокарда левого желудочка являются независимыми предикторами развития сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт), у пациентов с артериальной гипертензией. Постоянная антигипертензивная терапия в течение 12 месяцев сопровождается статистически значимым снижением плазменного уровня тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и тенденции к уменьшению содержания коллагена в интерстициальном матриксе миокарда.

Практические рекомендации

В комплексную программу обследования пациентов с артериальной гипертензией необходимо включение неинвазивных методов изучения содержания коллагена в экстрацеллюлярном матриксе сердца - объёмная фракция интерстициального коллагена, методов оценки плазменной концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и инсулиноподобного фактора роста. Определение данных показателей позволяет выявить пациентов с более высоким риском сосудистых катастроф и фатальных аритмий. Динамика уровней метаболических маркеров фиброза миокарда рекомендуется для контроля эффективности антигипертензивной терапии.

Выявленные нарушения в системах металлопротеаз/ингибиторов металлопротеаз и гормон роста/инсулиноподобный фактор роста у пациентов с артериальной гипертензией, способствующие развитию и прогрессированию ремоделирования сердечно-сосудистой системы, которые могут быть потенциально модифицированы длительной постоянной терапией, что подтверждает необходимость постоянной, непрерывной антигипертензивной терапии с проведением динамического контроля за состоянием данных систем и содержания коллагена в миокарде.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Разин В.А Влияние модифицируемых и немодифицифируемых факторов на электрическую стабильность миокарда у больных артериальной гипертензией / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, В.И.Рузов, О.В.Лукъяненко, А.Н.Баландин, П.С.Смирнов // Артериальная гипертония.-2004.-т.10.-№1.- С.32-36.

2. Разин В.А. Влияние степени артериальной гипертонии на морфофункциональные показатели миокарда у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, О.В.Лукьяненко, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, А.Н.Сапожников, Е.В.Мовчан // Нижегородский медицинский журнал. - 2004.-Вып. 4.- С.21-25.

3. Разин В.А. Вегетативная регуляция ритма сердца и показатели сигнал-усредненной ЭКГ у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, О.В.Лукьяненко, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, А.Н.Сапожников, Е.Е.Юдина // Артериальная гипертония. - 2005.-т.11.-№1.- С.52-55.

4. Разин В.А. Возрастные особенности суточного профиля артериального давления и структурно-функциональных параметров сердца у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, О.В.Лукьяненко, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, А.Н.Сапожников, С.А.Шарангин // Клиническая геронтология.-2005.-т.11.-№2.-С. 35-40.

5. Разин В.А. Структурно-функциональное состояние миокарда и показатели сигнал-усредненной электрокардиограммы у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, О.В.Лукьяненко, А.Н.Сапожников, С.А.Шарангин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. №6, часть 2, С.21-26.

6. Разин В.А. Показатели сигнал-усредненной ЭКГ у больных гипертонической болезнью с различными типами суточных ритмов артериального давления / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, В.И.Рузов, А.Н.Сапожников // Артериальная гипертония. - 2005.-т.11.-№4.- С.252-256.

7. Разин В.А. Влияние концентрации сульфгидрильных групп в плазме крови на показатели гемодинамики у больных гипертонической болезнью и возможности её коррекции / Х.Ауади, В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, Е.В.Ярзуткина // Вестник новых медицинских технологий. -2007.-Т.XIV, №3.-С.97-99.

8. Разин В.А. Гендерно-возрастные особенности электрофизиологического ремоделирования сердца у больных артериальной гипертонией / Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, В.А.Разин, Е.Е.Юдина // Артериальная гипертония. - 2009.-т.15.-№1.-С.57-64.

9. Разин В.А. Влияние нарушений липидного обмена на электрофизиологическое ремоделирование сердца у больных гипертонической болезнью / Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, В.А.Разин, Д.Н.Болучевский, А.С.Верушкина, А.А.Сяпукова// Клиническая медицина.-2009.-№11.-С.34-38.

10. Разин В.А. Активность ренинангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью I-II стадий /В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.Е.Юдина// Сибирский медицинский журнал, 2010, Том 25, №2, Выпуск 2. С.98-99.

11. Разин В.А. Связь ренинангиотензин-альдостероновой системы, у пациентов с артериальной гипертензией, с миокардиальным фиброзом / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан, С.В.Логинов// Международный научно-практический журнал «Кардиология в Беларуси».- 2011.-№ 5 (18)-С.226.

