Комплексная оценка и прогностическая значимость структурно-функционального состояния миокарда, маркеров субклинического воспаления и микробной сенсибилизации у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

Итогом сравнительного, корреляционного и регрессионного анализа в группах стали следующие результаты: у пациентов с СН обнаружена прямая связь между эозинофилией и ИА (R=0,46, p=0,01). Складывается впечатление о позитивном влиянии ХС ЛПВП на спонтанную агрегацию тромбоцитов (R=-0,59, p=0,01) и содержание лимфоцитов в периферической крови (R=-0,44, p=0,02). Количество лимфоцитов коррелирует с величиной ЛП, КДО, толщиной ЗСЛЖ (R=0,55, p=0,02; R=0,57, p=0,03; R=0,52, p=0,027). Независимыми предикторами возникновения СН остаются маркеры воспаления (фибриноген - Beta=0,151, p=0,048, моноцитоз - Beta=0,944, p=0,00, нейтрофилез - Beta=0,031, p=0,006). Благоприятное влияние высокого уровня ХС ЛПВП на количество нейтрофилов, лейкоцитов и величину АПТВ установлено и у пациентов с Q-позитивным ИМ (R=-0,47, p=0,04; R=-0,55, p=0,01; R=0,52, p=0,02). Увеличение общего ХС ассоциируется со снижением ФВ (R=-0,57, p=0,03). Независимой прогностической ценностью в данной группе обладал только ФГ (Beta=0,529, p=0,006). Небольшое количество корреляций средней силы выявлено у пациентов с Q-негативным ИМ: большинство из них свидетельствует о возможном негативном влиянии высокого уровня ОХС и его атерогенной фракции - ЛПНП - на ИММЛЖ (R=0,69, p=0,02; R=0,71, p=0,01). Не исключается и воздействие базофилов периферической крови на рост ХС ЛПНП и опосредованное их участие в изменении толщины МЖП при том, что их количество обладает и независимой предикторной ценностью (Beta=0,064, p=0,02). В четвертой группе отчетливо прослеживается негативное влияние атерогенных липидных фракций на структурные показатели левых отделов сердца и аорты, усиление коагуляционных свойств крови и реакции нейтрофилов. При многофакторном регрессионном анализе независимую предикторную ценность сохранили только количество моноцитов и базофилов (Beta=0,469, p=0,002; Beta=0,040, p=0,002). Максимальное разнообразие взаимоотношений показателей гемограммы, липидного спектра, коагулограммы и ультразвукового исследования сердца выявлено у пациентов с ПрФП. Во-первых, установлено негативное влияние атерогенных фракций липидов на показатели коагуляционного звена гемостаза, количество тромбоцитов и позитивная прямая связь между уровнем ХС ЛПВП и ФГ. Во-вторых, у данной категории обследованных отмечен наиболее широкий спектр корреляций между иммунокомпетентными клетками, гранулоцитами и структурно-функциональными изменениями миокарда. В третьих, показана связь между уровнем общего белка и состоянием насосной функции сердца. Таким образом, несмотря на констатацию относительно благоприятного фона у пациентов этой группы, у них определены наиболее потенциально опасные и сильные корреляции. Кроме того, только ОХС, традиционный ФР, обладал независимой предикторной ценностью в отношении развития ПрФП (Beta=0,386, p=0,000). У пациентов с клинически выраженной ХСН ишемического генеза следует отметить взаимосвязь между атерогенными фракциями липидов с показателями воспаления и уровнем тромбоцитов, уменьшение ПТВ в связи с ростом количества базофилов. В качестве независимых маркеров прогноза у этой категории больных представлены ФГ (Beta=0,362, p=0,01) и количество базофилов (Beta=0,035, p=0,01). Корреляционный анализ показателей, полученных у больных АГ, позволяет констатировать положительное влияние ХС ЛПВП на уровень ФГ (R=-0,36, p=0,02) и отрицательное воздействие атерогенных липидных фракций на количество тромбоцитов, показатели коагуляционного звена системы гемостаза, наряду со способностью напрямую взаимодействовать с клетками крови, отвечающими за воспаление. Впервые среди всех групп выявлено связь между уровнем глюкозы и ИММЛЖ (R=0,62, p=0,01), укорочение АПТВ в связи с ростом средних показателей ночного ДАД (R=-0,60, p=0,049). Высокой предсказательной силой в отношении развития АГ обладали уровни ФГ и ОХС (Beta=0,439, p=0,0001; Beta=0,255, p=0,0001).

Таким образом, результаты, полученные в ходе нашего исследования, позволяют оценить «под другим углом» традиционные показатели гемограммы и биохимического скрининга. В целом по результатам лабораторно-инструментального обследования больных с АГ и различными формами ИБС, в том числе острыми, количество лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов и, что особенно интересно, эозинофилов и базофилов, выступает независимыми предикторами развития ССЗ наравне с такими традиционно сильными факторами как пол, возраст, уровень ОХС, ФГ. Обращают внимание неблагоприятные ассоциации между атерогенез-ассоциированными показателями липидограммы, коагуляционного звена системы гемостаза, провоспалительными компонентами периферической крови и структурными изменениями миокарда. Появление большого количества работ о взаимовлиянии изучаемых параметров и маркеров вялотекущего воспаления с оценкой риска прогрессирования и возникновения осложнений атеросклероза послужило поводом для проведения углубленного исследования особенностей цитокинового статуса больных различными ССЗ с выявлением ассоциаций с анатомическими изменениями миокарда, параметрами гемограммы, гемостазиограммы и липидного обмена. Изучены уровни СРП, ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-4 в сыворотке крови - показателей, которые рассматривали многие наши предшественники. Особый научный интерес представляло определение ИЛ-17 ? цитокина, продуцируемого новым классом Тh-17, роль которого в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний не ясна. Все больные значимо отличались от здоровых ровесников по изучаемым параметрам, что дает возможность предполагать существование взаимосвязи между тем или иным ССЗ и формированием воспалительной реакции с определенным набором медиаторов воспаления (рис.5). Наиболее неблагоприятным в данном контексте представляется сочетание, характеризующее больных с Q-позитивным ИМ, к тому же уровень ИЛ-6 у них оказался независимым предиктором его развития. При НС установлено преобладающее над традиционными ФР предсказательное значение компонентов воспалительного ответа, в частности, ФНО-б и количества лейкоцитов. Аналогичная ситуация складывается и у больных с Q-негативным ИМ, где независимыми предикторами остались уровень СРП и ФНО-б. Относительно стабильное течение ИБС, а именно стенокардии напряжения характеризовало среднее, в сравнении с другими группами, содержание провоспалительных цитокинов с закономерной корреляцией между продукцией ИЛ-6 и СРП и отсутствием значимых связей с показателями липидограммы и гемостазиограммы. Уровень СРП был связан также с количеством лимфоцитов в периферической крови. В многофакторном регрессионном анализе СРП выступил в качестве независимого предиктора развития СН. Персистирующая форма ФП как вариант ИБС в межприступный период характеризовалась аналогичной СН продукцией провоспалительных цитокинов, что на наш взгляд, закономерно. Обращает, однако, внимание максимальное содержание ИЛ-17 в сыворотке крови пациентов из данной группы. У них же обнаружено максимальное количество наиболее тесных взаимосвязей между продукцией разных цитокинов, цитокинами и параметрами гемостаза, воспалительными тестами общего анализа крови. Все изучаемые маркеры воспаления при отдельной оценке обладали предикторной ценностью, независимую значимость сохранял только СРП.

