Синдром эндотоксикоза при болезни Рейтера: иммунологические механизмы формирования и оптимизация диагностики

Применение непараметрического метода статистических исследований - ранговых корреляций, по Спирмену, позволило установить сильную положительную связь между степенью активности патологического процесса в организме и концентрацией молекул средней массы в сыворотке крови у обследованных лиц (r=+0,78; p<0,05). При болезни Рейтера по мере усиления воспаления в тканях происходило увеличение универсального показателя токсичности - молекул средней массы - в периферической крови, что прямо свидетельствует о нарастании эндогенной интоксикации в организме пациентов.

Нами установлена сильная отрицательная корреляционная взаимосвязь между количеством молекул средней массы и концентрацией IgG в сыворотке крови (r=-0,72; p<0,05). По мере увеличения содержания молекул средней массы в кровяном русле снижалась концентрация IgG.

Аналогичная корреляционная зависимость констатирована между концентрацией молекул средней массы и IgG₂ в кровяном русле (r=-0,79; p<0,05). По мере повышения уровня молекул средней массы в кровяном русле снижалась концентрация IgG₂.

Кроме того, нами установлены однонаправленные (положительные) умеренные корреляционные зависимости между концентрацией молекул средней массы, количеством IgA, IgG₄, ЦИК в кровяном русле у наблюдавшихся больных (соответственно r=+0,42; p<0,05; r=+0,51; p<0,05; r=+0,47; p<0,05), свидетельствующие о наличии патогенетических взаимосвязей между процессами эндотоксикоза и нарушениями гуморального звена иммунной системы в организме пациентов с болезнью Рейтера.

Средние положительные корреляционные связи установлены между содержанием провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-б и концентрацией молекул средней массы в периферической крови (соответственно r=+0,62, p<0,05; r=+0,58; p<0,05). В организме больных с анализируемым заболеванием по мере увеличения количества модуляторов иммунных реакций - провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-б - нарастало содержание олигопептидов средней молекулярной массы, отражая напряженность процессов эндотоксикоза.

Существенную патогенетическую роль в развитии синдрома эндогенного токсикоза при болезни Рейтера играют иммунопатологические процессы в организме пациентов. Дисбаланс клеточного звена иммунной системы, чрезмерная напряженность гуморальных иммунных процессов и гипермодуляция иммунного ответа цитокиновым пулом, по сути, формируют иммунологический компонент синдрома эндогенной интоксикации у лиц, страдающих болезнью Рейтера.

С учетом полученных новых представлений о синдроме эндогенной интоксикации возникла необходимость оптимизировать терапию пациентов с болезнью Рейтера.

Проведена оценка клинической эффективности и безопасности препарата гепон. Пациенты I группы (43 чел.) получали традиционную терапию; больные II группы (35 чел.) наблюдения в комплексе лечебных мероприятий получали лекарственный препарат гепон. Выделенные группы больных были сопоставимы между собой как по возрастно-половому составу, так и по основным клиническим симптомам заболевания. Для оценки эффективности предпринятой терапии в различных группах нами проведен анализ биохимических и иммунологических маркеров эндогенной интоксикации в организме пациентов с болезнью Рейтера, что позволило получить целостное представление о влиянии препарата гепон, а также традиционно используемой терапии на показатели эндотоксикоза.

О влиянии гепона на показатели клеточного иммунитета судили по динамике содержания СD3-, CD4-, CD8-, CD19- лимфоцитов в периферической крови.

Под влиянием гепона содержание СD3-, CD4-, CD8- клеток в кровяном русле достигло нормальных величин, практически не отличаясь от аналогичных показателей в группе здоровых лиц (p>0,05).

В отличие от группы пациентов, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, с помощью t-критерия Стъюдента нами зафиксировано наиболее отчетливое статистически значимое повышение концентрации СD3 (до лечения - 35,12±0,61%; после лечения - 41,41±0,83%; p<0,05); CD4 (до лечения - 32,59±1,07%; после лечения - 39,25±0,36%; p<0,01); CD8 (до лечения - 23,91±1,26%; после лечения - 29,01±0,58%; p<0,005) - лимфоцитов крови в группе больных, дополнительно получавших гепон.