12. Разин В.А. Уровень тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и содержание коллагена в миокарде при артериальной гипертензии с диастолической дисфункцией левого желудочка / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан, Ю.В.Башкирова // Международный научно-практический журнал «Кардиология в Беларуси».- 2011.-№ 5 (18)-С.227-228.

13. Разин В.А. Роль ангиотензина-II в процессах электрофизиологического ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертонией с нормальной геометрией левого желудочка / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин // Международный научно-практический журнал «Кардиология в Беларуси».- 2011.-№ 5 (18)-С.208.

14. Разин В.А. Миокардиальный фиброз и инсулиноподобный фактор роста-1 при артериальной гипертензии, связь со структурно-функциональными изменениями сердца / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан // Журнал «ТЕРАПЕВТ».- 2012.- № 3.-С.4-8.

15. Разин В.А. Стохастическая модель системы стабилизации систолического артериального давления в диагностике артериальной гипертензии и оценке эффективности терапии / М.С.Гаврилова, В.А. Разин, А.А.Бутов, Р.Х.Гимаев // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. ХIX, №3 - С. 6-9.

16. Разин В.А. Нарушение электрофизиологических свойств миокарда у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа / Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, В.А.Разин // Журнал «Клиническая медицина».-2012.-№2.-С.-35-39.

17. Разин В.А. Сывороточный компоненты ренин-ангиотензиновой системы, их связь с процессами ремоделирования сердца у больных гипертонической болезнью / В.А.Разин, Х.Ауади, Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, Е.В.Мовчан // XV Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с IV Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. Тюмень.-2008.-С.85-86.

18. Разин В.А. Ремоделирование сердца у больных гипертонической болезнью в зависимости от показателей активности ренин-ангиотензиновой системе в плазме крови / Х.Ауади, В.А.Разин, В.И.Рузов, Р.Х.Гимаев, Е.В.Чернышева// Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия. Клиническая медицина. - 2008. - Вып.1 (13). - С.10-16.

19. Разин В.А. Структурно-функцинальное состояние сердца и показатели вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью / Р.Х.Гимаев, В.И.Рузов, В.А.Разин, А.Н.Сапожников // Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия. Клиническая медицина. - 2008. - Вып.1 (13). - С.30-36.

20. Разин В.А. Гендерно-возрастные особенности ремоделирпования сердца у больных гипертонической болезнью / В.И.Рузов, М.В.Крестьянинов, Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, В.А.Шарангин, Е.Е.Юдина// Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия. Клиническая медицина. - 2008. - Вып.1 (13). - С.112-119.

21. Разин В.А. Состояние систолической функции и ремоделирование левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью сердца с сопутствующей ишемической болезнью сердца / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, М.С.Гаврилова, Ю.В.Башкирова // 46-я межрегиональная научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения», Материалы.-Ульяновск, 2011.-С.165.

22. Разин В.А. Объемная фракция интерстициального коллагена и особенности геометрии левого желудочка при гипертоническом ремоделировании / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин, Н.Ф.Бородкова, О.А.Сафронова // 46-я межрегиональная научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения», Материалы.-Ульяновск, 2011.-С.190-192.

23. Разин В.А. Инсулиноподобный фактор роста -1 у пациентов с гипертонической болезнью с сопутствующей ишемической болезнью сердца / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан, И.В.Разина// 46-я межрегиональная научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения», Материалы.-Ульяновск, 2011.-С.689-690.

24. Разин В.А. Взаимосвязь изменения геометрии левого желудочка с уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 у больных артериальной гипертонией / Р.Х.Гимаев, В.А. Разин // Тезисы докладов II международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» cовместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 2011.-С.98.

25. Разин В.А. Миокардиальный фиброз и функциональное состояние левого желудочка при гипертонической болезни / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, М.С.Гаврилова, Ю.В.Башкирова // Тезисы докладов II международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» cовместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 2011.-С.265.

26. Разин В.А. Интерстициальный фиброз левого желудочка при гипертонической болезни с ассоциированными клиническими состояниями / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев // Тезисы докладов II международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» cовместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 2011.-С.265-266.

27. Разин В.А. Поздние потенциалы левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне гипертонической болезни / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, Е.В.Мовчан, Ю.В.Башкирова// СardioСоматика. Диагностика, лечение, профилактика и реабилитация. Материалы IХ Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», Москва, 2011.-С.105.

