Роль цитокинов и иммуно-эндокринные взаимодействия при воспалительных и дистрофических процессах в оболочках глаза

Таким образом, развитие воспалительного процесса в оболочках глаза обусловлено нарушением гематоофтальмического барьера ("иммунной привилегии" глаза), что приводит к дисрегуляции иммунных проявлений и развитию иммунопатологии и иммунному повреждению структур глаза. Воспалительные процессы в оболочках глаза сопровождаются поляризацией иммунного ответа в сторону Th1-типа и изменением содержания основных про? и противовоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-, IL-2, IL-6, IL-4, IF-, IF-), имеющего одинаковую направленность, но разную степень выраженности на местном и системном уровне, обусловленную анатомо-функциональным строением оболочек глаза и видом патогена.

Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем при развитии воспаления в сосудистой оболочке глаза

Известно, что продуцируемые иммунокомпетентными клетками цитокины, воздействуя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечную ось, способны изменять ее функциональные параметры, в том числе продукцию гормонов [Столяров И.Д., 2003; Симбирцев А.С., 2004]. Такое взаимодействие двух значимых систем организма определяет целесообразность изучения функционального состояния эндокринной системы при воспалении сосудистой оболочки глаза.

Проведенные нами исследования выявили транзиторный дисбаланс содержания гормонов, обусловленный этиологией заболевания, в сыворотке крови (таблица 6).

На стадии развития воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза, как в целом, так и при герпетической и неясной его этиологии (идиопатические увеиты), отмечалось статистически значимое увеличение содержания кортизола, по сравнению с таковым в контроле и при ассоциации воспаления с РЗ, причем уровни кортизола приближались к верхней границе физиологической нормы (260?720 нмоль/л). Высокие уровни кортизола были отмечены в 79,2 % случаев герпетического, в 59,1 % ? идиопатического увеита и в 7,1 % ? при ревматических заболеваниях. Развитие увеита у лиц мужского пола, как в целом, так и во всех группах, сопровождалось повышением концентрации тестостерона относительно значений контроля, хотя они и оставались в диапазоне физиологической нормы - 12,1?38,3 нмоль/л, продолжая увеличиваться по мере выздоровления. Известно, что у мужчин с ревматоидным артритом отмечают низкие показатели тестостерона [Chikanza I.C., 1999], поэтому, вероятно, повышение их содержания при увеите, ассоциированного с системными РЗ, является защитным фактором. Существенных изменений в содержании пролактина в сыворотке крови не выявлено.

Таблица 6 ? Содержание гормонов в сыворотке крови пациентов с увеитами в зависимости от этиологии воспаления сосудистой оболочки глаза (MSD)

* Различие с контролем статистически значимо (р<0,05)

Различие между стадиями воспаления статистически значимо (р<0,05)

Нами также было обнаружено, что развитие воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза сопровождалось изменениями содержания в сыворотке крови тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), гормонов щитовидной железы, а также антител к ним (таблица 7). Было отмечено повышение уровня ТТГ относительно контроля при герпетических и идиопатических увеитах, хотя его значения не выходили за пределы физиологической нормы (0,3?4,0 мМЕ/л).

Установлено статистически значимое уменьшение содержания в сыворотке крови тиреоглобулина (ТГ) и антител к нему (анти-ТГ). Воспаление, ассоциированное с РЗ, и при герпетической инфекции глаз сопровождалось статистически значимым (р<0,05) уменьшением содержания анти-ТГ в сыворотке крови более чем в 2 раза, по сравнению с контролем.

Таблица 7 ? Содержание гормонов щитовидной железы, антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе и тиреотропного гормона в сыворотке крови пациентов с воспалением сосудистой оболочки глаза (MSD)

* Различие с контролем статистически значимо (р<0,05);

Различие между стадиями воспаления статистически значимо (р<0,05);

^ Различие между исследуемыми группами статистически значимо (р<0,05)

Содержание общего трийодтиронина (Т3) в целом при увеите, и особенно при идиопатических увеитах, имело тенденцию к снижению. Уровень свободного Т3 в сыворотке крови при РЗ и герпетической этиологии увеита был статистически значимо (р<0,05) выше такового в контроле. Существенных изменений в уровне общего тироксина (Т4) не было отмечено, тогда как содержание свободного Т4 было близко к нижней границе физиологической нормы (10,3?24,5 пмоль/л). Выявленные нами изменения содержания гормонов щитовидной железы, вероятно, связаны с влиянием цитокинов.

