Фармакологическая профилактика бронхиальной астмы у детей

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

14.00.36 - аллергология, иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Тема:

Фармакологическая профилактика бронхиальной астмы у детей

Белан Элеонора Борисовна

Волгоград, 2006

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете.

Научный консультант: академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук, В.И. Петров

Официальные оппоненты:

1. Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.А. Спасов

2. Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.Б. Белоусов

3. Доктор медицинских наук, профессор Р.А. Ханферян.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» (г. Санкт-Петербург)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Медико-социальная значимость проблемы бронхиальной астмы и материальный ущерб от заболевания диктуют необходимость разработки эффективных профилактических программ [«World Allergy Organization guidelines for prevention of allergy and allergic asthma», 2005; «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004].

Мишени для превентивных мероприятий должны быть определены, исходя из этиологии заболевания, его патогенеза и факторов, увеличивающих риск его развития [Огородова Л.М., 2003; Stelmach W. С соавт., 2004; Chan-Yeng M. с соавт., 2005; Holt P.G. с соавт., 2005 и др.].

Доказательные данные об эффективности мероприятий, направленных на иммунологическую стадию IgE-зависимой реакции (превентивная элиминация аллергенов клеща домашней пыли), в настоящее время отсутствуют [Wickman M. с соавт., 2003; Brussee J.E. с соавт., 2005; Peat J.K. с соавт, 2004; Arshad S.H., 2005; , Chan-Yeng M. с соавт., 2005; Simpson A. с соавт, 2004; и др.]. Более того, их организация для детей старше 1 года жизни требует не только материальных и трудовых затрат со стороны родителей, но и организации подобных условий в детских дошкольных учреждениях или отказа от посещения последних. Это, в свою очередь, сопряжено с нарушениями становления социальных и адаптативных навыков ребенка, а с точки зрения развития иммунной системы - замедленному формированию Th1-ответа и закреплению аллергопатологии [Maziak W., 2003, 2005; Romagnani S., 2004; Kramer S. 2004 и др.]. В этих условиях необходимо получение строгих доказательных данных, определяющих целесообразность подобных интервенций. Другим недостатком данного направления является его специфичность; несмотря на то, что компоненты домашней пыли являются одной из частых причин развития астмы у детей, значительная часть патологии обусловлена аллергенами другого происхождения или имеет смешанную этиологию.

Альтернативный подход к решению проблемы ассоциируется с превентивными фармакологическими интервенциями [Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004]. Их основной задачей должно явиться вмешательство на местном и/или системном уровне в процесс формирования аллергического воспаления, подавление его на ранних стадиях, а также возможное промотирование Th1-фенотипа иммунного ответа [Clough J. с соавт., 2001; Огородова Л.М., 2003; Hayashi T., 2005; Arshad S.H., 2005 и др.]. Отдельный интерес представляет эффективность комбинации методов фармакологической профилактики и элиминационных мероприятий.

Следует иметь в виду, что максимальная эффективность превентивных программ может быть достигнута только при их адекватной адресации, для чего должны быть четко определены группы риска по развитию заболевания. Учитывая отсутствие на сегодняшний день надежного монопредиктора развития заболевания у детей, целесообразна разработка мультифакториальных прогностических моделей, обладающих одновременно высокой чувствительностью и специфичностью. Определение прогноза с помощью специфичных, но низкочувствительных предикторов приведет к тому, что из превентивных программ будут исключены нуждающиеся в них. С другой стороны, использование высокочувствительных маркеров с низкой специфичностью повлечет их адресацию детям, реально не имеющим риска развития астмы; существенные экономические и трудовые затраты, сопряженные с превентивными интервенциями, при подобном подходе будут дискредитировать их. Вместе с тем, для того, чтобы мультифакториальная модель могла быть применимой в условиях практической врачебной деятельности, она должна базироваться на минимальном количестве параметров [Флетчер Р. С соавт.], а выполнение тестов, не входящих в стандарты обследования при данном типе патологии, должно иметь достаточное обоснование.

Цель исследования: обоснование возможностей фармакологической профилактики развития бронхиальной астмы у детей групп риска и определение показаний для ее проведения на основании новых данных о факторах риска развития заболевания и влияния различных превентивных режимов на их экспрессию.

Основные задачи исследования:

1. Изучить способность антигистаминных средств снижать заболеваемость БА у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом.

2. Изучить способность ингаляционных кортикостероидов и нестероидных противоастматических средств снижать заболеваемость БА у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом.

3. Изучить возможность сочетания превентивной фармакотерапии и элиминационных мероприятияй с как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом.

4. Изучить способность иммунотропного лекарственного препарата рибомунила снижать заболеваемость бронхиальной астмой у детей с рецидивирующими бронхообструктивными состояниями.

5. Изучить фенотипы формирования бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста и факторы риска ее развития. На основании полученных данных определить группы детей, имеющих повышенный риск развития бронхиальной астмы.

6. Разработать методологические подходы к прогнозированию развития бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом.

7. Разработать критерии дифференцированной фармакологической профилактики развития БА у детей групп риска.

Научная новизна:

Впервые показана возможность фармакологической профилактики развития БА у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом.

Впервые показана эффективность цетиризина как средства профилактики развития бронхиальной астмы при постоянном длительном (18 месяцев) включении препарата в комплексную терапию детей 3-5 лет, страдающих атопическим дерматитом.

Впервые рассмотрены фармакодинамические эффекты цетиризина при постоянном длительном (18 месяцев) включении препарата в комплексную терапию детей 3-5 лет, страдающих атопическим дерматитом.

Впервые проведено сопоставление превентивной эффективности и фармакодинамических эффектов цетиризина и кетотифена при постоянном длительном (18 месяцев) включении препарата в комплексную терапию детей 3-5 лет, страдающих атопическим дерматитом.

