Совершенствование диагностики осложнений гестации при тромбофилиях различного генеза

Исследование системы гемостаза. Изучение параметров коагулограммы: время свертывания, время кровотечения по Дюке, фибриноген, АЧТВ (АПТВ), протромбин, плазминоген, АТ-III, «Д» - димер, волчаночный антикоагулянт; определение уровня активности ингибитора ТАП (PAI-1, PAI-2); гомоцистеин; сывороточное железо, трансферрин, ферритин; фолаты сыворотки крови; агрегация тромбоцитов с индукторами (адреналин, АДФ, ристомицин, коллаген). Определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) проводилось с помощью протаминсульфатного теста. Определение продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) выполнялось с помощью теста ингибиции гемагглютинации по G.Merskey с использованием антифибриногеновой сыворотки и эритроцитов, сенсибилизированных человеческим фибриногеном. Исследование уровня гомоцистеина в плазме крови проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Статистический метод анализа данных. Для статистического анализа полученных результатов исследования использовались статистические пакеты SPSS v15.0, Systat v11.00.01, Microsoft Excel 2007. Рассчитывались числовые характеристики вариационного ряда (М, д, m), коэффициент корреляционной зависимости, достоверности различных выборок определяли по p, t - критерию. Степень линейной зависимости между двумя множествами данных отражал коэффициент корреляции Пирсона (r).

Терапевтическая тактика. Показания к назначению антикоагулянтов: врожденный дефект гемостаза; снижение эндогенного гепарина до 0,07 - 0,04 ЕД/ мл; АТ III до 85 - 60%; хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (ТЭГ); повышение уровня ПДФ, D-димера. При выявлении мутации в гене MTHFR и гипергомоцистеинемии в схему традиционного лечения включали фолиевую кислоту в дозе 3-4 мг в день и витамины группы В: пиридоксина гидрохлорид В6 по 10-20 мг в сутки, витамин В12 по 200-400 мкг/сут внутримышечно через день 10 инъекций на курс. В дальнейшем переходили на таблетированные формы (пентавит, мультитабс - комплекс В). Препараты назначали до конца беременности и 2 недель послеродового периода. Так же использовались рекомендации З.С. Ходжаевой, С.Л. Блинецкой (2006, 2007, 2009) по ведению женщин как в предгравидарном, так и в послеродовом периоде. При гомозиготной мутации MTHFR C677T в предгравидарном периоде назначалась фолиевая кислота в дозе 4 мг и витаминов группы В, проводился динамический гемостазиологический контроль; при выявлении активации внутрисосудистого свертывания назначались низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах. Предгравидарная подготовка женщин с мутациями генов FV (Leiden) и протромбина FII G20210A, сочетанием наследственных и приобретенных тромбофилических состояний являлась основанием для назначения аспирина в дозе 80-100 мг и НМГ в терапевтических дозах с переходом на профилактические дозы при наступлении и на всем протяжении беременности (до 37 недель) даже при нормальных показателях гемостазиограммы. При нормализации параметров гемостаза осуществлялся переход на профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов. При полиморфизме гена PAI-1 вне зависимости от генотипа и образования ретрохориальных/ретроамниотических гематом наряду с селективными ингибиторами фибринолиза и ангиопротекторами проводился инфекционный скрининг для решения вопроса о своевременной антибактериальной терапии. При изокоагуляции в сочетании с активацией внутрисосудистого тромбогенеза назначались ангиопротекторы и селективный ингибитор фибринолиза (транексам) с низкомолекулярными гепаринами. В послеродовом периоде при гомозиготной мутации гена MTHFR C677T, а так же при мутации гена FV (Leiden) и FII G20210A в течение 6-8 недель продолжалась терапия низкомолекулярными гепаринами в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от гемостазиологического мониторинга. При мутации генов FV (Leiden) и FII G20210A а также при сочетании с антифосфолипидным синдромом в раннем послеродовом периоде (при отсутствии лактации) проводился переход на непрямые антикоагулянты (варфарин) под контролем международного нормализованного отношения в пределах 2-3. Критерии эффективности длительной терапии НМГ считались (Макацария А. Д., 2008): отсутствие признаков синдрома потери плода, позитивная динамика при допплерометрическом исследовании, отсутствие тромботических осложнений, отсутствие задержки развития плода; снижение уровней маркеров тромбофилии (D-димер), нормализация функции тромбоцитов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