Рис. 5 Сравнительная характеристика показателей СРП и цитокинового спектра в исследуемых группах

Лица с клинически значимой ХСН ишемического генеза, напротив, характеризовались отсутствием в крови ИЛ-17 в диагностических концентрациях. В то же время они имели вторые по величине показатели СРП и ИЛ-6 после больных с Q-позитивным ИМ. В этой группе, единственной из всех форм ИБС, прослеживается рост ФНО-б и ИЛ-1в с возрастом, а также получены корреляции между ИЛ-1в и показателями, характеризующими 2 звена системы гемостаза: коагуляционное и сосудисто- тромбоцитарное. Вновь маркеры воспаления - СРП и ФНО-б - продемонстрировали независимую предсказательную значимость. Пациентыс АГ, в отличие от лиц с различными формами ИБС, в целом, имели относительно более низкие значения провоспалительных цитокинов наряду со значимо более высоким уровнем противовоспалительного ИЛ-4. При определении предикторной ценности отдельных показателей в развитии АГ выделены СРП и ФНО-б. По данным многофакторного регрессионного анализа независимую предикторную ценность сохранили эти же компоненты, не снизив свою предсказательную силу и вновь опередив традиционные факторы риска.

Важные, на наш взгляд, корреляции между структурно-функциональными параметрами сердца и показателями воспаления выявлены только в двух группах: у лиц с Q-позитивным ИМ уровень СРП отрицательно сказывался на величине ФВ, ИЛ-6 на УО; у больных гипертонической болезнью ИЛ-1 обратно коррелировал с УО, ИЛ-6 и СРП, а также ассоциировался с увеличением размеров правого желудочка.

Полученные достоверные межгрупповые отличия по уровню провоспалительных цитокинов и результаты регрессионного анализа явились основанием для проведения расчета априорных и апостериорных шансов развития некоторых прогностически неблагоприятных ситуаций, в частности: пароксизма фибрилляции предсердий у лиц с ИБС и нестабильной стенокардии. Для СРП получена точка разделения 2,6 мг/л. Рост СРП с 2,6 до 5,7 мг/л сопровождался увеличением шанса развития ФП в 3,5 раза. Аналогичным образом ситуация складывается в отношении ФНО-б. Точка разделения составила 2,1 пг/мл (р=0,02). Именно при этом уровне наблюдалось оптимальное соотношение чувствительности (68%) и специфичности (72%) данного теста, ИДЭ составил 0,68. Рост ФНО-б в диапазоне 2,1-4,1 пг/мл увеличивал риск возникновения ФП в 5 раз. Точка разделения для ИЛ-1в составила 1,1 пг/мл (р=0,0001). Диагностическая эффективность теста для этого значения была 0,53. Нарастание концентрации ИЛ-1в от 0,9 до 1,3 пг/мл сопровождалось увеличением риска возникновения ФП в 3 раза. Для ИЛ-6 рассчитана точка разделения - 3,0 пг/мл (р=0,003), ИДЭ для данного значения - 0,41. При нарастании концентрации ИЛ-6, особенно в двух диапазонах - с 2,1 до 2,3 и с 3,1 до 3,4 пг/мл ? определено двукратное увеличение риска развития ФП. В отношении развития НС для СРП получена точка разделения 2,3 мг/л, (р=0,01). Диагностическая эффективность для этого значения была максимальной и составляла 0,64. Рост СРП с 2,3 до 2,9 мг/л сопровождался увеличением шанса дестабилизации ИБС в 4,5 раза. Точка разделения для ФНО-б составила 4,2 пг/мл (р=0,001), соотношение чувствительности (48%) и специфичности (41%) для данного значения, ИДЭ ? 0,48. Рост ФНО-б в диапазоне 4,2-6,9 пг/мл повышал риск возникновения НС в 5 раз. Для ИЛ-1в точкой разделения вновь оказалась 1,1 пг/мл (р=0,004). Диагностическая эффективность теста для этого значения была 0,64. Нарастание концентрации ИЛ-1в от 1,1 до 2,9 пг/мл сопровождалось увеличением риска развития НС в 5,5 раз. Результаты этого этапа исследования позволяют считать именно прокоагуляционные сдвиги, усугубляющиеся с ростом цитокинов, ведущим патогенетическим звеном в прогрессировании и дестабилизации заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом.

