Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Морфофункциональные нарушения в системе "мать-плацента-плод"

при ОПГ-гестозах и пути их фармакологической коррекции

14.00.15 - патологическая анатомия

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

Одновалов Валерий Владимирович

Саратов - 2006

Работа выполнена в МУ "Перинатальный центр", г. Энгельс и в 1-й женской консультации, г. Энгельс, кафедре патологической анатомии, кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО "Саратовский государственный университет Росздрава".

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Маслякова Галина Никифоровна;

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Степанов Сергей Алексеевич;

доктор медицинских наук, доцент Гладилин Геннадий Павлович.

Ведущая организация:

ГОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет"

Защита состоится "31" мая 2006 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.01 ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава"

Автореферат разослан "___"________________2006 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Г.Н. Маслякова

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Поздний ОПГ-гестоз (гестоз с отеками и/или с протеинурией и/или с гипертензией) представляет собой осложнение беременности, характеризующееся полиорганной недостаточностью наряду с комплексными нарушениями адаптационно-гомеостатических реакций в функциональной системе "мать-плацента-плод" (Радзинский В.Е., 1999; Печерина В.Л., Мозговая Е.В., 2000; Черный В.И. и соавт., 2003; Sibai B.M., 1993). ОПГ-гестоз является состоянием, осложняющим течение 13 - 30% всех случаев беременности, а частота тяжелых форм достигает 0,3-0,5% (Савельева Г.М., 1996; Репина М.А., 1997, 2000). Среди причин материнской смертности настоящая патология занимает 2-3-е место.

По поводу этиологии и патогенеза ОПГ-гестозов существует много различных мнений. Некоторые авторы (Савельева Г.М., 1999; Минушкина Л.О. и соавт., 2000; Сулейманова Н.С. и соавт., 2001; Мельников В.А. и соавт., 2002; Lin J., August P., 2005), определяя цитотоксичность антиэндотелиальных антител, уровень которых коррелировал с тяжестью гестоза, считают основным фактором их возникновения - генетический.

Другие авторы (Башмакова Н.В., Черданцева Г.А., Медвинский И.Д., 2002) говорят о беременности, как об универсальной модели синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), о чем свидетельствует идентичность метаболических изменений при гестозах и ССВО.

Особое значение в патогенезе гестозов уделяют нарушениям в системе гемостаза и гемодинамики в области маточно-плацентарного русла (Милованов А.П., 1999; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002).

В последние годы внимание исследователей в патогенезе гестозов привлекает оксид азота, который синтезируется в эндотелии сосудов, эндометрии, синцитиотрофобласте, децидуальной ткани плаценты (Buttery L. D., 1994). Экспериментально была доказана роль оксида азота в развитии гипоксии плода при фармакологической блокаде NO-синтетазы (Невзорова В.А. и соавт., 1997; Gude N. M., King R. et al., 1993; Garnier Y., Coumans A., 2001). Т.Н. Погорелова и соавт. (2002) обнаружили закономерное повышение уровня оксида азота при дискоординации сократительной деятельности матки, которая сопровождается гипоксией. Это позволило, хотя и не так широко, применять в акушерской практике для профилактики гипоксии препараты, относящиеся к органическим нитратам и содержащие оксид азота. (Зозуля О.В. и соавт., 1997; Ананьева В.В. и соавт., 1999; Малаховская Е.А., Зайнулина М.С., 2004; Schleussner E., 1998).

Следует отметить, что большинство работ, посвященных данной проблеме имеют клиническую направленность и не имеют морфологического подтверждения. Однако, данные морфологического исследования чрезвычайно важны для подтверждения положительной клинической динамики при применении различных фармакологических средств вообще, и донатора оксида азота в частности. Таким образом, актуальность комплексного исследования морфофункциональных изменений в области маточно-плацентарного кровообращения при ОПГ гестозах на фоне стандартной терапии и в комплексе с препаратом "Депонит 10" не вызывает сомнений.

Цель исследования

Установление особенностей морфофункциональных изменений при ОПГ-гестозах, включающих в себя патологию гемокоагуляцию и скоростных показателей маточных артерий, артерии пуповины, морфологические изменения в последе, а также оценка эффективности и безопасности медикаментозной терапии в системе "мать-плацента-плод".

Задачи исследования

Изучить у больных с ОПГ-гестозами легкой и средней степени тяжести гемокоагуляционные нарушения и изменения фибринолиза: уровень протеинов, фибриногена, продуктов деградации фибрина, гематокрит, МНО, оценить фибринолитическую активность крови, время свертывания крови, количество тромбоцитов на фоне стандартной и комбинированной медикаментозной терапии, включающей в себя донатор оксида азота "Депонит 10".

2. Сравнить скоростные показатели маточно-плацентарного кровотока при ОПГ - гестозах в функциональной системе “мать-плацента-плод" при стандартной и комбинированной терапии.

3. Изучить морфологические изменения в плаценте при ОПГ - гестозах на фоне стандартной и комбинированной терапии.

4. Установить зависимость между развитием патологических процессов в и морфологическими проявлениями компенсаторно-приспособительных процессов в плаценте.

5. Провести анализ эффективности и безопасности включения в терапию ОПГ-гестозов донатора оксида азота "Депонит 10".

Научная новизна

Проведен ретроспективный анализ клинико-морфологических нарушений плацентарно-плодного кровообращения в плаценте при проведении фармакологической коррекции с применением донатора оксида азота ОПГ-гестозов.

Впервые изучена взаимосвязь индексов сосудистого сопротивления, определяемых при допплерометрии и влияния комбинированной терапии ОПГ-гестозов при сравнении со стандартной медикаментозной терапией.

Доказана активизация компенсаторно-приспособительных процессов в плаценте на фоне проводимой комбинированной терапии.