При анализе качественных и количественных характеристик наследственных тромбофилий у женщин I группы выяснилось, что мутации и полиморфизм генов представлены в сопоставимой с общепринятыми данными (Баймурадова С.М., 2006; Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Хизроева Д.Х., Макацария А.Д., 2005; Макацария А. Д. и соавт., 2008) частоте: мутация протромбина выявлена у 24,7% женщин, фактора Лейдена у 14,6%, фибриногена у 0,7%, метилентетрагидрофолатредуктазы в 36,7%, PAI-1 в 10% случаях. При учёте степени риска тромбофилии по рекомендациям Матвеевой Т. Е. (2002), в группу высокого риска отнесены 4 (2,6%) женщины с мутацией протромбина (фактора II): 2 (1,3%) женщины с гомозиготной мутацией, 2 (1,3%) женщины с гетерозиготной мутацией и в сочетании с АФС без клинических проявлений и гетерозиготной мутацией MTGFR; 8 (5,3%) женщин с гомозиготной мутацией фактора Leiden (фактора V), 9 (6%) с гомозиготной мутацией MTGFR и 6 (4%) с её гетерозиготной мутацией, но с маркерами гемостазиологических нарушений, 7 (4,7%) женщин с генетическим полиморфизмом ингибитора активатора плазминогена (4G/4G и 4G/5G).

В результате проведенного исследования отмечены определенные особенности общеклинического обследования, значимые в подведении итогов работы.

Так, у 15 (10%) женщин I группы (р ? 0,05) и 8 (8%) женщин II группы (р ? 0,05) - (24 женщин - 9,6% от числа основных групп) и 3 (3%) женщин группы контроля отмечен избыток массы тела. У 9 (6%) женщин I группы (р ? 0,05) и 4 (4%) женщин II группы (р ? 0,05) отмечено ожирение I степени. Значит, у женщин с наследственной тромбофилией частота избыточной массы тела (ИМТ 25 - 30) была достоверно выше, чем у женщин с приобретенной тромбофилией и с группой контроля, что подтверждает сведения, представленные современными исследователями (Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 2001; Пшеничникова Т. Б., Передеряева Е. Б., Макацария А. Д., 2008).

В перспективе предположения особенностей течения настоящей беременности, оценки своевременности проведения коррекции нарушений в системе гемостаза нами уточнялось, в каком сроке выявлялась тромбофилия.

Обнаружение наследственной тромбофилии в предгравидарном периоде произведено у 111 (74%) женщин при проведении терапии, соответствующей типу нарушений. У 20 (13,3%) женщин тромбофилия и её вид была установлена в I триместре беременности. Во втором триместре тромбофилия установлена у 14 (9,3%) женщин, в III триместре у 5 (3,3%) женщин.

Тромбофилия неясного генеза установлена у 12 (12 %) женщин в I триместре, у 83 (83%) во II триместре и у 5 (5%) в III триместре. Понятно, что предгравидарная подготовка данным женщинам не проводилась. Результатом настоящего исследования явилось то, что патология в системе гемостаза, в основном, выявлялась во II триместре беременности в 83 (83%) случаях и только у 12 (12%) женщин коагулопатия выявлена в I триместре беременности. У незначительной части женщин - 5 (5%) - нарушения в системе гемостаза выявлялись только в III триместре. Следовательно, для своевременного выявления тромбофилии неясного генеза необходимо в качестве скрининга оценивать состояние гемостаза в каждом триместре беременности.