Воспалительный процесс сосудистой оболочки глаза сопровождался статистически значимым повышением в сыворотке крови концентрации антител к тиреопероксидазе (анти-ТПО) - ферменту, играющему определяющую роль в синтезе Т3 и Т4, при этом анти-ТПО были выявлены в 65,6 % случаев. Повышение содержания анти-ТПО как в целом, так и при идиопатических увеитах и при ассоциации воспаления с РЗ, может быть обусловлено высокими уровнями провоспалительных цитокинов, в т.ч. IF-, TNF-, IL-6 [Rocco A. еt al., 2001].

Наличие иммунного и гормонального дисбаланса при воспалении сосудистой оболочки глаза свидетельствует о сопряженности иммунной и эндокринной систем при данной офтальмопатологии, что было показано нами при проведении корреляционного анализа между функциональными показателями этих систем (таблица 8).

Выявленные обратные корреляции содержания кортизола с уровнями TNF- и IL-6, а также концентрации тестостерона у мужчин ? с содержанием IL-1 при воспалении увеального тракта свидетельствуют об их взаимном воздействии друг на друга по принципу отрицательной обратной связи. Установленные в наших исследованиях прямые корреляционные связи между содержанием цитокинов и гормонов в сыворотке крови свидетельствуют об их важной роли в патогенезе воспаления сосудистой оболочки глаза.

Полученные результаты ? выявленный дисбаланс содержания цитокинов и гормонов, а также их тесное взаимодействие ? позволяют рассматривать воспаление сосудистой оболочки глаза как процесс, связанный с десинхронизацией функций иммуно-эндокринной регуляции. Новые сведения раскрывают важные аспекты механизма развития данной патологии глаз, представляют основу для разработки новых подходов к прогнозированию клинического течения увеитов и проведения патогенетически обоснованной иммунокорригирующей и гормонозаместительной их терапии.

Таблица 8 ? Взаимосвязь показателей иммунной и эндокринной систем при воспалении сосудистой оболочки глаза

Примечание: корреляции при r<0,3 не учитывались, р - достоверность корреляции.

3 Профиль цитокинов при дистрофических процессах в роговице и сетчатке

Цитокиновый профиль при вторичной эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы

Развитие эндотелиально-эпителиальной дистрофии (ЭЭД) роговицы обусловлено нарушениями ее трофики, снижением плотности нервных волокон, уменьшением количества эндотелиальных клеток на единицу площади [Румянцева О.А., Спивак И.А., 2004].

Проведенные исследования показали, что дистрофические процессы в роговице сопровождались статистически значимым (p<0,05) снижением в крови относительного количества CD4+-клеток, тенденцией к уменьшению числа общих СD3+-, CD8+- и CD16+-клеток при параллельном увеличении содержания В-лимфоцитов. Отмечалось небольшое повышение в сыворотке крови содержания IL-1, IL-6, TNF- и IF-, по сравнению с уровнем в группе контроля, а также значимое (в 3,5 раза) повышение концентрации противовоспалительного IL-4 в 77,8% случаев, что обусловливало сдвиг системного реагирования в сторону Th2-типа иммунного ответа. Значение иммунорегуляторного коэффициента IF-/IL-4 в сыворотке крови составляло 6,5±0,4 ед. против 10,9± 0,7 ед. - в контроле.

Дистрофические процессы в роговице, осложненные воспалительным процессом в сосудистой оболочке глаза (ЭЭД+увеит), характеризовались сдвигом иммунного ответа в сторону Th1-цитокинов, что проявлялось статистически значимым повышением содержания IL-1 и IL-6 в сыворотке крови, а также тенденцией к повышению уровня IF-, по сравнению с таковыми при ЭЭД роговицы (рисунок 9).

Рисунок 9 - Уровни цитокинов в сыворотке крови в зависимости от наличия или отсутствия увеита при эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы

Полученные результаты о существенном увеличении содержания IL-1в, IL-6, IF-г в сыворотке крови свидетельствуют о существенном преобладании иммунологических реакций в ответ на воспаление оболочек глаза, по сравнению с дистрофическими процессами.