Помимо оценки текущего состояния иммунной системы, которую нам удалось провести путем однократного измерения уровня цитокинов в сыворотке при различных ССЗ, интерес представляла и потенциальная способность клеток крови к их секреции, тем более, что сведения по этой проблеме весьма немногочисленны. Значимых отличий по синтезу цитокинов клетками цельной крови мужчин и женщин не установлено (табл.1). Достоверной разницы в количестве лейкоцитов периферической крови у пациентов исследуемых групп также не было получено. Поиск корреляций у всех пациентов обнаружил прямую связь между ИММЛЖ и спонтанной продукцией IL-6, IL-17 (R=0,76, p=0,037). КСР и КСО также коррелировали с величиной спонтанной продукции IL-6 (R=0,5, p=0,032 и R=0,46, p=0,03 соответственно). При суммарной оценке изучаемых

Таблица 1

Показатели спонтанной, митоген-индуцированной продукции цитокинов, индекса стимуляции, уровня сывороточного СРП и количества лейкоцитов в изучаемых группах (М±у)

показателей у всех женщин, страдающих ССЗ, выявлена обратная связь между уровнем ТТГ и индуцированной продукцией IL-1в (R=-0,71, p=0,0357), у мужчин подобной закономерности не установлено. Продукция цитокинов клетками цельной крови не коррелировала с уровнем СРП в сыворотке ни в одной из групп. С целью более детальной расшифровки способности лейкоцитов больных из разных групп к спонтанной и индуцированной выработке цитокинов, мы определяли их индивидуальную продукцию в каждом случае путем деления величины, характеризующей продукцию цитокинов, на количество лейкоцитов в периферической крови. К общим полученным закономерностям можно отнести подавление продукции ИЛ-17 на фоне митогенной стимуляции клеток и недостаточную ответную секрецию ИФН-г, что, на наш взгляд, может отчасти объяснять склонность к формированию персистирующей инфекции у таких больных, которая, в свою очередь, способна поддерживать вялотекущее воспаление. Такое наблюдение послужило поводом для оценки возможной роли хламидийной инфекции в клиническом состоянии пациентов с ССЗ. Установлено значимое отличие по частоте встречаемости противохламидийных антител обоих классов между всеми пациентами и лицами из контрольной группы. Максимальное количество положительных результатов наблюдали у пациентов с инфарктом миокарда и стабильной стенокардией, минимальное - у лиц с клинически значимой ХСН, IgA-позитивных в группе контроля не было вообще (рис.6). Несмотря на отсутствие статистической достоверности, у пациентов с АГ и клинически выраженной ХСН, вопреки большинству работ, прослеживается тенденция к более высокому содержанию цитокинов у серонегативных лиц. С этой точки зрения больных с выявляемыми антителами к хламидиям можно рассматривать как «предрасположенных» к формированию персистирующей инфекции. В остальных случаях ИБС «серопозитивность» всегда сопровождалась увеличением количества провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Фактом, свидетельствующим против «невинного» выявления IgG-серопозитивности к C.pneumoniae, является установленное в ходе работы увеличение содержания провоспалительных медиаторов при нарастании титра антител. В то же время мы практически не получили статистически значимых отличий по лабораторно-инструментальным параметрам в зависимости от серопозитивности пациентов к C.pneumoniae. Объяснением

Рис. 6 Распространенность IgG - и IgA- позитивных к C.pneumoniae лиц в изучаемых группах

этому может быть, в первую очередь, относительная изоляция предполагаемого очага воспаления (бляшка) и его вялое течение, не вызывающее отклонения в исследуемых параметрах. Тем не менее, во всех группах, за исключением лиц с клинически выраженной ХСН, определяются корреляции высокой силы с теми или иными показателями системы гемостаза, демонстрирующие возможное нарастание тромбофилии в присутствии персистирующей инфекции, опосредованно, через индукцию выработки цитокинов (в группе СН: ФНО-б-АПТВ, R=-0,89 p=0,04, ИЛ-1в-АПТВ, R=-0,90 p=0,01; в группе с острыми формами ИБС: СРП-ФГ, R=0,58 p=0,005, ФНО-б-ФГ, R=0,54 p=0,009, ИЛ-1в-ФГ, R=0,59 p=0,004, ИЛ-6-ФГ, R=0,60 p=0,003; у пациентов с АГ: СРП-САТ, R=0,76 p=0,004, ИЛ-6-кол-во тромбоцитов, R=0,72 p=0,03, ФНО-б-кол-во тромбоцитов, R=0,55 p=0,03; с ПрФП - ИЛ-6-ФГ, R=0,73 p=0,01). Складывается впечатление, что лица с острыми формами ИБС и ПрФП с наличием противохламидийных антител, находятся в менее благоприятной ситуации в отношении синтеза атерогенных липидов, при этом у больных с нарушением ритма имеется еще и положительная связь средней силы ФНО-б с уровнем глюкозы. По выявленным в группе ХСН корреляциям между ИЛ-6 и уровнем печеночных трансаминаз и общего белка можно судить о возможном вкладе цитокинового каскада в прогрессирование кахексии и развитие ишемического гепатита на фоне клинически значимой сердечной недостаточности. Наше исследование согласуется с данными Волковой С.Ю. и соавт. (2009), по мнению которых ИЛ-6 играет прогностическую роль как маркер неблагоприятного исхода у больных с ХСН. Без его учета, ориентируясь только на показатели систолической функции ЛЖ, можно упустить почти 1/3 пациентов с неблагоприятным течением ХСН. В целом, по совокупности полученных данных возможное участие воспаления, а также персистирующей инфекции в развитии и дестабилизации атерогенез-ассоциированных заболеваний представляется вполне очевидным.

Учитывая быстрое накопление информации о новых патогенетических аспектах заболеваний внутренних органов, а также появление большого количества высокоточных приборов с использованием современных цифровых, а также нанотехнологий в других областях науки, своевременной представляется их апробация с разработкой оригинальных диагностических приемов в медицине, в частности, в кардиологии.