Под влиянием терапии гепоном выявили нормализацию уровня CD-19 - клеток в кровяном русле по сравнению с исходным значением (до лечения - 28,48±0,16%, после лечения - 21,19±0,21%; p<0,05). В группе больных, получивших традиционную терапию, отмечена лишь тенденция к нормализации содержания В-лимфоцитов в периферической крови, однако статистически не достоверная (p>0,05).

Наиболее выраженное уменьшение уровня IgA в сыворотке крови констатировано в группе лиц с болезнью Рейтера, получивших в составе комплексной терапии гепон (до лечения - 5,19±0,13мг/мл: после лечения - 1,73±0,16 мг/мл; p<0,01), при этом концентрация IgA в крови статистически не отличалась от результатов, полученных в группе доноров (p>0,05).

При математическом анализе с использованием парного t-критерия зарегистрированы статистически достоверные различия между величинами концентраций IgA в периферической крови у групп больных, которым в комплексе терапевтических мероприятий назначали гепон и традиционные лекарственные препараты (соответственно - 1,73±0,16 мг/мл и 4,22±0,37 мг/мл; p<0,025).

Среди пациентов, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, содержание IgA в сыворотке крови после проведенной терапии существенно превышало значение данного показателя, зарегистрированное у практически здоровых лиц (4,22±0,37 мг/мл; 1,69±0,15 мг/мл; (p<0,025).

Различия абсолютных значений средних величин концентрации IgM в сыворотке крови у пациентов с болезнью Рейтера под действием как традиционных медикаментозных средств, так и гепона, были статистически недостоверными (p>0,05).

Под действием предпринятой терапии с использованием гепона с помощью t-критерия Стъюдента у наблюдавшихся больных нами зафиксировано наиболее выраженное повышение уровня IgG в периферической крови в сравнении с исходными значениями (до лечения - 4,09±0,33 мг/мл; после лечения - 8,29±0,38 мг/мл; p<0,01).

При математическом анализе выявлены статистически значимые различия между сывороточным содержанием IgG у больных, получавших гепон и традиционную терапию (соответственно - 8,29±0,38 мг/мл и 6,27±0,46 мг/мл; p<0,05).

Концентрацию IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄ в сыворотке крови определяли до и после лечения. Под действием терапии с использованием препарата гепон в периферической крови зарегистрировано значительное статистически значимое увеличение количества IgG₁ в сравнении с исходными значениями (до лечения - 1,95±0,09 мг/мл; после лечения - 5,91±0,24 мг/мл; p<0,025). Величина данного показателя после лечения гепоном статистически не отличалась от значений в группе доноров (p>0,05). У больных, применявших общепринятые лекарственные препараты, была отмечена лишь тенденция к увеличению содержания IgG₁ в сыворотке крови (p>0,05).

С помощью парного t-критерия установлено выраженное повышение содержания IgG₂ у больных в комплексе лечебных мероприятий получавших гепон, по сравнению с исходными значениями (до лечения - 0,72±0,11 мг/мл; после лечения - 2,25±0,04 мг/мл; p<0,01). Уровень исследуемого показателя после проведенного лечения в данной терапевтической группе практически не отличался от контрольных величин (p>0,05). У лиц с болезнью Рейтера, лечившихся общепринятыми лекарственными препаратами, несмотря на тенденцию к повышению содержания IgG₂ в периферической крови, статистически значимых отличий по сравнению с исходными величинами зарегистрировано не было (p>0,05).

После предпринятой терапии с использованием гепона у пациентов с болезнью Рейтера констатировано отчетливое повышение содержания IgG₃ в кровяном русле по сравнению с исходными величинами (до лечения - 0,27±0,03 мг/мл; после лечения - 1,19±0,06 мг/мл; p<0,025). В группе больных, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, также отмечали тенденцию к увеличению уровня IgG₃ в сыворотке крови, которая, тем не менее, была статистически недостоверной (p>0,05).