Впервые показана эффективность коротких курсов низких доз ингаляционных кортикостероидов как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом.

Впервые изучены фармакодинамические эффекты коротких курсов низких доз флутиказона пропионата у детей 3-5 лет жизни, страдающим атопическим дерматитом, в том числе, в сопоставлении с аналогичным курсом кромогликата натрия.

Впервые рассмотрены фармакодинамические эффекты коротких курсов кромогликата натрия в сочетании с элиминационными мероприятиями в отношении клеща домашней пыли у детей, страдающим атопическим дерматитом.

Показана неэффективность коротких курсов нестероидных противоастматических препаратов как средства профилактики развития бронхиальной астмы у детей групп риска.

Впервые показано снижение заболеваемости ОРВИ у детей, страдающих атопическим дерматитом, на фоне непрерывной длительной терапии антигистаминными средствами и коротких курсов низких доз ингаляционных кортикостероидов.

Впервые показана нецелесообразность следующих превентивных интервенций в отношении развития бронхиальной астмы у детей 3-5 лет жизни: элиминационных мероприятий в отношении клеща домашней пыли для больных атопическим дерматитом, а также рибомунила для пациентов с рецидивирующими бронхообструктивными состояниями.

Впервые показано, что не снижают риск развития бронхиальной астмы к 6-летнему возрасту элиминационные мероприятия в отношении клеща домашней пыли, адресованные детям 3-5 лет жизни, страдающим атопическим дерматитом, а также рибомунил при введении в терапевтический комплекс пациентам с рецидивирующими бронхообструктивными состояниями.

Впервые изучены фенотипы формирования бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста.

Впервые разработана математическая модель для прогнозирования развития БА у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом.

Впервые дана количественная характеристика сенсибилизации к аэроаллергенам, метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов, уровня интерферона-гамма, IL-4, sIL-2R в сыворотке крови, пассивного постнатального курения, применения антибиотиков ранее 3-месячного возраста, повторных эпизодов ОРВИ на 1 году жизни и наличия домашних животных как факторов риска развития бронхиальной астмы к 6-летнему возрасту у детей с атопическим дерматитом.

Научно-практическая значимость

1. В работе представлены практические рекомендации по фармакологической профилактике развития бронхиальной астмы у дошкольников, страдающих атопическим дерматитом.

2. Представлен алгоритм выбора средства превентивной фармакотерапии у детей с атопическим дерматитом.

3. На основании созданной математической модели прогнозирования развития бронхиальной астмы у дошкольников, страдающих атопическим дерматитом, представлены практические рекомендации по скринингу групп риска среди дошкольников.

4. Представлены практические рекомендации по оптимизации терапии детей, страдающих атопическим дерматитом.

5. Представлены данные о нецелесообразности превентивной элиминации аллергенов клеща домашней пыли у детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом.

Положения, выносимые на защиту

1. Непрерывное назначение цетиризина в течение 18 месяцев детям с атопическим дерматитом является эффективным способом фармакологической профилактики развития бронхиальной астмы за счет супрессии факторов риска развития астмы. Учитывая роль антагонистов Н1-рецепторов как средства базисной терапии атопического дерматита, режим следует считать предпочтительным при выборе варианта превентивной фармакотерапии.

2. Повторные короткие курсы низких доз ингаляционных кортикостероидов являются эффективным средством фармакологической профилактики бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом. Снижение заболеваемости достигается в большей степени за счет локального подавления аллергического воспаления, чем вследствие системного противоаллергического действия. Данный вариант превентивной фармакотерапии является предпочтительным у детей с сочетанной аллергопатологией и признаками избыточной активации иммунных процессов.

3. Клиническими предикторами развития бронхиальной астмы у детей 6-летнего возраста являются IgE-опосредованные заболевания (атопический дерматит и/или аллергический ринит) и ОРВИ-индуцированные эпизоды бронхообструктивных состояний у предрасположенных к атопии лиц.

4. Развитие бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом связано с наличием дополнительных факторов риска, экспрессия которых зависит, в том числе, от наличия промышленных предприятий в месте постоянного проживания ребенка и характера промышленных выбросов.

5. Созданная математическая модель позволяет прогнозировать развитие бронхиальной астмы у дошкольников с атопическим дерматитом и определять потребность в превентивной фармакотерапии.

6. Иммунотропный лекарственный препарат рибомунил не оказывает влияния на заболеваемость бронхиальной астмой детей, имеющих в анамнезе рецидивирующие бронхообструктивные состояния на фоне предрасположенности к атопии, но снижает частоту и продолжительность эпизодов респираторных инфекций, в том числе сопровождаемых синдромом бронхообструкции.

Внедрение

Методы прогнозирования и фармакологической профилактики развития бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста внедрены в работу детских дошкольных учреждений аллергологического профиля г. Волгограда (ДОУ №295, 307, 342, 379). Результаты исследования внедрены в лекционные курсы по аллергологии Волгоградского государственного медицинского университета. Подготовлены и изданы практические рекомендации по фармакологической профилактике БА у детей (2005).

Публикации и апробация работы

По результатам работы опубликована 41 печатная работа. Материалы диссертации представлены на VIII-XIII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001-2006 гг.); XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003); IX всероссийском форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской конференции с международным участием «Биологические аспекты экологии человека» (Архангельск, 2004); научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы развития» (Москва, 2005); II научно-практической конференции Южного Федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии» (Пятигорск, 2004); научно-практических конференциях Юга России «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии» (Волгоград, 2001; Краснодар, 2004).