Была впервые определена зависимость протеинурии от использования в терапии ОПГ-гестозов "Депонит 10".

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для уточнения степени тяжести гестоза и эффективности комбинированной терапии ОПГ-гестозов необходима комплексная оценка процессов свертывания крови, показателей протеинурии, индексов сосудистого сопротивления, морфологических изменений в плаценте.

2. Морфологические изменения в плаценте при ОПГ-гестозах и в частности образование синцитиальных узелков может служить маркером тяжести гестоза и отражением степени тяжести тканевой гипоксии.

3. Установление факта развития морфологических изменений в плаценте до начала клинических проявлений гестоза может служить перспективным направлением для их пренатальной диагностики путем биопсии ворсин хориона, что дает возможность проводить превентивную медикаментозную терапию.

4. Применение препаратов группы органических нитратов приводит к уменьшению площади патологических изменений и активации развития морфологических процессов компенсации в плаценте.

5. При использовании комбинированной терапии отмечается снижение индексов сосудистого сопротивления маточных артерий, артерии пуповины, клиническое улучшение состояния больных.

Научно-практическая значимость

Обоснована важность при ОПГ-гестозах гистологического исследования плаценты с количественным исследованием структур эндогенного синтеза оксида азота для ретроспективного анализа проводимой медикаментозной терапии. Комплексное исследование гемокоагуляционных, биохимических и допплерометрических показателей, морфологических изменений плаценты позволяет использовать данные показатели для оценки тяжести ОПГ - гестоза и эффективности его лечения с помощью донатора оксида азота "Депонит 10" при проведении комбинированной терапии.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на российско-американской научно-практической конференции "Актуальные проблемы охраны материнства и детства" (Тула, 2004); научно-практической конференции "Рациональное использование лекарств" (Москва, 2004); XIV Международном конгрессе по борьбе с тромбозами и нарушением гемостаза (Москва, 2004); IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2005); на совместном заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии и кафедры клинической лабораторной диагностики СГМУ (октябрь, 2005 г.).

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Практическое использование полученных результатов

Заключается в необходимости проведения комплексной диагностики морфологических изменений в плаценте при ОПГ-гестозах легкой и средней степеней тяжести с количественным определением синцитиальных узелков, а также нарушений процессов свертывания крови, определении уровня протеинурии, показателей индексов резистентности сосудов фетоплацентарного комплекса: маточных артерий, артерии пуповины,.

Результаты исследований используются в учебно-методическом процессе кафедры патологической анатомии, кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава", внедрены в практическую работу патологоанатомического отделений города Энгельса.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и описания методик исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, содержащего 451 источник, в том числе 282 отечественных и 169 иностранных. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Работа выполнена за период с 2001 по 2005 гг. на базе МУ "Перинатальный центр" и 1-й женской консультации города Энгельса, кафедре патологической анатомии, фармакологии и клинической фармакологии. Были обследованы 140 женщин с ОПГ-гестозами II половины беременности легкой и средней степеней тяжести, разделенных на три группы: группу наблюдения, группу сравнения, группу контроля. Тяжесть состояния беременных с ОПГ-гестозами определялась с помощью балльной оценки, рекомендованной Р.И. Шалиной (1990). Тяжесть состояния классифицировалась следующим образом: до 7 баллов - нефропатия легкой степени тяжести, 8-11 баллов - средней, 12 баллов и более - тяжелой степени.

Критериями включения в группу наблюдения явились:

добровольное информированное согласие на участие в исследовании;

беременные в возрасте от 18 до 36 лет;

наличие у женщин первой беременности и первых срочных родов через естественные родовые пути;

легкое и среднетяжелое течение ОПГ-гестоза с клинической манифестацией с 24 до 32 недель гестации (н. г.);

Критериями исключения из исследования являлись:

родоразрешение оперативным путем;

повторнородящие и женщины, имеющие в анамнезе аборты;

гестоз первой половины беременности; беременные с тяжелыми формами ОПГ-гестозов, критериями которых были протеинурия более 1 г/л, диастолическое давление более 100 мм рт ст., отеки на ногах;

наличие воспалительных заболеваний мочеполового тракта различной этиологии и болезни почек, которые сопровождаются протеинурией;

наличие доброкачественных опухолей различной локализации;

обострение экстрагенитальных заболеваний и воспалительные заболевания, сопровождающихся гипертермией во время беременности;

наличие артериальной гипертензии различной этиологии.

В группе наблюдения находились 60 женщин, из которых легкая степень тяжести имелась у 44 (73,3%) женщин, средняя степень - у 16 (26,7%). Варианты течения ОПГ-гестозов распределились следующим образом: отечный вариант наблюдался у 46 (76,6%) женщин, отечно-протеинурический вариант - у 10 (16,7%), гипертензионный вариант у - 4 (6,7%).

У 16 женщин (26,67%) отмечалась экстрагенитальная патология, имеющая следующее распределение по нозологии: хронический гастрит - 4 (6,68%), эутиреоидное увеличение щитовидной железы - 4 (6,68%), миопия слабой и средней степеней - 3 (5,01%), хронический некалькулезный холецистит - 2 (3,34%), хронический спастический колит - 1 (1,67%), хронический бронхит - 1 (1,67%), пролапс митрального клапана - 1 (1,67%). В 75% имело место сочетание двух и более из указанных заболеваний.