Кроме того, под действием гепона выявлено более значимое повышение концентрации IgG₃ в кровяном русле, чем у лиц, получивших общепринятую терапию (до лечения - 1,19±0,06 мг/мл; после лечения - 0,62±0,04 мг/мл; p<0,05).

У лиц с болезнью Рейтера под влиянием лечения гепоном зарегистрировано значительное уменьшение количества субкласса IgG₄ в периферической крови в сравнении с исходными значениями (до лечения - 1,97±0,21 мг/мл; после лечения - 0,51±06 мг/мл; p<0,005). Величина данного показателя в исследуемой группе больных после лечения статистически не отличалась от значений в контроле (p>0,05). Среди пациентов, получавших традиционную медикаментозную терапию, достоверных различий уровня IgG₄ в крови по сравнению с исходными значениями достигнуто не было (p>0,05). Концентрация IgG₄ в крови после общепринятой терапии оставалась значительно выше физиологических величин (р<0,005).

Устранение дефицита IgG₁, IgG₂, IgG₃ в крови под воздействием гепона, способствовало формированию адекватного гуморального иммунного ответа. Увеличение концентрации IgG₂ в крови приводило к повышению тканевой антитоксической защиты. Учитывая физиологическое значение IgG₄ в организме, уменьшение его содержания, несомненно, способствовало снижению комплемент - опосредованного образования иммунных комплексов, что, благоприятно отражалось на течении иммунопатологических процессов у пациентов с болезнью Рейтера.

Математический анализ с использованием парного t-критерия позволил установить, что наиболее отчетливое достоверное уменьшение концентрации ЦИК в кровяном русле после курса лечения констатировали у больных, получавших препарат гепон (до лечения - 122,5610,431 усл.ед.; после лечения - 37,1631,904 усл.ед; p<0,005). При использовании традиционных терапевтических средств сывороточный уровень ЦИК претерпел изменения, однако не был статистически значим (до курса лечения 124,2189,897 усл.ед.; после лечения 82,6436,532 усл.ед.; p>0,05).

Под влиянием комплексного лечения пациентов, страдающих болезнью Рейтера, с использованием гепона, установлено отчетливое увеличение концентрации ИЛ-1в в сыворотке крови в сравнении с исходными значениями (до лечения - 42,64±1,12 пкг/мл; после лечения - 60,11±2,03 пкг/мл; p<0,025). Кроме того, уровень ИЛ-1в в крови у пациентов с болезнью Рейтера, получивших курс лечения гепоном, статистически не отличался от показателей, зарегистрированных в группе здоровых лиц (p>0,05). У лиц с данным заболеванием, лечившихся общепринятыми медикаментозными средствами, нами также констатировано статистически значимое повышение уровня ИЛ-1в в кровяном русле (до лечения - 41,95±1,83 пкг/мл; после лечения - 51,31±1,28 пкг/мл; p<0,05). Вместе с тем, величина данного показателя после проведенной общепринятой терапии оставалась достоверно ниже значений, зарегистрированных у доноров (p<0,025).

После предпринятой терапии у пациентов с применением гепона было обнаружено отчетливое достоверное снижение уровня ИЛ-8 в периферической крови по сравнению с исходными значениями (до лечения - 174,61±2,54 Е/мл; после лечения - 159,19±1,72 Е/мл; p<0,05) и величиной концентрации данного показателя в группе пациентов, получивших традиционное медикаментозное лечение (p<0,01). Более того, с помощью t-критерия Стъюдента было установлено, что содержание ИЛ-8 в кровяном русле после курса лечения препаратом гепон статистически не отличалось от контрольных величин (p>0,05).

Установлено, что наиболее отчетливое достоверное уменьшение концентрации ФНО-б в кровяном русле после лечения по сравнению с исходными данными наблюдали у пациентов с болезнью Рейтера, в лечении которых применяли гепон (до лечения - 53,11±1,40 пкг/мл; после лечения - 30,02±1,24 пкг/мл; p<0,025). После комплексной терапии с использованием гепона, исследуемый показатель практически достиг значений, зарегистрированных у здоровых лиц (p>0,05) и был достоверно ниже величин в группе больных, получивших традиционную терапию (p<0,025).