Нами оценены предпосылки для обнаружения тромбофилии. У женщин с уточненной тромбофилией в 131 (87,33%) наблюдениях тромбофилия наследственная или АФС выявлены при обследовании в женской консультации; 4 (2,67%) вследствие венозного тромбоза; при самообращении в 9 (6%) случаях; диагностирование врачами других специальностей в 6 (4%) случаях. При тромбофилиях неуточненных нарушения в системе гемостаза у всех женщин выявлялось в женской консультации согласно Приказа МЗ № 50 от 10.02.03 или при обследовании в акушерском стационаре при стационарном лечении осложнений гестации. Значит, нарушение репродуктивной функции (бесплодие, привычная потеря беременности) являются доказанными факторами наследственной тромбофилии, что указывается в работах многочисленных исследователей (Сидельникова В.М., 1999; Радзинский В.Е, Оразмурадова А.А., 2005; Тетруашвили Н.К., 2008; Ходжаева З.С., 2009; Brenner B., Hoffman R., Blumenfeld Z., 2000; Badawy A. M., Khiary M., Sherif L. S., 2008). Однако в большинстве исследований проводилось определение основных моллекулярно-генетических маркеров тромбофилии (протромбина, фактор Лейдена, фибриногена, тромбоцитарного рецептора фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы, метионинсинтетазы, редуктазы, коагуляционного фактора VII, ингибитора активатора плазминогена), в то время как эти же исследователи указывают на идентификацию более 200 вариантов тромбофилий. Значит, проведение исследования только рутинно принятых факторов оставляет вне исследовательского диапазона великое множество тромбофилических факторов, которые самостоятельно, либо в совокупности способны негативно отразиться на системе гемостаза и на исходе беременности и родов.

Благодаря многолетнему изучению современными исследователями (Блинецкая С.Л., 2006; Доброхотова Ю.Э., Ли А.Д., Джобава Э.М., 2006; Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М., 2007; Башмакова Н.В., Трапезникова Ю.М., Чистякова Г.Н.. 2008; Kramer M.S. et. al., 2000; Louise Wilkins-Hau, 2003) особенностей репродуктивного анамнеза у женщин с уточненными тромбофилиями, наши результаты были ожидаемыми. Действительно, у женщин с уточненной тромбофилией при наличии АФС (22,7%) у всех акушерский анамнез был отягощен самопроизвольными абортами числом 5,04 ± 2,25; срок самоаборта более 10 недель (16± 3,51 недель) отмечен у 7 женщин. Основной массе женщин I группы (57,4%) предстояли первые роды. Женщинам с АФС в абсолютном числе предстояли первые роды, как и 41,3% женщинам с наследственной тромбофилией. Бесплодие выявлено у 57,4% женщин I группы, которое при исключении АФС обусловлено в 15 (10%) случаях только тромбофилией. Отмечено значимое увеличение частоты бесплодия (р ? 0,01) и привычной потери беременности (р ? 0,05) у женщин с уточнённой тромбофилией.

Согласно собственным исследованиям выяснилось, что у 12 (8%) женщин с уточненной тромбофилией роды осложнились послеродовым кровотечением именно коагулопатического генеза: у 6 (4%) вследствие преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, у 2 - вследствие нормоволемической гемодиллюции, у 4 - при кесаревом сечении (кровопотеря 9,08 ± 0,65 мл/кг). В остальных показателях репродуктивного анамнеза статистически значимой разницы не выявлено.

При тромбофилии неуточненной паритет не отличался по частоте выявления от группы контроля (р ? 0,05). Однако у женщин этой группы в 9% в анамнезе отмечено бесплодие, генез которого не уточнён.

Представлял значительный интерес анализ особенности отягощенного по тромбофилиям анамнеза. Так, у женщин I группы, особенно при наличии АФС, гомозиготном полиморфизме MTGFR, полиморфизме протромбина особенности отягощенности анамнеза соответствовали сведениям, имеющимся в современной отечественной и зарубежной литературе (Мурашко Л.Е., Ахмедова Е.А., Бадоева Ф.С. и др., 2002; Пасман Н.М. и соавт., 2007; Kujovich J. L., 2004; Larciprete G., Gioia S., Angelucci P.A., et al., 2007; Grandone E., De Stefano V., Rossi E., 2008). Не вызывало удивления, что у 12(8%) женщин с бесплодием вследствие тромбофилии ЭКО было безрезультатным; в 34 (22,67%) случаях наследственный анамнез (р ? 0,05) отягощался острым нарушением мозгового или коронарного кровообращения, тромбозы глубоких вен голени, бедра. В 4 (2,67%) случаях в анамнезе прием оральных контрацептивов спровоцировал тромбоз: в 3 (2%) - глубоких вен голени, в 1 (0,67%) вен сетчатки.