Пациентки, входящие в группу наблюдения, получали комбинированное лечение, состоящее из стандартной терапии и донатора оксида азота "Депонит 10" (производитель "Schwarz Pharma", Германия), который применялся при сроках гестации от 24 до 32 недель. Была использована следующая схема применения "Депонит 10": 1 пластырь в дозировке 10 мг прикреплялся на область живота с 24-часовым интервалом в течение 10 дней с перерывами на 5 - 7 дней. Препарат использовался с момента установления диагноза ОПГ-гестоза. "Депонит 10" представляет из себя трансдермальную систему, которая высвобождает в среднем 10 мг нитроглицерина (НГ) через кожу в течение 24 ч (7нг/мин). Выбор этого препарата был обусловлен тем, что его разрушение не происходит при первом прохождении через печень, которое неизбежно при пероральном назначении, и создает длительный эффект при однократной аппликации.

Выбор препарата "Депонит" для применения у беременных был основан на критериях безопасности, рекомендуемых И.Б. Михайловым, 1998, при обязательном информированном согласии больных.

Стандартная терапия включала в себя применение в общепринятых дозировках магния сульфата, спазмолитиков (платифилин, дибазол, эуфиллин) в различных комбинациях, но не более 2 лекарственных средств. По показаниям использовались ноотропные препараты (пирацетам), инфузионная терапия кристаллодных растворов.

В группе сравнения были 50 беременных женщин с ОПГ-гестозами, получавших стандартную терапию в дозировках, не отличающихся от группы. Легкое течение ОПГ-гестоза отмечалось у 34 (68%), средней тяжести - у 16 (32%) беременных. Отечный вариант гестоза в данной группе наблюдался у 35 (70%), отечно-протеинурический вариант - у 11 (22%), гипертензионный - у 4 (8%) женщин. Экстрагенитальная патология наблюдалась у 13 (26,0%) женщин и имела следующее распределение: миопия легкой и средней степени тяжести - 3 (6,0%), эутиреоидное увеличение щитовидной железы - 3 (6,0%), хронический некалькулезный холецистит - 2 (4,0%), хронический колит - 2 (4,0%), хронический панкреатит - 1 (2,0%), постинфекционный миокардит - 1 (2,0%), язва двенадцатиперстной кишки - 1 (2,0%).

В контрольную группу вошли 30 женщин, у которых не отмечалось патологии, осложняющей течение беременности. Беременные этой группы были сопоставимы по основным критериям с пациентками предыдущих групп. Экстрагенитальная патология отмечалась в 6 (19,8%) случаях. Хронический гастрит - у 3 больных (9,9%), эутиреоидное увеличение щитовидной железы было у 2 женщин (6,6%), миопия слабой степени - у 1 больной (3,3%).

Все исследования во всех группах проведены во второй половине беременности. Для подтверждения диагноза ОПГ-гестоза использовались стандартные методы диагностики: биохимическое и гемокоагуляционное исследование крови, определение протеинурии, изучение кровотока в маточных и плодовых сосудах с помощью допплерометрического исследования, морфологическое исследование плаценты.

Проводилось исследование системы свертывания крови и фибринолиза методами, описанными в монографии В.В. Меньшикова "Клиническая лабораторная аналитика" (2000): фибриноген по Р.А. Рутбергу, гематокритное число унифицированным методом, время свертывания крови, по Ли-Уайту (1974), международное нормализированное отношение (МНО) через определение протромбинового отношения с учетом международного индекса чувствительности тромбопластина, фибринолитической активности методом лизиса эуглобулинов плазмы, по E. Kowalski, 1959, определение продуктов деградации фибрина методом латексной агглютинации ("Технология-Стандарт", Россия). Определялся уровень белка по методу Бранденберга - Робертса - Стольникова.

Вторую фазу свертывания крови характеризовали время свертывания, международное нормализированное отношение. Определение активности третьей фазы свертывания крови проводили, измеряя уровень фибриногена. О количестве последнего судили по эквивалентному ему содержанию фибрина.

Допплерометрическое определение кровотока в артерии пуповины плода и маточных артериях проводилось при помощи ультразвукового диагностического прибора "Siemens", снабженного допплерометрическим блоком пульсовой волны с частотой 3,5 Мгц. Для оценки кривых скоростей кровотока - КСК использованы индексы сосудистого сопротивления: индекс резистентности - ИР (Gosling R., 1975) и систоло-диастолическое отношение - СДО (Stuart B., 1980).

Нарушение плодово-плацентарного кровообращения оценивали по характеру изменений КСК в артерии пуповины и маточных артериях.

При сроке 30 - 32 н. г. по результатам допплерометрического исследования критериями нарушения кровотока в артерии пуповины определены значения СДО - 3,0 и выше, в маточных артериях - 2,0 и выше.

При изучении последов проводилась органометрия и макрометрия. Последы измерялись и взвешивались по общепринятой методике. При макроскопическом описании последа обращалось внимание на его форму, состояние материнской и плодной поверхности, наличие кровоизлияний и инфарктов. Для микроскопического исследования иссекали 12 кусочков из центральной и парацентральной зон плаценты. Проводилась соответствующая их обработка с заливкой в парафин с последующим гистологическим исследованием. Полученные среды, окрашивали гематоксилин - эозином, пикрофуксиновой смесью по Ван-Гизон, методом ОКГ (оранжевый, красный, голубой) в модификации Д.Д. Зербино и Л.Л. Лукасевич (1998).

Проведение морфометрии выполнено с учетом рекомендованного НИИ материнства и детства МЗ РФ (г. Иваново)"Алгоритма патологоанатомической диагностики патологии плаценты" (1989).

Проведенное гистостереометрическое исследование, позволило определить удельный объем (в процентах) различных компонентов плаценты, а также объем патологических изменений и морфологических проявлений компенсаторно-приспособительных процессов.

Результаты исследований обрабатывали с помощью пакета прикладных статистических программ Megastat.1.0. При сопоставлении результатов в группе наблюдения и в группе сравнения устанавливались различия между средними арифметическими и средними квадратическими ошибками разницы этих величин. Оценивали достоверность разницы средних величин, основываясь на критерии Стъюдента "t", который использовали для определения уровня значимости "р". Проводилось изучение парной корреляции полученных данных по общепринятым методикам (Дрейпер Н., 1973), а также определение коэффициента диагностической значимости (Кj) полученных результатов на фоне комбинированной медикаментозной терапии.