Роль цитокинов при дистрофических процессах в сетчатке

Среди дистрофических процессов в сетчатке важное значение имеют периферическая витреохориоретинальная дистрофия (ПВХРД) и миопия средней и высокой степени, которые нередко приводят к развитию регматогенной отслойки сетчатки (РОС).

Проведенные исследования позволили установить, что дистрофические процессы в сетчатке, приведшие к ее отслойке, сопровождались увеличением содержания в сыворотке крови IL-1, IL-6 и IL-2 в среднем в 1,5-2 раза при отслойке сетчатки (рисунок 10). Концентрация IL-4 повышалась более значимо - в 3,5 раза.

Рисунок 10 - Уровни цитокинов в сыворотке крови больных gри регматогенной отслойке сетчатки

Была выявлена взаимосвязь распространенности РОС с содержанием цитокинов в сыворотке крови: тотальная РОС, занимающая 3-4 квадранта, ассоциировалась с более высокими уровнями провоспалительных цитокинов (в 1,5-2,0 раза), локальная (ограниченная 1-2 квадрантами) - с повышением содержания противовоспалительного IL-4 (до 155,7±10,2 пг/мл, против 87,7±12,2 пг/мл - при тотальной).

Анализ содержания цитокинов в сыворотке крови показал менее высокую концентрацию провоспалительных цитокинов при более существенном повышении уровня IL-4 при РОС, вызванной дистрофическими процессами в сетчатке, по сравнению с посттравматической отслойкой, когда они отсутствуют (группа сравнения). Так, содержание IL-4 в сыворотке крови при дистрофических процессах в сетчатке составляло в среднем 133,8±21,8 пг/мл, тогда как в группе сравнения - 67,0±8,2 пг/мл (р<0,05). Полученные результаты свидетельствуют о смещении иммунного реагирования при дистрофических процессах в сетчатке в сторону Th2-цитокинов.

Исследование субретинальной жидкости (СРЖ), поступающей из полости стекловидного тела и накапливающейся между нейро- и пигментным эпителием при РОС, позволяет изучить механизмы развития дистрофических процессов в сетчатке. Определение профиля цитокинов на местном уровне - в СРЖ, показало, что накопление в ней цитокинов совпадало с типом дистрофических процессов, которые привели к отслойке сетчатки (рисунок 11).

Рисунок 11 - Содержание цитокинов в субретинальной жидкости пациентов в зависимости от причины регматогенной отслойки сетчатки

Более высокий рост уровней IL-1, IL-6, TNF- в СРЖ при периферической витреохориоидальной дистрофии, чем при миопии, возможно, связан с иммунологическими и гемодинамическими нарушениями в сосудистой и сетчатой оболочках глаза, которые нередко возникают на фоне гипертонии и атеросклероза у лиц пожилого возраста. При миопии ткани глаза находятся в условиях неадекватной трофики в течение более длительного времени, чем при ПВХРД, что способствует формированию адаптационных реакций и истощению местных иммунологических механизмов. При РОС, возникшей после травмы (группа сравнения), отмечалось наименьшее содержание IL-1, TNF- и IL-4 в СРЖ, свидетельствуя о характере локального иммунитета в «чистом» его виде в ответ на травму без других воздействующих факторов.

Уровни цитокинов в СРЖ пациентов зависили от давности развития РОС. Так, в ранние сроки (до 1 месяца) развития РОС наблюдали накопление IL-1 (в среднем 135,325,2 пг/мл), IL-6 (138,613,7 пг/мл) и менее выраженное - TNF- (76,911,3 пг/мл). При длительности РОС от 1 до 3 месяцев в СРЖ отмечали максимальные уровни IL-1 (293,223,6 пг/мл), TNF- (194,422,1 пг/мл) и IL-6 (233,821,3 пг/мл), более 3 месяцев - тенденцию к снижению содержания IL-1, TNF-, IL-6 и дальнейшему накоплению IL-4.

Полученные нами результаты о существенном накоплении IL-1в и TNF-б в СРЖ совпадают со сведениями, полученными при экспериментальных исследованиях, о продукции данных цитокинов в наружном и внутреннем ядерных слоях и в слое ганглионарных клеток сетчатки [Nakazawa T. et al., 2006]. Увеличение продукции IL-6 обусловлено его нейропротекторным свойством - сохранением клеток наружного ядерного слоя сетчатки от гибели [Chong D.Y. et al., 2008].