Результаты исследования доложены на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета, заседаниях Волгоградского отделения Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов в период с 2001 по 2006 г. Результаты исследования учтены в рекомендациях для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей ВолГМУ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 325 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы; характеристики материалов и методов исследования; 3 глав, в которых изложены результаты собственных исследований; обсуждения полученных результатов; выводы и практические рекомендации.

Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 87 рисунками. Библиографический указатель представлен 511 источниками, в том числе 52 отечественных и 459 зарубежных.

Материалы и методы исследования

С целью адекватной адресации превентивной фармакотерапии изучены фенотипы формирования БА у детей младше 6-лет жизни, дополнительные факторы риска и разработана математическая предиктивная модель. Изучение фенотипов формирования заболевания проводилось в рамках ретроспективного изучения амбулаторных карт детей, у которых к 6 годам жизни диагностирована бронхиальная астма (182 карты). Факторы риска изучались при проспективном наблюдении детей 3-5 лет жизни, страдающих атопическим дерматитом, до достижения ими 6-летнего возраста (147 человек); математическая предиктивная модель разработана с помощью математического аппарата дискриминантного анализа на основании данных анамнеза и аллергологичского обследования.

Изучение возможностей превентивной фармакотерапии проводилось в дизайне открытого рандомизированного проспективного сравнительного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах. В исследование включены дети из числа посетителей дошкольных образовательных учреждений аллергологического профиля в г. Волгограде (ДОУ № 295, 307, 342 и 379). Для всех детей в условиях детского сада выполнялись контролируемые меры гипоаллергенного быта и питания, а также даны рекомендации по их организации в домашних условиях (с контролем в группе КНГ).

Атопический дерматит

Критерии включения: наличие АтД; возраст 3-5 лет.

Критерии исключения: диагноз «бронхиальная астма», установленный ранее или при включении в исследование; наличие заболеваний, для которых характерно наличие АтД (синдром Вискотта-Олдрича и др.).

Клиническая диагностика проводилась в соответствии с существующими стандартами [Научно-практическая программа «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004; «Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA)», 2001; Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004]. Выраженность кожных проявлений оценивалась по системе SCORAD.

Объем аллергологического обследования: уровень общего IgE (непрямой иммуноферментный анализ, тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» и «Алкор-Био»); сенсибилизация к аллергенам различных групп (кожные пробы; аллергоспецифические IgE (тест-системы НПО «Аллерген», г. Ставрополь); уровень сывороточного интерферона и интерлейкина-4 (тест-системы «CYTIMMUNE», США); метахолин-индуцированная гиперреактивность бронхов (в соответствии с требованиями протокола рабочей группы «Стандартизация тестов исследования легочной функции», 1991). Бронхопровоцирующей считали концентрацию метахолина (Acetyl-Methacholine Pharm. Grade, Penta International Corporation), приводящую к развитию аускультативных или клинических проявлений клиники бронхоспазма [Avital A, 1988; Srpinger C, 2000].

Согласно протоколу рандомизации детям с АтД назначался один из следующих фармакологических режимов:

§ цетиризин (Zyrtec, UCB)в дозе 0,25 мг/кг ежедневно в течение 18 месяцев (режим «Цетиризин»);

§ кетотифен в дозе 0,025 мг/кг 2 раза в день в течение 18 месяцев (режим «Кетотифен»);

§ кромогликат натрия (Cropoz, GSK) в дозе 5 мг по 4 ингаляции в сутки в течение 30 дней 2 раза в год (март-апрель; сентябрь-октябрь) (режим «КН»);

§ кромогликат натрия (Cropoz, GSK) в дозе 5 мг по 4 ингаляции в сутки в течение 30 дней 2 раза в год (март-апрель; сентябрь-октябрь) в сочетании с контролируемыми условиями антигенного щажения в детском саду и дома. Контроль содержания аллергенов клеща домашней пыли в объектах окружающей среды проводился с помощью через тест “Acarex” (Allergopharma) [Haouichata H., 2001] через 3 месяца после начала проведения элиминационных мероприятий, а затем (при удовлетворительных результатах) - 1 раз в год. Удовлетворительным считается результат, определеяющий низкое (“low”) содержание аллергенов при двукратном подтверждении.

§ флутиказона пропионат (Flixotide, GSK) в дозе по 1 ингаляция/сутки через волюматик в дозе 125 мкг в течение 30 дней 2 раза в год (март-апрель; сентябрь-октябрь) (режим «ФП»);

§ контрольную группу составили 36 детей, получавших стандартную терапии в соответствии с выявленной патологией.

Всем детям, включенным в исследование, назначалась стандартная терапия в соответствии с выявленным заболеваним. Пациентам, вошедшим в контрольную группу или получавшим ингаляционные препараты, антигистаминные препараты назначались только на период обострения АтД.

2. Рецидивирующие эпизоды бронхообструктивных состояний

Критерии включения: более трех документированных эпизодов бронхообструкции за последний год; отсутствие диагностированных атопических заболеваний при наличии атопического фенотипа (повышенные значение общего IgE; сенсибилизация к аллергенам любой группы; эозинофилия периферической крови более 4%) и/или семейного атопического анамнеза.

Критерии исключения: обратимость симптомов бронхообструкции под действием 2-агонистов короткого действия, достижение контроля над симптомами (в случае ежемесячного повторения) от 6 недельного пробного курса средних доз ИКС (флутиказона пропионата 250 мкг/сут) [Kelley DJ, 1999]. При отрицательной пробе больной включался в исследование не ранее, чем через 3 месяца после нее.