Необходимо подчеркнуть, что наше исследование выявило у женщин с неутонченной тромбофилией менее отягощенное состояние репродуктивного анамнеза: в 2 (2%) случаях имелось неэффективное ЭКО, у 5 (5%) женщин - факторы отягченного семейного анамнеза, у 1 (1%) женщины из 8 (8%), принимающих с целью контрацепции КОК отмечен тромбофлебит вен.

Обращали на себя внимание особенности экстрагенитальной патологии в связи с невозможностью исключить вторичный характер коагулопатии у женщин с неуточненной тромбофилией.

У женщин I группы артериальная гипертензия выявлена у 10 (6,67%) (р ? 0,05); наличие варикозной болезни нижних конечностей отмечено у 35 (23,3%) женщин (р ? 0,001); сахарный диабет и метаболический синдром выявлялись у 4 женщин (по 2,67%); эпизоды нарушения мозгового кровообращения в предыдущую беременность (наличие АФС, предыдущая беременность была прервана по медицинским состояниям) у 3 (2%) женщин.

У женщин II группы в 6 (6%) случаях (р ? 0,05) в I триместре установлена артериальная гипертензия; в 25 (25%) случаях отмечено варикозное расширение вен (нижних конечностей, наружных половых органов, влагалища) (р ? 0,001) с дебютом варикозных изменений при беременности (предыдущей или настоящей); появление симптомов соответствовало сроку беременности 14 ± 2,15 недель. Опираясь на сведения, представленные Мурашко А.В. и Кумыковой З.Х. (2007), невозможно объяснить в данном сроке беременности развитие варикозного расширения вен нижних конечностей вследствие компрессии нижней полой вены. Считаем, что эндокринные изменения, в частности увеличение уровня прогестерона в 250 раз (Айламазян Э.К. и соавт, 2007), привело к данной патологии. Значит, при неуточненной тромбофилии экстрагенитальная патология выявлена в 31 (31%) наблюдениях, значимо отличающаяся от контроля по частоте в развитии вторичной коагулопатии. Однако у 69 (69%) женщин этой группы экстрагенитальная патология при наличии коагулопатии отсутствовала.

Нами так же рассматривались особенности контрацептивного анамнеза женщин в связи с дискуссионностью влияния комбинированных оральных контрацептивов на тромбофилические состояния. В настоящем исследовании основным методом контрацепции у абсолютного большинства женщин как основных, так и контроля были барьерный, ритмический и прерванный половой акт, женщины основных групп значительно чаще принимали КОК (р ? 0,05), чем в группе контроля.

При рассмотрении особенностей биохимической коагулограммы оценка результатов основывалась на общепринятом разделении лабораторных исследований на 3 группы в зависимости от цели проводимого исследования и его задач (Вавилова Т. В., 2005). Оценивались маркеры активации свертывания, которые могут быть использованы для доклинического выявления повышенной активности системы гемостаза или риска рекуррентного тромбоза на фоне проводимой антикоагулянтной профилактики, т. е. ее эффективности - показатели скрытой от скрининговых тестов и до времени не проявляющейся клинически повышенной активности плазменного гемостаза: фибрин-мономер и D-димер, определение активности тромбоцитов, активированного парциального тромбопластинового времени, протромбинового времени. Гемостазиологические нарушения у женщин с тромбофилиями уточненного генеза понятны, прогнозируемы. Специфические для наследственных тромбофилий изменения в I триместре (значимое увеличение фибриногена (р ? 0,05), РФМК (р ? 0,001) и D - димера (р ? 0,001), так и в большей степени во II триместре (фибриногена, ПТВ, АПТВ, АЧТВ (р ? 0,05), РФМК (р ? 0,01) и D- димера (р ? 0,001), и в III триместре всех параметров (р ? 0,01) и D- димера (р ? 0,001) соответствовали общепринятым значениям (Мурашко Л.Е. и соавт., 2002; Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004; Окороков А. Н., 2006; Ходжаева, З.С, 2007). В настоящем исследовании нас более всего интересовали особенности коагулограммы у женщин с неуточненной тромбофилией. В I триместре уровень фибриногена составлял 6,0 ± 0,02 г/л (р ? 0,01), что значительно превышало показатели в I группе. Оправдание этому факту можно представить, указав, что значительная часть женщин I группы отчасти в фертильном цикле получала антитромбоцитарную и/или антикоагулянтную терапию, профилактику дефицита фолиевой кислоты. При этом женщины с установленной тромбофилией, имея негативный опыт предыдущих беременностей, своевременно обращались к акушеру - гинекологу на ранних сроках беременности, своевременно получали терапию по нормализации гемостазиограммы.