Рис. 6 Общий вид фации сыворотки крови здорового человека

Одним из активно развивающихся научных направлений является изучение морфологии биологических жидкостей. Обладая многими свойствами функционирующей системы, они несут информацию о состоянии всего организма человека, жизнедеятельности отдельных органов и тканей. Однако, поскольку существенным пробелом морфологического анализа БЖ при визуальной интерпретации результатов является высокая степень субъективизма, нами была предпринята попытка усовершенствовать данный диагностический прием применительно к пациентам с ССЗ. Для этого фации сыворотки крови, получаемые методом клиновидной дегидратации с модификацией по оригинальной методике, изучали на наноструктурном уровне с помощью рентгеноструктурного и рентгеноспектрального анализа. Исследование феноменов, происходящих при высушивании сыворотки крови, позволило определить изменения кристаллографической картины и микроэлементного состава, характерные для каждой из изучаемых нозологий в сравнении с условно здоровыми. Полученное нами изображение у человека без ССЗ (рис.6) имело четко выраженную концентрическую системную организацию с выделением краевой, промежуточной и центральной зон с формированием трещин и образованием структурных элементов. В центральной зоне имелись дугообразные солевые отложения, расходящиеся как радиально, так и описывающие окружности вокруг центра; они так же принимали вид палочек, наплывов и капель. Периферическая зона ? аркообразная, характеризовалась практически полным отсутствием солевых отложений. Промежуточная зона оставалась прозрачной, без кристаллов. Основными элементами, составлявшими центр фации, были натрий (31,9 ± 0,35 весовых %), хлор (32,8 ± 0,34 весовых %) и кислород (30,8 ± 0,52 весовых %), фосфор отсутствовал. В периферической зоне фосфор появлялся (0,8±0,14 весовых %), снижалось содержания калия, увеличивалось количество кальция. При стенокардии напряжения II-III функционального класса общий вид фации характеризовался увеличением числа радиальных трещин, размеров периферической зоны, в центральной части отсутствовала папоротникообразная структура, промежуточная зона была выражена слабо, на периферии накапливалось повышенное количество сферовидных кристаллов (рис.7а). При рентгеноспектральном анализе выявлено, что в центральной зоне значительно увеличивалось количество кислорода при снижении содержания натрия и хлора (40,8±0,58, 19,5±0,35, 26,7±0,37 весовых % соответственно), кальций отсутствовал. В периферической зоне прослеживались те же закономерности, однако появлялся кальций (1,2±0,15 весовых %). При разных видах инфаркта миокарда значительно увеличивалась центральная зона, общее количество радиальных трещин (рис.7б). В центре наблюдалось максимально плотное скопление кристаллов, промежуточная зона нечеткая, а в краевой ? кристаллизация отсутствовала. Из микроэлементов в центральной зоне фации преобладали натрий, хлор, кислород (23,9±0,39, 34,5±0,45, 34,3±0,65 весовых % соответственно), появлялся фосфор (0,7±0,14 весовых %); по мере удаления к периферии, снижалось количество калия, хлора, возрастал весовой процент кислорода (49,2±0,7%), кальций присутствовал в обеих зонах. У большинства пациентов с НС общий вид фации отличался отсутствием четкой зональности; при детальном рассмотрении центрального компартамента следует отметить выраженное кристаллообразование, продолжающееся и в периферической зоне в виде солевых включений и жидкокристаллических наплывов (рис.7в). Центр фации представлен, в основном, углеродом и хлором (47,1±2,68, 21,9±3,41 вес%) с минимальным содержанием кислорода и натрия (10,9±0,17, 2,3±0,06 вес%), на периферии фации появлялся кальций (3,1±0,04 вес%). Общий вид фации сыворотки крови при ПрФП характеризовался уменьшением количества радиальных и поперечных трещин, сужением периферической зоны с отсутствием в ней аркообразных структур и признаков кристаллообразования; в центральной зоне определялось несколько центров кристаллообразования, солевые включения располагались в виде скоплений палочек (рис.7г). Доминирующие позиции в микроэлементном составе сохраняли кислород, хлор и натрий как в центре, так и на периферии фации, повсеместно отсутствовал кальций, в центре в небольшом количестве содержался фосфор (0,6±0,12 весовых %). Общий вид фации сыворотки крови при гипертонической болезни не имел четкого зонального распределения, число радиальных трещин увеличивалось, отсутствовали аркообразные структуры (рис.7д). В центре фации не прослеживалась кристаллизация, большинство

а)б)в)

г)д)е)

Рис. 7 Общий вид фации сыворотки крови в при стенокардии напряжения (а), инфаркте миокарда (б), нестабильной стенокардии (в), персистирующей ФП (г), АГ (д), ХСН (е); х30

кристаллов в виде сфер локализовалось на периферии. Основным элементом центральной зоны являлся углерод (51,4±1,55 весовых %) на фоне снижения весовых процентов натрия, хлора и кислорода (10,2±0,36, 14,0±0,47, 17,9±0,74 соответственно), отсутствовал кальций, в небольшом проценте встречался фосфор (0,4±0,07вес%). Периферическая зона в основном состояла из кислорода (58,9±0,92 весовых %), возрастало содержание фосфора (4,7±0,35 весовых %), появлялись кальций и магний, отсутствовавший во всех предыдущих группах (4,4±0,32, 1,9±0,38 весовых % соответственно). Вид фации сыворотки крови при выраженной сердечной недостаточности характеризовался большим количеством поперечных при уменьшении числа радиальных трещин, отсутствием явных переходов между зонами (рис.7е); центральная часть сплошь заполнялась кристаллами, преимущественно в виде радиально расположенных палочек; периферическая зона содержала единичные солевые включения. Интерес представляли особенности химического состава на периферии фации: здесь максимальна доля углерода (72,0±0,43 весовых %, р=0,00001), практически отсутствует натрий (1,8±0,06 весовых %) и хлор (0,9±0,03 весовых %). Фосфор встречался только в центре, кальций - в обеих зонах.