Объем аллергологического обследования: определение уровня общего IgE (непрямой иммуноферментный анализ, тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» и «Алкор-Био»); сенсибилизация к аллергенам различных групп (кожные пробы); определение IgG к рино-синцитиальному вирусу в сыворотке крови (непрямой метод иммуноферментного анализа ООО «ППДП», г. Санкт-Петербург). БА исключалась на основании сочетания следующих факторов: отсутствие астматических симптомов вне ОРВИ; отсутствие бронхиальной гиперреактивности или низкая ее степень; обратимость симптомов под действием 2-агонистов; эффективность 6-недельного курса средних доз ингаляционных кортикостероидов (ФП 250 мкг/сут).

Согласно протоколу рандомизации детям с рецидивирующими ОРВИ-ассоциированными бронхообструктивными эпизодами при исключенном диагнозе БА назначался рибомунил (стандартный курс каждые 6 месяцев (всего 3 курса на протяжении 18 месяцев)). Продолжительность курса терапии определялась рекомендациями по применению препарата [Видаль, 2001].

В соответствии с протоколом рандомизации дети включались в исследуемую (n = 7) или контрольную (n = 12) группы.

При их формировании всех групп соблюдались следующие условия: отсутствие регулярной терапии средствами, подавляющими аллергическое воспаление, в течение 1 месяца до включения в исследование; пероральные антигистаминные средства были отменены за 3 дня до включения в исследование, в том числе кетотифен - за 3 недели; после перенесенных ОРВИ дети включались в исследование через 1 месяц после выздоровления; при проведении активной терапии, направленной на выведение ребенка из тяжелого обострения заболевания (инфузионная терапия и др.) больной включался в исследование не ранее, чем через 1 месяц после ее окончания; при наличии очагов хронической инфекции ребенок включался в исследование после их санации. В качестве критериев эффективности превентивной фармакотерапии использовались:

· снижение заболеваемости в интервенционной группе относительно контрольной;

· снижение заболеваемости в группах высокого и относительного риска, определяемых значением комплексного дихотомического показателя;

· снижение тяжести случаев БА, развившихся у детей, получавших режимы превентивной фармакотерапии [Огородова Л.М., 2003].

· снижение экспрессии факторов риска развития БА.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета программ “STATISTICA 6.0”.

Для количественной характеристики признака использовали среднюю арифметическую величину (М) со среднеквадратическим отклонением (при нормальном распределении) или медианное значение с интерквартильным размахом (Ме [Q2-Q3]) (при отсутствии нормального распределения). Для характеристики бронхопровоцирующей концентрации метахолина использовали среднегеометрическое значение показателя.

Для оценки достоверности различий между группами использовали Т-критерий Стьюдента (в несвязанных группах при нормальном распределении показателей); критерий Уитни-Манна (в несвязанных группах при отсутствии нормального распределения хотя бы в одной из них); критерий Вилкоксона (в парных связанных группах при отсутствии нормального распределения признака хотя бы в одной из них). Нулевая гипотеза отклонялась и принималась альтернативная (о существовании различий) при р<0,05.

Доказательство роли различных факторов в развитии БА и ее количественная оценка проводилась с использованием показателя относительного риска (relative risk, RR) с определением 95%-ного доверительного интервала (CI 95%) [Флетчер Р. с соавт., 1998].

Прогнозирование развития бронхиальной астмы у детей осуществляли двумя методами: 1 - с помощью индекса индивидуальной вероятности развития БА у ребенка (N = 1 - (1-PPV1)(1-PPV2)…(PPVi) [Тренева М.С., Пампура А.Н., 2003], где PPV - диагностическая значимость позитивного результата теста [Флетчер Р. с соавт., 1998]; 2 - с помощью дискриминантного анализа. Во втором случае к анализу привлечены 10 показателей, полученных при сборе анамнеза и стандартном аллергологическом обследованиии ребенка с АтД, а также данные о наличии бронхиальной гиперреактивности у ребенка. Все показатели, оценивающие состояние ребенка, были дихотомическими (по принципу «да-нет»). Результатом работы явилась математическая модель, представляющая собой дискриминантную функцию (DF), значение которой позволяет оценить вероятность развития астмы у ребенка.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Фенотипы формирования бронхиальной астмы у детей

Успешность проведения превентивных мероприятий во многом обеспечивается их адекватной адресацией, которая, в свою очередь, базируется на правильном определении групп с повышенным риском развития БА. В настоящем исследовании развитию бронхиальной астмы к 6-летнему возрасту предшествовала атопическая патология (атопический дерматит и/или аллергический ринит, 64,3% больных, «атопический фенотип») или рецидивирующие ОРВИ-ассоциированые эпизоды бронхообструкции (33,0%, «ОРВИ-ассоциированный фенотип»); у 2,7% больных клинические предикторы астмы отсутствовали (фенотип «без клинических предикторов) (рис. 1).

Рис. 1. Структура фенотипов формирования БА у дошкольников

ОРВИ-ассоциированный фенотип. Несмотря на отсутствие у детей данной группы исходной атопической патологии, у 70,0% в анамнезе имели место указания на повышенный уровень общего IgE, эозинофилию периферической крови, положительные результаты кожных проб [Wahn U. С соавт., 2001], а 76,7% - семейный атопический анамнез. Это согласуется с данными О.В.Зайцевой, 2001; Martinez F.D., 2001; Silverman A., 2001; Clough J. с соавт., 1999; Castro-Rodrigues A. с соавт., 2000 и др. и позволяет определить данную группу риска по развитию БА на основании рецидивирующих ОРВИ-ассоциированные эпизоды бронхообструкции у детей с атопическим фенотипом и/или генотипом.