28. Разин В.А. Уровень альдостерона при гипертонической болезни с ассоциированными клиническими состояниями /В.А.Разин, Р.Х.Гимаев// IV Всероссийская конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека», Ульяновск, 2011.-С. 225-226.

29. Разин В.А. Уровень альдостерона и ангиотензина-II при гипертонической болезни с различными типами геометрии левого желудочка /В.А.Разин, Р.Х.Гимаев// IV Всероссийская конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека», Ульяновск, 2011.-С. 226-227.

30. Разин В.А. Особенности изменений показателей электрокардиографии высокого разрешения у больных артериальной гипертонией в зависимости от уровня инсулиноподобного фактора роста-1 /Р.Х.Гимаев, В.А.Разин// IV Всероссийская конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека», Ульяновск, 2011.-С. 48-49.

31. Разин В.А. Тканевой ингибитор матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с артериальной гипертензией, связь со структурно-функциональными параметрами левого желудочка / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев // Научно-практическая конференция «Кардионеврология - 2011». -Самара.- 2011.- С.32.

32. Разин В.А. Тканевой ингибитор матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с артериальной гипертензией, маркер миокардиального фиброза / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев// Научно-практическая конференция «Кардионеврология - 2011». -Самара.- 2011.- С.33.

33. Разин В.А. Тканевой ингибитор матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с артериальной гипертензией, маркер миокардиального фиброза / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин // Научно-практическая конференция «Кардионеврология - 2011». -Самара.- 2011.- С.17.

34. Разин В.А. Инсулиноподобный фактор роста-1 и хроническая сердечная недостаточность у пациентов с артериальной гипертензией / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев // «VI Национальный конгресс терапевтов».- Москва.2011 - С.183.

35. Разин В.А. Особенности изменений электро-физиологических свойств миокарда у больных артериальной гипертонией с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа / Р.Х.Гимаев, В.А.Разин // Ульяновский медико-биологический журнал.- 2011.-№4.- С.7-17.

36. Разин В.А. Динамика уровня ингибитора матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с инфарктом миокарда с сопутствующей артериальной гипертензией / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев // Всероссийская конференция «Неотложная кардиология 2011 - Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии», Москва.- 2011.-С.-17.

37. Разин В.А. Уровень тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в сердечно-сосудистом континууме /В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, А.Н.Сапожников, Ю.В.Башкирова // VIII Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония: от А. Л. Мясникова до наших дней». Материалы. Москва.-2012.-С.32.

38. Разин В.А. Особенности изменений показателей электрокардиографии высокого разрешения в зависимости от уровня инсулиноподобного фактора роста-1 и ангиотензина II у больных артериальной гипертонией /Р.Х.Гимаев, В.А.Разин // X Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ», XII Всероссийская конференция по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, X Всероссийский симпозиум «Диагностика и лечение аритмий у детей», VIII Международный симпозиум «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», III Всероссийский симпозиум по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца. ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, Российский научно-практический рецензируемый журнал. Приложение А. Материалы конгресса. 2012.- С.25.

39. Разин В.А. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 при артериальной гипертензии и коронарогенных заболеваниях / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, А.Н.Сапожников, Г.Х. Каюмова, Ю.В. Башкирова // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2012». Москва, 2012 - С.126.

40. Разин В.А. Маркеры интерстициального фиброза сердца при остром инфаркте миокарда / В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, А.Н.Сапожников, Ю.В.Башкирова, Г.Х.Каюмова // III Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХIХ ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень.-2012.-С.198-199.

41. Разин В.А. Содержания интерститиального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка и диастолической дисфункцией / Ю.В.Башкирова, В.А.Разин, Р.Х.Гимаев, С.В.Назарова // 47-я межрегиональная научно-практическая конференция медицинских работников «Артериальная гипертония: Ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в 21 веке». -Ульяновск.-2012.-С.630-631.

42. Разин В.А. Концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 при заболеваниях сердечно-сосудистого континуума / В.А.Разин // I Международный научно-образовательный форум молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего" - Материалы.- Самара.- 2012.- С.182-183.

43. Разин В.А. Тканевой ингибитор матриксной металлопротеазы-1 у пациентов с артериальной гипертензией с хронической сердечной недостаточностью / В.А.Разин, Р.Х. Гимаев, А.Н.Сапожников, Ю.В.Башкирова // Всероссийская конференция «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы». - Самара. - 2012. -С.231.

Размещено на Allbest.ru