У женщин II группы в предгравидарном периоде коррекция системы гемостаза не проводилась, и начиналась только в сроке, указанном выше. Показатели гемостаза у женщин основных групп были сопоставимы во II и III триместрах, достоверно отличались от показателей в группе контроля.

У женщин основных групп очевидно перемещение акцентов в I триместре на преобладание коагуляционного потенциала в плазменном звене гемостаза, не соответствующее физиологическим временным нормам. Рост в I триместре беременности РФМК, как при наследственной тромбофилии, так и неуточненной коагулопатии, отражает активацию и тромбоцитарного, и плазменного путей гемостаза, что являлось основанием для возрастания риска ДВС - синдрома, что описано в фундаментальном исследовании В. М. Сидельниковой и П. А. Кирющенкова (2004). Нарушение в системе гемостаза женщинам II группы являлось показанием для назначения адекватных доз антиагрегантов и антикоагулянтов.

Настораживает, что уже в I триместре при нашем активном исследовании у женщин II группы, a priori не имеющих анамнестических или клинических признаков тромбофилии, отмечено увеличение уровня фибриногена до 6,0 ± 0,02 г/л (р ? 0,01), что превышало показатели женщин I группы - 4,85 ± 0,03 г/л (р ? 0,05). Сопоставимо значительное увеличение РФМК у женщин основных групп (р ? 0,001) в сравнении с контрольной группой, что понятно и ожидаемо у женщин I группы и требует осмысления и своевременного выявления у женщин II группы.

Принципиальной находкой настоящего исследования является увеличение уровня D-димера у женщин II группы, составляющий 0,07 ± 0,002 мг/л (р ? 0,001), сопоставимый с I группой (0,069± 0,01 мг/л).

Действительно, риск различных тромботических осложнений повышен в период беременности вследствие перестройки свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем организма, что, вероятно, отражает эволюционное приспособление к уменьшению кровопотери в родах после отделения плаценты (Калашникова Е.А., Кокаровцева, 2005; С.Н.Greer I.A., 1999). Этот риск увеличивается у женщин с приобретенной или наследственной тромбофилией (Lackwood C.J., 2002).

Во II триместре беременности у женщин I группы как указывают современные исследователи (Блинецкая С.Л., 2006; Доброхотова Ю.Э. и соавт, 2006; 2007) нарастали изменения в плазменном звене гемостаза, отмечалось снижение времени АПТВ и АЧТВ. Нами отмечены наиболее выраженные изменения: снижение более чем на 10% АЧТВ и ПТВ, увеличение уровня не только РФМК на 10% и более, но и D- димера, которые выявлялись у женщин со второй группой риска по Матвеевой Т.Е. (2002).