Таблица 1

Характеристика фенотипов формирования бронхиальной астмы у детей раннего возраста

Фенотип «Без клинических предикторов (n = 5)			4,8+0,11*4				*3 p<0,05 в сравнении с вариантом ОРВИ+БОС<4 *4p<0,05 в сравнении с вариантами атопическим (кроме «АР») и ОРВИ-ассоциированным фенотипами *5 p<0,05 в сравнении с вариантами «АтД», «АтД-АР», ОРВИ (> 4 раз/год)
ОРВИ-ассоциированный фенотип	<4 раз / год (n = 41)			3,7+0,22	5,07+0,14
	>4 раз / год (n = 19)			2,6+0,41*3	3,6+0,37*3
Атопический фенотип	«АР» (n = 21)		2,6+0,19	4,2+ 0,18*2	5,00+0,00*2
	«АтД-ОРВИ» (n = 9)	66,7		2,9+0,39	4,4+0,24*1			*1 p<0,05 в сравнении с фенотипами «АтД» и «АР»; *2 p<0,05 в сравнении с другими вариантами атопического фенотипа.
	«АтД-АР» (n = 45)	31,1	2,4+0,21	2,2+0,16*1	4,1+0,18
	«АтД» (n = 42)	19		2,90+0,25	3,7+0,27
		Персистенция АтД в возрасте старше 1 г, %	Возраст дебюта АР, г	Возраст дебюта АС, г	Возраст диагностики БА, г	Наличие атопии у родственников, %	Наличие БА у родственников, %

Атопический фенотип. У 64,3% детей из числа тех, у кого к 6-летнему возрасту сформировалась бронхиальная астма, развитию заболевания предшествовала атопическая патология в виде АтД (43,6%), АР (17,9%) или их сочетание (38,5%). Динамика формирования БА при данных вариантах приведена в табл.1.

Мы считаем, что группу риска, связанную с атопическим фенотипом, целесообразно определить на основании наличия у ребенка АтД. Во-первых, многими авторами заболевание рассматривается как мажорный предиктор астмы у дошкольников, в то время как АР не трактуется как самостоятельный фактор риска [Martinez F.D., 2001; Silverman A., 2001; Clough J. с соавт., 1999; Castro-Rodrigues A. с соавт., 2000.]. Во-вторых, по данным исследования, АтД как предшественник астмы встречается в 2 раза чаще, чем АР, а в случае сочетанной патологии в 95,5% случаев развивается раньше него; в последнем случае АР, вероятно, целесообразно рассматривать как дополнительный фактор риска развития астмы у детей с АтД.

Возможность фармакологической профилактики развития бронхиальной астмы у детей с ОРВИ-ассоциированными эпизодами бронхообструкции

Снижение заболеваемости БА у детей с ОРВИ-ассоциированными эпизодами бронхообструкции О.В. Зайцевой (2001) связывается с адекватной противоинфекционной терапией, однако ее возможности при вирусных инфекциях крайне ограничены.

Альтернативные стратегии ассоциируются с возможностью применения иммунотропных лекарственных средств. Эффективность препаратов интерферона показана О.В. Зайцевой (2001). Представляют также интерес иммуномодуляторы бактериального происхождения, одновременно с усилением противоинфекционной резистентности промотирующие Тh1-фенотип иммунного ответа [Boccacio C. с соавт. , 2002; Bystron J. с соавт. , 2002; Barlan IB с соавт. , 2005 Hoffman J с соавт. , 2002; Проскова Е.В с соавт., 2004 и др.]

Таблица 2

Превентивный эффект рибомунила в отношении бронхиальной астмы у детей с рецидивирующими эпизодами бронхообструкции

Контроль	% к исходу		-16,7	31,2		9,9	-21,5
	После	25,0	41,7	153[30-205]		201[37-229]*1	230+160
	До		50,0	116[23-194]		183[29-204]	293+160
Рибомунил	% к исходу		-33,2	-22,2	-20,8	42,1	-67,1
	После	28,6	28,6	84[36-184]	84 [36-125]*1	226	112+62*
	До		42,8	108[45-159]	106 [45-142]	159	340+130
		Заболеваемость БА,%	IgG к риносинцитиальному вирусу,%	IgE, Me [25%-75%]	IgE в группе БА-, Me [25%-75%]	IgE в группе БА+, Me [25%-75%]	Заболевамость ОРВИ/1000 чел., (M+)

* p<0,05

*¹ p<0,1 - по отношению к исходу

Являясь, в частности, стимуляторами макрофагального звена, они способствуют усилению экспрессии IL-12, эффективная рецепция которого Т-лимфоцитами приводит к началу усиленного синтеза ИФН? и сдвигу CD4+-зависимого ответа в сторону Th1-фенотипа [Boccacio C. с соавт. , 2002; Bystron J. с соавт. , 2002; Barlan IB с соавт. , 2005 Hoffman J с соавт. , 2002; Проскова Е.В с соавт., 2004 и др.] .

Введение рибомунила в терапевтический комплекс для детей с рецидивирующими ОРВИ-ассоциированными бронхообструктивными состояниями не повлияло на заболеваемость БА для группы в целом, однако привело к достоверному снижению частоты и продолжительности симптомов (табл. 2).

Снижение уровня общего IgE (p<0,05) было показано только для детей, у которых астма не развилась, и, возможно, является маркером эффективности превентивной терапии. Возможность дальнейшего применения бактериальных вакцин у детей, у которых начало терапии сопровождается резким нарастанием уровня общего IgE, требует дальнейшего изучения. Не исключено, что стимуляция иммунного ответа при нарушениях в цепи «макрофаг - IL-12 - ИФН?», может привести к усилению Th2-фенотипа и эскалации атопического процесса, приводящему к ускоренному формированию астмы у ребенка.

Рибомунил способствовал более интенсивному прекращению персистенции риносинцитиального вируса по сравнению с контрольной группой (табл.2). Учитывая то, что бактериальные лизаты не обладают собственной противовирусной активностью, можно предположить, что прекращение персистенции связано с иммуномодулирующими свойствами препарата.