При попарном сравнении показателей, характеризующих все группы, установлены следующие значимые различия: пациенты с АГ отличались от здоровых по весовому проценту углерода (р=0,000), кислорода (р=0,03), натрия (р=0,0001), серы (р=0,000001), хлора (р=0,000006) в центре, кислорода (р=0,0003), фосфора (р=0,01), серы (р=0,004), магния (р=0,000) на периферии; суммарно лица со всеми формами ИБС отличались от здоровых по количеству серы (р=0,005), хлора (р=0,0006), калия (р=0,00002) в центре и кислорода (р=0,002), натрия (р=0,004), фосфора (р=0,0001), серы (р=0,00003) по краю фации, от больных АГ - по весовому проценту углерода (р=0,0001), кислорода (р=0,002) и натрия (р=0,004) в центре, магния (р=0,000) на периферии. Лица со стенокардией напряжения II-III ФК отличались от всех прочих по содержанию кислорода, натрия и хлора в центре фации (р=0,003, р=0,001, р=0,0002). Пациенты с заживающим инфарктом миокарда, независимо от глубины его распространения, достоверно отличались от остальных по количеству хлора и калия в центре (р=0,04, р=0,02 соответственно). Лица с нестабильной стенокардией значимо отличались от остальных по весовому проценту кислорода (р=0,001), натрия (р=0,0003) и калия (р=0,04) в центре, хлора - в периферической зоне (р=0,002). Пациенты с ПРФП отличались по количеству кислорода в центре (р=0,001), натрия и хлора - по краю фации (р=0,001 и р=0,006 соответственно).

Таким образом, полученные данные выявляют характерные закономерности в формировании фаций сыворотки в зависимости от варианта кардиальной патологии. Одновременно выполняемый рентгеноспектральный анализ способствует объективизации оценки результатов, подтверждая гипотезу о перераспределении солевых и органических компонентов по зонам фации. Следует отметить, что нами не установлено связи между характером распределения микроэлементов в зонах фации и показателями углеводного, жирового обмена и тиреоидного статуса.

Технология сканирующей микроскопии с получением изображения поверхности объекта известна в течение нескольких десятилетий. Новые высокоточные приборы на основе физических закономерностей, описывающих межатомное взаимодействие, помимо визуализации, представляют возможность анализа механических свойств клеток, позволяют более глубоко изучать внутриклеточные процессы, выяснять такие важнейшие свойства, как эластичность, мобильность поверхностных слоев, адгезия и молекулярное связывание. Современная наука располагает несколькими методиками, позволяющими проводить эксперименты по изучению морфофункциональных свойств объектов со сверхвысоким разрешением. К ним относятся атомная силовая (АСМ), цифровая оптическая и интерференционная микроскопия. В наших условиях экспериментальное изучение рельефа эндотелия коронарных артерий методом АСМ и интерференционной микроскопии не принесло результатов в связи с неудовлетворительной визуализацией биологического материала. Цифровая

а)б)

в)

г)д)

Рис. 8 Рельеф внутренней поверхности неизмененной коронарной артерии (а), поверхности в зоне липидного пятна (б), в зоне атеросклеротической бляшки (в), в зоне обызвествленной атеросклеротической бляшки (г), в зоне кровоизлияния (д)

оптическая микроскопия, напротив, позволила получить качественное изображение эндотелиального рельефа. На полученных снимках неизмененный эндотелий представлен как однородная поверхность без явных углублений и возвышений с единичными пористыми включениями (рис.8а). В зоне перехода от нормы к липидному пятну обращает внимание значительное усиление пористости, что может свидетельствовать о повышенной проницаемости таких участков и для молекул липопротеинов, а также для иммунокомпетентных клеток, мигрирующих из кровотока (рис.8б). Определяется перепад высоты рельефа (зона пятна начинаетвозвышаться), складывается впечатление об увеличении плотности подлежащей ткани, ее неоднородности. Тем не менее, сохраняется возможность определения направленности, ориентированности морфологических элементов вдоль продольной оси сосуда. Данные, относящиеся к изучению рельефа поверхности над зрелой атеросклеротической бляшкой, в основном совпадают с картиной над липидным пятном (рис.8в). Рельеф над зоной кальцинированной бляшки однозначно более грубый, неоднородный, не представляется возможным даже предположительное определение соседних эндотелиальных клеток. В отдельных зонах даже более четко, чем на ранних стадиях, прослеживается продольная ориентированность кальцификации вдоль оси сосуда (рис.8г). Зона кровоизлияния имеет иную окраску, накопление крови в субэндотелиальном пространстве способствует выраженному возвышению этого участка над окружающей здоровой тканью. Рельеф, характерный для неповрежденной ткани, в этой зоне отсутствовал (рис.8д). Посредством доступного математического обеспечения выявить статистически значимые отличия, даже при очевидном несовпадении полученных изображений, не удалось. Вероятно, качество получаемого изображения существенно зависит от влажности материала, времени экспозиции и ряда других причин, которые мы не смогли предусмотреть в работе, не имея четких методических рекомендаций. Вместе с тем наблюдаемые эффекты иллюстрируют потенциальную информативность такого подхода, а, следовательно, открывают перспективу для расширения представлений о морфофункциональных особенностях и изменениях в эндотелии сосудов.

Таким образом, проведенное нами комплексное разноплановое изучение основных ассоциированных с атерогенезом сердечно-сосудистых заболеваний позволило сформировать интегральную картину, характеризующую различные аспекты этой проблемы, создать предпосылки для повышения эффективности диагностического этапа, сформулировать концепцию, дополняющую существующую гипотезу развития атерогенезассоциированных заболеваний.

ВЫВОДЫ

1. На фоне депопуляции в Пермском крае общая заболеваемость БСК приближается к 300 чел. на 1000 взрослого населения. Несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению, показатель смертности от них для трудоспособного населения превышает среднероссийский и составляет 226,1 на 100000 населения. Из модифицируемых факторов риска для работников физического труда установлена наибольшая значимость курения и избыточной массы тела, умственного - малоподвижного образа жизни.

2. В структуре госпитализированных в краевую кардиологическую клинику преобладают мужчины, доля трудоспособного населения устойчиво превышает 50%-ный рубеж, при этом у каждого пятого пациента регистрируется сочетание двух и более ССЗ. Значительное омоложение контингентов с острыми формами ИБС характеризует негативную тенденцию, складывающуюся в период наблюдений.

3. Количество лейкоцитов, гранулоцитов и моноцитов выступает независимым предиктором развития ССЗ наравне с такими традиционно сильными факторами как пол, возраст, уровень ОХС, ФГ. Установлены неблагоприятные ассоциации между атерогенными липидными фракциями, показателями коагуляционного звена, провоспалительными компонентами периферической крови и структурными изменениями миокарда.