Результаты исследований и их обсуждение

В процессе настоящего исследования был осуществлен сравнительный анализ эффективности и безопасности стандартной терапии ОПГ-гестозов легкой и средней степени тяжести у 50 пациенток и комбинированной фармакотерапии с применением препарата "Депонит 10" у 60 пациенток.

гестоз осложнение беременность мать плацента плод

Таблица 1. Динамика АД в группах наблюдения и сравнения у беременных с ОПГ-гестозами легкой степени тяжести (М±m).

Срок, н. г.	САД	р	ДАД	р
	гр. сравн. n=34	гр. наблюд. n=44		гр. сравн. n=34	гр. наблюд. n=44
24-29	125,2± 6,511	120,5± 6,489	>0,05	70,51± 5,623	69,03± 4,588	>0,05
30-35	131,0± 6,140	122,0± 6,011	>0,05	75,25± 3,942	71,50± 5,381	>0,05
36-40	132,5± 6,811	120,5± 4,703	<0,05	79,75± 4, 201*	72,50± 5,678	<0,05

* нарастание диастолического АД с увеличением срока гестации при р<0,05

При использовании комбинированной терапии отмечено снижение показателей АД систолического (САД) и диастолического (ДАД) компонентов при сопоставлении с показателями группы сравнения в период 36 - 40 н. г. Цифры АД составили соответственно 120,5 и 72,5 мм рт ст и 132,5 и 19,75 мм рт ст. Достоверное отличие показателей имелось только для САД (табл.1).

Данные изменения АД объясняются вазодилатирующим свойством оксида азота, образуемого из нитроглицерина (Метелица В.И., 1996; Катцунг Б.Г., 1998). Это подтверждается стабильными показателями обоих компонентов АД в группе наблюдения, когда в группе сравнения отмечено достоверное повышение САД (р<0,05) и ДАД (р<0,05) с увеличением срока гестации. Коэффициент диагностической значимости (Кj) составил 0,96 и имел низкую степень выраженности (9,1%). Отмечена корреляция (r=+0,86) между показателями АД и проводимой терапией.

При среднетяжелой степени заболевания имелась достоверная разница в сторону уменьшения САД (р<0,05) и ДАД (р<0,05) в группе наблюдения и в группе сравнения в 36 - 40 н. г. Цифры АД составили соответственно 134 и 74,1 мм рт ст. и 149,6 и 88,33 мм рт ст. Имелось достоверное снижение (р<0,05) обоих компонентов артериального давления в группе наблюдения. Показатели ДАД при комбинированной терапии были достоверно ниже (р<0,05) в период 30-35 недель гестации (табл.2). В группе наблюдения отмечена корреляция показателей САД и ДАД от проводимого лечения, соответственно составившие 0,59 и 0,66. КДЗ составил 1 для САД и 0,83 для ДАД, а степень выраженности соответственно - 10% и 15%.

Таблица 2. Динамика АД у беременных с ОПГ-гестозами в группах сравнения и наблюдения при среднетяжелом течении (М±m).

Срок, н. г.	Группа сравнения, средняя ст. (n=16)	Группа наблюдения, средняя ст. (n=16)
	САД	ДАД	САД	ДАД
24-29	---	---	---	---
30-35	138,0±4,762	81,66±4,508	128,0±5,648	73,51±2,631*
36-40	149,6±6,491	88,33±4,379	134,0±7,141*	74,10±3,158*

* достоверная разница при р<0,05 в сравнении с соответствующими степенями тяжести в группах

При сопоставлении показателей системы свертывания крови между обеими группами при легкой степени тяжести достоверное уменьшение (р<0,05) отмечено в группе наблюдения только в отношении продуктов деградации фибрина (ПДФ), что являлось показателем свершившегося тромбообразования (Папаян А.В., Цыбулькин Э.К., 1984). Зависимость уровня ПДФ от комбинированной терапии составила 0,24. Кj составил 0,93 и имел низкую степень выраженности (9,1%). Одним из объяснений может быть антиагрегационное свойство оксида азота, оказываемое на тромбоциты (Метелица В.И., 1996; Катцунг Б.Г., 1998). При ОПГ-гестозе средней степени тяжести эти показатели были недостоверны (р<0,05).

При сопоставлении показателей фибринолиза между группой наблюдения и группой сравнения при легкой степени тяжести достоверной разницы (р>0,05) отмечено не было: показатели составили соответственно 189,2 и 200,3 мин.

При гестозах средней степени тяжести отмечалось снижение фибринолитической активности крови в группе сравнения до 238,4 мин, а в группе наблюдения до 208,3 мин. При сопоставлении этих показателей отмечена достоверная разница (р<0,05). Зависимость комбинированной терапии и показателей фибринолитической активности крови составила 0,39. Кj для этого показателя - 0,4 с низкой степенью выраженности (12%).

В период 30 - 40 н. г. в группе наблюдения при легком течении заболевания отмечается достоверное снижение показателей протеинурии (табл.3). Кj составил 3 и имел низкую степень выраженности (19,7%), а зависимость протеинурии от комбинированной терапии - 0,84. Возможным объяснением является снижение тканевой гипоксии в клубочковых капиллярах почек, что, соответственно, ведет к снижению выделения белка с мочой.

В 36 - 40 н. г. в группах сравнения и наблюдения при легкой степени тяжести отмечено соответственно 40,9% и 31,8% больных, что достоверно отличалось при р<0,05. С нарастанием тяжести патологии в эти сроки отмечалось уже 75% и 68,75% соответственно, что не имело достоверного представительства (р>0,05).