У женщин II группы, не смотря на неуточненность тромбофилии, показатели коагулограммы были сопоставимы с показателями женщин I группы, если у них нарушения были выявлены впервые, либо не назначались ранее антикоагулянты. Учитывая, что у 83 (83%) женщин II группы впервые нарушения в системе гемостаза выявлены во втором триместре, соответственно и средние показатели каждого маркера коагулограммы были значительно отклонены от нормы и достоверно отличались от группы контроля. Запоздалая диагностика тромбофилий у женщин II группы может объясняться тем, что, по мнению Калашниковой Е.А., Кокаровцевой (2005), Репиной М.А. и соавт. (2006), проявление тромбофилии зависит от возраста, факторов окружающей среды и наличия иных мутаций; носители аллеля могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних провоцирующих факторов: беременности, послеродового периода, иммобилизации, хирургического вмешательства, травмы, опухоли, приема гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Соответственно только у 5 (3,3%) женщин I группы и 5 (5%) женщин II группы нарушения в системе гемостаза выявлены в III триместре. Общий показатель каждого маркера гемостазиограммы был сопоставимо с группой контроля патологически изменен. Следует отметить сохранение патологического уровня фибриногена, ПТВ, АПТВ, АЧТВ, РФМК (? 0,05) во II группе (независимо от проводимого курса терапии) (рис. 6). Предполагаем, что данное наблюдение объяснимо, в основном, недисциплинированностью беременных при приеме низкомолекулярных гепаринов, невозможностью контроля в амбулаторных условиях комплаентности. К сожалению, отсутствие условий для финансирования адекватной терапии по нормализации коагулопатических нарушений, контроля комплаентности способно негативно отразиться на целевую эффективность проводимого нами лечения.

Отметим нарастание уровня D- димера у женщин не только I группы (? 0,01), но и второй (? 0,01). В результате нашего исследования выяснилось, что у женщин с неуточнённой тромбофилией уровень D-димера (0,09 ± 0,002 мг/л) был сопоставим с таковым у женщин I группы (0,090± 0,01мг/л), и достоверно отличался от группы контроля, в которой он не выявлен.

Нас так же интересовало, каким образом изменения в системе гемостаза отразятся на особенностях тромбоэластограммы (ТЭГ).

Полученные результаты сравнимы с аналогичными изменениями в системе гемостаза. Отмечено, что у абсолютного числа женщин как основных групп, так и в контроле показатели ТЭГ (R, K, Ma) соответствовали норме. Тем не менее, данные показатели в основных группах достоверно отличались от группы контроля, и отражали смещение акцентов к гиперкоагуляции: укорочение R, К и увеличение Ма. Из рисунка 4.9. видно, что у женщин с уточнённой тромбофилией характерно укорочение «R» до 15,2 ± 0,42 мин (р ? 0,001). У женщин с неуточнённой тромбофилией укорочение «R» было достоверно выраженнее, чем в контроле: 18,2± 0,28 мин (р ? 0,001), но ниже, чем в I группе. Как отражение скорости образования тромбина, в I группе выявлено укорочение «K» до 4,5 ± 0,28 мин (р ? 0,001); во II группе - 6,4± 0,25 мин (р ? 0,001). Показатель функциональной способности тромбоцитов, количества и качества фибриногена - увеличение Ma до 56,2 ± 0,54 mm (р ? 0,001)выявлено в I группе. Тем более заслуживает внимания факт аналогичного изменения в системе гемостаза у женщин II группы: увеличение Ma до 52,0 ± 0,53 mm (р ? 0,001). Таким образом, результаты тромбоэластографии у женщин не только с уточнённой, но и неуточнённой тромбофилией указывает на усиление процессов гиперкоагуляционного состояния при относительном дефиците антикоагуляционного.

Прикладное значение исследования гемостаза у женщин с тромбофилиями различного генеза определялось при выявлении особенностей УЗИ на различных этапах гестационного процесса. Нас интересовали особенности допплерометрии ворсин хориона, маточно - плодово - плацентарного комплекса. Как указывают Титченко Л.И. и соавт. (2007), в настоящее время появились единичные работы об использовании трехмерного исследования сосудов фетоплацентарного комплекса. Поэтому в качестве ориентира нами принимались данные об исследовании кровотока в хорионе в первом триместре беременности и возможности трехмерного ультразвукового исследования эмбриона, плода и хориона при беременности от 3 до 12 недель, предложенные МОНИИАГ (Л.И. Титченко, Ж.Ю. Пырсикова, М.А. Чечнева, И.П. Титченко, Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, Москва, Россия. 2007).