4. Отсутствие значимой связи NTproBNP и эритропоэтина в сравниваемых группах не позволяет отнести последний к ранним маркерам гипоксии, обусловленной наличием субклинической ХСН. Уровень сердечного БСЖК следует рассматривать в качестве альтернативного теста ранней диагностики повреждения миокарда, либо его исключения в случае пароксизма ФП.

5. Все больные значимо отличаются от здоровых ровесников по уровню СРП, ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-4 в сыворотке, наиболее неблагоприятным в данном контексте представляется их сочетание, характерное для больных с Q-позитивным инфарктом миокарда. При изучении спонтанной и митоген-индуцированной цитокинпродуцирующей способности клеток цельной крови пациентов к общим закономерностям можно отнести подавление продукции ИЛ-17 на фоне митогенной стимуляции клеток и недостаточную ответную секрецию ИФН-г. В сыворотке крови пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий обнаружено максимальное содержание ИЛ-17; эти же больные отличаются наибольшим количеством тесных взаимосвязей между продукцией разных цитокинов, цитокинами и параметрами гемостаза, воспалительными тестами общего анализа крови.

6. У больных ИБС «серопозитивность» к C.pneumoniae сопровождается увеличением провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Корреляции высокой силы с теми или иными показателями системы гемостаза демонстрируют возможное нарастание тромбофилии в присутствии персистирующей инфекции при всех заболеваниях, кроме ХСН. У серопозитивных пациентов с острыми формами ИБС и персистирующей фибрилляцией предсердий уровень атерогенных липидов выше, у больных с нарушением ритма выявлена положительная связь средней силы ФНО-б с содержанием глюкозы. В группе ХСН установлена корреляция между ИЛ-6 и уровнем печеночных трансаминаз и общего белка.

7. Метод кристаллографии выявляет особенности формирования фации сыворотки, характерные для каждой из изучаемых нозологий. Одновременно выполняемый рентгеноспектральный анализ способствует объективизации оценки результатов, подтверждает гипотезу о перераспределении солевых и органических компонентов по зонам фации.

8. Цифровая оптическая микроскопия позволила получить качественное изображение эндотелиального рельефа и изучить его особенности как на неизмененных, так и на пораженных атеросклерозом участках.

9. Установлена предикторная ценность маркеров воспаления в отношении развития кардиоваскулярных заболеваний и их дестабилизации: ИЛ-6 в развитии Q-позитивного ИМ, ФНО-б и количества лейкоцитов - для нестабильной стенокардии, СРП и ФНО-б - при Q-негативном инфаркте миокарда, артериальной гипертензии и ХСН, а СРП - для стабильной стенокардии и персистирующей фибрилляции предсердий.

10. На основании расчета апостериорных шансов обозначены точки разделения для количественных тестов. Критериями выделения группы повышенного риска возникновения фибрилляции предсердий стали уровни СРП более 2,6 мг/л, ФНО-б более 2,1 пг/мл, ИЛ-1в более 1,1 пг/мл, ИЛ-6 более 3,0 пг/мл. Концентрация СРП более 2,3 мг/л, ФНО-б более 4,2 пг/мл, ИЛ-1в более 1,1 пг/мл ассоциируется с повышенным риском развития нестабильной стенокардии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Профилактические мероприятия по борьбе с основными ФР развития ССЗ в Пермском крае должны быть сосредоточены на борьбе с избыточной массой тела и курением у лиц физического труда и с гиподинамией у работников умственного труда. Учитывая медико-социальные показатели и тенденции, требует дальнейшего совершенствования вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений, а именно достижение целевого уровня артериального давления и параметров липидограммы с использованием препаратов, имеющих доказательную базу.

2. Определение сердечного БСЖК следует считать тестом выбора для исключения повреждения миокарда в первые 4-6 часов от начала пароксизма ФП.

3. Определение уровня сывороточного эритропоэтина не может быть использовано для диагностики субклинической ХСН.

4. Определение уровня сывороточных цитокинов при различных ССЗ следует включать в программу обследования: у лиц с клинически значимой ХСН ишемического генеза и Q-позитивным ИМ предпочтение следует отдавать ИЛ-6, СРП и ФНО-б, при Q-негативном ИМ и АГ - СРП и ФНО-б, при НС - ФНО-б, при СН и ПРФП - СРП.

5. Определение прогностической значимости уровня провоспалительных цитокинов может служить дополнительным критерием характеристики того или иного заболевания. Уровни СРП более 2,6 мг/л, ФНО-б более 2,1 пг/мл, ИЛ-1в более 1,1 пг/мл, ИЛ-6 более 3,0 пг/мл являются критериями выделения группы повышенного риска возникновения ФП. Уровни СРП более 2,3 мг/л, ФНО-б более 4,2 пг/мл, ИЛ-1в более 1,1 пг/мл ассоциируются с повышенным риском развития НС. Уровни СРП более 3,7 мг/л, ИЛ-6 более 2,2 пг/мл повышают шансы развития Q-позитивного ИМ. Уровни СРП более 3,5 мг/л, ФНО-б более 3,1 пг/мл, ИЛ-1в более 1,5 пг/мл являются критериями выделения группы повышенного риска развития Q-негативного ИМ.

6. В комплексном клинико-лабораторном обследовании больных с кардиоваскулярной патологией необходимо предусматривать выявление признаков перенесенной хламидийной инфекции, как одного из дополнительных факторов риска развития кардиоваскулярных заболеваний.

7. Из лабораторных тестов, позволяющих выявить перенесенную хламидийную инфекцию, предпочтение следует отдавать серологической диагностике. При отсутствии специфических клинических признаков низкий уровень противохламидийных антител класса IgG свидетельствует о необостренной персистирующей инфекции, высокий в сочетании с определением Ig A, как правило, является следствием активации иммунно-воспалительного процесса. Поиск антител без выявления хламидийных антигенов и/или фрагментов генома является достаточным с учетом специфики рассматриваемой патологии.

8. В случае выявления лабораторных показателей инфицированности C. pneumoniae требуется обязательная оценка параметров сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, а также неспецифических острофазовых тестов и провоспалительных цитокинов.