Следовательно, проведенные нами исследования позволили выявить сходство в иммунологическом реагировании при развитии дистрофических процессов в роговице и сетчатке - смещение системных цитокиновых реакций в сторону Th2 ответа. Развитие дистрофических процессов в заднем отрезке глаза - сетчатке - на фоне миопии и периферической витреохориоретинальной дистрофии сопровождается гораздо более значимой степенью выраженности иммунного ответа, по сравнению с ЭЭД роговицы, что определяется строением и функциями данных оболочек глаза.

4 Иммунологические критерии прогноза течения воспалительных процессов в оболочках глаза

Проведенные нами исследования выявили значительные изменения местных и системных уровней цитокинов при развитии воспалительных процессах в оболочках глаза, характер которых коррелировал с тяжестью, длительностью течения и исходом воспаления, что открыло новые возможности для прогнозирования течения данных заболеваний глаз. Уровни TNF- и IL-4 у больных с благоприятным течением воспаления при герпесе глаза (локализация воспалительных процессов в поверхностных слоях роговицы и завершение их в течение 15-20 суток), по сравнению с неблагоприятным (локализация воспаления в глубоких слоях роговицы, длительное, более 20 суток, течение, частые рецидивы) различались, что позволило нам разработать способы прогноза течения воспалительного процесса в роговице, обусловленного вирусом простого герпеса. На основе высокого (более 300 пг/мл) содержания TNF- в слезной жидкости прогнозируется неблагоприятное затяжное течение воспаления и его переход в глубокие слои роговицы (пат. РФ 2248755).

Другой способ прогноза течения герпетического воспаления роговицы основывается на параллельном определении уровня IL-4 в сыворотке крови и слезной жидкости (пат. РФ 2247382). Недостаточное накопление противовоспалительного IL-4 в сыворотке крови (60-70 пг/мл) и слезной жидкости (5-15 пг/мл) сопровождается утратой способности иммунной системы к завершению воспалительного процесса и развитием неблагоприятного его течения. Полученные данные позволили сформулировать алгоритм обследования пациента для прогноза течения герпетического воспаления роговицы (рисунок 12).

Течение воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза, ассоциированного с системными РЗ, в значительной степени определяется уровнем васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови, что было положено в основу разработанного способа прогноза неблагоприятного течения воспаления при данной офтальмопатологии. Содержание в сыворотке крови васкулоэндотелиального фактора роста, превышающее 750 пг/мл, является маркером неблагоприятного течения воспаления в увеальном тракте (пат. РФ 2325657). Разработанные способы прогноза течения воспалительного процесса в роговице и сосудистой оболочке глаза позволяют оценить вероятность характера течения воспаления в 85,7-93,0 % случаев.

Воспалительный процесс в роговице

при герпетической инфекции

Благоприятный прогноз Неблагоприятный прогноз

Рисунок 12 - Иммунологический алгоритм прогнозирования течения воспалительного процесса в роговице при герпетической инфекции глаз

Определение цитокинов на местном и системном уровне имеет важное значение и для результатов хирургического вмешательства, в частности, по поводу РОС (прикрепление сетчатки). Выявлены показатели, отличающие группу больных с положительным эффектом оперативного вмешательства (21 пациент, 63,6 %) от больных, у которых не удалось его достичь (12 пациентов, 36,4 %). Прогностическое значение полученных результатов заключается в том, что проведение операции по поводу РОС при содержании IL-1 более 250 пг/мл в СРЖ сопряжено с высоким риском неблагоприятного исхода, что обусловливает необходимость иммунокорригирующей терапии на ранних сроках после хирургического вмешательства.

Таким образом, проведенные нами исследования позволили определить иммунобиологическое значение цитокинов в развитии и течении воспалительных и дистрофических процессов в различных оболочках глаза. Представленные данные позволяют углубить представление об иммунопатогенезе данных видов патологии глаза, на ранних сроках развития патологии прогнозировать развитие хронических процессов и переход воспаления в глубжележащие ткани глаза, что необходимо для своевременной коррекции лечения пациентов с целью получения более эффективных результатов.

ВЫВОДЫ

1 Для развития воспалительных и дистрофических процессов в оболочках глаза характерны изменения уровней цитокинов, заключающиеся в регуляции типа, длительности и степени выраженности локального и системного иммунного ответа в зависимости от вида патогена, локализации патологического процесса, анатомо-функциональных особенностей вовлеченных в него тканей.