Таким образом, рибомунил у детей с ОРВИ-ассоциированными бронхообструктивными состояниями на фоне предрасположенности к атопии целесообразно вводить в терапевтический комплекс как средство стимуляции противоинфекционной резистентности организма. Вместе с тем перед началом лечения целесообразна in vitro оценка способности лимфоцитов к усилению экспрессии ИФН. При отсутствии эффекта использование препарата может не оказывать влияния на атопический процесс или ускорять его развитие.

Возможность фармакологической профилактики развития бронхиальной астмы у детей при атопическом фенотипе формирования заболевания.

Общая характеристика детей с АтД, включенных в исследование

Основные параметры аллергологического статуса детей, включенных в исследование, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Показатели аллергологического статуса у детей с атопическим дерматитом

Показатель	Результат
Выраженность симптомов АтД, баллы по системе SCORAD, (M+)	Всего	29,4+9,55
	АтД без АР	30,7+13,50
	АтД+АР	27,6+9,68(p<0,1)
Уровень общего IgE, МЕ/мл, (Ме[25%-75%])	151 [64-251]
Уровень ИФНg, пг/мл (Ме[Q2-Q3])	4,5 [1,62-9,79]
Уровень IL-4 пг/мл (Ме[Q2-Q3])	6,1 [3,1-57,1]
Уровень ИФНg/ IL-4 (Ме[Q2-Q3])	0,63[0,15-1,94]
Уровень sIL-2R, ЕД/мл, M+?	113,4+5,41
Распространенность пищевой сенсибилизации, %	95,2
Распространенность аэросенсибилизации,%	76,9
Сенсибилизация к бытовым и эпидермальным аллергенам; распространенность, %	60,9
Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам; распространенность, %	61,7
Распространенность ГРБ,%	56,1
ПК метахолина у лиц с ГРБ, мг/мл (M+?)	18,4+2,14
Наличие близких родственников с атопическими заболеваниями, %	78,7
Наличие БА у близких родственников, %	8,1
Наличие БА у матери, %	4,9

Тяжелое течение АтД имело место у 16,9% детей, легкое - у 12,9%, среднетяжелое - у 70,2%. Дебют заболевания ранее 3-месячного возраста отмечен у 76,1% детей, в 3-6 месяцев - у 16,9%, после 1 года - у 6,7% детей.

Исходная выраженность кожного синдрома (индекс SCORAD) составила 29,4+9,55 баллов; дети, у которых впоследствии сформировалась БА, имели более высокие значения показателя (38,6+10,0, p<0,05). «Аллергический марш» (присоединение сенсибилизации к аэроаллергенам) сопровождался регрессией кожных симптомов при увеличении количества этиологически значимых аллергенов (табл.4). Индекс SCORAD коррелировал с уровнем общего IgE (r = 0,40) и ИФН (r = -0,32); при наличии АР показатель имел позитивную ассоциацию с уровнем ранних активационных маркеров (CD25+(sIL-2R)) (r = 0,6), а в случае монопроявлений АтД связь носила противоположный характер (r = -0,49).

Повышенный уровень растворимого рецептора к IL-2 (sIL-2R, CD25+), являяющийся маркером неспецифического воспаления, характеризует активацию иммунной системы на ранних этапах. У детей с АтД (113,4+5,41 ЕД/мл) показатель достоверно превышал таковой в группе неатопического контроля (108,4+8,04 ЕД/мл).

Таблица 4

Выраженность кожных проявлений атопического дерматита у детей с различным спектром сенсибилизации

	Пищевая	«Аллергический марш»	р
SCORAD, баллы	32,1+9,29	28,5+9,40	<0,05
Количество этиологически значимых аллергенов, М+	6,0+2,37	7,9+3,64	<0,05

Бронхиальная гиперреактивность выявлена у 56,1% детей с АтД, в том числе в 46,3% при наличии монопроявлений и в 68,9% - при сочетании с АР; У 73,2% симптом имел низкую выраженность (ПК метахолина >16 мг/мл).

Уровень общего IgE у 78,6% детей превышал возрастную норму и имел умеренную обратную связь с уровнем ИФН (r = -0,37).

Корреляционная связь между ГРБ и уровнем IgE отсутствовала, однако суммарное количество положительных кожных проб у гиперреактивных детей (8,95+3,51) превышало таковое у детей без ГРБ (6,52+2,69) (р<0,05), что подтверждает связь симптома у детей раннего возраста с атопическими механизмами [Grootendorst D.C. с соавт., 2004; Boulet L.-P. с соавт., 2003.]; спектр сенсибилизации на распространенность и выраженность ГРБ влияния не оказывали. Уровень CD25+ в группе метахолин-позитивных больных был достоверно выше, чем среди номореактивных детей (соответственно, 113,1+3,82 и 109,7+3,32 ЕД/мл, p<0,05).

Таблица 5

Влияние уровня интерферона-g и IL-4 на развитие «аллергического марша» у детей с АтД

	Ме	Распространенность «аллергического марша»,%	ОРВИ за предшествующий месяц
		< Me	> Me	< Me	> Me
IFN g	4,5 пг/мл	64,7	55,9	75,5	56,3
IL-4g	6,1 пг/мл	35,3	80,0	60,1	54,3
IFNg IL-4	0,63	85,7	31,4	61,6	57,2