Таблица 3. Уровень белка в моче (г/л) при гестозах легкой и средней степеней тяжести в группах сравнения и наблюдения (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравн. лег. ст., (n=34)	наблюд. лег. ст., (n=44)	р	сравн. лег. ст., (n=44)	наблюд. ср. ст., (n=16)	р
24-30	0,012± 0,002	0,011± 0,001	>0,05	---	---	>0,05
30-35	0,028± 0,003	0,021± 0,003	<0,05	0,112± 0,018	0,103± 0,021	>0,05
36-40	0,056± 0,008*	0,045± 0,006*	<0,05	0,135± 0,023*	0,129± 0,028*	>0,05

* достоверное (р<0,05) нарастание уровня белка по мере увеличения срока гестации

Уровень протеинурии по мере прогрессирования патологии имел тенденцию к повышению в обеих группах как при легком, так и среднетяжелом течении заболевания, что имело достоверное представительство при р<0,05. Коэффициент корреляции составил +0, 19. Кj для показателей протеинурии равен 8,5 при низкой степени выраженности (4,5%).

При сравнении изменений ИР на допплерограммах при комбинированной и стандартной терапии гестозов легкой тяжести, отмечены недостоверное снижение (p>0,05) показателей ИР в маточных артериях и достоверное снижение (р<0,05) в артерии пуповины в группе наблюдения в 30 и 36 н. г. (табл.4).

Имелась зависимость уменьшения ИР маточных артерий (r= +0,82) по мере увеличения срока гестации при легком течении гестоза, чего не наблюдалось при среднетяжелом течении.

По мере нарастания тяжести гестоза до среднетяжелой степени изменение ИР в маточных артериях и артериях пуповины было недостоверным (р>0,05) (табл.5).

Таблица 4. Индекс резистентности в маточных артериях и в артерии пуповины в группах сравнения и наблюдения при легком течении гестоза (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравнения (легкая ст., n=34)	наблюдения (легкая ст., n=44)
	а. пуповины	а. маточная	а. пуповины	а. маточная
24 - 29	0,74±0,06	0,53±0,06	0,72±0,07	0,50±0,06
30 - 35	0,70±0,07	0,49±0,07	0,62±0,07*	0,54±0,06
36 - 40	0,59±0,06	0,43±0,05	0,54±0,05*	0,44±0,05

* достоверная разница при р<0,05 при сравнении с соответствующими степенями тяжести.

Таблица 5. Индекс резистентности в маточных артериях и в артерии пуповины в группах сравнения и наблюдения при гестозах средней тяжести (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравнения (средней ст.,n=16)	наблюдения (средней ст.,n=16)
	а. пуповины	а. маточная	а. пуповины	а. маточная
24 - 29	---	---	---
30 - 35	0,72±0,08	0,56±0,06	0,71±0,06
36 - 40	0,68±0,08	0,56±0,07	0,65±0,06	0,53±0,05

Отмечено достоверное увеличение ИР (р<0,05) в маточных артериях и артерии пуповины при гестозе средней тяжести в обеих группах при сопоставлении с легким течением гестоза.

При оценке СДО имелось достоверное снижение показателей в артерии пуповины (р<0,05) при сопоставлении с группой сравнения в период 30 - 40 н. г. при легкой степени тяжести.

При гестозах средней тяжести показатели СДО в маточной артерии и артерии пуповины между группами сравнения и наблюдения были недостоверны при р>0,05 (табл.6,7). Кj для ИР артерии пуповины составил 0,22 и имел низкую степень выраженности (8%), для маточной артерии КДЗ равен нулю. Кj для СДО артерии пуповины составил 2,5 и имел низкую степень выраженности (9,1%). Для СДО маточных артерий Кj и степень выраженности равны нулю.

Таблица 6. Систоло-диастолическое отношение в маточных артериях и артерии пуповины в группах сравнения и наблюдения при легком течении гестоза (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравнения (легкая ст., n=34)	наблюдения (легкая ст., n=44)
	а. пуповины	а. маточная	а. пуповины	а. маточная
24 - 29	3,51±0,41	1,92±0, 20	3,51±0,51	1,84±0, 20
30 - 35	3,11±0,28	1,89±0,16	2,69±0,32*	1,72±0,21
36 - 40	2,90±0,28	1,72±0,16	2,59±0,38*	1,72±0,16

* достоверная разница при р<0,05 при сравнении с соответствующими степенями тяжести

Таблица 7

Систоло-диастолическое отношение в маточных артериях и артерии пуповины в группах сравнения и наблюдения при среднетяжелом течении гестоза (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравнения (средней ст.,n=16)	наблюдения (средней ст.,n=16)
	а. пуповины	а. маточная	а. пуповины	а. маточная
24 - 29	---	---	---
30 - 35	3,10±0,34	1,80±0,22	2,91±0,31	1,74±0,18
36 - 40	3,10±0,36	1,81±0,22	2,82±0,29	1,76±0,18

Изменения индексов резистентности обусловлены тонусом сосудов (Стрижаков А.Н., 1989, 1990, 1991, 1993), и при проведении комбинированной терапии уменьшения этих значений обусловлены влиянием вазодилатирующих свойств оксида азота.

Имелась зависимость комбинированной медикаментозной терапии и показателей ИР и СДО для артерии пуповины, которые соответственно составили +0,35 и +0,41. Для маточных артерий положительной корреляции показателей ИР и СДО выявлено не было.

Морфологические изменения, отмечавшиеся при ОПГ-гестозах на фоне проводимой стандартной терапии, были сопоставлены с изменениями, выявленными при проведении комбинированной терапии.