Наиболее отчетливое уменьшение концентрации молекул средней массы в кровяном русле установлено в группе больных, получавших в комплексе терапии гепон (до лечения 0,3410,012 ед.; после лечения 0,2090,007 ед.; р<0,005) (рис. 2).

При этом, содержание данного лабораторного показателя после предпринятой терапии практически соответствовало его абсолютным значениям в группе доноров (p>0,05). При использовании общепринятой медикаментозной терапии уровень среднемолекулярных пептидов в периферическом кровотоке также снизился, хотя и в меньшей степени (до лечения - 0,3280,012 ед.; после лечения - 0,2600,016 ед.; р<0,05). При этом, показатель не достиг величины, зафиксированной у практически здоровых лиц (p<0,05). Содержание молекул средней массы в периферической крови у лиц с болезнью Рейтера, получавших гепон, оказалось достоверно ниже значения показателя, зарегистрированного после применения общепринятых медикаментозных препаратов (р<0,05).

Нами проведен анализ выраженности субъективных и объективных клинических проявлений воспалительного процесса в мочеполовом тракте на 6, 15-е сутки курса лечения, а также при контрольных обследованиях, проведенных через 10 и 30 дней после его окончания.

Установлено, что наиболее ранний и отчетливый клинический эффект отмечен у больных, дополнительно получавших в комплексе терапии гепон.

Рис. 2. Динамика содержания молекул средней массы (ед.) у пациентов с болезнью Рейтера в процессе терапии с использованием традиционных средств и препарата гепон

В частности, у пациентов, получавших гепон, при контрольных обследованиях, проведенных в вышеназванные сроки, субъективные признаки поражения урогенитального тракта отсутствовали, а при объективном обследовании лишь у 1 (2,9%) человека был констатирован резидуальный постхламидийный уретрит. Применение традиционных медикаментозных средств у пациентов с болезнью Рейтера не позволило купировать субъективные и объективные симптомы поражения урогенитального тракта соответственно в 3 (7%) и 5 (11,6%) случаях при стандартном установлении излеченности через 30 дней.

Микробиологическая санация очага мочеполового воспаления от инфекционных агентов, передаваемых половым путем, после предпринятого комплексного лечения с использованием гепона, достигнута у 34 (97,1%) пациентов с болезнью Рейтера. Лечение с помощью традиционных медикаментозных средств позволило достичь санации очага урогенитальной инфекции лишь в 39 (90,7%) случаях.

Об эффективности терапии болезни Рейтера также судили по частоте рецидивов инфекций, передаваемых половым путем. Позитивные результаты лабораторного тестирования клинического материала, полученного из урогенитального тракта, имели место в 3 (3,8%) случаях, исключительно у лиц, лечившихся традиционными медикаментозными средствами. Обращает на себя внимание тот факт, что после комплексного лечения с применением гепона не было зафиксировано рецидивов инфекций, передаваемых половым путем, а этиологическая излеченность у пациентов в данной группе составила 100%.

Нами проанализирована эффективность гепона в отношении клинических признаков артрита при болезни Рейтера. С этой целью изучена динамика болевого, воспалительного и суставного индексов артикулярных поражений при данном заболевании в процессе предпринятой терапии.

В частности, установлено статистически достоверное снижение значений суставного индекса у пациентов после комплексного лечения с применением гепона (до лечения - 2,17±0,11баллов; после лечения - 0,47±0,03 балла) в сравнении с общепринятыми средствами (до лечения - 2,12±0,09 баллов; после лечения - 0,67±0,04 балла; р<0,05).

Для комплексной оценки клинической эффективности гепона нами также была проведена оценка влияния данного лекарственного средства на проявления эндогенного токсикоза в организме пациентов с болезнью Рейтера.