Таблица 6

Показатели Th-звена иммунитета у детей с атопическим дерматитом

Показатель/группа	РСВ+	РСВ-	Всего
IFNg, пг/мл	1,56 [1,04 -2,31]*	6,09 [3,10-11,3]	3,40 [1,56-9,44]
IL-4, пг/мл	4,36 [2,14 -10,03]	8,8 [2,62 -98,00]	6,05 [2,35-552]
IFNg / IL-4	0,26 [0,19-1,08]	0,76 [0,06-1,48]	0,43 [0,14-1,42]
IFNg +IL-4, пг/мл	5,51 [4,33-12,71]	20 [8,04-107,2]	12,5 [5,41-61,91]
РСВ+ - дети, серопозитивные (IgG) к риносинцитиальному вирусу РСВ- - дети, серонегативные (IgG) к риносинцитиальному вирусу *p<0,05 в сравнении с группой «РСВ-«

Среди параметров Т-клеточного иммунного ответа максимальную информативность имели не абсолютные значения уровней ИФНg и IL-4, а их соотношение (ИФНg/IL-4). «Аллергический марш» в 2,7 раза чаще наблюдался у детей с низким (<Me) уровнем показателя, при этом высокие концентрации IL-4 (>Ме 6,1 пг/мл) при этом играли большую роль, чем низкие (< Me 4,5 пг/мл) - IFNg (табл. 5), а также характеризовался увеличением количества положительных кожных проб (6,0+2,37 против 7,9+3,64, p<0,05).

При наличии аллергического ринита более 4 случаев ОРВИ за предшествующий календарный год имели 54,4% против 39,6%.

Уровень ИФНg <Me ассоциировался с более высокой заболеваемостью ОРВИ (за месяц, предшествующий включению ребенка в исследование, соответственно 75,0% против 56,3% при ИФНg >Me) и повышенным риском персистенции риносинцитиального вируса (табл.6,7).

Наличие ОРВИ-ассоциированных эпизодов бронхообструкции в анамнезе имели 47,5% больных, при этом зависимость от каких-либо иммунологических факторов при этом установлена не была.

ОРВИ на 1 году жизни перенесли 44,3% детей, из них 77,9% - более 1 эпизода. фармакотерапия астма бронхообструктивный атопический дерматит

78,7% детей, включенных в исследование, имели близких родственников с различными формами атопической патологии. У 7,8% один из родителей или сибсы имели верифицированный диагноз БА, в том числе в 4,7% случаев БА диагностирована у матери.

Эффективность антагонистов Н1-рецепторов как метода превентивной фармакотерапии бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом

Антагонисты Н1-рецепторов представляют интерес в качестве средства превентивной фармакотерапии прежде всего потому, что они являются компонентом базисной терапии АтД. Вместе с тем изменение тактики их назначения (с ситуационного на постоянное в течение длительного времени), вероятно, дает возможность развиться дополнительным противоаллергическим эффектам и на протяжении многих лет вызывает интерес как возможная мера профилактики развития астмы [Ikura Y, с соавт., 1992; Bustos G.J. с соавт., 1995, Warner JO. С соавт., 2001]

Таблица 7

Фармакодинамические эффекты у детей с атопическим дерматитом после курсов «Цетиризин» и «Кетотифен»

Контроль (n = 36)	% к исходу	-25,0	-69,1	+23,7	+9,6	-15,0	+53,5	+10,8	+10,8 (для Ме)
	После курса	75,0	8,5 +3,38	211 [121-259]**	54,8	61,1	74,3	83,1	4,1 [1,5-9,2]
	До курса	100	27,5 + 11,4	161 [108-231]	50,0	71,9	48,4	75,0	3,7 [2,1-7,4]
Кетотифен (n = 30)	% к исходу	-33,3	-77,2	-10,2	-8,7	-8,5	-16,9	-17,3	+20,0 (для Ме)
	После курса	66,7	7,25 + 1,9*	132 [95-164]	40,0	77,8	54,2	53,6	4,8 [2,5-7,1]
	До курса	100	31,8 + 8,37	147 [96-173]	43,8	85,0	64,3	68,4	4,0 [2,3-6,6]
Цетиризин (n = 17)	% к исходу	-41,2	-98,2	-11,3	-46,8	-9,4	-41,6	-33,1	+46,2 (для Ме)
	После курса	58,8	5,3+2,70*	141 [84-184]	26,6	78,5	46,7	17,8	3,14 [1,40-5,81]
	До курса	100	30,5+8,77	159 [83-225]	50,0	86,7	80	26,6	1,69 [0,89-9,94]
		Количество детей с симптомами АтД,%	Выраженность симптомов АтД, баллы по системе SCORAD, (M+--s)(в динамике - для детей с сохранившимися симптомами)	Общий IgE, МЕ/мл Me[Q2-Q3]	Распростра-ненность ГРБ, %	Распространенность пищевой сенсибили-зации,%	Распространенность бытовой и эпидермаль-ной сенсиби-лизации, %	Распространенность пыльцевой сенсибилиз, %	Уровень ИФН--g, пг/мл (Ме[Q2-Q3])

Таблица 8

Превентивная эффективность курсов «Цетиризин» и «Кетотифен» в отношении развития бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом

Контроль (n = 36)	19,4	42,8	57,1	14,2	22 [33,7-64,2]	81,3 [54,4-96,0]
Кетотифен (n = 30)	16,6	60,0	40,0	0	29,4*1 [10,3-56,0]
Цетиризин (n = 17)	11,8	100	0	0	15,4 [1,9-45,5] *	20,0 [0,5-71,6]*
	Заболеваемость БА,%	легкая	средней тяжести	тяжелая	Заболеваемость БА при DF>0,4; % [95% CI]	Заболеваемость БА при DF>1,5; % [95% CI]

* p < 0,05; ** p < 0,01 при сравнении с исходными данными 1в сравнении с группой «Цетиризин»

Вместе с тем данные, полученные in vitro с концентрациями препаратов, близкими к реальным, существуют только для кетотифена [Kishimoto T, с соавт., 1990., Woerly G, 2003; Hasela H. С соавт., 2005], цетиризина [Leprevost C. с соавт., 1988; Simons E.F.R., 2003] и эбастина [Campbell A. с соавт., 1996], однако последний не имеет разрешения для применения у детей младше 6 лет.