2 Нарушения системы цитокинов при вирусных (герпетической и аденовирусной) и хламидийной (Chlamydia trachomatis) офтальмоинфекциях имеют общую закономерность в направленности иммунологического реагирования и различия в степени их выраженности в зависимости от вида возбудителя, характера течения (острый, хронический) и локализации инфекционного процесса. Инфицирование конъюнктивы и роговицы аденовирусами сопровождается ростом местного и системного уровней только IL-6. Острый воспалительный процесс в конъюнктиве, вызванный Chlamydia trachomatis, отличает от герпетического менее выраженное локальное и системное увеличение содержания TNF-, IL-6, IFN- и IFN-.

3 Цитокиновый профиль при герпес-индуцированных воспалительных процессах определяется анатомо-функциональными особенностями оболочек глаза (роговица, сосудистая), глубиной локализации воспаления, частотой реактивации латентной герпетической инфекции и ее сроками. Герпетическое воспаление в роговице и сосудистой оболочке глаза характеризуется достоверным ростом местного и системного уровней цитокинов (IL-1, TNF-, IL-6, IL-2, IFN- и IFN-) с более значимым повышением локального и системного содержания IFN- (соответственно в 13,2 и 9,9 раз) и IFN- (соответственно в 3,6 и 3,4 раза) при воспалении роговицы и TNF-, IL-6, IL-2 (соответственно в 2-3,5 и 3-5,9 раз) - сосудистой оболочки глаза.

4 Воспалительные процессы в сосудистой оболочке глаза, ассоциированные с системными ревматическими заболеваниями, сопровождаются существенным увеличением уровней TNF-, IL-6 и васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови, с вирусом герпеса - IFN- и IFN-. Содержание васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови, превышающее 500 пкг/мл, является одним из факторов, способствующих развитию рецидивов воспаления в увеальном тракте. Воспалительные процессы сосудистой оболочки глаза сопровождаются увеличением в сыворотке крови и слезной жидкости содержания простагландина Е2, сопряженного с развитием рецидива заболевания и полом пациента.

5 Воспаление увеального тракта характеризуется транзиторным дисбалансом параметров функционального состояния эндокринной системы, что определяется достоверным повышением в крови содержания кортизола, тестостерона - у мужчин, снижением концентрации тиреоглобулина и антител к нему при повышении уровней свободного трийодтиронина и антител к тиреопероксидазе. Выявленные сочетанные изменения баланса цитокинов и гормонов свидетельствуют о десинхронизации функций иммуно-эндокринной регуляции при воспалении сосудистой оболочки глаза.

6 Дистрофические процессы в роговице (вторичная эндотелиально-эпителиальная дистрофия III-IV стадий) сопровождаются повышением в 3,5 раза (р<0,01) содержания IL-4 в сыворотке крови. Осложнение дистрофии роговицы воспалением сосудистой оболочки глаза характеризуется преобладанием концентрации системных провоспалительных цитокинов.

7 Дистрофические процессы в сетчатой оболочке глаза, приведшие к ее отслойке, сопровождаются ростом содержания IL-1, IL-2, IL-6 в сыворотке крови, а также их накоплением в субретинальной жидкости, определяемых характером дистрофического процесса и величиной распространения отслойки. Максимальное накопление в субретинальной жидкости провоспалительных цитокинов IL-1, TNF- и IL-6 при дистрофических процессах отмечается в период от 1 до 3 месяцев от начала заболевания.

8 Обоснованы иммунологические критерии прогноза неблагоприятного течения воспалительного процесса в роговице (высокая концентрация TNF- в слезной жидкости, дефицит местного и системного содержания IL-4), а также в сосудистой оболочке глаза (уровни васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови более 750 пкг/мл), которые совпадают с реальным его развитием в 85,7-93% случаев. Развитие благоприятного течения воспалительного процесса сопряжено с преобладанием внутри системы иммунитета положительных функциональных взаимосвязей содержания простагландина Е2 с уровнями васкулоэндотелиального фактора роста и TNF- в сыворотке крови.

Практические рекомендации

1 При воспалительных процессах в роговице и сосудистой оболочке глаза, вызванных вирусом простого герпеса или ассоциированных с системными ревматическими заболеваниями, необходимо применять иммунологический мониторинг, позволяющий прогнозировать неблагоприятное их течение с целью проведения при необходимости своевременной адекватной иммунокоррекции для предупреждения развития осложнений.