Многообразные и не имеющие каких либо специфических черт симптомы эндотоксикоза были отмечены в 24 (68,6%) случаях в группе наблюдения, получавшей гепон; в 30 (69,7%) - общепринятые препараты. Под влиянием лечения гепоном клинические проявления эндотоксикоза разрешились в 23 (95,8%) наблюдениях. Терапия с использованием общепринятых медикаментозных средств лишь в 23 (76,7%) наблюдениях способствовала исчезновению клинических признаков эндотоксикоза; в 4 (13,3%) - снижению их выраженности. У 3 (10%) больных данной группы лечение не сопровождалось какой-либо динамикой со стороны симптомов эндогенной интоксикации.

Для суждения о клинической эффективности в целом, нами была предпринята итоговая оценка терапии в группах больных, получавших традиционную терапию и гепон. Использовали систему баллов, считая что клиническое излечение +2; улучшение +1; отсутствие клинического излечения 0; рецидив -2. Результаты в различных группах наблюдавшихся больных оценивали в виде среднего балла эффективности. Средний балл эффективности в группе, где использовалась традиционная терапия, составил 1,6 , а в группе где применялся дополнительно гепон - 1,9.

Клиническое излечение или выздоровление, при использовании гепона было достигнуто в 97,1% наблюдений; традиционного лечения - в 81,4%.

Улучшение после предпринятой комплексной терапии с использованием гепона зарегистрировали в 2,9% случаев; общепринятыми средствами - в 11,6%. Рецидивов болезни Рейтера после применения гепона зарегистрировано не было. После традиционной медикаментозной терапии рецидив констатировали у 7% больных. Переносимость лекарственного препарата гепон в ходе исследования была удовлетворительная.

ВЫВОДЫ

1. Изменения со стороны иммунной системы при болезни Рейтера затрагивают как клеточные (снижение концентрации CD3-,CD4-,CD8-лимфоцитов на фоне повышения CD19- лимфоцитов в периферическом кровотоке), так и гуморальные (гиперпродукция IgA, IgG₄, снижение секреции IgG_1-3) компоненты иммунного ответа и сопровождаются дисбалансом в системе провоспалительных цитокинов (повышение уровня ФНО-б и ИЛ-8 на фоне дефицита ИЛ-1в в крови).

2. Дезинтеграция иммунной системы у пациентов с болезнью Рейтера приводит к снижению антитоксического потенциала сыворотки крови и активизации аутоиммунных процессов, проявляющихся значительным повышением концентрации ЦИК в сыворотке крови.

3. У пациентов, страдающих болезнью Рейтера, развивается иммунологически обусловленный синдром эндогенной интоксикации, который протекает латентно или манифестирует в виде комплекса неспецифических клинических симптомов.

4. Число суставов, вовлеченных в патологический процесс, степень аткивности болезни Рейтера и форма артикулярных поражений находятся в прямой зависимости от выраженности иммунопатологических сдвигов в организме больных. Наиболее отчетливые нарушения со стороны иммунитета при анализируемой патологии зарегистрированы при полиартритах, высокой степени выраженности патологического процесса и синовиально-костной форме артрита.

5. Применение в клинической практике ряда лабораторных тестов (молекулы средней массы, IgG₂, ФНО-б) позволяет верифицировать наличие синдрома эндотоксикоза в организме пациентов с болезнью Рейтера.

6. Разработан и патогенетически обоснован алгоритм эффективной терапии пациентов с болезнью Рейтера с учетом выявленных иммунологических сдвигов и степени выраженности эндогенного токсикоза в организме. Лекарственный препарат гепон в стандартных дозах представляет собой эффективное лекарственное средство в составе комплексной терапии пациентов с болезнью Рейтера: препарат позволяет корректировать нарушения клеточного, гуморального иммунитета, а также устранять дисбаланс в системе цитокинов. Нормализация показателей иммунного ответа под влиянием гепона при болезни Рейтера способствует устранению клинико-лабораторных проявлений эндогенного токсикоза в организме пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При болезни Рейтера комплексная лабораторная оценка иммунологических сдвигов, связанных с развитием синдрома эндогенной интоксикации, целесообразна для объективизации клинических данных, выявления эндогенного токсикоза, в том числе латентного, и оптимизации терапии.