В I триместре беременности у женщин как основных, так контрольной групп показатели соответствовали норме. Тем не менее, у женщин I группы выявлены относительно низкие показатели параметров допплерометрии: в центральной зоне индекс васкуляризации VI составил 5,85±0,06 (р ? 0,001), индекс кровотока F1 34,21±0,23 (р ? 0,001), васкуляризационно-поточный индекс VFI 3,28±0,03 (р ? 0,001). Аналогичные изменения выявлены при оценке показателей в парацентральной и периферической зонах. Однако индекс кровотока F1 в парацентральной зоне не отличался от показателя в группе контроля (р ? 0,05). Отметим, что отношение индекса васкуляризации в центральной зоне к индексу васкуляризации парацентральной зоны составило 1,12; индекса васкуляризации парацентральной зоны к индексу васкуляризации периферической зоны - 1,09, что характерно для отсутствия достаточного сосудистого гетероморфизма как проявление риска формирования первичной плацентарной недостаточности. Как считают указанные выше исследователи, длительно существующая облитерационная ангиопатия опорных ворсин ведет к уменьшению объема капиллярной крови, образованию замурованных ворсин и нарушениям гемодинамики в межворсинчатом пространстве, к тромбообразованию и ишемическим инфарктам плаценты. Таким образом объяснимо у женщин I группы изменение васкуляризации хориона.

Собственные исследования представили аналогичные изменения у женщин, включенных во II группу. У женщин с неутонченной тромбофилией выявлено достоверное снижение индекса васкуляризации как в центральной зоне: 6,25±0,05(р ? 0,01), так и в периферической 3,83±0,07(р ? 0,01); снижение индекса кровотока F1: 36,65±0,20 (р ? 0,051). Достоверных отличий в индексе кровотока F1 в парацентральной и периферических зонах, васкуляризационно-поточных индексах VFI не выявлено (р ? 0,05).

Отношение индекса васкуляризации центральной зоны к индексу васкуляризации парацентральной зоны составило 1,06; индекса васкуляризации парацентральной зоны к индексу васкуляризации периферической зоны составило 1,54. Отметим, что у женщин с неуточненной тромбофилией данные показатели были лучше, чем у женщин I группы. Однако, полученные результаты отражают предпосылки для формирования хронической плацентарной недостаточности. Подтверждением нашим предположениям являются сведения современных исследователей (Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., 2005; Краснопольский В. И. и соавт, 2005; Пасман Н.М. и соавт, 2007;Стрижаков А.Н. и соавт., 2007; Тетруашвили Н.К., 2008) о том, что плацентарное кровообращение зависит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных механизмов, наследственные тромбофилии могут приводить не только к развитию тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде, но и к различным плацентарным сосудистым осложнениям, следствием которых может являться нарушение имплантации, выкидыши I и II триместров беременности, задержку внутриутробного развития плода, преэклампсию, внутриутробную гибель плода, отслойку нормально расположенной плаценты.

Подчеркиваем, что женщины I группе обследовались, в основном, в сроках не позднее 8-10 недель. Так как в сроки беременности до 11 недель гетероморфизм кровотока при исследовании различных участков хориона не выражен, достоверных отличий в кровоснабжении краевых и центральных участков не выявляется.

Однако, у женщин с неуточненной тромбофилией аналогичное исследование проводилось в зависимости от получения результатов коагулограммы и тромбоэластограммы, поэтому срок беременности составлял 12,08 ± 1,5 недель (12 (12%) женщин). Значит, выявленный нами сосудистый гетероморфизм, при котором индекс васкуляризации в центральной зоне хориона выше, чем в периферических участках, являясь УЗ - маркером риска хронической плацентарной недостаточности, может быть объяснён имеющейся патологией системы гемостаза.

При оценке частоты сердцебиений эмбриона у женщин основных групп достоверной разницы выявлено не было, ЧСС эмбриона соответствовала норме. Наши результаты отличаются от исследований Стрижакова А. Н. и Игнатко И. В. (2007), которые расценивают изменения ЧСС эмбриона показательной при наличии угрожающего самоаборта. К сожалению в настоящем исследовании нам не удалось подтвердить диагностическую значимость определения ЧСС эмбриона как маркер риска развития хронической плацентарной недостаточности.