В группе наблюдения при легком течении гестоза в плаценте стволовые ворсины наблюдались в 12,9±1,22% (р>0,05) от общего числа ворсин. Этот тип ворсин по численности и морфологической структуре не отличался от стволовых ворсин в группе сравнения. Удельный вес сосудов составлял от 19,96±1,52% (р>0,05) общей площади в стволовых ворсинах I порядка до 31,42±1,66% (р>0,05) в ворсинах III порядка. Соотношение вен и артерий составило 1: 1.

Не отличались по удельному весу промежуточные дифференцированные ворсины от таковых группы исследования. Общая доля этого типа ворсин составляла 21,78±2,46% (р>0,05). Сосуды составляли 48,12±2,82% (р>0,05). Компенсаторные процессы, выражающиеся гиперплазией капилляров в этих ворсинах, наблюдались в 9,02±1,64% этого типа ворсин (р>0,05). Синцитиокапиллярные мембраны (СКМ) встречались редко, как и в группе сравнения.

Удельный вес терминальных ворсин составил 65,32±3,64%. Количественное распределение всех типов ворсин при комбинированной и стандартной медикаментозной терапии ОПГ-гестозов легкой степени тяжести не отличалось друг от друга. Компенсаторно-приспособительные реакции (КПР) проявлялись ангиоматозом, когда в ворсине наблюдалось до 5-6 капилляров. Отмечалось также формирование виллёзных конгломератов. Удельный вес СКМ в сочетании с сосудистым руслом ворсин составил в общей сложности 19,21% всех морфологических структур последа и 60,88% от общей площади ворсин. При проведении стандартной терапии аналогичные цифры составили 18,2% и 62,1% (табл.8). Между этими структурами отмечалась достоверная разница в группах наблюдения и сравнения при р<0,05.

Небольшую разницу в значениях можно объяснить медикаментозной терапией, направленной на увеличение перфузии, а также собственными компенсаторными резервами плаценты, в частности, сосудистым компонентом. Это может быть связано с быстрой реакцией сосудистого русла на патологические процессы, путем увеличения площади сечения, тем более, что в этом органе не работают многие компенсаторно-приспособительные процессы, характерные для целого организма, - одной из такой причин является отсутствие нервной ткани (Милованов А.П., 1999; Gude N. M., King R. et al., 1993; Garnier Y., Coumans A., Supcun S. et al., 2001).

В группе наблюдения имелась корреляция между комбинированной терапией и удельным весом СКМ (r= + 0,52), сосудистым руслом ворсин (r= + 0,18) (табл.8). Кj для КПР составил 0,81 и имел низкую степень выраженности (10%).

Необходимо отметить, что компенсаторные изменения не имели морфологических отличий от группы сравнения. Все процессы отмечались в сосудистом русле ворсин, что характеризовалось развитием гиперемии, ангиоматозом, гипертрофией терминальных ворсин с последующей их гиперплазией. Данные изменения в целом отражают изменения на органном, тканевом, клеточном уровнях. Имелось увеличение удельного веса СКМ, являющихся одним из компонентов плацентарного барьера.

Таблица 8. Данные морфометрии последов в группах сравнения и наблюдения при гестозах легкой степени тяжести (М±m).

Группы Морфологические признаки, %	сравнения. n=34	наблюдения n=44	р
хориальная пластина	4,91±0,39	4,92±0,41	>0,05
базальная пластина	3,52±0,62	3,40±0,38	<0,05
МВП	28,6±0,68	28,5±0,6	>0,05
фибриноид МВП	3,35±0,34	3,29±0,48	<0,05
строма ворсин	21,0±0,42	20,7±0,62	<0,05
сосудистое русло ворсин	7,10±0,49	7,71±0,56*	<0,05
эпителий ворсин	11,1±0,31	11,5±0,42**	<0,05
синцитиальные узелки	1,25±0,29	1,09±0,24**	<0,05
вневорсинчатый ЦТ	5,04±0,69	5,16±0,53	<0,05
кровоизлияния острые	3,14±0,89	3,12±0,39	>0,05
кровоизлияния подострые	1,13±0,53	1,07±0,36***	<0,05
инфаркты хронические	0,53±0,28	0,44±0,16**	<0,05
псевдоинфаркты	4,94±0,91	4,82±0,74*	<0,05
тромбоз МВП	3,03±0,39	2,66±0,35***	<0,05
кальцификаты	1,36±0,81	1,62±0,62	<0,05

* связь слабой силы

** связь средней силы

*** связь сильной силы

Распределение синцитиальных узелков (СУ) в группе наблюдения и сравнения было одинаковым и характеризовалось вертикальным гетероморфизмом (табл.9). В базальной зоне располагалось 55%, в срединной зоне - 28%, в субхориальной зоне 17% от общего количества этих морфологических структур. Отмечалось уменьшение их общей доли до 1,09% (р<0,05), что почти в 1,15 раза меньше, чем в группе сравнения. По отношению к структурным элементам ворсинчатого хориона 65% СУ располагались вокруг ворсин в зоне проекции мелких и средних сосудов. Кj для СУ составил 2,15 и имел низкую степень выраженности (12%).

Таблица 9. Распределение синцитиальных узелков в плаценте в группах сравнения и наблюдения при ОПГ-гестозах легкой степени тяжести (М±m).