2 Программа скринингового обследования для пациентов с воспалительными заболеваниями глаз должна включать определение субпопуляционного состава лимфоцитов крови, местного и системного уровней цитокинов - TNF-, IL-4. Высокое (более 300 пг/мл) содержание TNF- в слезной жидкости, а также недостаточные уровни противовоспалительного IL-4 в сыворотке крови (60-70 пг/мл) и слезной жидкости (5-15 пг/мл) при герпес-индуцированном воспалении роговицы ассоциируются с неблагоприятным затяжным течением заболевания и его переходом в глубокие слои роговицы. Исследование содержания цитокинов для прогнозирования клинического течения офтальмогерпеса рекомендуется проводить согласно предложенному алгоритму.

3 Для прогнозирования затяжного неблагоприятного течения (без положительной динамики и снижения выраженности воспалительных реакций) воспаления сосудистой оболочки глаза рекомендуется в острый период заболевания определять содержание васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови. При концентрации васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови более 750 пг/мл прогнозируется затяжной характер воспаления в увеальном тракте без существенного стихания воспалительных реакций.

4 Определение уровней IL-1 в субретинальной жидкости, полученной во время оперативного лечения регматогенной отслойки сетчатки, может быть использовано для прогнозирования результатов хирургического вмешательства (фиксация сетчатки).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Деребизова М.А., Ярмухаметова Л.Г. Изменения иммунологического статуса у больных послеоперационными аденовирусными увеитами // Материалы научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии». - Уфа, 2000. - С. 241-245.

2 Шевчук Н.Е. Секреция противовоспалительных цитокинов при инфекционных заболеваниях глаз // Материалы научно-практической конференции «Современные методы лечения близорукости и других заболеваний органа зрения». - Ижевск, 2000. - С. 81.

3 Гимранов Р.М., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Исследование основных субпопуляций лимфоцитов у больных с вторичной эндотелиально-эпителиальной дистрофией роговицы // Материалы II Евро-Азиатской конференции офтальмологов. - Екатеринбург, 2001. - С. 311.

4 Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Продукция цитокинов и оценка тяжести течения герпетических кератитов // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы воспалительных заболеваний глаз». - М., 2001. - С. 193-195.

5 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Продукция цитокинов при глубоких и поверхностных формах офтальмогерпеса // Материалы научно-практической конференции «Офтальмология в начале XXI века». - Саратов, 2002. - С. 305-307.

6 Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Зайнутдинова Г.Х., Марванова З.Р. Иммуный и гормональный статус больных герпетическим кератитом и коррекция его изменений: метод. рекомендации. - Уфа, 2001. - 24 с.

7 Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Исследование основных субпопуляций лимфоцитов при проведении сквозной кератопластики у больных с вторичной эндотелиально-эпителиальной дистрофией роговицы // Материалы научно-практической конференции «Ерошевские чтения». - Самара, 2002. - С. 536-538.

8 Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Марванова З.Р. Уровень иммуноцитокинов в слезной жидкости при офтальмогерпесе // Материалы научно-практической конференции ГУ НИИ ГБ РАМН «Актуальные проблемы офтальмологии». - М., 2003. - С. 177-178.

9 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Количественная характеристика субпопуляций лимфоцитов крови при офтальмогерпесе // Вопросы вирусологии. - 2003. - № 5. - С. 38-41.

10 Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б., Латыпова Э.А., Шевчук Н.Е. Хламидийный конъюнктивит: клиника, диагностика, лечение (монография). - Уфа, 2003. - 132 с.

11 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Содержание цитокинов в слезной жидкости больных герпетическим кератитом при лечении циклофероном // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». - Ижевск, 2003. - С. 241-244.

12 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Влияние циклоферона и тактивина на продукцию цитокинов в крови у больных с герпетическим кератитом // Материалы научно-практической конференции «Терапевтические методы лечения в офтальмологии». - Саратов, 2003. - С. 38-41.

13 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Цитокиновый статус больных офтальмогерпесом // Вопросы вирусологии. - 2004. - № 1. - С. 28-30.

14 Гумерова Е.И., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Исследование общего иммуноглобулина Е при воспалительных заболеваниях переднего отдела глаз // Вестник офтальмологии. - 2004. - № 2. - С. 32-34.