9. Использование кристаллографии с одновременным проведением рентгеноспектрального и рентгеноструктурного исследования фаций сыворотки целесообразно для дифференциальной диагностики ССЗ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ

1. Василец Л.М., Шапошникова А.И., Карпунина Н.С. Прогностическая значимость показателей воспаления у серопозитивных к хламидиям больных с различными формами ИБС// Врач-аспирант. 2005. вып. 2(9). С. 140 -143.

2. Туев А.В., Карпунина Н.С. Маркеры воспаления и хламидийной инфекции при различных кардиоваскулярных заболеваниях//Вестник РУДН, серия медицина. 2008. № 6. С. 648 -651.

3. Карпунина Н.С. Частота встречаемости антител к C.pneumoniae и особенности течения ИБС в сочетании с хронической сердечной недостаточностью на фоне персистирующей хламидийной инфекции.// Вестник Уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии. 2009. № 2/1 (24). С. 113-114.

4. Карпунина Н.С., Глебова С.А. Состояние системы кровообращения у работников металлургического предприятия//Уральский медицинский журнал. 2010. №10(75). С. 126 - 128.

5. Карпунина Н.С., Туев А.В. Chlamydophila pneumoniae и атерогенез: свидетель или главный подозреваемый? (обзор литературы)// Медицинский альманах -2010. № 4(13). С. 252 - 257.

6. Карпунина Н.С., Василец Л.М., Туев А.В., Сарапулова О.Н. Вустина В.В. Цитокиновый статус пациентов с артериальной гипертензией и дисфункцией синусного узла// Медицинский альманах. 2011. № 3(16). С. 70-72.

7. Карпунина Н.С., Туев А.В., Глебова С.А. Опыт выявления факторов риска и сердечно-сосудистых заболеваний у сотрудников высшего учебного заведения // Пермский медицинский журнал. 2011. Т. 28. № 3. С. 114-117.

8. Карпунина Н.С., Туев А.В. С-реактивный протеин и цитокиновый спектр при сердечно-сосудистых заболеваниях// Пермский медицинский журнал. 2011. Т. 28. № 2. С. 68 -73.

9. Василец Л.М., Туев А.В., Вышенская А.Ю., Карпунина Н.С., Сарапулова О.Н., Вустина В.В.и др., всего 7 человек. Синдром и феномен преждевременного возбуждения желудочков: влияние адаптола на вариабельность ритма сердца и аритмогенную готовность// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2011. Т. 4. № 3. С. 68 ? 72.

10. Карпунина Н.С., Бахметьев Б.А. Продукция цитокинов клетками цельной крови и уровень С-реактивного протеина сыворотки у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями// Уральский медицинский журнал. Терапия. 2011. № 10. С. 5 - 8.

11. Карпунина Н.С., Туев А.В., Гизатуллина Г.Г. Распространенность поведенческих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди некоторых категорий жителей Пермского края// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 7. С. 70 - 73.

12. Карпунина Н.С., Туев А.В., Волынцев А.Б., Аминова И.И. Рентгеноструктурный и рентгеноспектральный анализ фаций сыворотки крови в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний// Российский кардиологический журнал. 2011. № 6. С. 63 - 68.

13. Карпунина Н.С. Морфологический и спектральный анализ фаций сыворотки крови при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях в сочетании с персиситирующей хламидийной инфекцией// Здоровье семьи. 21 век. 2011. №4. URL:http://fh-21.perm.ru/download/.

14. Карпунина Н.С. Медико-демографическая характеристика и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Пермского края// Медицина и образование в Сибири. 2012. №1 (принята к печати)

15. Карпунина Н.С. Опыт использования микроскопии высокого разрешения в изучении рельефа эндотелия// Современные проблемы науки и образования. 2012. №1 (принята к печати)

16. Туев А.В., Карпунина Н.С. Маркеры воспаления при артериальной гипертензии и некоторых формах ишемической болезни сердца: клиническая и прогностическая значимость//Артериальная гипертензия. (принята к печати)

Материалы международных и всероссийских конференций

17. Карпунина Н.С., Рямзина И.Н., Киселевич Я.В., Косяк А.А., Плаксин С.А., Русских О.В. и др. Ретроспективный анализ послеоперационных кардиальных осложнений у больных раком легкого// Мат-лы Росс.нац. конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». Москва, 2006. С. 321.

18. Карпунина Н.С. Распространенность хламидийной инфекции у больных ишемической болезнью сердца// Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2008. №2 (22), приложение (часть II). С. 655 - 656.

19. Karpunina N.S. The structure and prevalence of coronary heart disease in connection with chlamydial infection// Contemporary problems of human infection pathology. The collection of scientific articles. Minsk, 2009. Issue 2. P. 48-52.

20. Карпунина Н.С. Выявление персистирующей хламидийной инфекции и ее влияние на течение ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности.// Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2009. №1 (25), приложение (часть II). С. 584-585.

21. Сандаков Я.П., Плаксин С.А., Карпунина Н.С. Ретроспективный анализ послеоперационных кардиальных осложнений у больных раком легкого// Мат-лы Межд.конгресса «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии», Санкт-Петербург, Россия, 2009. С. 85.

22. Карпунина Н.С., Глебова С.А. Опыт работы школы здоровья в условиях краевой кардиологической клиники// Мат-лы Росс.национ.конгр. кард. Москва, 2009г. КВТиП - 2009. №8(6). Прил. 1. С. 166.

23. Карпунина Н.С. Параметры структурно-функционального состояния миокарда и их взаимосвязь с маркерами воспаления у больных гипертонической болезнью// Материалы IV Национального конгресса терапевтов. Москва, 2009. С. 127.

24. Карпунина Н.С. Авдеев А.В. Особенности течения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности на фоне персистенции C.pneumoniae// Материалы IV съезда кардиологов Уральского федерального округа «От первичной профилактики к высоким технологиям» - Ханты-Мансийск, 2009. С. 87.

25. Пьянкова О.Б., Карпунина Н.С. Дифференциальная диагностика генеза механической желтухи на основании анализа фаций биологических жидкостей// Материалы четвертой международной научной конференции молодых ученых-медиков. Курск, 2010. Т.3. С. 82-85.