Группы Зоны плаценты	сравнения	наблюдения	р
	n=34	n=44
	базальная
-мелкие сосуды	0,379±0,031	0,30±0,01	<0,05
-фибриноид	0,120±0,011	0,14±0,01	>0,05
-инфаркты	0,151±0,012	0,16±0,01	>0,05
всего, %	0,650±0,044	0,60±0,01	>0,05
	срединная
-мелкие сосуды	0,239±0,031	0, 20±0,01	<0,05
-средние сосуды	0,07±0,008	0,06±0,01	>0,05
-крупные сосуды	0,041±0,003	0,03±0,01	>0,05
-фибриноид	0,020±0,003	0,01±0,01	>0,05
-инфаркты	0,040±0,004	0,01±0,01	<0,05
всего, %	0,410±0,038	0,31±0,01	<0,05
	субхориальная
-мелкие сосуды	0,119±0,002	0,101±0,009	>0,05
-средние сосуды	0,051±0,004	0,049±0,003	>0,05
-крупные сосуды	0,009±0,001	0,021±0,002	>0,05
-фибриноид	-	-	-
-инфаркты	0,011±0,001	0,009±0,001	>0,05
всего, %	0, 190±0,011	0,180±0,001	>0,05
общая сумма, %	1,250±0,141	1,090±0,110	<0,05

Отмечалась определенная зависимость удельного веса СУ и продолжительности комбинированной терапии (табл.10). Имелось выраженное уменьшение числа СУ, сравнимое с их количеством в норме, при длительности комбинированной терапии более 8 недель. Указанные морфологические изменения были выражены у женщин с легким течением ОПГ-гестозов; эти же процессы были отмечены при затяжном, вялотекущем гестозе средней тяжести. У 15 (25%) больных, комбинированная терапия которым проводилась менее 8 недель, указанные изменения были выражены слабее. Были выявлены достоверность (р<0,05) и положительная корреляция (r= +0,82) полученных данных с проводимой терапией.

Таблица 10. Зависимость количества и распределения синцитиальных узелков от длительности применения при ОПГ-гестозах легкой и средней тяжести (М±m).

Зоны Длительность	базальная, %	срединная, %	субхориальная, %	Всего %
менее 8 нед (n=15)	0,68	0,49	0,22	1,29
более 8 нед (n=45)	0,51	0,32	0,14	0,99

Патологические изменения, включающие в себя хронические ишемические инфаркты, псевдоинфаркты, тромбозы межворсинчатого пространства в группе наблюдения встречались значительно реже. Объемы их по отношению к общему объему плаценты в группах наблюдения и сравнения характеризовались достоверной разнице р<0,05. Имелась также положительная связь слабой силы (r=+0, 19) в отношении псевдоинфарктов, средней силы (r=+0,40) - в отношении хронических ишемических инфарктов и сильная связь (r=+0,69) - в отношении тромбоза межворсинчатого пространства в зависимости от проводимой комбинированной терапии. Выявлялось также достоверное снижение (р<0,05) удельного веса подострых кровоизлияний в межворсинчатое пространство.

В группе наблюдения при использовании комбинированной терапии общий удельный вес патологических образований составил 6,33% против 8,68% при проведении стандартной медикаментозной терапии, что достоверно ниже (р<0,05), и коррелировал с проведением комбинированной терапии (r=+0,44). В группе наблюдения имелись достоверное увеличение удельного веса морфологических проявлений КПР и снижение патологических изменений в сравнении с группой сравнения.

При развитии ОПГ-гестоза средней тяжести удельный вес стволовых ворсин составлял 20,1±1,76% (р>0,05) от общего числа ворсин, что было сопоставимо с числом этого же типа ворсин при стандартной медикаментозной терапии. Наблюдалось увеличение объема сосудистого русла до 20,1±1,38% (р>0,05), не носящее достоверного характера. В ворсинах I порядка артерии и вены составили 18,6±1,42% (р>0,05), а в ворсинах III порядка - 29,6±1,62% (р>0,05) от общей площади ворсин. Дистрофические процессы характеризовались дезорганизацией коллагеновых волокон. Имелось нарушение кровообращения, проявляющееся отеком стромы, венозным полнокровием, стазом эритроцитов вплоть до их сладжирования. Отмечались остатки мезодермальной ткани, типичной для незрелых форм ворсин. Данные изменения встречались в 26,9±1,44% (р>0,05) ворсин I порядка.

Были отмечены появления промежуточных недифференцированных ворсины, которые составили 5,28±0,72% (р>0,05). Эти ворсины имели в своей строме капилляры, составляющие 12,8±1,36% от общей площади данных ворсин.

Промежуточные дифференцированные ворсины встречались в 27,84±2,68% (р>0,05). Сосудистое русло составило 52,98±3,42% (р>0,05) общей площади ворсин. Компенсаторные процессы отмечены в 21,12% (р>0,05) случаев и проявлялись ангиоматозом и повышенным числом СКМ (табл.11). Наравне с компенсаторными реакциями наблюдалось появление дистрофических процессов с повреждением покровного эпителия, удельный вес которых отмечен в 7,88% (р>0,05).

Терминальные ворсины составили 46,8±3,72% (р>0,05) общего числа всех ворсин. В структуре этих ворсин наблюдалась выраженная гиперплазия капилляров, удельный вес которых составлял 66,46% (р>0,05). Было зафиксировано наличие "резервных" терминальных ворсин, которые обнаруживались в плацентах беременных из группы сравнения.

Необходимо отметить, что при проведении комбинированной медикаментозной терапии не имелось достоверного изменения удельного веса ворсин какого-либо типа в сравнении с группой сравнения. Увеличение числа промежуточных недифференцированных ворсин в обеих группах при среднетяжелом течении гестоза по сравнению с легким течением объясняется их функцией - они являются камбиальными структурами для других, более зрелых типов ворсин.

Таблица 11. Данные морфометрии последов в группах сравнения и наблюдения при среднетяжелом течении ОПГ-гестозов (М±m).