15 Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Зайнутдинова Г.Х. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных с синдромом Съегрена // Материалы научно-практической конференции «Воспалительные заболевания органа зрения». - Челябинск, 2004. - С. 122-125.

16 Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Клинико-иммунологические сопоставления при герпетическом кератите // Материалы научно-практической конференции. - Алматы, 2004. - С. 262-269.

17 Вавилова О.В., Шевчук Н.Е. Эмульсия «Перфторан» в восстановлении функций глаза после операции у пациентов с отслойкой сетчатки // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине» - С.-Пб., 2004. - С. 24-26.

18 Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Взаимосвязь IL-4 и HLA-В27 с увеитом при ревматоидном артрите // Материалы 2 международной конференции «Региональные проблемы офтальмологов стран Причерноморья». - Одесса, 2004. - С. 103-104.

19 Латыпова Э.А., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. К патогенезу хронического течения хламидийного конъюнктивита // Материалы XII научно-практической конференции офтальмологов. - Екатеринбург, 2004. - С. 76-77.

20 Латыпова Э.А., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Шамратова А.Р. Исследование взаимосвязи содержания гликозаминогликанов и цитокинов в сыворотке крови больных хламидийным конъюнктивитом // Материалы XII научно-практической конференции офтальмологов Урала. - Екатеринбург, 2004. - С. 79-81.

21 Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Сравнительная характеристика иммунного статуса больных герпетическим и ревматоидным увеитом // Клиническая офтальмология. - 2005. - Т. 6. - № 4. - С. 141-144.

22 Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Состояние интеферонового статуса как обоснование применения циклоферона в терапии больных офтальмогерпесом: метод. рекомендации. - Уфа, 2005. - 20 с.

23 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Содержание IL-1, IL-6, TNF-, IL-4 в сыворотке крови больных в динамике развития герпетического кератита // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 4. - С. 50-53.

24 Мальханов В.Б., Вавилова О.В., Шевчук Н.Е. Содержание цитокинов в субретинальной жидкости больных при регматогенной отслойке сетчатки // Цитокины и воспаление. - 2006. - т. 5. - № 2. - С. 57-59.

25 Вавилова О.В., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Влияние перфторана на уровень цитокинов в субретинальной жидкости при регматогенной отслойке сетчатки // Материалы научно-практической конференции «Проблемы современной офтальмологии. - Уфа, 2006. - С. 68-69.

26 Азнабаев М.Т., Суркова В.К., Мальханов В.Б., Вавилова О.В., Шевчук Н.Е. Уровни цитокинов в сыворотке крови и субретинальной жидкости при регматогенной отслойке сетчатки // Вестник офтальмологии. - 2006. - № 3. - С. 25-27.

27 Зайнутдинова Г.Х., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Никитин Н.А. Роль цитокинов и оксида азота в патогенезе ревматоидного увеита // Проблемы офтальмологии. - 2006. - № 1. - С. 45-47.

28 Шевчук Н.Е. Значение локальной продукции провоспалительных цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний глаз // Материалы научно-практической конференции «Инновационные технологии в офтальмологии». - Уфа, 2007. - С. 146-147.

29 Мальханов В.Б., Суркова В.К., Вавилова О.В., Шевчук Н.Е. Роль местных иммунологических реакций при регматогенной отслойке сетчатки // Материалы научно-практической конференции «Инновационные технологии в офтальмологии». - Уфа, 2007. - С. 140-141.

30 Зайнутдинова Г.Х,, Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е. Локальная продукция цитокинов при ревматоидном увеите // Материалы Всероссийской конференции «Ерошевские чтения». - Самара, 2007. - С. 605-607.

31 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Динамика уровней интерферонов в сыворотке крови и слезной жидкости при герпетическом кератите // Материалы научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии». - Чебоксары, 2007. - С. 285-288.

32 Габдрахманова А.Ф., Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Шевчук Н.Е. Клинико-иммунологические сопоставления уровня сосудистого эндотелиального фактора роста при ревматоидном увеите // Материалы научно-практической конференции «Офтальмоиммунология. Итоги и перспективы». - М., 2007. - С. 352-354.

33 Шевчук Н.Е., Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х. Особенности содержания сосудистого эндотелиального фактора роста и других цитокинов в крови больных увеитами различной этиологии // Офтальм. журн. - 2007. - № 5. - С. 23-27.