26. Карпунина Н.С. «Клинический портрет» пациента краевой кардиологической больницы// Мат-лы Росс.национ.конгресса кардиологов. Москва, 2010. С. 145.

27. Карпунина Н.С., Туев А.В. Василец Л.М., Вустина В.В., Сарапулова О.Н. Маркеры воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях, их диагностическая и прогностическая значимость// III съезд кардиологов ПФО, информационные материалы. Самара, 2010. С. 273-274.

28. Karpunina N.S., Sosnin D.U. About the association of some cardiovascular diseases, inflammatory markers and microorganisms, connected with atherogenesis//Contemporary problems of human infection pathology. The collection of scientific articles. Minsk, 2010. Issue 3. P. 524-528.

29. Карпунина Н.С. Туев А.В. Взаимосвязь показателей воспаления и липидного спектра у больных различными формами ишемической болезни сердца// Материалы V национального конгресса терапевтов. Москва, 2010. С.121.

30. Пьянкова О.Б. Карпунина Т.И. Карпунина Н.С. Применение кристаллографии биологических жидкостей в диагностике генеза механической желтухи// Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2010. № 2-3. Материалы 12-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2010». М 77. С. 259.

31. Карпунина Н.С., Туев А.В. Опыт сочетанного определения эритропоэтина и NTproBNP у пациентов со стенокардией напряжения// Мат-лы Росс.национ.конгресса кардиологов, Москва, 2011г. КВТиП. 2011. № 10 (6). Прил.1. С. 142.

32. Карпунина Н.С., Туев А.В., Наумов С.А. Перспективы использования новых технологий в дифференциальной диагностике сердечно-сосудистых заболеваний// Мат-лы I Съезда терапевтов Приволжского ФО. Пермь, 2011г. С. 53.

Публикации в других изданиях

33. Карпунина Н.С. Клинико-лабораторные параллели у больных с различными формами ИБС в сочетании с хламидийной инфекцией// Мат-лы научной сессии ПГМА. Пермь, 2005. С. 21 - 25.

34. Карпунина Н.С., Туев А.В., Василец Л.М., Шапошникова АИ Показатели воспаления у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, серопозитивных к С.pneumoniae// Мат-лы научной конф. «Иммунология: вчера, сегодня, завтра». Пермь, 2005. С. 238-242.

35. Карпунина Н.С., Рямзина И.Н., Плаксин С.А., Киселевич Я.В., Косяк А.А. Кардиальные осложнения при хирургическом лечении рака легкого Материалы научной сессии ПГМА. Пермь, 2006. С. 33-34.

36. Карпунина Н.С.Распространенность хламидийной инфекции среди больных, госпитализированных с различными формами ишемической болезни сердца// Материалы научной сессии ПГМА. Пермь, 2006. С. 20-21.

37. Карпунина Н.С., Авдеев А.В., Туев А.В., Рямзина И.Н. Распространенность персистирующей инфекции C.pneumoniae у больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью// Материалы научной сессии ПГМА. Пермь, 2009. С. 19-20.

38. Карпунина Н.С., Туев А.В. Некоторые клинико-лабораторные характеристики пациентов, поступающих в кардиологическое отделение Пермской краевой клинической больницы// Материалы научной сессии ПГМА им.ак.Е.А.Вагнера. Пермь, 2010. С. 23 - 25.

39. Карпунина Н.С., Туев А.В. Показатели липидного обмена и некоторые цитокины у больных стенокардией напряжения// Материалы научной сессии 2011 года, посвящ. 95-летию высшего медицинского образования на Урале и 80-летию ПГМА им.ак.Е.А.Вагнера. Пермь, 2011. С. 16 - 17.

40. Карпунина Н.С., Плаксин С.А.,Щеткина И.Н.,Саблин Е.Е.,Артмеладзе Р.А.,Петров М.Е.и др., всего 6 человек. Первый опыт лапароскопического лечения рефлюкс-эзофагита и грыж пищеводного отверстия диафрагмы// Мат-лы краевой научно-практ.конф., посвящ. 90-летию кафедры общей хирургии ГОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А.Вагнера Росздрава «Актуальные вопросы хирургии», 2011. С.165 - 168.

41. Карпунина Н.С. О совершенствовании преподавания лабораторной диагностики на цикле «внутренние болезни» у студентов VI курса// Мат-лы учебно-метод. конф. «Компетентностный подход к обучению студентов» - Пермь,2011. С. 96 - 98.

Патенты

42. Пьянкова О.Б., Карпунина Н.С., Бусырев Ю.Б. Способ подготовки биологической жидкости для морфологического исследования и устройство для его осуществления (патент РФ № 2398515 от 10.09.2010г.)//Бюллетень «Изобретения и полезные модели». 2010. № 25.

43. Способ диагностики сердечно-сосудистых заболеваний/Н.С.Карпунина [и др.], (положительное решение о выдаче патента от 26 июля 2011 г. по заявке № 2010138725/14).

Принятые сокращения

АГ - артериальная гипертензия; АКТ - аутокоагуляционный тест; АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время; АСМ - атомная силовая микроскопия; БСЖК - белок, связывающий жирные кислоты; БСК - болезни системы кровообращения; ВУЗ - высшее учебное заведение; ДАД - диастолическое артериальное давление; ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИЛ - интерлейкин; ИМ - инфаркт миокарда; ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка; ИФА - иммуноферментный анализ; ИФН-г - интерферон-гамма; ЛП - левое предсердие; НС - нестабильная стенокардия; ОКС - острый коронарный синдром; ОХС - общий холестерин; ПрФП - персистирующая фибрилляция предсердий; ПЦР - полимеразная цепная реакция; РФ - Российская Федерация; САТ - спонтанная агрегация тромбоцитов; СН - стенокардия напряжения; СРП - С-реактивный протеин; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; УО - ударный объем; ФВ - фракция выброса; ФГ - фибриноген; ФК - функциональный класс; ФНО-б - фактор некроза опухоли-альфа; ФР - фактор риска; ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; XIIaЗФ - XIIa-зависимый фибринолиз; ЦВБ - цереброваскулярная болезнь; Ig - иммуноглобулин; NTproBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида.

Размещено на Allbest.ru