Группы Морф. признаки, %	сравнения (n=16)	наблюдения (n=16)	р
хориальная пластина	5,52±0,31	5,53±0,63	>0,05
базальная пластина	3,21±0,39	3,31±0,61	>0,05
МВП	26,02±0,48	27,11±0,54	<0,05
фибриноид МВП	3,16±0,39	3,55±0,73	<0,05
строма ворсин	20,09±0,35	20,6±0,37	>0,05
сосудистое русло ворсин	5,91±0,29	7,45±0,27**	<0,05
эпителий ворсин	9,02±0,51	10,27±0,24***	<0,05
синцитиальные узелки	2,44±0,22	1,32±0,34*	<0,05
вневорсинчатый ЦТ	4,28±0,43	4,76±0,47	<0,05
кровоизлияния острые	3,51±0,55	3,47±0,46	>0,05
кровоизлияния подострые	4,13±0,46	2,13±0,38*	<0,05
инфаркты хронические	1,92±0,39	1,06±0,54***	<0,05
псевдоинфаркты	5,74±0,71	4,85±0,18*	<0,05
тромбоз МВП	3,69±0,28	3,03±0,32***	<0,05
кальцификаты	1,36±0,31	1,56±0,58	<0,05

* связь слабой силы

** связь средней силы

*** сильная связь

При средней степени тяжести гестоза отмечено снижение удельного веса КПР. Удельный вес составил 17,72% в группе наблюдения и 14,93% в группе сравнения. Зависимость сосудистого русла от комбинированной терапии составила +0,66, а СКМ +0,44. Кj для КПР - 0,05 и низкая степень выраженности (16%). Следует отметить, что при данной форме гестоза развитие дистрофических процессов в плаценте уравновешивалось развитием компенсаторно-приспособительных реакций. Отмечалось увеличение числа синцитиальных узелков, которые были представлены пролиферирующими клетками синцитиотрофобласта до 8-15 ядер в одном узелке, что традиционно считается маркером местной гипоксии (Милованов А.П., 1999; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002). Повышение их количества объясняется ответной реакцией на гипоксию, учитывая их высокую биохимическую активность (Федорова М.В., Калашникова Е.П., 1986; Милованов А.П., 1999). Эти изменения являются ответной реакцией на снижение перфузии и, как следствие, увеличение гипоксии в последе в результате патологии спиральных артерий.

При гестозах средней степени в группе наблюдения распределение СУ не изменялось и сохраняло вертикальный гетероморфизм, как и в других группах (табл.12). В базальной зоне располагалось 47% всего количества синцитиальных узелков, в срединной - 36%, в субхориальной - 16%.

Таблица 4. Индекс резистентности в маточных артериях и в артерии пуповины в группах сравнения и наблюдения при легком течении гестоза (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравнения (легкая ст., n=34)	наблюдения (легкая ст., n=44)
	а. пуповины	а. маточная	а. пуповины	а. маточная
24 - 29	0,74±0,06	0,53±0,06	0,72±0,07	0,50±0,06
30 - 35	0,70±0,07	0,49±0,07	0,62±0,07*	0,54±0,06
36 - 40	0,59±0,06	0,43±0,05	0,54±0,05*	0,44±0,05

* достоверная разница при р<0,05 при сравнении с соответствующими степенями тяжести.

Таблица 5. Индекс резистентности в маточных артериях и в артерии пуповины в группах сравнения и наблюдения при гестозах средней тяжести (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравнения (средней ст.,n=16)	наблюдения (средней ст.,n=16)
	а. пуповины	а. маточная	а. пуповины	а. маточная
24 - 29	---	---	---
30 - 35	0,72±0,08	0,56±0,06	0,71±0,06
36 - 40	0,68±0,08	0,56±0,07	0,65±0,06	0,53±0,05

Отмечено достоверное увеличение ИР (р<0,05) в маточных артериях и артерии пуповины при гестозе средней тяжести в обеих группах при сопоставлении с легким течением гестоза.

При оценке СДО имелось достоверное снижение показателей в артерии пуповины (р<0,05) при сопоставлении с группой сравнения в период 30 - 40 н. г. при легкой степени тяжести.

При гестозах средней тяжести показатели СДО в маточной артерии и артерии пуповины между группами сравнения и наблюдения были недостоверны при р>0,05 (табл.6,7). Кj для ИР артерии пуповины составил 0,22 и имел низкую степень выраженности (8%), для маточной артерии КДЗ равен нулю. Кj для СДО артерии пуповины составил 2,5 и имел низкую степень выраженности (9,1%). Для СДО маточных артерий Кj и степень выраженности равны нулю.

Таблица 6. Систоло-диастолическое отношение в маточных артериях и артерии пуповины в группах сравнения и наблюдения при легком течении гестоза (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравнения (легкая ст., n=34)	наблюдения (легкая ст., n=44)
	а. пуповины	а. маточная	а. пуповины	а. маточная
24 - 29	3,51±0,41	1,92±0, 20	3,51±0,51	1,84±0, 20
30 - 35	3,11±0,28	1,89±0,16	2,69±0,32*	1,72±0,21
36 - 40	2,90±0,28	1,72±0,16	2,59±0,38*	1,72±0,16

* достоверная разница при р<0,05 при сравнении с соответствующими степенями тяжести

Таблица 7. Систоло-диастолическое отношение в маточных артериях и артерии пуповины в группах сравнения и наблюдения при среднетяжелом течении гестоза (М±m).

Группы Срок гест., н. г.	сравнения (средней ст.,n=16)	наблюдения (средней ст.,n=16)
	а. пуповины	а. маточная	а. пуповины	а. маточная
24 - 29	---	---	---
30 - 35	3,10±0,34	1,80±0,22	2,91±0,31	1,74±0,18
36 - 40	3,10±0,36	1,81±0,22	2,82±0,29	1,76±0,18

Изменения индексов резистентности обусловлены тонусом сосудов (Стрижаков А.Н., 1989, 1990, 1991, 1993), и при проведении комбинированной терапии уменьшения этих значений обусловлены влиянием вазодилатирующих свойств оксида азота.

Имелась зависи...