Нами получены значимые результаты в плане оценки объема хориона. Наиболее благоприятными в своевременности оценки нарушений оказались женщины I группы, которые, как неоднократно подчеркивалось, более дисциплинированно относились к предгравидарной подготовке и наблюдению с ранних сроков беременности, так как оптимальным для оценки хориона принято считать срок беременности 7 недель. При том, что у женщин I группы объем хориона в среднем соответствовал нормальным размерам 9,2 см³, но меньше, чем в группе контроля (р ? 0,05). Следует подчеркнуть, что у 18 (13,7%) женщин с высоким риском тромбофилии отмечалось отставание роста хориона: 0,97 ± 0,14 мм в неделю, что менее 1,0 ± 0,3 мм в неделю в норме. Данные результаты согласуются с известными данными (Краснопольский В. И. и соавт., 2005; Радзинский, В. Е., 2005; Жук С.И., Чечуга С.Б., Лобастова Т.В. , 2006; Игнатко И.В., 2007; Титченко Л.И. и соавт., 2007; 2008; CarpH., 2003; Brenner B., 2004).

У женщин II группы в среднем объем хориона соответствовал норме и достоверно не отличался от аналогичного показателя в группе контроля. Находкой настоящего исследования явилось выявление у женщин с неуточненной тромбофилией в 4 (33% от обследованных в срок беременности 12 - 13 недель) случаях объема хориона ниже нормы. Малочисленность указанной когорты женщин не позволяет однозначно трактовать полученные результаты, тем более до настоящего времени отсутствуют четкие критерии оценки объема хориона в зависимости от срока беременности. Следовательно, полученные нами результаты требуют продолжения аналогичных исследований у женщин в I триместре беременности.

При анализе течения беременности указывалось ранее, что в I группе у 111 (74%) беременность наступила на фоне предгравидарной подготовки. Однако, начиная с I триместра беременности отмечались различные осложнения. У 108 (72%) женщин с наследственной тромбофилией диагностирован угрожающий самопроизвольный аборт (р ? 0,001), и в 18 (12%) случаях - начавшийся самопроизвольный аборт. Необходимо указать, что начавшийся самопроизвольный аборт отмечен только у женщин с тромбофилиями высокого риска по Матвеевой Т. Е. (2002). Учитывая своевременную диагностику данного осложнения, всем женщинам была проведена терапия, направленная на сохранение беременности (токолитическая, инфузионная, антиагрегантная, ингибитор фибринолиза (транексам), метаболическая (фолиевая кислота, поливитамины, препараты железа) терапия, коррекция дозы НМГ, с индивидуальным подбором доз препаратов и длительности их введения). Вследствие чего ни в одном случае не произошел самопроизвольный аборт. Как указывалось ранее, у 11 (7%) женщин с полиморфизмом PAI-I (4G/4G, 4G/5G), несмотря на прием транексамовой кислоты, частичная непрогрессирующая отслойка хориона произошла, тем не менее беременность была сохранена и пролонгирована. Полученные нами исследования согласуются с имеющимися в литературе данными (Кирющенков П.А., Белоусов Д.М., Алексеева М.С., 2005; Джанджгава Ж. Г. , Бицадзе В. О., 2005; Блинецкая С.Л., 2006; Доброхотова Ю.Э., Ли А.Д., Джобава Э.М., 2006; Kujovich J. L., 2004; Grandone E., De Stefano V., Rossi E., 2008).

В настоящем исследовании у женщин с неуточнённой тромбофилией при исключении инфекционного и эндокринного факторов невынашивания в 30 (30%) случаях выявлена угроза самопроизвольного аборта, и у 7 (7%) женщин отмечена отслойка хориона. Необходимо особо подчеркнуть отсутствие межгрупповой достоверной разницы в частоте отслойки хориона в I и II группах, несмотря на значительно менее выраженную клиническую картину отслойки (уступала по площади, количеству кровопотери, не требовала длительной гемостатической терапии). Таким образом, нами выявлено сопоставимое по отслойке хориона сравнение течения беременности в I триместре у женщин I и II групп.

При оценке течения второго триместра беременности выяснилось, что у женщин I группы вдвое снизилась частота угрожающего самоаборта - до 52 (37,4%) случаев. Данный факт может быть объяснен, во- первых, своевременной диагностикой основной причины невынашивания беременности для женщин основной группы - тромбофилии, во - вторых, полноценной сохраняющей терапией.