34 Зайнутдинова Г.Х., Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Обоснование применения циклоферона и тестостерона в терапии герпетического кератита у мужчин // Офтальм. журн. - 2007. - № 6. - С. 12-15.

35 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Интерфероновый статус больных герпетическим кератитом // Проблемы офтальмологии. - 2007. - № 1. - С. 29-32.

36 Мальханов В.Б., Латыпова Э.А., Шевчук Н.Е., Шамратова А.Р. Хламидийный конъюнктивит: взаимосвязь содержания цитокинов и гликозаминогликанов в сыворотке крови // Цитокины и воспаление. - 2008. - № 1. - С. 52-54.

37 Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Мальханов В.Б. Цитокины в клинической офтальмологии (монография). - Уфа, 2008. - 154 с.

38 Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Мальханов В.Б. Роль цитокинов в офтальмологии: к итогам изучения проблемы в Уфимском НИИ глазных болезней // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза». - Уфа, 2008. - С. 642-646.

39 Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Зайнутдинова Г.Х. Значение определения васкулоэндотелиального фактора роста для прогноза течения увеитов // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза». - Уфа, 2008. - С. 450-453.

40 Зайнутдинова Г.Х., Шевчук Н.Е., Мальханов В.Б. Особенности системной и местной продукции цитокинов при ревматоидном увеите // Цитокины и воспаление. - 2008. - № 2. - С. 52-55.

41 Бикбов М.М., Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Шевчук Н.Е. Содержание кортизола в крови у больных увеитом // Материалы научно-практической конференции «Воспалительные заболевания глаз». - Челябинск, 2008. - С. 36-39.

42 Абсаликова Д.К., Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Шевчук Н.Е. Изучение уровня простагландинов класса Е2 в сыворотке крови и слезной жидкости пациентов с увеитами // Всероссийская конференция «Advances in ophthalmology». - М., 2008. - С. 4-5.

43 Латыпова Э.А., Никитин Н.А., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Шамратова А.Р. Уровни цитокинов, оксида азота, гликозаминогликанов в сыворотке крови при хламидийном конъюнктивите // Материалы национального конгресса офтальмологов с международным участием. - Алматы, 2008. - С. 54-56.

44 Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Марванова З.Р. Дисбаланс уровней - и -интерферонов у больных герпетическим кератитом // Вопросы вирусологии. - 2008. - № 4. - С. 35-37.

45 Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Сергеева О.А. ИФА в диагностике хламидийных конъюнктивитов // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». - Уфа, 2009. - С. 607-608.

46 Зайнутдинова Г.Х., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Сергеева О.А., Халимов А.Р. Изучение содержания кортизола и тестостерона в сыворотке крови больных увеитами // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». - Уфа, 2009. - С. 588-592.

47 Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Шевчук Н.Е., Сергеева О.А. Применение иммуноферментного анализа при серологической диагностике герпетических увеитов // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». - Уфа, 2009. - С. 621--623.

48 Шевчук Н.Е. Характеристика иммуно-эндокринных взаимодействий при воспалении сосудистой оболочки глаза // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». - Уфа, 2009. - С. 663-669.

Патенты РФ

1 Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Способ прогноза офтальмогерпеса: патент РФ 2247382. - Б.И. - 2005. - № 6.

2 Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Марванова З.Р., Зайнутдинова Г.Х. Способ прогноза офтальмогерпеса: патент РФ 2248755. - Б.И. - 2005. - № 9.

3 Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б., Латыпова Э.А., Шевчук Н.Е., Шаммасова Э.Р. Способ серологической диагностики хламидийного конъюнктивита: патент РФ 2247383. - Б.И. - 2005. - № 6.

4 Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Шевчук Н.Е., Марванова З.Р. Способ прогноза течения ревматоидного увеита: патент РФ 2287164. - Б.И. - 2006. - № 3.

5 Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Зайнутдинова Г.Х. Способ прогноза неблагоприятного затяжного течения увеита: патент РФ 2325657. - Б.И. - 2008. - № 9.

Подписано в печать 16.10.09 г. Формат 60х84 1/16.

Бумага офсетная. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 296.

Гарнитура «TimesNewRoman». Отпечатано в типографии

«ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО.

Объем 2,1 п.л. Уфа, Карла Маркса 12 корп. 4,

т/ф: 27-27-600, 27-29-123

Размещено на Allbest.ru