Дополнительное действие кетотифена связано со стабилизацией структуры клеточной мембраны тучных клеток, затруднением высвобождения основных медиаторов воспаления и ингибицией хемотаксиса эозинофилов в очаг реакции в ответ на действие IL-5, эотаксина и формил-метионин-лейцин-фениламина [Woerly G, 2003; Simons E.F.R., 2003]. Исследования последних лет показывают, в противоположность ГКС, вызывающим апоптоз эозинофилов, действие кетотифена связано с индукцией первичного некроза этих клеток [Hasela H. С соавт., 2005].

Фармакодинамические эффекты режимов «Кетотифен» и «Цетиризин» приведены в табл. 7,8 .

Существенного влияния на формирование БА (рис. 2), течение аллергического ринита и бронхиальной гиперреактивности на фоне режима «Кетотифен» отмечено не было, хотя тяжелая БА не была диагностирована ни в одном случае, а сенсибилизация к аллергенам помещений уменьшилась по сравнению с контролем.

Клинический эффект длительного курса кетотифена характеризовался стабилизацией уровня общего IgE при нарастании его в контроле (p<0,05), а улучшение кожных проявлений (снижение индекса SCORAD, p<0,05) по сравнению с контрольной группой наблюдалось только с 6 месяца.

Рис. 2. Эффективность режимов превентивной терапии у детей с различной степенью риска развития бронхиальной астмы

Значительно большую эффективность продемонстрировал режим с применением другого антагониста Н1-рецепторов - цетиризина, что согласуется с данными о его большей противоаллергической и противоастматической эффективности по сравнению с кетотифеном [Miyamoto T. с соавт., 1994].

В целом, цетиризин оказался одним из 2 вариантов, при которых была достигнуто достоверное снижение заболеваемости в группах с различной степенью риска (DF>0,4 и DF>1,5) (рис.2).

Эффективность режима подтверждается также повышением значения индекса индивидуальной вероятности развития астмы у БА+ и БА-детей в интервенционной группе, а также отсутствием среди диагностированных случаев астмы тяжелых и среднетяжелых форм заболевания.

Противоаллергическое действие цетиризина (помимо непосредственного антимедиаторного) связана со способностью к ингибиции IgE-зависимой стимуляции тромбоцитов [De Vos C. с соавт., 1989], подавлением адгезии, трансэндотелиального транспорта и накопления эозинофилов в бронхах [Kyan-Aung U. с соавт., 1992, Rotenberg M.E. с соавт. 1988, Thompson L. с соавт., 2002], продукции ими медиаторов поздней фазы [Sedgwick J.B. с соавт., 1997], а также экспрессии эпителиальными клетками молекул адгезии sICAM-1 [Mincarni M. с соавт., 2000].

В исследовании показан также иммунотропный эффект, достигнутый при длительном применении препарата. Тенденция к снижению экспрессии IL-4, с одной стороны, может быть следствием угнетения синтеза Т-клеточных цитокинов [Jin H.R. с соавт., 2002 и др.]. С другой стороны, источником IL-4 могут быть не только Th2-лимфоциты, но и тучные клетки [Bradding P., 1992]. Несмотря на то, что гипотеза мембранностабилизирующего действия цетиризина в настоящее время не находит подтверждения, показано тормозящее действие препарата на эозинофилы и тромбоциты [Thompson L. с соавт., 2002]. Это может препятствовать дополнительной активации тучных клеток [Гущин И.С., 1998] и, соответственно, снижать продукцию IL-4.

Усиление синтеза ИФН--g у детей, исходно имевших низкий его уровень, позволяет предположить наличие дополнительных интерфероно-супрессивных факторов, устраняемых на фоне продолжающейся терапии. Эффект, вероятно, нельзя объяснить поздним стартом синтеза цитокина, поскольку явление отсутствовало у детей контрольной группы. Кроме того Armstrong S.C. с соавт. показано достоверное относительно исходного уровня увеличение продукции ИФНg после отмены цетиризина, на фоне 4-недельной терапии которым имело место его снижение [Armstrong S.C., Cozza K.L., 2003].

Широкий спектр противоаллергических эффектов цетиризина обусловливает большую клиническую активность препарата и связанную с этим супрессию внутренних факторов риска астмы по сравнению с кетотифеном.

Так, отрицательная динамика уровня общего IgE (p<0,05)(табл. 7) при его нарастании в контроле (p<0,05) сопровождались снижением индекса SCORAD хотя и в те же сроки, что и в предыдущем случае, но носила более выраженный характер как относительно контроля (p<0,05), так и кетотифена (p<0,05).

Протективное действие антигистаминных препаратов в отношении «аллергического марша», показанное в исследовании ЕТАС [Warner J.O. с соавт., 2001 и др.] и исследовании Ciprandi G. с соавт. (2003), имело место и у детей более старшего возраста. При этом цетиризин более эффективно, чем кетотифен, подавлял сенсибилизацию к аллергенам помещений, в том числе к компонентам домашней пыли (табл. 7); отрицательная динамика пыльцевой сенсибилизации на фоне обоих режимов носила аналогичный характер, хотя наблюдалась только в случаях, которые не ассоциировались с риском развития БА (количество этиологически значимых аллергенов <3).

Наличие бронходилатационных и бронхопротективных свойств у цетиризина послужило причиной обсуждения возможности использования препарата в качестве базисной терапии БА [Miyamoto T. с соавт. 1994, Martнn A.P с соавт., 2003, Simons F., 1999 и др.], однако было ...