2. В качестве скрининговых показателей, определяющих наличие эндогенного токсикоза у пациентов с болезнью Рейтера, следует рассматривать концентрации молекул средней массы и ФНО-б в периферическом кровотоке. Совместное или изолированное повышение содержания в периферическом кровотоке молекул средней массы и ФНО-б указывает на наличие в организме пациентов с данным заболеванием эндогенного токсикоза, протекающего латентно или клинически, что диктует необходимость исследования данных лабораторных показателей с целью оптимизации терапии.

3. Одним из приоритетных интегральных лабораторных критериев оценки степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с болезнью Рейтера является содержание IgG₂ в периферическом кровотоке. Концентрация IgG₂ в сыворотке крови ?0,57 мг/мл свидетельствует о наличии у больных латентно протекающего эндогенного токсикоза. Дальнейшее уменьшение уровня IgG₂ в крови (<0,56мг/мл) приводит к появлению у пациентов с болезнью Рейтера комплекса клинических неспецифических признаков синдрома эндогенной интоксикации.

4. Для рационального лечения пациентов с болезнью Рейтера рекомендуется применять разработанный алгоритм (рис. 3), учитывающий степень выраженности иммунологических нарушений и сопряженного с ними эндогенного токсикоза.

42

Размещено на http://allbest.ru

Рис.3. Алгоритм рационального применения гепона при болезни Рейтера

Так, при концентрации в кровотоке молекул средней массы ?0,311ед., содержании ФНО-б ?59,03пкг/мл у данной категории больных, в комплекс лечебных мероприятий следует включить гепон. В случае повышения абсолютных значений содержания молекул средней массы ?0,310 ед. необходимо дополнительно исследовать количество IgG₂ в сыворотке крови. При снижении концентрации IgG₂ в крови ниже 0,56мг/мл также показано использовать гепон в составе комплексной терапии. При значениях содержания IgG₂ в периферическом кровотоке ?0,57мг/мл рекомендуется традиционная медикаментозная терапия. В случае увеличения количества ФНО-б?59,02 пкг/мл также целесообразно проведение курса стандартной терапии.

 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Буланова, Е.Г. Некоторые клинико-иммунологические аспекты эндогенного токсикоза при болезни Рейтера / А.Л.Бакулев, А.А.Свистунов, Е.Г.Буланова // Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии: Материалы научной конференции. - М., 2005. - С. 206-207.

2. Буланова, Е.Г. О роли нарушений иммунитета в формировании синдрома эндогенной интоксикации при болезни Рейтера / А.Л.Бакулев, Е.Г.Буланова // Частные вопросы дерматовенерологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Саратов, 2006. - С. 116-121.

3. Буланова, Е.Г. Клинико-иммунологическая оценка использования гепона при болезни Рейтера, ассоциированной с эндогенным токсикозом / Е.Г.Буланова, А.Л.Бакулев // Частные вопросы дерматовенерологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Саратов, 2006.- С. 119-122.

4. Об особенностях болезни Рейтера, ассоциированной с метаболическим вариантом C.trachomatis / А.А.Свистунов, А.Л.Бакулев, О.В.Смирнова, Е.Г.Буланова // Казанский мед. журнал. - 2007. - Т. 88. - № 4. - С. 318-322.

5. Буланова, Е.Г. Вопросы лабораторной диагностики эндотоксикоза при болезни Рейтера / Е.Г.Буланова // Молодежь и здоровье: Материалы научно-практической конференции - М., 2007. С. 197-199.

 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CD-3 - зрелые Т-лимфоциты

CD-4 - Т-лимфоциты -хелперы

CD-8 - Т-лимфоциты-цитотоксические

CD-19 - В-лимфоциты

IgA - иммуноглобулин А

IgM - иммуноглобулин М

IgG - иммуноглобулин G

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ФНО-б - фактор некроза опухолей

ИЛ-1в - интерлейкин 1в

ИЛ-8 - интерлейкин 8

Размещено на Allbest.ru